Prise en charge médicale des personnes infectées par le ... - Inserm
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<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> médica<strong>le</strong><strong>des</strong> <strong>personnes</strong>infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH2006
<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> médica<strong>le</strong><strong>des</strong> <strong>personnes</strong>infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHRapport 2006Recommandations du groupe d’expertsSous la directiondu Professeur Patrick Y<strong>en</strong>iRéalisé avec <strong>le</strong> souti<strong>en</strong> du Ministère de la Santé et <strong>des</strong> SolidaritésRÉPUBLIQUE FRANÇAISEMINISTÈRE DE LA SANTÉET DES SOLIDARITÉS
Ce rapport d’experts 2006 fait suite à une <strong>le</strong>ttre de missionadressée <strong>par</strong> M. Xavier BERTRAND, Ministre de la Santé et <strong>des</strong>Solidarités, au Pr Patrick Y<strong>en</strong>i <strong>le</strong> 2 décembre 2005.Il a été réalisé avec l’aide de la Direction Généra<strong>le</strong> de la Santé(DGS) et de l’Ag<strong>en</strong>ce Nationa<strong>le</strong> de Recherche sur <strong>le</strong> Sida et <strong>le</strong>sHépatites vira<strong>le</strong>s B et C (ANRS).Ce rapport peut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être consulté sur <strong>le</strong> site :www.sante.gouv.frISBN : 2-257-11198-2© juil<strong>le</strong>t 2006, Flammarion SAhttp://www.medecine.flammarion.com
GROUPE DES EXPERTS« PRISE EN CHARGE MÉDICALEDES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH »sous la présid<strong>en</strong>ce du Professeur Patrick YENICHU Bichat-Claude Bernard, ParisElvire ARONICAStéphane BLANCHEFrançois BOURDILLONMarc BOURLIÈREFrançoise BRUN-VÉZINETKhadoudja CHEMLALG<strong>en</strong>eviève CHÈNEDominique COSTAGLIOLAHugues FISCHERCéci<strong>le</strong> GOUJARDBruno HOENChristine KATLAMAMarianne L’HÉNAFFSophie MATHERONJean-Michel MOLINANathalie MORGENSZTEJNPhilippe MORLATFrançois RAFFIJacques REYNESChristine ROUZIOUXWilly ROZENBAUMPierre THIBAUTYazdan YAZDANPANAHDHOS, ParisCHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisCHU Pitié-Salpêtrière, ParisCHU Saint-Joseph, Marseil<strong>le</strong>CHU Bichat-Claude Bernard, ParisDirection Généra<strong>le</strong> de la Santé, ParisINSERM U593, BordeauxINSERM E0124, CHU Pitié-Salpêtrière, ParisTRT-5, ACT-UP, ParisCHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreCHU de BesançonCHU Pitié-Salpêtrière, ParisTRT-5, ARCAT, ParisCHU Bichat-Claude Bernard, ParisCHU Saint-Louis, ParisAFSSAPS, Saint-D<strong>en</strong>isCHU de BordeauxCHU de NantesCHU de MontpellierCHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisCHU Saint-Louis, ParisMédecin généraliste, BordeauxCHU de TourcoingGROUPE DES EXPERTSV
PARTICIPANTS AUX GROUPES THÉMATIQUESGroupe « Épidémiologie de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH »Sous la direction de Dominique Costagliola, INSERM E0214,CHU Pitié-Salpêtrière, ParisF. BONNET CHU de BordeauxF. BOURDILLON CHU Pitié-Salpêtrière, ParisG. CHÈNE INSERM 593, CHU de BordeauxF. DABIS INSERM 593, CHU de BordeauxF. LERT INSERM U88, Saint-MauriceC. LEWDEN INSERM 593, CHU de BordeauxC. SEMAILLE InVS, Saint-MauriceGroupe « Traitem<strong>en</strong>t antirétroviral »Sous la direction du Pr B. Ho<strong>en</strong>, CHU de BesançonF. BRUN-VÉZINET CHU Bichat-Claude Bernard, ParisV. CALVEZ CHU Pitié-Salpêtrière, ParisM.-L. CHAIX-BAUDIER CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisG. CHÈNE INSERM 593, CHU de BordeauxH. FISCHER TRT-5, ACT-UP, ParisC. KATLAMA CHU Pitié-Salpêtrière, ParisM. L’HÉNAFF TRT-5, ARCAT, ParisJ.-M. MOLINA CHU Saint-Louis, ParisN. MORGENSZTEJN AFSSAPS, Saint-D<strong>en</strong>isG. PEYTAVIN CHU Bichat-Claude Bernard, ParisF. RAFFI CHU de NantesJ. REYNES CHU de MontpellierY. YAZDANPANAH CHU de TourcoingGroupe « Suivi de l’adulte infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH »Sous la direction du Pr J. Reynes, CHU de MontpellierK. CHEMLAL DGS, ParisH. FISHER TRT-5, ACT-UP, ParisI. HEARD CHU Europé<strong>en</strong> Georges-Pompidou, ParisO. LAUNAY CHU Cochin, ParisY. LEVY CHU H<strong>en</strong>ri-Mondor, CréteilM. L’HÉNAFF TRT-5, ARCAT, ParisI. POIZOT-MARTIN CHU de Marseil<strong>le</strong>C. ROUZIOUX CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisT. PRESTEL AIDES, ParisP. THIBAUT BordeauxVIPARTICIPANTS AUX GROUPES THÉMATIQUES
Groupe « Infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et procréation »Sous la direction du Pr L. Mandelbrot, CHU Louis-Mourier, ColombesF. BAVOUX CHU Saint-Vinc<strong>en</strong>t de Paul, ParisA. BERREBI CHU de ToulouseS. BLANCHE CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisL. BUJAN CHU de ToulouseE. DULIOUST CHU Cochin, ParisA. FAYE CHU Robert-Debré, ParisV. GARRAIT C<strong>en</strong>tre hospitalier intercommunal de CréteilC. GOUJARD CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreJ. GUIBERT CHU Cochin, ParisI. HEARD CHU Europé<strong>en</strong> Georges-Pompidou, ParisM. LERUEZ-VILLE CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisA.-G. MARCELIN CHU Pitié-Salpêtrière, ParisS. MATHERON CHU Bichat-Claude Bernard, ParisA. MEIER ACT-UP, ParisT. PRESTEL AIDES, ParisC. ROUZIOUX CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisJ.-P. TRELUYER CHU Saint-Vinc<strong>en</strong>t de Paul, ParisR. TUBIANA CHU Pitié-Salpêtrière, ParisJ. WARSZAWSKI CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreGroupe « <strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants et ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>tsinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH »Sous la direction du Pr S. Blanche, CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisM.-L. BRIVALCHU Cochin, ParisC. DELAUGERRE CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisC. DOLLFUS CHU Trousseau, ParisD. DOUARD CHU de BordeauxA. FAYE CHU Robert-Debré, ParisG. FRITION CHU Cochin-Port-Royal, ParisI. FUNCK BRENTANO CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisM. LEVINE CHU Robert-Debré, ParisF. MONPOUX CHU de NiceG. POINT Dessine-moi un mouton, TRT-5, ParisC. ROUZIOUX CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisI. THURET CHU de Marseil<strong>le</strong>J.-M. TRELUYER CHU Saint-Vinc<strong>en</strong>t de Paul, ParisJ. TRICOIRE CHU de ToulouseN. TROCMÉ CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisJ. WARSZAWSKI CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtrePARTICIPANTS AUX GROUPES THÉMATIQUESVII
Groupe « Primo-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH »Sous la direction du Dr C. Goujard, CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreB. HOEN CHU de BesançonO. HEINIS ACT-UP, ParisC. ROUZIOUX CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisD. SERENI CHU Saint-Louis, ParisGroupe « Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux »Sous la direction du Pr F. Brun-Vézinet, CHU Bichat-Claude Bernard, ParisV. CALVEZ CHU Pitié-Salpêtrière, ParisM.-L. CHAIX-BAUDIER CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, Paris.D. COSTAGLIOLA INSERM E0214, CHU Pitié-Salpêtrière, ParisD. DESCAMPS CHU Bichat-Claude Bernard, ParisJ. IZOPET CHU de ToulouseA.-G. MARCELLIN CHU Pitié-Salpêtrière, ParisB. MASQUELIER CHU de BordeauxS. MATHERON CHU Bichat-Claude Bernard, ParisG. PEYTAVIN CHU Bichat-Claude Bernard, ParisF. RAFFI CHU de NantesC. ROUZIOUX CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisGroupe « Pharmacologie <strong>des</strong> antirétroviraux »Sous la direction du Dr A.-M. Taburet, CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreR. GARRAFO CHU de NiceC. GOUJARD CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreM. MOLINA ACT-UP, ParisG. PEYTAVIN CHU Bichat-Claude Bernard, ParisJ.-M. TRELUYER CHU Saint-Vinc<strong>en</strong>t de Paul, ParisGroupe « Co-infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatites »Sous la direction du Pr M. Bourlière, CHU de Marseil<strong>le</strong>Y. BENHAMOU CHU Pitié-Salpêtrière, ParisD. BLANC TRT-5, AIDES, ParisP. CACOUB CHU Pitié-Salpêtrière, ParisH. FONTAINE CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisM. L’HÉNAFF TRT-5, ARCAT, ParisG. PIALOUX CHU T<strong>en</strong>on, ParisL. PIROTH CHU de DijonV. THIBAULT CHU Pitié-Salpêtrière, ParisY. YAZDANPANAH CHU de TourcoingVIIIPARTICIPANTS AUX GROUPES THÉMATIQUES
Groupe « Complications <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux »Sous la direction du Pr C. Katlama,CHU Pitié-Salpêtrière, ParisY. BENHAMOU CHU Pitié-Salpêtrière, ParisF. BOCCARA CHU Saint-Antoine, ParisJ. CAPEAU CHU Saint-Antoine, ParisP. GIRAL CHU Pitié-Salpêtrière, ParisP. LECLERCQ CHU de Gr<strong>en</strong>ob<strong>le</strong>M. L’HÉNAFF TRT-5, ARCAT, ParisE. MESSAS CHU T<strong>en</strong>on, ParisI. POIZOT-MARTIN CHU Sainte-Marguerite, Marseil<strong>le</strong>S. ROZENBERG CHU Pitié-Salpêtrière, ParisL. SERFATY CHU Saint-Antoine, ParisM.-A. VALANTIN CHU Pitié-Salpêtrière, ParisJ.-P. VIARDCHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisC. VIGOUROUX CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisGroupe « Infections et cancers au coursde l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH »Sous la direction du Pr P. Morlat,CHU de BordeauxF. BONNET CHU de BordeauxF. BOUÉ CHU Antoine-Béclère, ClamartG. CHÈNE INSERM 593, CHU de BordeauxN. DUPIN CHU Tarnier, ParisJ. GASNAULT CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreI. HEARD CHU Europé<strong>en</strong> Georges-Pompidou, ParisM. L’HÉNAFF TRT-5, ARCAT, ParisO. LORTHOLARY CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, ParisT. MAY CHU de NancyB. MILPIED CHU de NantesJ.-M. MOLINA CHU Saint-Louis, ParisC. PIKETTY CHU Europé<strong>en</strong> Georges-Pompidou, ParisF. RAFFI CHU NantesD. SALMON CHU Cochin, ParisA.-M. TABURET CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreP. THIBAUT BordeauxPARTICIPANTS AUX GROUPES THÉMATIQUESIX
F. DAVID Hôpital de LagnyD. DELATOUR DGS, ParisD. LACOSTE CHU de BordeauxJ.-M. LEGALLAIDES, ParisA. PARIENTE-KHAYAT DHOS, ParisF. PILORGE SIDACTION, ParisJ. REYNES CHU de MontpellierT. TROUSSIER DGS, ParisA. VEISSE COMÈDE, Le Kremlin-BicêtreGroupe de re<strong>le</strong>cture et de synthèseSous la direction du Pr P. Y<strong>en</strong>i, CHU Bichat-Claude Bernard, ParisF. BOURDILLON CHU Pitié-Salpêtrière, ParisK. CHEMLAL DGS, ParisC. GOUJARD CHU Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreM. L’HÉNAFF TRT-5, ARCAT, ParisC. ROUZIOUX CHU Necker-Enfants mala<strong>des</strong>, Paris• La méthodologie de travail du groupe d’experts est précisée <strong>en</strong> annexeà la fin de cet ouvrage (p. 342).• Les déclarations de conflits d’intérêt <strong>des</strong> membres du groupe d’expertspour 2004-2006 sont précisées <strong>en</strong> annexe à la fin de cet ouvrage(p. 343).SOMMAIREXI
SOMMAIREGroupe <strong>des</strong> experts « <strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> médica<strong>le</strong><strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH » ..........................................VAbréviations ....................................................................................... XVII1. Introduction .......................................................................................... 12. Gradation <strong>des</strong> recommandations et niveaux de preuve ............. 43. Épidémiologie de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ........................................... 5Sources de données ......................................................................... 5Estimation de la préval<strong>en</strong>ce de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH...................... 6La surveillance de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH au 30 juin 2005 .............. 7Pati<strong>en</strong>ts suivis <strong>en</strong> 2004 et pati<strong>en</strong>ts nouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>en</strong> 2004 ......................................................................................... 10Pati<strong>en</strong>ts débutant un premier traitem<strong>en</strong>t au cours du premiersemestre 2005 .............................................................................. 11Com<strong>par</strong>aisons régiona<strong>le</strong>s de l’état biologique <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités<strong>en</strong> 2005 ......................................................................................... 11Morbidité <strong>en</strong>tre 2000 et 2004 ........................................................... 12Mortalité ............................................................................................ 16Points forts et recommandations ...................................................... 194. Traitem<strong>en</strong>t antirétroviral................................................................... 22Objectifs généraux du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ................................ 22Quand débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ? ................................... 22Par quel traitem<strong>en</strong>t antirétroviral faut-il comm<strong>en</strong>cer ? .................... 25Gestion d’un premier traitem<strong>en</strong>t efficace ......................................... 34<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> situations d’échec virologique ........................ 37Médicam<strong>en</strong>ts antirétroviraux <strong>en</strong> ATU et <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> 2006 43Points forts et recommandations ...................................................... 445. Suivi de l’adulte infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ................................................... 52Évaluation initia<strong>le</strong> et organisation du suivi ...................................... 53Mise <strong>en</strong> place et surveillance du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral .............. 55Suivi de la femme séropositive ........................................................ 60Souti<strong>en</strong> aux <strong>personnes</strong> traitées et observance ............................... 62Autres points ess<strong>en</strong>tiels et situations <strong>par</strong>ticulières .......................... 64Vaccinations ....................................................................................... 67Sexualité et prév<strong>en</strong>tion ..................................................................... 70Points forts et recommandations ...................................................... 74Annexe. Tab<strong>le</strong>au <strong>des</strong> vaccinations pour la personne infectée<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ..................................................................................... 796. Infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et procréation ................................................... 82Dépistage du VIH et procréation ...................................................... 82Désir d’<strong>en</strong>fant .................................................................................... 84Interruption volontaire de grossesse ................................................ 88Grossesse ......................................................................................... 88<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du nouveau-né d’une mère infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH .. 102Assistance médica<strong>le</strong> à la procréation .............................................. 109SOMMAIREXIII
Points forts et recommandations ...................................................... 115Annexe. Liste <strong>des</strong> c<strong>en</strong>tres réalisant une activité d’AMPà risque viral VIH ......................................................................... 1227. <strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants et ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ............................................................................................ 123Profil évolutif de l’infection de l’<strong>en</strong>fant ............................................. 124Généralités sur <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>en</strong> pédiatrie .................. 124Stratégies d’utilisation <strong>des</strong> antirétroviraux chez <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants ........... 125Suivi du traitem<strong>en</strong>t ............................................................................ 128Complications .................................................................................... 128Syndrome de reconstitution immunitaire .......................................... 129« Simplification » thérapeutique et arrêt thérapeutique .................. 129Échec thérapeutique ......................................................................... 130Vaccinations usuel<strong>le</strong>s ........................................................................ 130Prophylaxie <strong>des</strong> infections bactéri<strong>en</strong>nes et opportunistes .............. 131Co-infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB, <strong>le</strong> VHC et <strong>le</strong> VIH .................................... 131Cancer ............................................................................................ 131Troub<strong>le</strong>s psychologiques de l’<strong>en</strong>fant et facteurs de vulnérabilité .... 132Annonce de la séropositivité à l’<strong>en</strong>fant ............................................ 132Information de l’<strong>en</strong>tourage et <strong>des</strong> structures d’accueil ................... 133Difficultés id<strong>en</strong>titaires et relationnel<strong>le</strong>s dans la fatrie ...................... 133L’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t ....................................................................................... 134Points forts et recommandations ...................................................... 139Annexe 1. Les différ<strong>en</strong>tes molécu<strong>le</strong>s utilisab<strong>le</strong>s chez l’<strong>en</strong>fant,formes galéniques, statut AMM et doses ................................... 143Annexe 2. Classification 1994 de sévérité clinique etimmunologique de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH de l’<strong>en</strong>fant ................... 1488. Primo-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH .................................................................. 149Diagnostic de primo-infection ........................................................... 149Facteurs prédictifs de progression <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts non traitésau stade de la primo-infection ..................................................... 149Intérêt d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral précoce ................................... 150Risques et limites d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral précoce ................ 150Durée de traitem<strong>en</strong>t et modalités d’arrêt ......................................... 151<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> recommandée ........................................................ 151Points forts et recommandations ...................................................... 1539. Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux ........................................ 156Mécanismes de la résistance ........................................................... 156Tests de résistance ........................................................................... 158VIH-1 sous-types non-B ................................................................... 161Épidémiologie de la résistance aux antirétroviraux ......................... 162Indications <strong>des</strong> tests génotypiques de résistance : argum<strong>en</strong>taire .. 163En pratique ........................................................................................ 165Étu<strong>des</strong> <strong>en</strong> cours ................................................................................ 166Points forts et recommandations ...................................................... 16810. Pharmacologie <strong>des</strong> antirétroviraux ............................................... 171Pharmacocinétique <strong>des</strong> antirétroviraux ............................................ 171Rappels sur <strong>le</strong>s interactions médicam<strong>en</strong>teuses .............................. 175Indications <strong>des</strong> dosages plasmatiques d’antirétroviraux ................. 179Points forts et recommandations ...................................................... 181XIVSOMMAIRE
15. Immunothérapie de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ..................................... 296Immunothérapie non spécifique ........................................................ 296Immunothérapie spécifique de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ....................... 298Points forts et recommandations ...................................................... 299Annexe. Recommandations pour la prescription d’inter<strong>le</strong>ukine 2 ... 30116. <strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> situations d’exposition au risque viral .... 302Rationnel du traitem<strong>en</strong>t post-exposition au VIH .............................. 302Accid<strong>en</strong>ts exposant au sang <strong>en</strong> France : état <strong>des</strong> lieux ................ 302Expositions non professionnel<strong>le</strong>s aux VIH, VHC et VHB ................ 307Prophylaxie post-exposition : état <strong>des</strong> lieux <strong>en</strong> France .................. 308Le dispositif de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> et son optimisation ...................... 309Indications, choix du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> ... 310Suivi après un accid<strong>en</strong>t d’exposition ................................................ 314Cas <strong>par</strong>ticulier de l’<strong>en</strong>fant ................................................................. 315Points forts et recommandations ...................................................... 31617. Organisation <strong>des</strong> soins et infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH............................. 318Dépistage du VIH .............................................................................. 318Prév<strong>en</strong>tion et éducation pour la santé dans <strong>le</strong>s lieux de soins ..... 322Tarification à la pathologie et nouvel<strong>le</strong> gouvernance hospitalière .. 326Besoins <strong>en</strong> soins de suite et de réadaptation ................................ 327COREVIH .......................................................................................... 329Réseaux et médecins de vil<strong>le</strong> .......................................................... 333Aspects socio-juridiques ................................................................... 334Points forts et recommandations ...................................................... 336Annexe. Les modalités de tarification <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>tsde santé ont été profondém<strong>en</strong>t modifiées depuis 2004 ............. 340Annexe 1. Méthodologie de la rédaction du prés<strong>en</strong>t rapport ......... 342Annexe 2. Déclaration de conflits d’intérêt <strong>des</strong> membresdu groupe d’experts pour 2004-2006 .............................................. 343Index ......................................................................................................... 347XVISOMMAIRE
ABRÉVIATIONSAAHACAESABCADNAFSSAPSAMEAMMAMPANRSAPVARNARVATUATVASCCCASCISIHCPAMCMVCOREVIHCPKCMUCMU-CCNRCSHPFCVPd4TDGSDHOSddIDODRVEPFEFVEPOFPVFHDHFTCGIQHASHPVHSVIDMIDVIFNAllocation adulte handicapéAction coordonnéeAccid<strong>en</strong>t avec exposition à du sang ou à un liquide biologique cont<strong>en</strong>ant dusangAbacavirAcide désoxyribonucléiqueAg<strong>en</strong>ce française de sécurité sanitaire et <strong>des</strong> produits de santéAide médica<strong>le</strong> d’étatAutorisation de mise sur <strong>le</strong> marchéAssistance médica<strong>le</strong> à la procréationAg<strong>en</strong>ce nationa<strong>le</strong> de recherches sur <strong>le</strong> Sida et <strong>le</strong>s hépatites vira<strong>le</strong>sAmprénavirAcide ribonucléiqueAntirétroviralAutorisation temporaire d’utilisationAtazanavirAire sous la courbeC<strong>en</strong>tre communal d’action socia<strong>le</strong>C<strong>en</strong>tre d’information et de soins de l’immunodéfici<strong>en</strong>ce humaineCaisse primaire d’assurance maladieCytomégalovirusCoordination régiona<strong>le</strong> de lutte contre <strong>le</strong> virus de l’immunodéfici<strong>en</strong>cehumaineCréatine phosphokinaseCouverture maladie universel<strong>le</strong>Couverture maladie universel<strong>le</strong> complém<strong>en</strong>taireC<strong>en</strong>tre national de référ<strong>en</strong>ceConseil supérieur d’hygiène publique de FranceCharge vira<strong>le</strong> plasmatiqueStavudineDirection généra<strong>le</strong> de la santéDirection de l’hospitalisation et de l’organisation <strong>des</strong> soinsDidanosineDéclaration obligatoireDarunavir (TMC-114)Enquête périnata<strong>le</strong> françaiseEfavir<strong>en</strong>zÉrythropoïétineFosamprénavirBase de données françaises sur <strong>le</strong> VIH (ex-DMI-2)EmtricitabineQuoti<strong>en</strong>t inhibiteur génotypiqueHaute autorité de santéPapillomavirus humainVirus herpes simp<strong>le</strong>xInfarctus du myocardeIndinavirInterféronABRÉVIATIONSXVII
IL-2 Inter<strong>le</strong>ukine 2INNTI Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverseINTI Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverseInVS Institut de veil<strong>le</strong> sanitaireIOInfection opportunisteIPInhibiteur de protéaseIP/r Inhibiteur de protéase pot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavirIRIS Syndrome inflammatoire de restauration immunitaireIST Infection sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong>LAM LamivudineLEMP Leuco-<strong>en</strong>céphalite multifoca<strong>le</strong> progressiveLDH Lactate déshydrogénaseLPV LopinavirMAC Mycobacterium avium comp<strong>le</strong>x (mycobactéries atypiques du comp<strong>le</strong>xeaviaire)MK Maladie de KaposiNFV NelfinavirNVP NévirapineOMS Organisation mondia<strong>le</strong> de la santéPACA Prov<strong>en</strong>ce-Alpes-Côte d’AzurPAD Pression artériel<strong>le</strong> diastoliquePAS Pression artériel<strong>le</strong> systoliquePASS Perman<strong>en</strong>ce d’accès aux soins de santéPBH Ponction-biopsie hépatiquePIPrimo-infectionRCP Résumé <strong>des</strong> caractéristiques de produitsRMI Rev<strong>en</strong>u minimum d’insertionSQV SaquinavirTAM Thymidine analog mutationTME Transmission mère-<strong>en</strong>fantTMP-SMZ Triméthoprime-sulfaméthoxazo<strong>le</strong>TCA Temps de céphaline activéeTDF TénofovirTPTaux de prothrombineTPE Traitem<strong>en</strong>t post-expositionTPV TipranavirUCSA Unité de consultation et de soins ambulatoires (établissem<strong>en</strong>t pénit<strong>en</strong>tiaire)VHA Virus de l’hépatite AVHB Virus de l’hépatite BVHC Virus de l’hépatite CVHD Virus de l’hépatite DVIH Virus de l’immunodéfici<strong>en</strong>ce humaineVZV Virus varicel<strong>le</strong>-zonaZDV ZidovudineXVIIIABRÉVIATIONS
1IntroductionDepuis 2004, année du précéd<strong>en</strong>t rapport, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH aévolué ; à côté <strong>des</strong> données majeures qui rest<strong>en</strong>t d’actualité, <strong>le</strong> rapport 2006 s’attache àsouligner ces évolutions.Sur <strong>le</strong> plan épidémiologique, on estime à 100 000 à 130 000 <strong>le</strong> nombre de <strong>personnes</strong>vivant avec une infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, et ce nombre s’accroît. Environ 7 000 nouvel<strong>le</strong>s contaminationssont observées chaque année. Les contaminations <strong>par</strong> rapports homosexuelsaugm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t, ce qui témoigne <strong>en</strong> <strong>par</strong>tie d’un relâchem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> précautions. La moitié <strong>des</strong>découvertes de séropositivité est liée à <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> de nationalité d’un pays d’Afriquesubsahari<strong>en</strong>ne, soulignant la nécessité de s’assurer de l’accès aux soins de cette population,souv<strong>en</strong>t socia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t défavorisée. Contrairem<strong>en</strong>t aux recommandations thérapeutiquesactuel<strong>le</strong>s, la moitié <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts début<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>t alors qu’ils ont déjà un déficitimmunitaire sévère ou un Sida, souv<strong>en</strong>t <strong>par</strong>ce qu’ils ignor<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivité au mom<strong>en</strong>tdu diagnostic de Sida. Les prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardives sont associées à un pronostic plusgrave, qui persiste plusieurs années après <strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t. Ces données ne se sontpas améliorées depuis <strong>le</strong> rapport 2004 ; el<strong>le</strong>s montr<strong>en</strong>t la nécessité de campagnes de prév<strong>en</strong>tionet de dépistage ciblées sur <strong>le</strong>s populations <strong>le</strong>s plus exposées.Face à ce tab<strong>le</strong>au préoccupant, l’amélioration régulière du traitem<strong>en</strong>t de l’infection <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH doit être soulignée. Sans ri<strong>en</strong> perdre de son efficacité (65 p. 100 <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>traitées sont <strong>en</strong> succès thérapeutique), il gagne <strong>en</strong> simplicité (nombre de comprimés) et <strong>en</strong>tolérance. Cela permet de recommander de <strong>le</strong> débuter un peu plus tôt (CD4 = 350/mm 3 )qu’on ne pouvait <strong>le</strong> faire <strong>en</strong> 2004. En outre, de nouveaux médicam<strong>en</strong>ts r<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t plus actif<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts chez qui <strong>le</strong> virus était dev<strong>en</strong>u très résistant. Les efforts <strong>en</strong> courspermett<strong>en</strong>t d’espérer <strong>des</strong> améliorations supplém<strong>en</strong>taires à moy<strong>en</strong> terme. Les objectifs dutraitem<strong>en</strong>t se sont précisés : obt<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> plasma n’estplus <strong>le</strong> seul objectif. Il faut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t veil<strong>le</strong>r à atteindre – et à maint<strong>en</strong>ir – un taux de CD4au-<strong>des</strong>sus de 500/mm 3 : cette dernière condition est associée à une survie similaire à cel<strong>le</strong>de la population généra<strong>le</strong>.Toutefois, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de cette infection reste comp<strong>le</strong>xe <strong>en</strong> raison <strong>des</strong> risques d’effetsindésirab<strong>le</strong>s <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts et <strong>des</strong> résistances vira<strong>le</strong>s qui limit<strong>en</strong>t l’efficacité <strong>des</strong> antiviraux.Les tests génotypiques de résistance s’amélior<strong>en</strong>t constamm<strong>en</strong>t et ti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t compte<strong>des</strong> nouveaux médicam<strong>en</strong>ts disponib<strong>le</strong>s. Leurs indications se sont élargies, mais <strong>le</strong>ur interprétationest souv<strong>en</strong>t comp<strong>le</strong>xe. Les indications et modalités de dosage <strong>des</strong> antiviraux dans<strong>le</strong> plasma sont mieux codifiées. Les résultats de ces dosages aid<strong>en</strong>t <strong>le</strong> thérapeute à optimiser<strong>le</strong> rapport efficacité/tolérance <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts. Malgré de nombreuses améliorations,<strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH rest<strong>en</strong>t responsab<strong>le</strong>s d’effets indésirab<strong>le</strong>s <strong>par</strong>foisgraves : <strong>le</strong>s lipodystrophies et <strong>le</strong>s complications métaboliques (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier lipidiques, avec<strong>le</strong>urs risques cardiovasculaires associés) sont <strong>des</strong> problèmes majeurs et très fréqu<strong>en</strong>ts,diffici<strong>le</strong>s à traiter, justifiant <strong>des</strong> efforts sout<strong>en</strong>us de prév<strong>en</strong>tion, afin que la morbidité et lamortalité liées aux traitem<strong>en</strong>ts n’augm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t pas, alors que cel<strong>le</strong> liée au virus diminue.La mortalité <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés se diversifie <strong>en</strong> 2005 : el<strong>le</strong> n’est due directem<strong>en</strong>t auSIDA que dans un tiers <strong>des</strong> cas <strong>en</strong>viron ; dans <strong>le</strong>s autres cas, il s’agit <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t decancers, d’atteintes cardiovasculaires, de suici<strong>des</strong> ou d’hépatites vira<strong>le</strong>s associées. En ceINTRODUCTION 1<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutique <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH
s<strong>en</strong>s, une plus grande att<strong>en</strong>tion doit être portée aux co-infections car 11 p. 100 <strong>des</strong> décès<strong>des</strong> mala<strong>des</strong> infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH étai<strong>en</strong>t dus à une hépatite vira<strong>le</strong> chronique <strong>en</strong> 2005. L’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> virus de l’hépatite C (VHC) touche plus d’un quart <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH, mais à peine plus de la moitié d’<strong>en</strong>tre eux ont eu une évaluation satisfaisante de<strong>le</strong>ur infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC <strong>en</strong> 2004. Il est donc nécessaire de r<strong>en</strong>forcer <strong>le</strong>s messages dedépistage du VHC et de décider d’un traitem<strong>en</strong>t de l’hépatite, toujours comp<strong>le</strong>xe, dans <strong>le</strong>cadre d’une concertation avec <strong>le</strong>s hépatologues. Il est probab<strong>le</strong> que la validation <strong>des</strong> testsd’évaluation non invasifs de l’atteinte hépatique chez <strong>le</strong>s sujets co-infectés améliorera laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> diminuant <strong>le</strong>s recours à la biopsie hépatique.Dans <strong>le</strong> domaine <strong>des</strong> infections et <strong>des</strong> tumeurs directem<strong>en</strong>t ou non liées au SIDA, etresponsab<strong>le</strong>s de morbidité et mortalité, l’acc<strong>en</strong>t est mis aujourd’hui sur la prév<strong>en</strong>tion (untiers <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de CD4 inférieur à 200/mm 3 ne reçoiv<strong>en</strong>t toujours pas deprophylaxie de la pneumocystose), <strong>le</strong> dépistage (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cognitifsmineurs liés au VIH, <strong>des</strong> dysplasies du col utérin et du canal anal) et la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>spécialisée <strong>des</strong> lymphomes et <strong>des</strong> cancers dont l’incid<strong>en</strong>ce, nettem<strong>en</strong>t plus é<strong>le</strong>vée quedans la population généra<strong>le</strong>, ne diminue pas.Le taux de transmission du virus de la mère à l’<strong>en</strong>fant reste très bas et la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>des</strong> femmes <strong>en</strong>ceintes et <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants bénéficie <strong>des</strong> nouveaux traitem<strong>en</strong>ts, mais <strong>le</strong>urs formesgaléniques sont malheureusem<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t inadaptées à l’<strong>en</strong>fant. L’assistance médica<strong>le</strong>à la procréation reste un <strong>par</strong>cours contraignant pour <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s, mais <strong>le</strong>s conditionsd’accès et <strong>le</strong>s modalités s’affin<strong>en</strong>t ; 200 <strong>en</strong>fants sont nés depuis <strong>le</strong>s premières étu<strong>des</strong> etonze c<strong>en</strong>tres d’AMP pr<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>charge</strong> ces coup<strong>le</strong>s. On estimait à 1 500 <strong>le</strong> nombred’<strong>en</strong>fants infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> France <strong>en</strong> 2005 et 10 à 20 nouveaux cas sont diagnostiquéschaque année. L’efficacité <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts augm<strong>en</strong>tant, la mortalité <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants est dev<strong>en</strong>uequasi nul<strong>le</strong> depuis 2 à 3 ans. Mais, <strong>en</strong> grandissant, ces <strong>en</strong>fants ont souv<strong>en</strong>t consci<strong>en</strong>ced’une stigmatisation socia<strong>le</strong> et sont confrontés à <strong>des</strong> difficultés à l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ce, pouvantjustifier une aide spécifique afin, <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, d’améliorer <strong>le</strong>ur adhésion thérapeutique etd’aborder avec eux <strong>le</strong>s questions de sexualité et de prév<strong>en</strong>tion.Les infections dues à un VIH-1 du groupe M autre <strong>le</strong> VIH-1 B, majoritaire <strong>en</strong> Occid<strong>en</strong>t,représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t 40 p. 100 <strong>des</strong> nouveaux cas diagnostiqués <strong>en</strong> France et sont<strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t observées chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de nationalité d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne. LeVIH-2 et <strong>le</strong>s autres groupes de VIH-1 sont rares <strong>en</strong> France. Les connaissances sur l’histoir<strong>en</strong>aturel<strong>le</strong> de ces infections, sur l’activité <strong>des</strong> antirétroviraux et sur l’évolution sous traitem<strong>en</strong>trest<strong>en</strong>t très incomplètes.Pour de nombreuses raisons, dont certaines ont été évoquées plus haut, la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH évolue. El<strong>le</strong> se globalise, associant dorénavant<strong>le</strong>s aspects thérapeutiques et <strong>le</strong>s approches psychologiques, prév<strong>en</strong>tives et socia<strong>le</strong>s. Pourcette raison, de nombreuses catégories professionnel<strong>le</strong>s intervi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t à côté du spécialisteVIH, pour contribuer au suivi <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés. À côté de médecins de disciplines diverses,<strong>le</strong>s psychologues, assistantes socia<strong>le</strong>s et associations de pati<strong>en</strong>ts jou<strong>en</strong>t un rô<strong>le</strong> important.L’adhésion au traitem<strong>en</strong>t, condition nécessaire au succès thérapeutique mais r<strong>en</strong>duediffici<strong>le</strong> pour <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t du fait <strong>des</strong> contraintes liées aux médicam<strong>en</strong>ts et év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t aucontexte psychologique et social, est un bon exemp<strong>le</strong> de l’importance d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>pluridisciplinaire. Pour faire face à cette comp<strong>le</strong>xification croissante du suivi, l’idée d’un bilanannuel multidisciplinaire a été avancée, qui serait réalisé au mieux <strong>en</strong> hôpital de jour ; maissa valorisation reste à préciser.Un chapitre sur l’organisation <strong>des</strong> soins clôt ce rapport. Le rapport publié <strong>en</strong> 2002 avaitcontribué à initier la réf<strong>le</strong>xion qui vi<strong>en</strong>t d’aboutir à la constitution <strong>des</strong> COREVIH. En effet,<strong>le</strong>s CISIH n’étai<strong>en</strong>t plus <strong>par</strong>faitem<strong>en</strong>t adaptés à l’évolution <strong>des</strong> caractéristiques de la maladie.Les COREVIH permettront, à l’échelon local, d’améliorer <strong>le</strong> li<strong>en</strong> <strong>en</strong>tre la prév<strong>en</strong>tion, <strong>le</strong>dépistage et <strong>le</strong> soin, <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> hospitalière et extrahospitalière et faciliterontl’approche globa<strong>le</strong>, multidisciplinaire et interprofessionnel<strong>le</strong>, dont la nécessité est si souv<strong>en</strong>tmise <strong>en</strong> exergue dans ce rapport. La <strong>par</strong>ticipation <strong>des</strong> associations de pati<strong>en</strong>ts y contri-2 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
uera. Reste à savoir si <strong>le</strong> financem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> COREVIH sera à la hauteur <strong>des</strong> missions qui<strong>le</strong>ur sont confiées. C’est dans l’optique de l’organisation <strong>des</strong> soins que <strong>le</strong> dépistage du VIHet la prév<strong>en</strong>tion, dont l’extrême importance a été soulignée plus haut, ont été abordés dansce rapport, ainsi que <strong>le</strong>s aspects socio-juridiques de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> migrants et <strong>des</strong>dét<strong>en</strong>us infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.L’évolution de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, marquée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s progrès thérapeutiqueset une approche globalisée, devrait se poursuivre dans ces directions. Indissociab<strong>le</strong>de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, la recherche clinique, qui n’a pas été abordéedans ce rapport, continuera d’accompagner cette évolution avec <strong>le</strong> dynamisme qu’on luiconnaît <strong>en</strong> France. À l’échelon hospitalier, sa valorisation mérite d’être assurée.Formulées à la demande du ministère de la Santé, <strong>le</strong>s premières recommandations surla prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH dat<strong>en</strong>t de 1990. Les actualisationssuccessives, réalisées <strong>par</strong> <strong>des</strong> groupes d’experts sous la direction de Jean Dormont puisde Jean-François Delfraissy, ont exercé une influ<strong>en</strong>ce déterminante sur <strong>le</strong>s acteurs <strong>des</strong>anté <strong>en</strong> <strong>le</strong>s aidant à faire évoluer, dans <strong>le</strong>ur pratique quotidi<strong>en</strong>ne, <strong>le</strong>s stratégies de traitem<strong>en</strong>tet de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts. Cette fois <strong>en</strong>core, de nombreux experts ont contribuéà l’élaboration de ce rapport. Qu’ils soi<strong>en</strong>t ici remerciés d’avoir montré tantd’<strong>en</strong>thousiasme dans cette activité qui est v<strong>en</strong>ue s’ajouter à <strong>le</strong>urs nombreuses responsabilités.Patrick YENIINTRODUCTION 3
2Gradation<strong>des</strong> recommandationset niveaux de preuveUne gradation <strong>des</strong> recommandations, assortie du type de données utilisées, est fourniedans <strong>le</strong>s chapitres de ce rapport, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier dans <strong>le</strong>ur <strong>par</strong>tie « points forts etrecommandations ». Les échel<strong>le</strong>s utilisées sont définies dans <strong>le</strong>s tab<strong>le</strong>aux suivants.Gradation <strong>des</strong> recommandationsÉchel<strong>le</strong>ABCDéfinitionDonnées disponib<strong>le</strong>s justifiant une recommandation de niveau é<strong>le</strong>véDonnées disponib<strong>le</strong>s justifiant une recommandation de niveau intermédiaireDonnées disponib<strong>le</strong>s insuffisantes pour justifier une recommandationNiveaux de preuve : type de donnéesutilisées dans <strong>le</strong>s recommandationsÉchel<strong>le</strong>I a, bII a, bIIIDéfinitionAu moins un essai clinique randomisé ; méta-analyses d’essais randomisésEssais cliniques non randomisés ; cohortes ou étu<strong>des</strong> cas-contrô<strong>le</strong> ; méta-analyses decohortes ou d’étu<strong>des</strong> cas-contrô<strong>le</strong>Analyses d’experts sur la base d’autres données disponib<strong>le</strong>sa : données publiées dans un journal sci<strong>en</strong>tifique avec comité de <strong>le</strong>cture ; b : données prés<strong>en</strong>tées dans un congrèssci<strong>en</strong>tifique avec comité de sé<strong>le</strong>ction et disponib<strong>le</strong>s sous forme de résumé.4 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
3Épidémiologie de l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHL’épidémiologie de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH repose <strong>en</strong> France sur plusieurs sources de données.Au-delà <strong>des</strong> données de préval<strong>en</strong>ce, d’incid<strong>en</strong>ce et de surveillance, l’acc<strong>en</strong>t est misdans ce chapitre sur <strong>le</strong>s indicateurs pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>s modalités de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> etla réponse thérapeutique, la diversité de la morbidité et de la mortalité, ainsi que l’étude del’impact d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive. Les données prés<strong>en</strong>tées sont cel<strong>le</strong>s de 2004, sauf pour<strong>le</strong>s modalités de traitem<strong>en</strong>t et <strong>le</strong>s causes de mortalité où <strong>le</strong>s données du premier semestre2005 ont été prises <strong>en</strong> compte. La France est <strong>le</strong> seul pays au monde à avoir mis <strong>en</strong> place undispositif décrivant <strong>le</strong>s caractéristiques <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> atteintes et <strong>le</strong>ur pronostic. Des donnéesspécifiques complém<strong>en</strong>taires (co-infections vira<strong>le</strong>s, résistance, VIH-2…) sont éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t prés<strong>en</strong>téesdans certains chapitres du rapport.SOURCES DE DONNÉESPlusieurs sources de données ont été analysées dans ce chapitre consacré à l’épidémiologiede l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH/Sida <strong>en</strong> France :– <strong>le</strong>s travaux m<strong>en</strong>és au sein de l’Action coordonnée 23 « Dynamique de l’épidémie VIH/SIDA » initiée conjointem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> l’ANRS et l’InVS (source AC23) ;– la notification obligatoire <strong>des</strong> nouveaux diagnostics d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (<strong>en</strong> placedepuis mars 2003) et la notification obligatoire du Sida, données au 30 juin 2005 (sourceInVS) ;– <strong>le</strong> C<strong>en</strong>tre national de référ<strong>en</strong>ce du VIH (source CNR VIH). Le CNR VIH (laboratoire deVirologie, CHU de Tours) est <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de la surveillance virologique mise <strong>en</strong> place <strong>par</strong>allè<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tau système de notification obligatoire du VIH/Sida. Cette surveillance permet d’évaluer,<strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s nouveaux diagnostics d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, d’une <strong>par</strong>t, <strong>le</strong> caractère réc<strong>en</strong>t(moins de 6 mois) ou non de la contamination à l’aide d’un test d’infection réc<strong>en</strong>te développédans <strong>le</strong> cadre de l’ANRS AC23 et, d’autre <strong>par</strong>t, de déterminer <strong>le</strong> type de VIH (VIH-1 ou VIH-2) ainsi que son sous-type (VIH-1) ;– la base de données hospitalières française sur l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, données au30 juin 2004 (source ANRS CO4 FHDH). Ce projet conduit conjointem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> la Direction<strong>des</strong> hôpitaux et de l’organisation <strong>des</strong> soins et l’<strong>Inserm</strong> U720 a pour but de recueillir <strong>le</strong>sinformations cliniques longitudina<strong>le</strong>s <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts suivis dans <strong>des</strong> c<strong>en</strong>tres d’informations etde soins sur l’immunodéfici<strong>en</strong>ce humaine (CISIH) ;– la cohorte Aquitaine, données au 31 décembre 2004 (source ANRS CO3 Aquitaine).Cette cohorte est pilotée conjointem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> l’<strong>Inserm</strong> U593 et <strong>le</strong> CISIH de Bordeaux dans <strong>le</strong>cadre du groupe d’épidémiologie clinique du Sida <strong>en</strong> Aquitaine (GECSA). La cohorte Aquitainea pour but de recueillir <strong>des</strong> informations épidémiologiques, cliniques, biologiques etthérapeutiques longitudina<strong>le</strong>s et standardisées sur <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts adultes suivis au CHU deÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 5
Bordeaux et dans certains <strong>des</strong> c<strong>en</strong>tres hospitaliers généraux du Sud-Ouest depuis 1987,afin de constituer une cohorte prospective de sujets <strong>des</strong> deux sexes, incluant tous <strong>le</strong>s groupesde transmission ;– la cohorte Aproco/Copilote (source ANRS CO8 Aproco/Copilote). La cohorte ANRSCO8 Aproco/Copilote a inclus 1 281 pati<strong>en</strong>ts dans 47 c<strong>en</strong>tres cliniques français <strong>en</strong> 1997-1998 lors de <strong>le</strong>ur première prescription d’inhibiteur de protéase. Les visites se déroul<strong>en</strong>ttous <strong>le</strong>s quatre mois et permett<strong>en</strong>t d’étudier <strong>le</strong>s déterminants, liés notamm<strong>en</strong>t à l’observanceet à la tolérance, <strong>des</strong> effets à long terme <strong>des</strong> antirétroviraux puissants dans <strong>le</strong> contextede la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> courante <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ;– l’<strong>en</strong>quête Mortalité 2005, données de mortalité <strong>en</strong> 2005 (source Mortalité 2005).L’<strong>en</strong>quête Mortalité 2005 (ANRS EN19) a pour objectif de décrire la ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> causes<strong>des</strong> décès surv<strong>en</strong>us <strong>en</strong> 2005 <strong>en</strong> France chez <strong>le</strong>s adultes infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et <strong>le</strong>s caractéristiques<strong>des</strong> <strong>personnes</strong> décédées. El<strong>le</strong> est financée <strong>par</strong> l’ANRS dans <strong>le</strong> cadre d’une collaboration<strong>en</strong>tre l’<strong>Inserm</strong> U593, <strong>le</strong> CMIT, la SNFMI, l’<strong>Inserm</strong> U720, <strong>le</strong> groupe Mortavic etl’<strong>Inserm</strong> CepiDc.ESTIMATION DE LA PRÉVALENCE DE L’INFECTIONPAR LE VIH (SOURCE ANRS AC23)Méthode directeLa méthode directe consiste à analyser conjointem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s résultats d’<strong>en</strong>quêtes non représ<strong>en</strong>tativesdans <strong>des</strong> groupes spécifiques, avec <strong>des</strong> estimations de la tail<strong>le</strong> de ces groupes.Cette approche peut toutefois conduire à <strong>des</strong> résultats biaisés du fait d’une sé<strong>le</strong>ction dans <strong>le</strong>sétu<strong>des</strong> non représ<strong>en</strong>tatives qui estim<strong>en</strong>t la fréqu<strong>en</strong>ce de l’infection. La dernière estimationdisponib<strong>le</strong>, <strong>par</strong> cette méthode, de la tail<strong>le</strong> de la population infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> France était,<strong>en</strong> 1997, de 106 000 <strong>personnes</strong> avec un interval<strong>le</strong> plausib<strong>le</strong> de 89 000 à 122 000 [1].RétrocalculLe recours à la modélisation est une alternative pour apporter <strong>des</strong> données épidémiologiquessur l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. La méthode la plus utilisée dans ce contexte est laméthode de rétrocalcul. Cette méthode est fondée sur <strong>le</strong> principe selon <strong>le</strong>quel l’incid<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> cas de SIDA est la conséqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> nombres de sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH après unedurée d’incubation donnée. Le modè<strong>le</strong> utilisé [2] pr<strong>en</strong>d <strong>en</strong> compte l’effet <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts etl’effet de l’âge sur la durée d’incubation du Sida, l’effet de l’âge sur l’évolution de l’infection,ainsi que l’effet de la mortalité pré-Sida [2]. Les résultats dép<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t de la validité <strong>des</strong> hypothèsesprises <strong>en</strong> compte. La préval<strong>en</strong>ce de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH était estimée fin 2000 à88 300 (interval<strong>le</strong> plausib<strong>le</strong> : 52 300-168 000) [3]. Cette estimation <strong>par</strong> rétrocalcul donne<strong>des</strong> chiffres se situant dans la <strong>par</strong>tie basse de l’estimation <strong>par</strong> la méthode directeUne préval<strong>en</strong>ce de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tationde 3 500 <strong>personnes</strong> <strong>par</strong> anD’après l’hypothèse forte d’une incid<strong>en</strong>ce constante <strong>en</strong>tre 1998 et 2005 (5 200 nouvel<strong>le</strong>scontaminations <strong>par</strong> an, source AC23) et d’un nombre de décès constant (1 700 décès <strong>par</strong>an), la préval<strong>en</strong>ce augm<strong>en</strong>te d’<strong>en</strong>viron 3 500 cas <strong>par</strong> an [4]. Ainsi la préval<strong>en</strong>ce fin 2005 étaitel<strong>le</strong>estimée à <strong>en</strong>viron 134 000 selon la méthode directe et à 106 000 <strong>par</strong> <strong>le</strong> rétrocalcul, avecun interval<strong>le</strong> plausib<strong>le</strong> de 88 000 à 185 000 infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> France.6 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
LA SURVEILLANCE DE L’INFECTION PAR LE VIHAU 30 JUIN 2005 (SOURCE InVS ET CNR VIH)Environ 7 000 nouveaux diagnostics <strong>en</strong> 2004T<strong>en</strong>dancesDepuis la mise <strong>en</strong> place de la notification obligatoire du VIH <strong>en</strong> 2003 et jusqu’au 30 juin2005, 12 655 diagnostics d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ont été notifiés, dont 9 058 notifications correspond<strong>en</strong>tà <strong>des</strong> découvertes de séropositivité (9 000 adultes et 58 <strong>en</strong>fants de moins de13 ans). Les 3 597 autres cas correspond<strong>en</strong>t soit à <strong>des</strong> cas déjà diagnostiqués, soit à <strong>des</strong>doublons. Parmi ces 9 058 nouveaux cas, 3 831 ont été diagnostiqués <strong>en</strong> 2003, 4 033 <strong>en</strong>2004 et 1 194 au 1 er semestre de 2005.Pour estimer l’exhaustivité de la déclaration du VIH, <strong>le</strong> nombre de sérologies positivesconfirmées <strong>en</strong> 2004, d’après l’<strong>en</strong>quête LaboVIH/InVS (soit 10 300 <strong>en</strong> 2004, hors CDAG) aété com<strong>par</strong>é au nombre de notifications de cas diagnostiqués <strong>en</strong> 2004 à l’InVS, corrigé <strong>des</strong>délais de déclaration et intégrant <strong>le</strong>s doublons (soit 6 500 <strong>en</strong> 2004). Cette com<strong>par</strong>aisonpermet d’estimer à 63 p. 100 seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t l’exhaustivité de la déclaration du VIH <strong>en</strong> 2004(6 500 pour 10 300).En appliquant l’estimation du taux d’exhaustivité (63 p. 100) au nombre de découvertesde séropositivité déclaré à l’InVS <strong>en</strong> 2004 corrigé pour <strong>le</strong>s délais de déclaration, on estimeà <strong>en</strong>viron 7 000 <strong>le</strong> nombre de découvertes de séropositivité <strong>en</strong> 2004. Ce calcul repose surl’hypothèse que l’exhaustivité de la notification obligatoire est la même pour tout diagnosticd’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, qu’il s’agisse ou non d’une découverte de séropositivité, hypothèsequi n’est pas vérifiab<strong>le</strong>. On peut néanmoins établir que <strong>le</strong> nombre de découvertes de séropositivité<strong>en</strong> 2004 est nécessairem<strong>en</strong>t compris <strong>en</strong>tre 4 600 (nombre de découvertes <strong>en</strong>2004 qui ont fait l’objet d’une notification, corrigé pour <strong>le</strong>s délais de déclaration) et 11 700(nombre total de sérologies positives <strong>en</strong> 2004, qui inclut <strong>le</strong>s sérologies multip<strong>le</strong>s, <strong>en</strong>quêteLaboVIH).Il faut souligner que ces estimations ne peuv<strong>en</strong>t être réalisées pour <strong>le</strong>s nouvel<strong>le</strong>s infections,puisqu’une proportion importante de <strong>personnes</strong> ayant découvert <strong>le</strong>ur séropositivité <strong>en</strong>2004 ont été contaminées plusieurs années au<strong>par</strong>avant. Enfin, bi<strong>en</strong> que de nombreux pratici<strong>en</strong>s,y compris <strong>des</strong> pratici<strong>en</strong>s de vil<strong>le</strong>, se soi<strong>en</strong>t impliqués dans la surveillance, <strong>le</strong> tauxd’exhaustivité de la notification du VIH reste <strong>en</strong>core insuffisant (63 p. 100 <strong>en</strong> 2004), avecd’importantes dis<strong>par</strong>ités régiona<strong>le</strong>s.Parmi <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> découvrant <strong>le</strong>ur séropositivité <strong>en</strong> 2004, <strong>le</strong>s rapports sexuels représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t<strong>le</strong> mode principal de contamination : 55 p. 100 <strong>par</strong> rapports hétérosexuels et24 p. 100 <strong>par</strong> rapports homosexuels. Les usagers de drogues représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t depuis 2003une proportion très faib<strong>le</strong> <strong>des</strong> nouveaux diagnostics d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (2 p. 100). Laproportion d’hommes infectés a augm<strong>en</strong>té de 58 à 62 p. 100 <strong>en</strong>tre 2003 et 2005. Cetaccroissem<strong>en</strong>t est principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t lié à l’augm<strong>en</strong>tation de la proportion d’homosexuels contaminésqui est passée de 36 à 41 p. 100 dans la même période. La région Î<strong>le</strong>-de-Francecumulait près de la moitié <strong>des</strong> découvertes de séropositivité <strong>en</strong> 2004, avec une proportionstab<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre 2003 et 2005.Les rapports hétérosexuels représ<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t <strong>le</strong> principal mode de contamination <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>qui ont découvert <strong>le</strong>ur séropositivité <strong>en</strong> 2004 (55 p. 100, ou 67 p. 100 si l’on exclut<strong>le</strong>s cas pour <strong>le</strong>squels <strong>le</strong> mode de contamination n’est pas r<strong>en</strong>seigné). Les <strong>personnes</strong> d<strong>en</strong>ationalité d’un pays d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne représ<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t <strong>en</strong> 2004 la moitié <strong>des</strong> découvertesde séropositivité chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> contaminées <strong>par</strong> <strong>des</strong> rapports hétérosexuels.Parmi <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne, <strong>le</strong>s femmes sont majoritaires. Deux facteurspeuv<strong>en</strong>t expliquer ce phénomène : d’une <strong>par</strong>t, el<strong>le</strong>s sont plus touchées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 7
et, d’autre <strong>par</strong>t, el<strong>le</strong>s sont dépistées plus tôt que <strong>le</strong>s hommes, notamm<strong>en</strong>t du fait <strong>des</strong>grossesses, comme <strong>le</strong> montre la proportion plus é<strong>le</strong>vée d’hommes découvrant <strong>le</strong>ur séropositivitéà un stade avancé de l’infection. Parmi <strong>le</strong>s découvertes de séropositivité, la proportionde <strong>personnes</strong> de nationalité d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne avait t<strong>en</strong>dance à diminuer<strong>en</strong>tre 2003 et <strong>le</strong> 1 er semestre 2005. Les <strong>personnes</strong> de nationalité française représ<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t<strong>en</strong> 2004 un tiers <strong>des</strong> découvertes de séropositivité chez <strong>le</strong>s hétérosexuels (31 p. 100),pourc<strong>en</strong>tage qui a t<strong>en</strong>dance à augm<strong>en</strong>ter au cours du temps, à la fois chez <strong>le</strong>s hommeset chez <strong>le</strong>s femmes. Chez <strong>le</strong>s hétérosexuels de nationalité française, un quart ont déclaréque <strong>le</strong>ur contamination avait eu lieu dans <strong>le</strong> cadre d’une relation avec un <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire stab<strong>le</strong>séropositif, au sein d’un coup<strong>le</strong> sérodiffér<strong>en</strong>t, mais la moitié <strong>des</strong> hommes n’ont pasrépondu, limitant l’interprétation de ce résultat.Les contaminations <strong>par</strong> <strong>des</strong> rapports homosexuels rest<strong>en</strong>t préoccupantes ; el<strong>le</strong>s représ<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>tune <strong>par</strong>t importante <strong>des</strong> découvertes de séropositivité <strong>en</strong> 2004 (24 p. 100, ou29 p. 100 si l’on exclut <strong>le</strong>s cas pour <strong>le</strong>squels <strong>le</strong> mode de contamination n’est pas r<strong>en</strong>seigné)et ont augm<strong>en</strong>té <strong>en</strong>tre 2003 et <strong>le</strong> 1 er semestre 2005. La proportion d’infections datant demoins de 6 mois était plus é<strong>le</strong>vée dans ce groupe (43 p. 100), ce qui reflète, d’une <strong>par</strong>t, unrelâchem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> comportem<strong>en</strong>ts de prév<strong>en</strong>tion observé depuis quelques années danscette population et, d’autre <strong>par</strong>t, un recours au dépistage du VIH plus fréqu<strong>en</strong>t que dans<strong>le</strong>s autres groupes exposés (<strong>le</strong>ur probabilité d’être dépistés peu de temps après <strong>le</strong>urcontamination est donc plus é<strong>le</strong>vée). La proportion assez importante d’homosexuels quidécouvr<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivité au mom<strong>en</strong>t d’une primo-infection r<strong>en</strong>force cette interprétation.La très faib<strong>le</strong> proportion d’usagers de drogues <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s découvertes de séropositivité(2 p. 100) confirme la réduction de la transmission du VIH dans cette population.Surveillance virologiqueLa surveillance virologique consiste à déterminer <strong>le</strong> type de virus VIH-1 ou VIH-2, <strong>le</strong>groupe, <strong>le</strong> sous-type de VIH-1 et à évaluer <strong>le</strong> nombre d’infections réc<strong>en</strong>tes <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1(≤ 6 mois). Le test d’infection réc<strong>en</strong>te est fondé sur la cinétique d’ap<strong>par</strong>ition <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tsanticorps après l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Sa spécificité é<strong>le</strong>vée (98 p. 100) et sa bonne s<strong>en</strong>sibilité(88 p. 100) permett<strong>en</strong>t l’évaluation <strong>des</strong> t<strong>en</strong>dances épidémiologiques, bi<strong>en</strong> que <strong>le</strong> résultatdu test ne puisse être utilisé à titre individuel. Ces exam<strong>en</strong>s sont effectués <strong>par</strong> <strong>le</strong> CNRVIH.La proportion de <strong>personnes</strong> ayant refusé la surveillance virologique était très faib<strong>le</strong> etstab<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre 2003 et 2005 (<strong>en</strong>viron 4 p. 100). Cep<strong>en</strong>dant, dans 22 p. 100 <strong>des</strong> cas, <strong>le</strong>s prélèvem<strong>en</strong>tssur buvard n’ont pas été adressés au CNR VIH <strong>par</strong> <strong>le</strong>s biologistes. Les résultatsdu test d’infection réc<strong>en</strong>te n’ont été disponib<strong>le</strong>s que pour 74 p. 100 <strong>des</strong> découvertes <strong>des</strong>éropositivité (soit 6 644 cas) de 2003 à juin 2005. La proportion d’infections réc<strong>en</strong>tes <strong>par</strong>mi<strong>le</strong>s nouveaux cas dépistés <strong>en</strong> 2004 était de 23 p. 100 (IC 95 p. 100 : 21-24), <strong>en</strong> diminution<strong>par</strong> rapport à 2003 (27 p. 100) mais com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> au 1 er semestre 2005 (24 p. 100). Cetteproportion diffère significativem<strong>en</strong>t selon <strong>le</strong> sexe, <strong>le</strong> mode de contamination et la nationalité(Tab<strong>le</strong>au 3-I). El<strong>le</strong> était beaucoup plus é<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>s homosexuels. El<strong>le</strong> était moins é<strong>le</strong>véechez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de nationalité d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne que chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> d<strong>en</strong>ationalité française. Cette différ<strong>en</strong>ce s’observait éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> contaminées<strong>par</strong> <strong>des</strong> rapports hétérosexuels (8 p. 100 chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de nationalité d’Afriquesubsahari<strong>en</strong>ne versus 27 p. 100 chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de nationalité française).Ces résultats doiv<strong>en</strong>t être interprétés avec précaution car ils ne reflèt<strong>en</strong>t pas seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tla dynamique de l’épidémie, mais aussi <strong>le</strong>s pratiques de dépistage au sein <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tsgroupes de transmission : la probabilité d’être dépisté rapidem<strong>en</strong>t après la contaminationpour un groupe donné augm<strong>en</strong>te si <strong>le</strong> nombre de tests de dépistage est é<strong>le</strong>vé et cettepratique précoce dans ce groupe.Le type de virus (VIH-1 ou VIH-2) a pu être déterminé <strong>par</strong> <strong>le</strong> CNR VIH et/ou <strong>par</strong> <strong>le</strong>biologiste pour 8 946 <strong>personnes</strong> diagnostiquées de 2003 à juin 2005, soi<strong>en</strong>t 99 p. 100 <strong>des</strong>8 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 3-I Proportion d’infections réc<strong>en</strong>tes (datant de moins de 6 mois) <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s découvertesde séropositivité VIH. Cas adultes diagnostiqués <strong>en</strong> 2004 (source InVS, France, donnéesau 30 juin 2005)Infections réc<strong>en</strong>tesN p. 100 (IC 95 p. 100)Sexe p < 10 –4Hommes 498 26,1 (24,2-28,1)Femmes 187 15,5 (13,4-17,5)Groupe d’âgesNS< 30 ans 185 23,3 (20,3-26,2)30-39 ans 274 24,5 (21,9-27,0)40-49 ans 147 21,8 (18,7-24,9)≥ 50 ans 79 18,6 (14,9-22,3)Mode de contamination p < 10 –4Rapports homosexuels 332 42,7 (39,2-46,1)Rapports hétérosexuels 262 15,9 (14,2-17,7)Injections de drogues 12 18,8 (9,2-28,3)Autre/inconnu 79 15,0 (11,9-18,0)Nationalité p < 10 –4France 482 34,6 (32,1-37,1)Europe (hors France) 18 26,1 (15,7-36,4)Afrique subsahari<strong>en</strong>ne 75 7,8 (6,1-9,5)Afrique du Nord 14 23,0 (12,4-33,5)Autre/inconnue 96 18,3 (14,9-21,6)(1) Test du Chi-2. NS : non significatif.p (1)découvertes de séropositivité. Parmi <strong>le</strong>s 4 033 découvertes <strong>en</strong> 2004, la proportion deVIH-2 était de 1,3 p. 100, dont 1,1 p. 100 d’infection à VIH-2 seu<strong>le</strong> et 0,2 p. 100 de co-infectionVIH-1/VIH-2. Il existe trois groupes de VIH-1 : M (majoritaire), O (outlier) et N (non-Met non-O). Les virus du groupe M prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>des</strong> sous-types dont la ré<strong>par</strong>tition diffère dans<strong>le</strong> monde. Le sous-type B prédomine <strong>en</strong> Europe et aux États-Unis. En 2004, 0,2 p. 100 <strong>des</strong>infections étai<strong>en</strong>t dues à un VIH du groupe O. Parmi <strong>le</strong>s virus du groupe M id<strong>en</strong>tifiés,46,2 p. 100 (IC 95 p. 100 : 44,3-48,0) étai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> virus VIH-1 de sous-types non-B. Onobservait une diminution de cette proportion <strong>en</strong>tre 2003 (50,2 p. 100) et 2004, qui se poursuitau 1 er semestre 2005 (40,3 p. 100). En 2004, la proportion d’infections <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus <strong>des</strong>ous-types non-B différait significativem<strong>en</strong>t selon <strong>le</strong> sexe, l’âge, <strong>le</strong> mode de contaminationet la nationalité. La proportion de sous-types non-B était plus é<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>s femmes(63 p. 100) que chez <strong>le</strong>s hommes (34 p. 100), chez <strong>le</strong>s sujets âgés de moins de 40 ans(52 p. 100) que chez <strong>le</strong>s plus de 40 ans (36 p. 100), chez <strong>le</strong>s hétérosexuels (59 p. 100) quechez <strong>le</strong>s homosexuels (12 p. 100). El<strong>le</strong> était plus é<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de nationalitéd’un pays d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne (79 p. 100) que chez cel<strong>le</strong>s de nationalité française(22 p. 100).ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 9
Ces données illustr<strong>en</strong>t la circulation de virus VIH-1 de sous-types non-B dans la populationfrançaise. La proportion non négligeab<strong>le</strong> d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 met <strong>en</strong> lumière l’importancede bi<strong>en</strong> différ<strong>en</strong>cier <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 <strong>des</strong> infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 lors <strong>des</strong> nouveauxdiagnostics, compte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> conséqu<strong>en</strong>ces importantes pour la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts.PATIENTS SUIVIS EN 2004 ET PATIENTS NOUVELLEMENTPRIS EN CHARGE EN 2004 (SOURCE FHDH)Une population qui vieillitLes femmes représ<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t 31 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, <strong>en</strong> faib<strong>le</strong> augm<strong>en</strong>tation depuis 1999(28 p. 100). Parmi <strong>le</strong>s 42 226 pati<strong>en</strong>ts ayant eu au moins une visite de suivi <strong>en</strong>registrée <strong>en</strong>2004, un homme sur quatre et une femme sur huit avai<strong>en</strong>t plus de 50 ans, ce qui explique<strong>en</strong> <strong>par</strong>tie la diversité de la morbidité observée chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts. Une femme sur quatremais seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un homme sur dix-sept étai<strong>en</strong>t originaire d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne. La séropositivitéétait connue depuis une durée médiane de 7,5 ans chez <strong>le</strong>s femmes et de 9,7 anschez <strong>le</strong>s hommes.Une prescription importante de traitem<strong>en</strong>ts antirétrovirauxEn 2004, 19,5 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ne recevai<strong>en</strong>t pas de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (ARV)(versus 19 p. 100 <strong>en</strong> 1999 et 24 p. 100 <strong>en</strong> 2002). Douze pour c<strong>en</strong>t étai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsnaïfs, et 7,5 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant déjà reçu un traitem<strong>en</strong>t mais l’ayant interrompu (versus10 p. 100 <strong>en</strong> 2002). Parmi <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités, 6 p. 100 recevai<strong>en</strong>t toujours une bithérapieavec deux INTI (versus 15 p. 100 <strong>en</strong> 1999) et 93 p. 100 reçevai<strong>en</strong>t une multithérapieantirétrovira<strong>le</strong>.Un état immunovirologique assez satisfaisant, mais <strong>des</strong> hospitalisationsclassiques fréqu<strong>en</strong>tesLes distributions de CD4 et de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> étai<strong>en</strong>t similaires chez <strong>le</strong>s hommes et chez<strong>le</strong>s femmes, avec une médiane de CD4 de 430/mm 3 (ét<strong>en</strong>due interquarti<strong>le</strong> [EIQ] : 285-610)et une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 500 copies/ml chez 65 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts. Un homme surquatre et une femme sur cinq étai<strong>en</strong>t au stade Sida. Au cours de l’année 2004, 10 p. 100<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts suivis avai<strong>en</strong>t été hospitalisés au moins une fois.Des caractéristiques similaires chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts nouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t pris<strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong> 2004 et <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts nouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t diagnostiqués <strong>en</strong> 2004Dans la base de données FHDH, 37 p. 100 <strong>des</strong> nouveaux pati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> étai<strong>en</strong>t<strong>des</strong> femmes versus 41 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts nouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t diagnostiqués et déclarés à l’InVS ;l’âge médian <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts était de 37 ans dans <strong>le</strong>s deux sources. Les rapports hétérosexuelsétai<strong>en</strong>t <strong>le</strong> mode de contamination déclaré pour 81 (FHDH) et 79 p. 100 (InVS) <strong>des</strong> femmeset 34 (FHDH) et 38 p. 100 (InVS) <strong>des</strong> hommes. Les rapports homosexuels représ<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t <strong>le</strong>mode de contamination chez 45 (FHDH) et 40 p. 100 (InVS) <strong>des</strong> hommes. Treize pour c<strong>en</strong>t<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> récemm<strong>en</strong>t étai<strong>en</strong>t au stade Sida, versus 16 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsrécemm<strong>en</strong>t dépistés.Le délai médian de connaissance de la séropositivité était de 6 mois au mom<strong>en</strong>t de laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, mais un pati<strong>en</strong>t sur quatre connaissait sa séropositivité depuis plus de10 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
18 mois. Le taux médian de CD4 était de 325/mm 3 (EIQ : 164-513) et la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> étaitde 23 000 copies/ml (EIQ : 1 700-115 000).PATIENTS DÉBUTANT UN PREMIER TRAITEMENT AU COURSDU PREMIER SEMESTRE 2005 (SOURCE ANRS CO4 FHDH)Les caractéristiques <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts débutant un premier traitem<strong>en</strong>t durant <strong>le</strong> 1 er semestre2005 ont été étudiées, <strong>en</strong> excluant <strong>le</strong>s femmes pour <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s une grossesse était signaléeet <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts au stade de primo-infection réc<strong>en</strong>te (< 6 mois), dans la mesure où <strong>le</strong>s choixthérapeutiques sont <strong>par</strong>ticuliers dans ces deux situations.En 2005, 51 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts débutant un traitem<strong>en</strong>t avai<strong>en</strong>t un taux de CD4 inférieurà 200/mm 3 ou un Sida, 37 p. 100 avai<strong>en</strong>t un taux de CD4 <strong>en</strong>tre 200 et 350/mm 3 et 12 p. 100un taux de CD4 supérieur à 350/mm 3 (dont 7 p. 100 une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> < 100 000 copies/ml).Le traitem<strong>en</strong>t était débuté tardivem<strong>en</strong>t chez plus de la moitié <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, conséqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong>prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à un stade tardif de l’infection. Il faut souligner qu’<strong>en</strong>viron 32 p. 100 <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> CD4 inférieurs à 200/mm 3 ou prés<strong>en</strong>tant une infection indicative de Sidan’avai<strong>en</strong>t pas de prophylaxie contre Pneumocystis jiroveci et/ou contre la toxoplasmose dansune période de quatre mois avant ou après la prescription d’antirétroviraux : ces données nese sont pas améliorées depuis <strong>le</strong> précéd<strong>en</strong>t rapport <strong>en</strong> 2004.La multithérapie prescrite comportait deux INTI et un IP chez 62 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts,deux INTI et un INNTI chez 26 p. 100 et trois INTI chez 8 p. 100. Parmi <strong>le</strong>s dix associationsd’antirétroviraux <strong>le</strong>s plus prescrites (59 p. 100 <strong>des</strong> associations prescrites au total), neuffaisai<strong>en</strong>t <strong>par</strong>tie <strong>des</strong> « options à préférer » dans <strong>le</strong>s recommandations 2004 et une seu<strong>le</strong>faisait <strong>par</strong>tie <strong>des</strong> « autres choix » (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier l’association zidovudine + lamivudine +abacavir représ<strong>en</strong>tant 5 p. 100 <strong>des</strong> initiations). Il faut noter que 7 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts recevai<strong>en</strong>tune association compr<strong>en</strong>ant l’atazanavir/r, qui n’a pas l’AMM dans cette indicationpuisque <strong>le</strong>s essais évaluant ce produit chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs sont <strong>en</strong>core <strong>en</strong> cours <strong>en</strong> 2006.COMPARAISONS RÉGIONALES DE L’ÉTAT BIOLOGIQUEDES PATIENTS TRAITÉS EN 2005 (SOURCE ANRS CO4 FHDH)Pour évaluer s’il existe d’importantes dis<strong>par</strong>ités géographiques dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, deux indicateurs ont été ret<strong>en</strong>us <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> antirétrovirauxdepuis au moins 6 mois :– <strong>le</strong> pourc<strong>en</strong>tage de pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> succès immunovirologique (CV < 500 copies/ml et CD4≥ 200/mm 3 ) ;– <strong>le</strong> pourc<strong>en</strong>tage de pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec majeur (CV ≥ 30 000 copies/ml et CD4< 200/mm 3 ).La figure 3-1 prés<strong>en</strong>te <strong>le</strong>s résultats <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts suivis <strong>en</strong> 2005 dans la base de donnéesFHDH, <strong>en</strong> Î<strong>le</strong>-de-France, dans <strong>le</strong> reste de la métropo<strong>le</strong> et dans <strong>le</strong>s dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts d’outremer.Il n’y avait pas de dis<strong>par</strong>ité importante <strong>en</strong>tre la France métropolitaine et la Réunion,avec <strong>des</strong> taux de succès compris <strong>en</strong>tre 60 et 75 p. 100 selon <strong>le</strong>s régions (moy<strong>en</strong>ne de66 p. 100) et <strong>des</strong> taux d’échecs <strong>en</strong>tre 2 et 6 p. 100 (moy<strong>en</strong>ne de 4 p. 100).En revanche, la situation observée dans <strong>le</strong>s dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts français d’Amérique (DFA),Guadeloupe, Guyane et Martinique, était moins bonne avec <strong>des</strong> taux de succès respectifsde 51, 53 et 58 p. 100 <strong>en</strong> 2004 versus 43, 42 et 50 p. 100 <strong>en</strong> 2002. Le taux d’échec étaitpassé de 12 p. 100 <strong>en</strong> 2002 à 8 p. 100 <strong>en</strong> 2004. Même si <strong>le</strong>s taux de succès observés dansÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 11
0,700,600,500,400,300,200,100,00ÎdF (16 571)Reste métropo<strong>le</strong>(n = 15 038)Réunion(n = 393)Martinique(n = 394)Guadeloupe(n = 728)Guyanne(n = 388)CD4 < 200 et CV ≥ 30 000 CD4 ≥ 200 et CV < 500Figure 3-1 Pouc<strong>en</strong>tage d’échec et de succès biologique chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts vus <strong>en</strong> 2004 ettraités depuis au moins 6 mois (source ANRS CO4 FHDH).<strong>le</strong>s DFA restai<strong>en</strong>t inférieurs à ceux du reste du territoire, on observe une amélioration s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>de 2002 à 2004.MORBIDITÉ ENTRE 2000 ET 2004(SOURCE ANRS CO3 AQUITAINE, SOURCE InVS)Situation du Sida <strong>en</strong> 2005 (source InVS)Au 30 juin 2005, <strong>le</strong> nombre total de cas de Sida notifiés <strong>en</strong> France depuis <strong>le</strong> début del’épidémie était de 60 212, dont 26 239 <strong>personnes</strong> vivantes après <strong>le</strong> diagnostic, ou 28 500si l’on ti<strong>en</strong>t compte de la sous-déclaration <strong>des</strong> cas et <strong>des</strong> décès.Après avoir atteint un pic <strong>en</strong> 1994 avec près de 5 800 nouveaux diagnostics de Sida, l<strong>en</strong>ombre de nouveaux cas a diminué <strong>en</strong> 1996-1997 (<strong>en</strong>viron 2 300 <strong>en</strong> 1997), lors de l’introduction<strong>des</strong> associations d’antirétroviraux. Le nombre annuel de nouveaux cas de Sida a<strong>en</strong>suite diminué de façon plus faib<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre 1998 et 2002 (–4 p. 100 <strong>par</strong> an <strong>en</strong>tre 2000 et2002). Cette diminution était plus marquée <strong>en</strong> 2003 (–11 p. 100 <strong>en</strong>tre 2002 et 2003) et 2004(–7 p. 100 <strong>en</strong>tre 2003 et 2004), avec <strong>en</strong>viron 1 350 cas de Sida diagnostiqués <strong>en</strong> 2004.Les <strong>personnes</strong> contaminées <strong>par</strong> <strong>des</strong> rapports hétérosexuels représ<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t plus de lamoitié <strong>des</strong> nouveaux cas de Sida <strong>en</strong> 2004 (54 p. 100), <strong>le</strong>s hommes contaminés <strong>par</strong> <strong>des</strong>rapports homosexuels 22 p. 100 et <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> contaminées <strong>par</strong> l’usage de droguesinjectab<strong>le</strong>s 11 p. 100. Pour 11 p. 100 <strong>des</strong> cas, <strong>le</strong> mode de contamination n’était pas connu.Le nombre annuel de cas de Sida chez <strong>le</strong>s usagers de drogues injectab<strong>le</strong>s a diminuérégulièrem<strong>en</strong>t jusqu’<strong>en</strong> 2004. Le nombre de cas chez <strong>le</strong>s homosexuels continuait à diminuer<strong>en</strong> 2004 (–23 p. 100 <strong>par</strong> rapport à 2003). Le nombre de cas se stabilise depuis 1997 <strong>en</strong>tre700 et 800 cas <strong>par</strong> an chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> contaminées <strong>par</strong> <strong>des</strong> rapports hétérosexuels.12 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
L’analyse régiona<strong>le</strong> <strong>des</strong> taux de cas de Sida <strong>par</strong> million d’habitants montre l’exist<strong>en</strong>ced’une dis<strong>par</strong>ité très forte <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s régions, allant de 3 à plus de plus de 50 cas <strong>par</strong> milliond’habitants pour <strong>le</strong>s cas diagnostiqués <strong>en</strong> 2004. La Guyane se situe <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s régions ayant<strong>le</strong>s taux <strong>le</strong>s plus é<strong>le</strong>vés (490 <strong>par</strong> million d’habitants), un taux <strong>en</strong>viron neuf fois supérieur àcelui de l’Î<strong>le</strong>-de-France (53 <strong>par</strong> million d’habitants).Près de la moitié <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> (45 p. 100) ignorai<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivité au mom<strong>en</strong>t dudiagnostic de Sida <strong>en</strong> 2004, ce qui excluait toute possibilité de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> précoce de<strong>le</strong>ur infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, et 30 p. 100 la connaissai<strong>en</strong>t mais n’avai<strong>en</strong>t pas bénéficié d’untraitem<strong>en</strong>t antirétroviral avant <strong>le</strong> diagnostic de Sida. La méconnaissance de la séropositivitéVIH au mom<strong>en</strong>t du diagnostic de Sida était plus fréqu<strong>en</strong>te chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> contaminées<strong>par</strong> <strong>des</strong> rapports hétérosexuels (52 p. 100 <strong>en</strong> 2004) que <strong>par</strong> <strong>des</strong> rapports homosexuels(36 p. 100) et surtout que <strong>par</strong> injection de drogues (17 p. 100). Cep<strong>en</strong>dant, depuis 2002,cette proportion a diminué chez <strong>le</strong>s hétérosexuels, passant de 60 p. 100 <strong>en</strong> 2002 à52 p. 100 <strong>en</strong> 2004, et notamm<strong>en</strong>t chez ceux de nationalité d’un pays d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne(passant de 66 à 59 p. 100).Une morbidité qui se diversifie (source ANRS CO3 Aquitaine)La morbidité généra<strong>le</strong> <strong>des</strong> sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est peu décrite dans la mesureoù la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> cohortes et <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> cliniques ne rec<strong>en</strong>s<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>s événem<strong>en</strong>tsclassant Sida et certains événem<strong>en</strong>ts spécifiques comme <strong>le</strong>s effets indésirab<strong>le</strong>s <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>tsantirétroviraux, <strong>le</strong>s événem<strong>en</strong>ts cardiovasculaires et <strong>le</strong>s cancers. La cohorteANRS CO3 Aquitaine <strong>en</strong>registre systématiquem<strong>en</strong>t et de façon prospective tous <strong>le</strong>s événem<strong>en</strong>tssurv<strong>en</strong>ant dans <strong>le</strong> suivi <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts inclus dans la cohorte, événem<strong>en</strong>ts codésselon la Classification internationa<strong>le</strong> <strong>des</strong> maladies (10 e révision, CIM-10). À travers cettecohorte, la ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts morbi<strong>des</strong> sévères, définis <strong>par</strong> <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>tscliniques ayant conduit à une hospitalisation ou au décès, et <strong>le</strong>ur évolution ont pu êtredécrites <strong>en</strong>tre 2000 et 2004.Ainsi, 1 186 <strong>des</strong> 3 863 pati<strong>en</strong>ts suivis <strong>en</strong>tre 2000 et 2004 ont été hospitalisés pour unmotif médical au moins une fois, résultant <strong>en</strong> 1 854 hospitalisations. Le taux d’hospitalisationa diminué de 173 à 91 pour 1 000 pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong>tre 2000 et 2004. La première cause de morbiditésévère était représ<strong>en</strong>tée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s infections bactéri<strong>en</strong>nes (ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t pulmonaireset cutanées), suivies <strong>des</strong> affections classant Sida (pneumopathies à Pneumocystis jiroveci,affections du système nerveux c<strong>en</strong>tral, maladie de Kaposi, lymphomes malins non hodgkini<strong>en</strong>s,tuberculose…), <strong>des</strong> affections psychiatriques, vasculaires (cardiopathies ischémiques,accid<strong>en</strong>ts vasculaires cérébraux, pathologie thrombo-embolique, soit 9 p. 100 <strong>des</strong>événem<strong>en</strong>ts), digestives (cirrhose dans plus de 60 p. 100 <strong>des</strong> cas), <strong>des</strong> infections vira<strong>le</strong>s et<strong>des</strong> cancers non classant Sida (cancers pulmonaires, maladie de Hodgkin, cancersanaux…) (Figure 3-2). Dans la période d’observation, l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> hospitalisations duesà <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts classant Sida diminuait au cours du temps (de 60 à 20 p. 1 000 pati<strong>en</strong>tsannées<strong>en</strong>tre 2000 et 2004 ; p < 0,001), tout comme celui <strong>des</strong> hospitalisations dues à <strong>des</strong>infections bactéri<strong>en</strong>nes (de 45 à 24 p. 1 000 pati<strong>en</strong>t-années ; p < 0,001) et <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>tspsychiatriques (de 26 à 14 p. 1 000 pati<strong>en</strong>t-années ; p < 0,001). En revanche, l’incid<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> hospitalisations dues à <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts cardiovasculaires et <strong>des</strong> cancers non classantSida restait stab<strong>le</strong> au cours du temps (respectivem<strong>en</strong>t, 14 et 10 p. 1 000 pati<strong>en</strong>t-années)(Figure 3-3).La médiane <strong>des</strong> CD4 au mom<strong>en</strong>t de l’événem<strong>en</strong>t était de 57/mm 3 pour <strong>le</strong>s événem<strong>en</strong>tsSida et supérieure à 200/mm 3 pour tous <strong>le</strong>s autres événem<strong>en</strong>ts. Quarante et un pour c<strong>en</strong>t<strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts surv<strong>en</strong>ai<strong>en</strong>t chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> CD4 inférieurs à 200/mm 3 ,38 p. 100 pour <strong>des</strong> CD4 <strong>en</strong>tre 200 et 500 CD4/mm 3 et 21 p. 100 pour <strong>des</strong> CD4 au-<strong>des</strong>susde 500 CD4/mm 3 .Les causes de morbidité vasculaire, soit 159 événem<strong>en</strong>ts, compr<strong>en</strong>ai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> myocardiopathiesischémiques (32 p. 100), <strong>des</strong> thromboses veineuses, <strong>des</strong> embolies pulmonairesÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 13
SidaInfectionsbactéri<strong>en</strong>nesPsychiatriquesCardiovasculaires347 [196-521]383 [225-575]Médiane <strong>des</strong> CD4/mm 357 [14-180]261 [135-455]DigestivesInfections vira<strong>le</strong>sCancer non-SidaHématologiques290 [158-466]268 [158-423]230 [115-423]333 [141-538]Réna<strong>le</strong>sEndocrini<strong>en</strong>nesAutres273 [107-487]327 [296-620]300 [133-526]0 5 10 15 20 25Figure 3-2 Ré<strong>par</strong>titions <strong>des</strong> causes de morbidité sévères (N = 1 854) (ANRS CO3 Aquitaine2000-2004).7060504030201002000 2001 2002 2003 2004Sida (1) (p < 0,001)Infection bact. (p < 0,001)Psychiatrique (p = 0,003)Cardiovasculaire (p = 0,35)Cancer non-Sida (2) (p = 0,34)Digestif (p = 0,0005)Autres (p = 0,001)Figure 3-3 Taux d’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts morbi<strong>des</strong> sévères (ANRS CO3 Aquitaine2000-2004). (1) Test de t<strong>en</strong>dance excluant 2004. (2) Test de t<strong>en</strong>dance incluant 2004 :p = 1,01.et une hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong> pulmonaire (27 p. 100), <strong>des</strong> accid<strong>en</strong>ts ischémiques ou hémorragiquesdu système nerveux c<strong>en</strong>tral (21 p. 100) et d’autres causes <strong>en</strong>fin (insuffisance cardiaque,mort subite, péricardite, myocardite, artériopathie) (20 p. 100). Les événem<strong>en</strong>tsvasculaires concernai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> hommes dans 78 p. 100 <strong>des</strong> cas, ayant un âge médian de46,8 ans (espace interquarti<strong>le</strong> [EIQ] : 40,3-57,0), avec <strong>des</strong> CD4 médians de 383 /mm 3 (EIQ :225-575). L’origine de la contamination était <strong>des</strong> rapports homosexuels dans 42 p. 100 <strong>des</strong>cas, <strong>des</strong> rapports hétérosexuels dans 29 p. 100, l’usage de drogues dans 13 p. 100, unetransfusion dans 2 p. 100 et indéterminée dans 12 p. 100 <strong>des</strong> cas. Vingt pour c<strong>en</strong>t de ces14 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
pati<strong>en</strong>ts étai<strong>en</strong>t co-infectés <strong>par</strong> l’hépatite C et 11 p. 100 n’étai<strong>en</strong>t pas traités au mom<strong>en</strong>t del’événem<strong>en</strong>t.La morbidité <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts est variée ; el<strong>le</strong> est aujourd’hui ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t représ<strong>en</strong>tée<strong>par</strong> <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts non classants, surv<strong>en</strong>ant chez <strong>des</strong> sujets peu ou pas immunodéprimés.Le vieillissem<strong>en</strong>t de la population, <strong>le</strong>s pathologies associées (infections <strong>par</strong> <strong>le</strong>s hépatitesvira<strong>le</strong>s B et C) et <strong>le</strong>s comportem<strong>en</strong>ts addictifs peuv<strong>en</strong>t expliquer <strong>en</strong> <strong>par</strong>tie la ré<strong>par</strong>titionde ces morbidités. Néanmoins, une immunodépression, même modérée, pourrait favoriserla surv<strong>en</strong>ue d’événem<strong>en</strong>ts morbi<strong>des</strong> graves non classant Sida, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier d’infectionsbactéri<strong>en</strong>nes et vira<strong>le</strong>s, de néoplasies, et accélérer la progression vers la cirrhose <strong>des</strong> hépatitesvira<strong>le</strong>s B et C et de l’athérosclérose. Enfin, la détection et la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> affectionspsychiatriques sembl<strong>en</strong>t un élém<strong>en</strong>t très important dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> au longcours <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Cancers non classant SidaLes étu<strong>des</strong> épidémiologiques réc<strong>en</strong>tes montr<strong>en</strong>t une incid<strong>en</strong>ce de néoplasies non classantSida deux à trois fois supérieure chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH que dans lapopulation généra<strong>le</strong> [5-7]. Néanmoins, il existe de gran<strong>des</strong> dis<strong>par</strong>ités selon <strong>le</strong> type de néoplasieet selon <strong>le</strong> sexe, puisque deux étu<strong>des</strong> ne mettai<strong>en</strong>t pas <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce un risque plusé<strong>le</strong>vé de néoplasie chez <strong>le</strong>s femmes infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>par</strong> rapport aux femmes non infectées[5, 8].Le rô<strong>le</strong> oncogène <strong>des</strong> antirétroviraux, évoqué <strong>par</strong> <strong>des</strong> travaux in vitro, semb<strong>le</strong> écarté <strong>par</strong><strong>le</strong>s résultats d’étu<strong>des</strong> cliniques qui ne mett<strong>en</strong>t pas <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce d’augm<strong>en</strong>tation du risque d<strong>en</strong>éoplasie depuis la diffusion <strong>des</strong> multithérapies, sauf pour la maladie de Hodgkin [5, 6]. Àl’inverse, l’amélioration globa<strong>le</strong> du statut immunitaire <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts depuis l’utilisation large <strong>des</strong>thérapeutiques antirétrovira<strong>le</strong>s ne s’est pas accompagnée d’une diminution de l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong>néoplasies non classantes. Ainsi, si l’immunodépression constitue un facteur de risque d<strong>en</strong>éoplasie connu, il semb<strong>le</strong> exister d’autres facteurs augm<strong>en</strong>tant ce risque chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>tinfecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Les co-infections <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus oncogènes (Epstein-Barr, herpesvirushumain 8, papillomavirus humain, hépatites B et C) et l’exposition accrue <strong>des</strong> sujets infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH à <strong>des</strong> facteurs de risque classiques de cancérog<strong>en</strong>èse, tels <strong>le</strong> tabac, l’alcool, lamalnutrition, pourrai<strong>en</strong>t jouer un rô<strong>le</strong> aggravant. Le rô<strong>le</strong> direct du VIH a été suggéré, <strong>en</strong> raisonde son impact sur l’expression de proto-oncogènes lors de son intégration cellulaire et sur laproduction de cytokines impliquées dans la croissance tumora<strong>le</strong>.Actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s cancers <strong>le</strong>s plus fréqu<strong>en</strong>ts et/ou <strong>le</strong>s plus graves <strong>en</strong> termes de mortalitésont la maladie de Hodgkin, <strong>le</strong>s néoplasies <strong>des</strong> voies respiratoires et, à un moindre degré,<strong>le</strong> cancer du canal anal et <strong>le</strong>s hépatocarcinomes [9].Pathologies vasculairesLes maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une cause émerg<strong>en</strong>tede morbidité et de décès <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH [10-13]. Les étu<strong>des</strong>épidémiologiques montr<strong>en</strong>t une fréqu<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>vée de facteurs de risque cardiovasculaireschez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, notamm<strong>en</strong>t du tabagisme [14-16]. De plus, el<strong>le</strong>s plaid<strong>en</strong>tde façon convaincante <strong>en</strong> faveur d’une association <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> risque cardio- et cérébrovasculaireet <strong>le</strong>s complications métaboliques <strong>des</strong> multithérapies, dont la dyslipidémie, l’insulino-résistanceet <strong>le</strong> diabète de type 2 [12, 17]. L’effet néfaste <strong>des</strong> multithérapies sur <strong>le</strong>risque cardiovasculaire est démontré pour <strong>le</strong>s associations incluant <strong>des</strong> IP, mais n’a pasété mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce pour cel<strong>le</strong>s comportant <strong>des</strong> INNTI [17].L’hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong> pulmonaire primitive, quoique rare, a une incid<strong>en</strong>ce très augm<strong>en</strong>téedans la population <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (76 pour 100 000 pati<strong>en</strong>t-années) <strong>par</strong> rapportà cel<strong>le</strong> observée dans la population généra<strong>le</strong> (0,17 pour 100 000 pati<strong>en</strong>t-années). Comme dansÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 15
la population généra<strong>le</strong>, l’incid<strong>en</strong>ce est plus é<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>s femmes et <strong>le</strong>s usagers de drogues<strong>par</strong> voie intraveineuse. Le risque d’hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong> pulmonaire primitive est associé àl’immunodépression, mais il reste très augm<strong>en</strong>té chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de CD4 supérieurà 350/mm 3 (33 pour 100 000 pati<strong>en</strong>t-années) <strong>par</strong> rapport à cel<strong>le</strong> observée dans la populationgénéra<strong>le</strong> [18]. Dans une étude conduite <strong>en</strong> 2004-2005 dans quinze services français (N = 10547 pati<strong>en</strong>ts), sa préval<strong>en</strong>ce a été estimée à 0,21 p. 100 [19].Les pathologies thrombo-emboliques ont été peu étudiées dans la population <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, mais <strong>le</strong>s données observées dans la cohorte ANRS CO3 Aquitainejustifierai<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>trepr<strong>en</strong>dre <strong>des</strong> travaux de recherche complém<strong>en</strong>taires sur ce point.MORTALITÉ (SOURCES MORTALITÉ 2005,ANRS CO3 AQUITAINE, ANRS CO4 FHDH ET InVS)Une survie qui s’améliore après <strong>le</strong> diagnostic de Sida(source InVS et ANRS CO4 FHDH)L’InVS a étudié la survie de pati<strong>en</strong>ts ayant un diagnostic de Sida <strong>en</strong>tre 1994 et 2001[20]. Les probabilités cumulées de survie à 5 ans sont passées de 44 p. 100 (IC 95 p. 100 :42-46) lorsque <strong>le</strong> diagnostic a été porté avant 1996 (avant <strong>le</strong>s multithérapies) à 76 p. 100(IC 95 p. 100 : 73-78) après 1996. Les facteurs de mauvais pronostic depuis 1996 sont :un âge é<strong>le</strong>vé, une contamination <strong>par</strong> usage de drogues injectab<strong>le</strong>s, un nombre bas de lymphocytesT CD4, <strong>le</strong> fait d’avoir reçu <strong>des</strong> antirétroviraux avant <strong>le</strong> Sida et la pathologie inaugura<strong>le</strong>(LEMP, lymphomes, infection à mycobactérie atypique). La durée de survie <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts atteints de Sida s’est considérab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t allongée depuis l’introduction <strong>des</strong> multithérapies,et <strong>le</strong> risque relatif de décès a continué de diminuer au cours <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tes pério<strong>des</strong>d’utilisation <strong>des</strong> multithérapies (1997-1999 et 2000-2002).Un travail de même nature a été réalisé dans la base de données FHDH, portant sur 7 741cas diagnostiqués <strong>en</strong>tre 1993 et 1995 et 3 331 cas diagnostiqués <strong>en</strong>tre 1998 et 2000 :47 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts sont décédés, dont 63 p. 100 de pathologies classants Sida. La probabilitéde décès lié au Sida à 5 ans est passée de 40 p. 100 (IC 95 p. 100 : 38-41) à 11 p. 100(IC 95 p. 100 : 10-12) (p < 0,001). La probabilité de décès non lié au Sida à 5 ans est passéede 20 p. 100 (IC 95 p. 100 : 19-21) à 12 p. 100 (IC 95 p. 100 : 10-13) (p < 0,001). L’impact<strong>des</strong> multithérapies sur <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tes pathologies indicatives de Sida est prés<strong>en</strong>té dans <strong>le</strong>tab<strong>le</strong>au 3-II.Une amélioration du pronostic est observée pour toutes <strong>le</strong>s pathologies, avec une réductiondu risque de mortalité de 72 p. 100, mais el<strong>le</strong> est moins prononcée pour <strong>le</strong>s lymphomes(54 p. 100), la candidose œsophagi<strong>en</strong>ne (59 p. 100), <strong>le</strong>s infections bactéri<strong>en</strong>nes récurr<strong>en</strong>tes(60 p. 100), la <strong>le</strong>uco-<strong>en</strong>céphalite multifoca<strong>le</strong> progressive (61 p. 100) et la tuberculose(63 p. 100). L’allongem<strong>en</strong>t de la survie après un diagnostic de Sida <strong>en</strong>tre la période pré-multithérapieset multithérapies est expliqué <strong>par</strong> un fort effet <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux surla mortalité de causes liées au Sida, mais aussi <strong>par</strong> un effet significatif sur la mortalité due àd’autres causes.Une mortalité qui se diversifie éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t (source Mortalité 2005)L’<strong>en</strong>quête Mortalité 2005 (ANRS EN19) avait pour objectif de décrire et de docum<strong>en</strong>ter<strong>le</strong>s causes de décès <strong>des</strong> adultes infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> France <strong>en</strong> 2005 (298 services <strong>par</strong>ticipants).Pour <strong>le</strong>s 218 premiers décès déclarés p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> 1 er semestre 2005 (âge médiande 46 ans, 82 p. 100 d’hommes), <strong>le</strong>s principa<strong>le</strong>s causes étai<strong>en</strong>t une pathologie indicativede Sida (37 p. 100), un cancer non classant et non lié à une hépatopathie (16 p. 100), une16 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 3-II Survie à 3 ans et risque de décès et selon <strong>le</strong> diagnostic au mom<strong>en</strong>t du Sida (1)Première pathologie classanteNSida <strong>en</strong> 1993-1995(n = 7 741 pati<strong>en</strong>ts)Survie à 3 ans(IC 95 p. 100)NSida <strong>en</strong> 1998-2000(n = 3 331 pati<strong>en</strong>ts)Survie à 3 ans(IC 95 p. 100)HR ajusté(IC 95 p. 100)Risque de décèspP. jiroveci 1 332 50,1 (47,3-52,9) 679 87,4 (84,8-90,0) 0,16 (0,12-0,22) < 0,0001Tuberculose pulmonaire ou extrapulmonaire 790 66,1 (62,6-69,5) 575 89,7 (87,1-92,3) 0,37 (0,26-0,54) < 0,0001Candidose œsophagi<strong>en</strong>ne 1 199 44,3 (41,4-47,2) 489 81,3 (77,6-84,9) 0,41 (0,30-0,55) < 0,0001Toxoplasmose cérébra<strong>le</strong> 751 36,7 (33,1-40,3) 365 82,9 (78,8-86,9) 0,21 (0,15-0,30) < 0,0001Sarcome de Kaposi 1 149 41,9 (39,0-44,9) 353 89,0 (85,6-92,3) 0,15 (0,10-0,22) < 0,0001Lymphome non hodgkini<strong>en</strong> 327 33,9 (28,6-39,2) 232 63,2 (56,8-69,6) 0,46 (0,33-0,63) < 0,0001Infection à CMV 778 29,5 (26,1-32,9) 164 77,3 (70,6-83,9) 0,24 (0,16-0,35) < 0,0001Infection à virus herpessimp<strong>le</strong>x 184 61,9 (54,7-69,2) 168 88,8 (83,7-93,8) 0,22 (0,10-0,48) 0,0002Encéphalopathie liée au VIH 295 42,1 (36,3-48,0) 136 73,4 (65,6-81,1) 0,30 (0,18-0,48) < 0,0001Mycobactérie atypique 465 30,4 (26,0-34,8) 103 72,1 (62,8-81,3) 0,22 (0,13-0,37) < 0,0001Cryptococcose 185 42,5 (35,1-49,9) 92 78,4 (69,8-87,1) 0,35 (0,18-0,67) 0,0018Cryptosporidiose 347 38,1 (32,8-43,4) 88 83,0 (74,8-91,2) 0,13 (0,07-0,26) < 0,0001Pneumonie bactéri<strong>en</strong>ne récurr<strong>en</strong>te 257 70,1 (64,6-75,6) 73 90,9 (84,8-96,9) 0,40 (0,19-0,84) < 0,0001Leuco-<strong>en</strong>céphalite multifoca<strong>le</strong> progressive 133 26,2 (18,3-34,0) 66 63,4 (51,3-75,5) 0,39 (0,21-0,73) 0,003Syndrome cachectique 381 41,8 (36,6-47,0) 65 73,0 (61,9-84,0) 0,30 (0,17-0,53) < 0,0001Total 4 619 45,4 (44,2-46,5) 629 82,8 (81,4-84,1) 0,28 (0,25-0,31) < 0,0001(1) Ajustem<strong>en</strong>t sur <strong>le</strong> sexe, l’âge au mom<strong>en</strong>t du Sida, <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 au mom<strong>en</strong>t du Sida, la région de suivi, <strong>le</strong> groupe de transmission et l’initiation d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (monothérapie,bithérapie ou HAART) et la prophylaxie.ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 17
hépatite vira<strong>le</strong> B ou C (11 p. 100), une atteinte cardiovasculaire (9 p. 100) et un suicide(7 p. 100).La diversité <strong>des</strong> causes de décès déjà mise <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce <strong>par</strong> l’<strong>en</strong>quête Mortalité 2000qui avait porté sur 964 décès [12] semb<strong>le</strong> ainsi s’acc<strong>en</strong>tuer <strong>en</strong> 2005. La <strong>par</strong>t du Sida semb<strong>le</strong>moindre (47 p. 100 <strong>en</strong> 2000), cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> cancers, <strong>des</strong> hépatites vira<strong>le</strong>s B et C et <strong>des</strong> atteintescardiovasculaires reste importante (<strong>en</strong> 2000, 11 p. 100 pour <strong>le</strong>s cancers non classant Sidaet non liés aux hépatites, 11 p. 100 pour <strong>le</strong>s hépatites vira<strong>le</strong>s B et C et 7 p. 100 pour <strong>le</strong>satteintes cardiovasculaires), et cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> suici<strong>des</strong> (4 p. 100 <strong>en</strong> 2000) semb<strong>le</strong> progresser.Une survie chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> succès thérapeutique similaire à cel<strong>le</strong>de la population généra<strong>le</strong> (source ANRS CO3 Aquitaine et ANRS CO8Aproco/Copilote)Malgré la forte baisse de la mortalité <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH depuis <strong>le</strong>smultithérapies, cel<strong>le</strong>-ci reste globa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plus é<strong>le</strong>vée <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH que <strong>par</strong>mi la population généra<strong>le</strong>. Toutefois, <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts qui ont <strong>des</strong> lymphocytes CD4supérieurs ou égaux à 500/mm 3 sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ont une mortalité com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong>à cel<strong>le</strong> de la population généra<strong>le</strong>, comme l’a montré un travail conjoint <strong>des</strong> cohortes ANRSCO8 Aproco et ANRS CO3 Aquitaine incluant 2 279 adultes qui ont débuté une multithérapiecompr<strong>en</strong>ant un IP <strong>en</strong>tre 1997 et 1999 et suivis jusqu’au 30 juin 2003 [21]. Les indicescom<strong>par</strong>és de mortalité (ICM) ont été estimés <strong>en</strong> référ<strong>en</strong>ce au taux de mortalité de la populationgénéra<strong>le</strong> française de 1999. Pour cet indice, une va<strong>le</strong>ur de 1 s’interprète comme unemortalité similaire à cel<strong>le</strong> du groupe de référ<strong>en</strong>ce, une va<strong>le</strong>ur supérieure à 1 comme unemortalité supérieure et une va<strong>le</strong>ur inférieure à 1 comme une mortalité inférieure. Le nombremédian de lymphocytes CD4 à la mise sous multithérapie était de 270/mm 3 . Après unedurée médiane de suivi de 4,7 ans (ét<strong>en</strong>due interquarti<strong>le</strong> : 3,4-5,3), l’ICM était de 7,8 pourl’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts (IC 95 p. 100 : 6,7-8,9), soit 5,4 pour <strong>le</strong>s hommes et 14,1 pour <strong>le</strong>sfemmes. Pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant au cours de la dernière année de suivi au moins deuxmesures de lymphocytes CD4 supérieures à 500/mm 3 et aucune inférieure à 500/mm 3 etsans va<strong>le</strong>ur d’ARN VIH supérieure à 10 000 copies/ml, l’ICM était de 1,1 (IC 95 p. 100 :0,4-2,2). Les efforts de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> et de recherche sont à poursuivre pour obt<strong>en</strong>ir uneréponse durab<strong>le</strong> au traitem<strong>en</strong>t au-<strong>des</strong>sus de 500 lymphocytes CD4/mm 3 .Un excès de mortalité qui persiste chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong>tardivem<strong>en</strong>t (source FHDH)Même dans <strong>le</strong>s pays où <strong>le</strong>s multithérapies sont largem<strong>en</strong>t diffusées, de trop nombreuxpati<strong>en</strong>ts accèd<strong>en</strong>t aux soins à un stade avancé de l’infection, défini <strong>par</strong> un taux de lymphocytesCD4 inférieur à 200/mm 3 ou un stade Sida lors du premier recours à l’hôpital. L’impactsur la survie d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive a été étudié dans la population incluse dans laFHDH <strong>en</strong>tre 1997 et 2002, qui concernait 33,0 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts (<strong>en</strong> 2004, cette proportionreste stab<strong>le</strong> à 34 p. 100).Les facteurs associés à une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive sont l’âge (odds ratio [OR] : 3,4 pour<strong>le</strong>s sujets de plus de 60 ans versus ceux de moins de 30 ans [p < 0,001]), <strong>le</strong> sexe et l’originegéographique (OR : 1,4 pour <strong>le</strong>s femmes originaires d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne, 1,6 pour <strong>le</strong>shommes non originaires d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne et 1,9 pour <strong>le</strong>s hommes originaires d’Afriquesubsahari<strong>en</strong>ne, com<strong>par</strong>és aux femmes non originaires d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne([p < 0,001 pour <strong>le</strong>s trois OR]). Enfin, tous <strong>le</strong>s groupes de transmission sont pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong>plus tardivem<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>s homosexuels (OR : 1,5, p < 0,001).Le risque relatif de mortalité associée à une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive était de 12,7 <strong>le</strong>s sixpremiers mois après l’inclusion dans la FHDH et restait significativem<strong>en</strong>t plus é<strong>le</strong>vé p<strong>en</strong>dant<strong>le</strong>s quatre premières années, com<strong>par</strong>ativem<strong>en</strong>t aux sujets pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> moins tardivem<strong>en</strong>t18 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Risque relatif (IC 95 p. 100)191817161514131211109876543210p = 0,000112,7p = 0,0001p = 0,00015,7p = 0,00014,1p = 0,00013,1p = 0,0032,72,2 p = 0,7650,90-6 mois 6-12 mois 12-18 mois 18-24 mois 24-36 mois 36-48 mois 48 mois etaprèsMois depuis l’inclusion dans FHDHFigure 3-4 Risque relatif de décès pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardivem<strong>en</strong>t versus <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts non pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardivem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> fonction du nombre de mois depuis la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> (ANRS CO4 FHDH). (p après ajustem<strong>en</strong>t pour la multiplicité <strong>des</strong> tests <strong>par</strong> la méthodede B<strong>en</strong>jamin et Hochberg.)(Figure 3-4). Plusieurs essais <strong>en</strong> cours ou <strong>en</strong> réf<strong>le</strong>xion vis<strong>en</strong>t à améliorer <strong>le</strong> dev<strong>en</strong>ir de cespati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardivem<strong>en</strong>t. Il est <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs nécessaire de mettre <strong>en</strong> œuvre <strong>des</strong>actions incitatives visant à prév<strong>en</strong>ir une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés quiconnaiss<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur diagnostic et à r<strong>en</strong>dre <strong>le</strong> dépistage plus précoce, notamm<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s hommeshétérosexuels, <strong>le</strong>s migrants originaires d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne et <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> deplus de 50 ans.Points forts• La France dispose d’un dispositif de col<strong>le</strong>cte et d’analyses <strong>des</strong> données épidémiologiquesunique au monde pour décrire <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> atteintes et la progressionde <strong>le</strong>ur maladie.• La préval<strong>en</strong>ce de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH fin 2003 est estimée à 134 000 <strong>en</strong> utilisantla méthode directe et 106 000 <strong>en</strong> utilisant la méthode du rétrocalcul, avec uninterval<strong>le</strong> plausib<strong>le</strong> de 88 000 à 185 000 ; el<strong>le</strong> augm<strong>en</strong>te de 3 500 cas <strong>par</strong> an.• En 2004, <strong>le</strong> nombre de découvertes de séropositivité était estimé à 7 000. Le tauxd’exhaustivité de la notification obligatoire de séropositivité est estimé à63 p. 100. Les rapports hétérosexuels représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>le</strong> principal mode de contamination<strong>des</strong> <strong>personnes</strong> qui ont découvert <strong>le</strong>ur séropositivité <strong>en</strong> 2004, dont la moitiésont de nationalité d’un pays d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne. La diffusion du VIH continuechez <strong>le</strong>s hommes ayant <strong>des</strong> rapports homosexuels. La réduction de la transmissiondu VIH chez <strong>le</strong>s usagers de drogues persiste.ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 19
• La moitié <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant une indication de traitem<strong>en</strong>t n’est vue qu’à un stadeavancé (Sida ou lymphocytes CD4 < 200/mm 3 ).• Près de 65 p. 100 <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> traitées sont <strong>en</strong> succès virologique (<strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> < 500 copies/ml). À l’inverse, 4 p. 100 d’<strong>en</strong>tre el<strong>le</strong>s sont <strong>en</strong> situationd’échec thérapeutique sévère (lymphocytes CD4 < 200/mm 3 et <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> >30 000 copies/ml).• La morbidité et la mortalité se diversifi<strong>en</strong>t <strong>en</strong> raison notamm<strong>en</strong>t du vieillissem<strong>en</strong>tde la population atteinte, de la fréqu<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>vée de facteurs de risque de pathologiescardiovasculaires et de cancers, et de l’effet propre de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHet de ses traitem<strong>en</strong>ts.• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> succès thérapeutique avec <strong>des</strong> lymphocytes CD4 supérieursà 500/mm 3 , la survie ne diffère pas de cel<strong>le</strong> de la population généra<strong>le</strong>.• Le pourc<strong>en</strong>tage de pati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardivem<strong>en</strong>t (Sida ou lymphocytesCD4 < 200/mm 3 ) était stab<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre 1997 et 2004 (34 p. 100). Un risque plus é<strong>le</strong>véde mortalité persiste chez ces pati<strong>en</strong>ts p<strong>en</strong>dant 4 ans.Le groupe d’experts recommande :– d’améliorer <strong>le</strong> taux d’exhaustivité de la notification obligatoire de tout nouveaudiagnostic d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ;– de développer de nouveaux modè<strong>le</strong>s statistiques afin de mieux apprécier l’incid<strong>en</strong>cede l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ;– d’utiliser <strong>des</strong> référ<strong>en</strong>tiels de pratiques dans <strong>le</strong> domaine de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH à<strong>par</strong>tir de ces recommandations, pour évaluer <strong>le</strong>ur impact sur la qualité de laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> et la survie <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> atteintes ;– de maint<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s mesures pour améliorer l’accès aux soins et la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>des</strong> ressortissants <strong>des</strong> dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts français d’Amérique ;– de développer <strong>des</strong> stratégies : a) pour r<strong>en</strong>dre plus précoce <strong>le</strong> dépistage, notamm<strong>en</strong>tchez <strong>le</strong>s hommes hétérosexuels, chez <strong>le</strong>s migrants originaires d’Afriquesubsahari<strong>en</strong>ne et chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de plus de 50 ans ; b) pour prév<strong>en</strong>ir uneprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés qui connaiss<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur diagnostic,notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> interv<strong>en</strong>ant auprès <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts à risque d’être perdus de vue et<strong>en</strong> organisant <strong>le</strong>ur relance ;– de mettre <strong>en</strong> œuvre une surveillance médica<strong>le</strong> att<strong>en</strong>tive <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong><strong>charge</strong> tardivem<strong>en</strong>t, compte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> taux é<strong>le</strong>vés de décès observés, et depoursuivre l’évaluation de prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutiques spécifiques chez cespati<strong>en</strong>ts ;– de prescrire une prophylaxie contre la pneumocystose et la toxoplasmose à toutpati<strong>en</strong>t dont <strong>le</strong> taux de CD4 est au-<strong>des</strong>sous de 200/mm 3 ;– de r<strong>en</strong>forcer l’approche pluridisciplinaire de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong> raison de ladiversité de la morbidité et de la mortalité, <strong>en</strong> profitant de la mise <strong>en</strong> place <strong>des</strong>COREVIH. Outre l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, la prise <strong>en</strong> compte de facteurs de risquecomme <strong>le</strong> tabac, de la morbidité cardiovasculaire, tumora<strong>le</strong> et psychiatrique estun élém<strong>en</strong>t important dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> au long cours <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ;– d’atteindre l’objectif d’un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm 3 cheztous <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts, pour minimiser <strong>le</strong> risque de surmortalité.20 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
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4Traitem<strong>en</strong>t antirétroviralDepuis <strong>le</strong>s précéd<strong>en</strong>tes recommandations du groupe d’experts sur la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>thérapeutique <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> 2004, de nouveaux médicam<strong>en</strong>ts etde nouvel<strong>le</strong>s associations fixes de deux INTI ont été commercialisés, de nouveaux schémasthérapeutiques à la fois plus simp<strong>le</strong>s et mieux tolérés ont été validés. Les prés<strong>en</strong>tes recommandationsti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t compte de ces élém<strong>en</strong>ts nouveaux et ont pour objectif de répondreaux questions suivantes :– quels sont <strong>le</strong>s objectifs du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ?– quand débuter un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ?– quel<strong>le</strong>s associations d’antirétroviraux devrai<strong>en</strong>t être utilisées préfér<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong>première int<strong>en</strong>tion ?– quel<strong>le</strong>s associations d’antirétroviraux ne doiv<strong>en</strong>t pas être prescrites <strong>en</strong> première int<strong>en</strong>tion?– pourquoi et comm<strong>en</strong>t modifier un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ?– comm<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>ir et gérer un échec thérapeutique sous antirétroviraux ?Les situations <strong>par</strong>ticulières (VIH-2, grossesse, primo-infection…) sont abordées dans <strong>le</strong>schapitres spécifiques.OBJECTIFS GÉNÉRAUX DU TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRALL’objectif principal du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est de diminuer la morbidité et la mortalitéde l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> restaurant un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm 3 . En pratique, cela est possib<strong>le</strong> grâce à une réduction maxima<strong>le</strong> de la réplication vira<strong>le</strong>(<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique < 50 copies/ml), qui permet la meil<strong>le</strong>ure restauration immunitaireet limite au maximum <strong>le</strong> risque de sé<strong>le</strong>ction de virus résistants. Outre l’efficacité et la tolérance,la recherche de la meil<strong>le</strong>ure qualité de vie possib<strong>le</strong> est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un objectif à pr<strong>en</strong>dre<strong>en</strong> compte dans <strong>le</strong> choix d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>en</strong> 2006.Les facteurs prédictifs d’une réponse virologique durab<strong>le</strong> après l’instauration d’un premiertraitem<strong>en</strong>t antirétroviral sont, outre sa puissance, <strong>le</strong> niveau de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> et de lymphocytesCD4 à l’initiation de traitem<strong>en</strong>t, l’observance du traitem<strong>en</strong>t et la vitesse deréduction de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> après l’instauration du traitem<strong>en</strong>t [1-3].QUAND DÉBUTER UN TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL ?Le mom<strong>en</strong>t <strong>le</strong> plus approprié pour débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est aujourd’hui l’un<strong>des</strong> sujets <strong>le</strong>s plus controversés concernant la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de la maladie. Il existe néanmoins<strong>des</strong> situations − infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH évoluée ou peu évoluée (voir plus loin) – où <strong>le</strong>srecommandations repos<strong>en</strong>t sur <strong>des</strong> faits dont <strong>le</strong> niveau de preuve est é<strong>le</strong>vé. En revanche,22 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
dans <strong>le</strong>s situations intermédiaires, <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’essai randomisé explorant la question dela date optima<strong>le</strong> du début du traitem<strong>en</strong>t, seu<strong>le</strong> l’accumulation de données prov<strong>en</strong>ant decohortes observationnel<strong>le</strong>s permet de fournir une aide à cette prise de décision.• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts symptomatiques (infection opportuniste majeure, autre affection dela catégorie C ou symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B de la classificationCDC 1993) et chez <strong>le</strong>s sujets asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4inférieur à 200/mm 3 (ou < 15 p. 100), plusieurs essais thérapeutiques ont démontré <strong>le</strong> bénéficede l’introduction d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, tant <strong>en</strong> termes de survie que de réductionde la progression de la maladie [4, 5]. Les pati<strong>en</strong>ts débutant un traitem<strong>en</strong>t à ce stade dela maladie ont un pronostic beaucoup plus défavorab<strong>le</strong> que <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts débutant un traitem<strong>en</strong>tavec un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 200/mm 3 [6] ; mais chez cespati<strong>en</strong>ts, la signification pronostique du nombre initial de lymphocytes CD4 s’efface devantcel<strong>le</strong> du nombre de lymphocytes CD4 et de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique observés 6 moisaprès <strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t [7]. Cela souligne l’obligation d’efficacité immédiate du premiertraitem<strong>en</strong>t chez ces pati<strong>en</strong>ts afin d’obt<strong>en</strong>ir la meil<strong>le</strong>ure restauration immunitaire dans <strong>le</strong>smeil<strong>le</strong>urs délais. Cette exig<strong>en</strong>ce a d’ail<strong>le</strong>urs motivé un avis du Conseil national du Sida(CNS) (1) qui recommande que <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs ayant <strong>des</strong> lymphocytes CD4 inférieursà 200/mm 3 ne <strong>par</strong>ticip<strong>en</strong>t pas aux essais cliniques de nouveaux traitem<strong>en</strong>ts avant que <strong>le</strong>ursécurité, <strong>le</strong>ur efficacité et <strong>le</strong>ur dose optima<strong>le</strong> n’ai<strong>en</strong>t été établies.• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4 supérieurà 350/mm 3 , <strong>le</strong>s résultats de plusieurs étu<strong>des</strong> de cohortes ont montré qu’il n’y a pas de bénéficeclinique (surv<strong>en</strong>ue d’événem<strong>en</strong>ts Sida ou décès) à comm<strong>en</strong>cer un traitem<strong>en</strong>t antirétroviraltant que <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4 est supérieur à 350/mm 3 . Cep<strong>en</strong>dant,l’initiation d’un traitem<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique supérieureà 100 000 copies ARN VIH/ml ou un pourc<strong>en</strong>tage de lymphocytes CD4 inférieur à 15 p. 100peut être <strong>en</strong>visagée, même si <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> de cohortes montr<strong>en</strong>t qu’il ne semb<strong>le</strong> pas y avoird’inconvéni<strong>en</strong>t à retarder <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, notamm<strong>en</strong>t du fait de la toxicité à long terme <strong>des</strong>antirétroviraux [6, 8-11].• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 350/mm 3 , il estnécessaire d’individualiser la décision <strong>en</strong> appréciant <strong>le</strong>s bénéfices escomptés (restaurationimmunitaire, réduction de la morbidité et de la mortalité induites <strong>par</strong> l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH,réduction du risque de transmission du VIH aux <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires sexuels) <strong>par</strong> rapport aux inconvéni<strong>en</strong>tsde l’instauration précoce d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (Tab<strong>le</strong>au 4-I). En effet, <strong>en</strong>l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> temps moy<strong>en</strong> pour passer d’un niveau de lymphocytes CD4 de350/mm 3 à 200/mm 3 est de 3 à 5 ans [12]. Débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral autour de350 lymphocytes CD4/mm 3 augm<strong>en</strong>te d’autant l’exposition aux antirétroviraux et sesconséqu<strong>en</strong>ces <strong>en</strong> termes de toxicité. D’un autre côté, chez ces pati<strong>en</strong>ts asymptomatiques,même s’il n’y a pas d’urg<strong>en</strong>ce à débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, il faut garder à l’espritque <strong>le</strong> risque de progression clinique augm<strong>en</strong>te de façon continue avec la baisse <strong>des</strong> lymphocytesCD4. Enfin, plusieurs argum<strong>en</strong>ts réc<strong>en</strong>ts, qui n’étai<strong>en</strong>t pas disponib<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong>srecommandations de 2004, plaid<strong>en</strong>t <strong>en</strong> faveur de l’instauration d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviralautour de 350 lymphocytes CD4/mm 3 :– l’un <strong>des</strong> élém<strong>en</strong>ts justifiant jusque-là l’att<strong>en</strong>tisme était la toxicité à long terme <strong>des</strong>traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux ; on dispose à prés<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>ts plus simp<strong>le</strong>s et mieuxsupportés, tant à court qu’à moy<strong>en</strong> terme ;– <strong>le</strong>s essais de traitem<strong>en</strong>t intermitt<strong>en</strong>t « guidé <strong>par</strong> <strong>le</strong>s CD4 » [13-15] ont montré que <strong>le</strong>passage du nombre <strong>des</strong> lymphocytes CD4 au-<strong>des</strong>sous de 250/mm 3 est associé à un risqueplus important de progression clinique de la maladie.(1) Avis sur <strong>le</strong>s conditions de <strong>par</strong>ticipation à <strong>des</strong> protoco<strong>le</strong>s d’essai clinique de nouveaux traitem<strong>en</strong>ts,pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et n’ayant jamais pris d’antirétroviraux, 17 mars 2005,CNS : http://www.cns.sante.frTRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 23
Tab<strong>le</strong>au 4-I Débuter un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral dès que <strong>le</strong> nombre de lymphocytesCD4 devi<strong>en</strong>t inférieur à 350/mm 3 : bénéfices pot<strong>en</strong>tiels et inconvéni<strong>en</strong>tsBénéfices pot<strong>en</strong>tielsRestauration <strong>des</strong> fonctions immunitaires. La p<strong>en</strong>te deremontée <strong>des</strong> lymphocytes CD4 est la même, quelque soit <strong>le</strong> niveau initial <strong>des</strong> lymphocytes CD4Le risque de progression clinique est d’autant plus faib<strong>le</strong>que <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4 est é<strong>le</strong>vé àl’initiation d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>tlorsque ce nombre est inférieur à 350/mm 3Réduction du risque de transmission du VIHInconvéni<strong>en</strong>tsAugm<strong>en</strong>tation du risque cumulé de surv<strong>en</strong>ue d’effetsindésirab<strong>le</strong>s pouvant altérer la qualité de vieAugm<strong>en</strong>tation du risque de sé<strong>le</strong>ction de souches vira<strong>le</strong>srésistantes, surtout <strong>en</strong> cas d’observance suboptima<strong>le</strong>,susceptib<strong>le</strong> de limiter <strong>le</strong> bénéfice dethérapeutiques à v<strong>en</strong>irEn l’abs<strong>en</strong>ce de résultats issus d’un essai thérapeutique com<strong>par</strong>ant l’introduction d’untraitem<strong>en</strong>t à 350 versus 200 lymphocytes CD4/mm 3 , il convi<strong>en</strong>t de t<strong>en</strong>ir compte <strong>des</strong> résultatsd’étu<strong>des</strong> de cohortes observationnel<strong>le</strong>s. Des métho<strong>des</strong> d’analyse de ces données deplus <strong>en</strong> plus sophistiquées [16] sont utilisées, sous certaines conditions, pour estimer l’effetdu traitem<strong>en</strong>t dans ces étu<strong>des</strong> d’observation. Il est vraisemblab<strong>le</strong> que ces métho<strong>des</strong> serontuti<strong>le</strong>s pour apporter une réponse plus précise à la question du mom<strong>en</strong>t optimal pour débuterun traitem<strong>en</strong>t si aucun essai randomisé n’est réalisé. D’ores et déjà, <strong>le</strong>s résultats concernantla va<strong>le</strong>ur prédictive de <strong>par</strong>amètres cliniques et biologiques sur l’évolution de la maladie,avec ou sans traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, permett<strong>en</strong>t de guider une décision thérapeutique individualisée.Les élém<strong>en</strong>ts suivants doiv<strong>en</strong>t être pris <strong>en</strong> compte.• La <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique. La va<strong>le</strong>ur pronostique de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique àl’instauration d’un traitem<strong>en</strong>t est moins importante que cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> lymphocytes CD4lorsqu’el<strong>le</strong> est inférieure à 100 000 copies/ml. En revanche, plusieurs étu<strong>des</strong> de cohortesont montré qu’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique é<strong>le</strong>vée (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier supérieure à 100 000copies/ml) est un facteur pronostique péjoratif, quel que soit <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4[6, 17, 18].• Le pourc<strong>en</strong>tage de lymphocytes CD4. Un pourc<strong>en</strong>tage de lymphocytes CD4 inférieurà 15 p. 100 <strong>des</strong> lymphocytes totaux est considéré comme une situation à risque d’infectionopportuniste et doit être pris <strong>en</strong> compte au même titre que <strong>le</strong> nombre absolu <strong>des</strong> lymphocytesCD4, ces deux va<strong>le</strong>urs pouvant être discordantes chez certains pati<strong>en</strong>ts [19].• L’âge du pati<strong>en</strong>t. Le risque de progression est plus rapide chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts débutant<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t après 50 ans [6].• Une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> co-infection vira<strong>le</strong> (VHB, VHC). Le choix de l’ordre d’introduction respectivedu traitem<strong>en</strong>t de l’hépatite chronique et du VIH doit être discuté (voir Chapitre 11).• Chez <strong>le</strong>s femmes, <strong>le</strong>s perspectives de grossesse doiv<strong>en</strong>t être évoquées afin de discuter<strong>des</strong> risques et contraintes de suivi d’une grossesse selon qu’el<strong>le</strong> est débutée avantou après la mise sous antirétroviraux et dans la perspective du choix d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviralminimisant <strong>le</strong>s risques d’embryo-fœtotoxicité.• L’adhésion et la pré<strong>par</strong>ation du pati<strong>en</strong>t au traitem<strong>en</strong>t. El<strong>le</strong>s sont ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong>succès thérapeutique [20]. Plusieurs étu<strong>des</strong> de cohorte ont mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce que l’observancedu premier traitem<strong>en</strong>t, évaluée soit directem<strong>en</strong>t, soit indirectem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> la mesure dela <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> ou <strong>des</strong> lymphocytes CD4 après 6 mois de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, constitue<strong>le</strong> meil<strong>le</strong>ur facteur prédictif de succès thérapeutique prolongé, supplantant <strong>par</strong>fois la va<strong>le</strong>urprédictive <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètres préthérapeutiques classiques [7, 9, 21, 22]. L’efficacité de consultationsspécifiques d’éducation thérapeutique et d’aide à l’observance a été démontrée<strong>en</strong> termes de succès immunovirologique [23, 24]. Avant de débuter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,l’information et l’éducation du pati<strong>en</strong>t sont indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s pour optimiser l’adhésion à24 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
la stratégie thérapeutique <strong>en</strong>visagée et <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts suivants doiv<strong>en</strong>t être discutés avec <strong>le</strong>pati<strong>en</strong>t :– <strong>le</strong> caractère chronique mais pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t fatal de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ;– <strong>le</strong>s buts du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ;– l’importance du premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, qui est associé aux meil<strong>le</strong>ures chancesde succès immunovirologique ;– la comp<strong>le</strong>xité <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts et la possibilité d’effets indésirab<strong>le</strong>s à court, moy<strong>en</strong> etlong termes ;– <strong>le</strong>s <strong>en</strong>jeux de la qualité d’une bonne observance et <strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces d’une mauvaiseobservance (résistance aux antirétroviraux, efficacité moindre <strong>des</strong> schémas thérapeutiquesultérieurs), <strong>en</strong> expliquant que <strong>le</strong> risque de sé<strong>le</strong>ction de virus résistants n’est pas <strong>le</strong> mêmeselon que l’échappem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> inobservance survi<strong>en</strong>t sous traitem<strong>en</strong>t avec INNTI (risqueé<strong>le</strong>vé) ou sous traitem<strong>en</strong>t avec IP (risque plus faib<strong>le</strong> si l’échappem<strong>en</strong>t est id<strong>en</strong>tifié et pris<strong>en</strong> <strong>charge</strong> rapidem<strong>en</strong>t).Il <strong>par</strong>aît souhaitab<strong>le</strong>, bi<strong>en</strong> avant la date prévisib<strong>le</strong> de début de traitem<strong>en</strong>t, de pré<strong>par</strong>er<strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t au traitem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> cadre d’une démarche de souti<strong>en</strong> multidisciplinaire pouvantfaire interv<strong>en</strong>ir pharmaci<strong>en</strong>s, infirmières, travail<strong>le</strong>urs sociaux, psychiatres, psychologues,médecins traitants, associations de pati<strong>en</strong>ts et <strong>par</strong>fois l’<strong>en</strong>tourage familial du pati<strong>en</strong>t.• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts symptomatiques (infection opportuniste majeure, autre affectionde la catégorie C ou symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B dela classification CDC 1993), il est recommandé de débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral<strong>le</strong> plus rapidem<strong>en</strong>t possib<strong>le</strong> <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte du traitem<strong>en</strong>t de l’infectionopportuniste et <strong>des</strong> interactions év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s (AIa).• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts asymptomatiques ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm 3 , il est recommandé de débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral sans délai (AIa).• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4supérieur à 350/mm 3 , l’introduction d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral n’est habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tpas recommandée mais peut s’<strong>en</strong>visager dans certaines circonstances, <strong>en</strong><strong>par</strong>ticulier lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique est supérieure à 100 000 copiesARN VIH/ml (AIIa).• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4inférieur à 350/mm 3 , il est recommandé d’<strong>en</strong>visager de débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviraldès que <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 devi<strong>en</strong>t inférieur à 350/mm 3 (AIIa) etde ne <strong>le</strong> différer que s’il existe <strong>des</strong> argum<strong>en</strong>ts individuels pour cela, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticuliersi <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t exprime qu’il n’est pas prêt (BIb).• Dans tous <strong>le</strong>s cas, l’instauration d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral doit être pré<strong>par</strong>ée,au besoin <strong>par</strong> un travail multidisciplinaire pour optimiser l’adhésion au traitem<strong>en</strong>tet aux soins (AIII).PAR QUEL TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRALFAUT-IL COMMENCER ?Le choix thérapeutique initial est une décision ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> pour l’av<strong>en</strong>ir thérapeutique dupati<strong>en</strong>t et doit être effectué <strong>par</strong> un médecin bi<strong>en</strong> formé et expérim<strong>en</strong>té.TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 25
Objectifs du premier traitem<strong>en</strong>tEn 2006, un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral doit permettre de r<strong>en</strong>dre la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>indétectab<strong>le</strong> (< 50 copies ARN VIH/ml) <strong>en</strong> 6 mois. Au cours de cette période, il convi<strong>en</strong>t <strong>des</strong>’assurer que cet objectif est susceptib<strong>le</strong> d’être atteint, <strong>par</strong> une mesure de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>plasmatique :– à 1 mois, date à laquel<strong>le</strong> la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique (CV) doit avoir baissé d’aumoins 1 log ARN VIH/ml ;– à 3 mois, date à laquel<strong>le</strong> la CV doit avoir baissé d’au moins 2 log ARN VIH/ml et/ouêtre inférieure à 400 copies/ml.La non-atteinte de ces objectifs intermédiaires témoigne presque toujours d’une mauvaiseobservance, <strong>par</strong>fois d’interactions médicam<strong>en</strong>teuses, ou d’un sous-dosage, qui doiv<strong>en</strong>têtre recherchés (notamm<strong>en</strong>t <strong>par</strong> dosage plasmatique <strong>des</strong> IP) et corrigés sans délai.Faut-il faire un test de résistance avant de comm<strong>en</strong>cer un traitem<strong>en</strong>t ?Il est recommandé de réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic del’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et de fonder <strong>le</strong> choix du premier traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte de cesdonnées (voir Chapitre 9). Il est recommandé de r<strong>en</strong>ouve<strong>le</strong>r ce test au mom<strong>en</strong>t de l’initiationdu traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de suspicion de surinfection. Dans <strong>le</strong> cas où <strong>le</strong> test génotypique n’apas pu être réalisé au mom<strong>en</strong>t de la découverte de l’infection, il est recommandé de <strong>le</strong> faireau mom<strong>en</strong>t de l’initiation du premier traitem<strong>en</strong>t. Cette recommandation est d’autant plusforte que <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t initial comportera un INNTI. Ce premier test génotypique permetaussi la détermination du sous-type viral (VIH-1 B et non-B)Schémas validésEn 2006, de nombreux antirétroviraux sont disponib<strong>le</strong>s (Tab<strong>le</strong>au 4-II).Pour un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, il convi<strong>en</strong>t de recourir à une association detrois antirétroviraux (trithérapie), <strong>en</strong> faisant appel à l’un <strong>des</strong> schémas suivants :– 2 INTI + 1 IP ou 2 INTI + 1 INNTI (schémas à préférer) ;– 3 INTI (schéma à réserver à <strong>des</strong> situations précises, voir plus loin).Il existe de nombreuses options validées <strong>en</strong> termes d’efficacité viro-immunologique.Dans <strong>le</strong> choix d’un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, il faut maint<strong>en</strong>ant pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compted’autres élém<strong>en</strong>ts, tels que la tolérance immédiate, la tolérance à long terme, la simplicitéde prise <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> conditions de vie <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts et <strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces d’un échec sur<strong>le</strong>s options ultérieures.Toutes <strong>le</strong>s options efficaces et validées n’ont pas été com<strong>par</strong>ées <strong>en</strong>tre el<strong>le</strong>s, quece soit sur <strong>le</strong> critère d’efficacité ou, a fortiori, sur d’autres critères. Les principauxargum<strong>en</strong>ts du choix du schéma d’une première trithérapie antirétrovira<strong>le</strong> sont prés<strong>en</strong>tésci-<strong>des</strong>sous.Trithérapie avec IP versus trithérapie avec INNTIPlusieurs essais thérapeutiques ont montré qu’une trithérapie avec INNTI est aussi efficacequ’une trithérapie avec IP non pot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir. On ne dispose pas de résultatsd’essai com<strong>par</strong>ant INNTI et IP pot<strong>en</strong>tialisé [25-27]. Le tab<strong>le</strong>au 4-III montre <strong>le</strong>savantages et inconvéni<strong>en</strong>ts de ces deux schémas de trithérapie.Efavir<strong>en</strong>z versus névirapineUn seul grand essai randomisé a com<strong>par</strong>é l’efavir<strong>en</strong>z et la névirapine dans une trithérapiecomportant <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs la stavudine et la lamivudine [28]. Cet essai a montré26 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 4-II Doses, principa<strong>le</strong>s précautions d’emploi et prix <strong>des</strong> antirétroviraux <strong>en</strong> 2006DCISpécialités(Coût m<strong>en</strong>suel) (1)Doses habituel<strong>le</strong>schez l’adultePrécautions d’emploiInhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverseAbacavirZiag<strong>en</strong> ®(310,88)EmtricitabineEmtriva ®(180,30)300 mg × 2/jou 600 mg × 1/jLe risque de surv<strong>en</strong>ue d’un syndrome d’hypers<strong>en</strong>sibilité àl’abacavir impose une vigilance <strong>par</strong>ticulière <strong>en</strong> début detraitem<strong>en</strong>t. En cas d’hypers<strong>en</strong>sibilité avérée ou suspectée,l’abacavir doit être arrêté et sa réintroduction estformel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t et définitivem<strong>en</strong>t contre-indiquéeL’introduction conjointe d’abacavir et d’un INNTI expose aurisque de ne pas permettre l’id<strong>en</strong>tification du médicam<strong>en</strong>tresponsab<strong>le</strong> <strong>en</strong> cas de surv<strong>en</strong>ue d’une éruption cutanée oud’un syndrome d’hypers<strong>en</strong>sibilité200 mg × 1/j T<strong>en</strong>ir compte d’une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHBDidanosineVidex ®(135,32 à 211,22)LamivudineEpivir ®(181,16)StavudineZerit ®(204,16 à 211,19)≥ 60 kg : 400 mg × 1/j< 60 kg : 250 mg × 1/jà jeun150 mg × 2/jou 300 mg × 1/j≥ 60 kg : 40 mg × 2/j< 60 kg : 30 mg × 2/jRisque de neuropathie périphérique, de pancréatiteSurveillance de la lipaseT<strong>en</strong>ir compte d’une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHBRisque de neuropathie, de lipoatrophiePas d’indication dans un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviralZidovudineRetrovir ®(235,97)300 mg × 2/j Surveillance NFS (hémoglobine, neutrophi<strong>le</strong>s)Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverseTénofovirViread ®(375,93)245 mg × 1/jau cours d’un repasInhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverseEfavir<strong>en</strong>zSustiva ®(320,16)600 mg × 1/jau coucherUne surveillance m<strong>en</strong>suel<strong>le</strong> de la fonction réna<strong>le</strong> estrecommandée au cours d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> ténofovir. Lerisque de néphrotoxicité à long terme (> 3 ans) ne peut pasêtre précisé actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t. La surveillance de la fonctionréna<strong>le</strong> (<strong>par</strong> <strong>le</strong> calcul de la clairance de la créatinine et lamesure de la phosphorémie) est recommandée avantl’initiation du traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> ténofovir DF, puis toutes <strong>le</strong>s 4semaines p<strong>en</strong>dant la première année de traitem<strong>en</strong>t, puistous <strong>le</strong>s 3 mois <strong>le</strong>s années suivantesSignes neuropsychiques, souv<strong>en</strong>t transitoires,à l’introduction du traitem<strong>en</strong>tRisque d’éruption cutanéeInactif sur VIH-2 et VIH-1 du groupe OContre-indiqué chez la femme <strong>en</strong>ceinte ou n’utilisant pas decontraception efficacesuite du tab<strong>le</strong>au page suivante TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 27
Tab<strong>le</strong>au 4-II (suite)2006Doses, principa<strong>le</strong>s précautions d’emploi et prix <strong>des</strong> antirétroviraux <strong>en</strong>DCISpécialités(Coût m<strong>en</strong>suel) (1)NévirapineViramune ®(284,84)Doses habituel<strong>le</strong>schez l’adulte200 mg × 1/j p<strong>en</strong>dant14 jours, puis200 mg × 2/jPrécautions d’emploiInactif sur VIH-2 et VIH-1 du groupe O. Non recommandé siCD4 > 400/mm 3 chez <strong>le</strong>s hommes et > 250/mm 3 chez <strong>le</strong>sfemmes <strong>en</strong> raison d’une majoration du risque d’hépatotoxicité.Au cours <strong>des</strong> 18 premières semaines de traitem<strong>en</strong>t, il estnécessaire de surveil<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s transaminases tous <strong>le</strong>s 15 jours<strong>en</strong> raison de la surv<strong>en</strong>ue possib<strong>le</strong> d’une hépatitemédicam<strong>en</strong>teuse. Il ne faut pas <strong>en</strong>trepr<strong>en</strong>dre simultaném<strong>en</strong>tun traitem<strong>en</strong>t comportant de l’abacavir et de la névirapineInhibiteurs de protéase (2)Atazanavir/ritonavirReyataz ® /Norvir ®(491,27)Indinavir/ritonavirCrixivan ® /Norvir ®300/100 mg × 1/jau cours <strong>des</strong> repasHyperbilirubinémie non conjuguéeTroub<strong>le</strong>s digestifsInteractions médicam<strong>en</strong>teuses multip<strong>le</strong>s(170,52 à 325,18) (3) 400/100 mg × 2/j Risque de coliques néphrétiquesNécessité d’une hydratation abondante, même <strong>en</strong> 2 prises<strong>par</strong> jour à dose réduite <strong>en</strong> association avec ritonavirEffets rétinoïde-like (xérodermie, ong<strong>le</strong>s incarnés)Fosamprénavir/ritonavirTelzir ® /Norvir ®(407,91)Lopinavir/ritonavirKa<strong>le</strong>tra ®(513,96)NelfinavirViracept ®(425)700/100 mg × 2/j Risque de rashTroub<strong>le</strong>s digestifs d’int<strong>en</strong>sité modérée400/100 mg × 2/j Troub<strong>le</strong>s digestifs fréqu<strong>en</strong>ts, mais habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’int<strong>en</strong>sitémodérée. Lipodystrophie. Hypertriglycéridémie, <strong>par</strong>foisimportante1 250 mg × 2/jau cours <strong>des</strong> repasVariabilité pharmacocinétique interindividuel<strong>le</strong>Diarrhée fréqu<strong>en</strong>teNécessité absolue de prise au cours du repasSaquinavir HGC/ritonavirInvirase ® /Norvir ®(390,05) (4) 1 000/100 mg × 2/j Troub<strong>le</strong>s digestifs, lipodystrophie, dyslipidémieTipranavir/ritonavir 500/200 mg × 2/j Troub<strong>le</strong>s digestifs, lipodystrophieAptivus ® /Norvir ® (5) Dyslipidémie, hyperglycémie, cytolyse hépatiqueInteractions médicam<strong>en</strong>teuses multip<strong>le</strong>sInhibiteur de fusionEnfuvirtideFuzeon ® (1691,43)90 mg × 2/j SC Réactions au point d’injectionMyalgies, pneumonies(1) En euros d’après <strong>le</strong> dictionnaire Vidal 2006.(2) Le prix est celui de l’IP auquel il convi<strong>en</strong>t de rajouter <strong>le</strong> prix du Norvir ® , soit 353,77 euros <strong>le</strong>s 336 gélu<strong>le</strong>s de 100 mg.(3) Boîte de 90 gélu<strong>le</strong>s à 400 mg ou boîte de 180 gélu<strong>le</strong>s à 400 mg.(4) Boîte de 120 comprimés dosés à 500 mg.(5) En att<strong>en</strong>te de l’avis de la commission de trans<strong>par</strong><strong>en</strong>ce.Le coût m<strong>en</strong>suel (<strong>en</strong> euros) <strong>des</strong> co-formulations d’INTI est de 395,85 pour <strong>le</strong> Combivir ® , 474,60 pour <strong>le</strong> Kivexa ® , 654,91 pour <strong>le</strong>Trizivir ® et 538,84 pour <strong>le</strong> Truvada ® .28 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 4-III Avantages et inconvéni<strong>en</strong>ts <strong>des</strong> deux stratégies préférées pour un premiertraitem<strong>en</strong>t antirétroviral (2 INTI + 1 IP et 2 INTI + 1INNTI)IPINNTIAvantagesBarrière génétique forte (plusieurs mutationssont nécessaires pour conférer une résistance)Faib<strong>le</strong> nombre de comprimés et de prisesEffets indésirab<strong>le</strong>s métaboliques moindres queceux <strong>des</strong> IPInconvéni<strong>en</strong>tsEffets indésirab<strong>le</strong>s métaboliquesInhibiteurs et substrats du cytochromeCYP3A4 ; risque d’interactions médicam<strong>en</strong>teuses,<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour <strong>le</strong>s IP/rBarrière génétique faib<strong>le</strong> (résistance de hautniveau conférée <strong>par</strong> une seu<strong>le</strong> mutation)Résistance croisée à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de la classeRisque d’éruption cutanée et d’hépatotoxicitéInducteurs du cytochrome CYP3A4 ; risqued’interactions médicam<strong>en</strong>teusesque <strong>le</strong> taux d’échec virologique n’était pas significativem<strong>en</strong>t différ<strong>en</strong>t <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsrecevant la névirapine et ceux qui recevai<strong>en</strong>t l’efavir<strong>en</strong>z, mais l’équival<strong>en</strong>ce n’a pas puêtre affirmée. Deux décès imputab<strong>le</strong>s à la névirapine ont été rapportés, l’un <strong>par</strong> hépatitefulminante, l’autre <strong>par</strong> complication bactériémique d’un syndrome de Stev<strong>en</strong>s-Johnson.La fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s cliniques était plus importante avec l’efavir<strong>en</strong>z pour<strong>le</strong>s effets neuropsychiques et avec la névirapine pour <strong>le</strong>s manifestations hépatobiliaires.Il n’y avait pas de différ<strong>en</strong>ce pour <strong>le</strong>s manifestations cutanées. La fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> anomaliesbiologiques hépatiques était plus é<strong>le</strong>vée avec la névirapine qu’avec l’efavir<strong>en</strong>z.Des analyses complém<strong>en</strong>taires ont montré que :– l’efficacité du traitem<strong>en</strong>t était moins bonne lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> était supérieure à100 000 copies/ml ou <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 250/mm 3 , et cela de façoncom<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> avec la névirapine et l’efavir<strong>en</strong>z [29] ;– il y avait significativem<strong>en</strong>t plus d’éruptions cutanées sous névirapine que sous efavir<strong>en</strong>zchez <strong>le</strong>s femmes ayant plus de 200 lymphocytes CD4/mm 3 [29] ;– l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s hépatiques n’était pas plus é<strong>le</strong>vée dans <strong>le</strong>s brasnévirapine que dans <strong>le</strong> bras efavir<strong>en</strong>z, après exclusion <strong>des</strong> femmes ayant plus de 250 lymphocytesCD4/mm 3 et <strong>des</strong> hommes ayant plus de 400 lymphocytes CD4/mm 3 [30].Choix de l’inhibiteur de protéaseLes premières trithérapies avec IP reposai<strong>en</strong>t sur <strong>des</strong> IP non pot<strong>en</strong>tialisés <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir,qui ne doiv<strong>en</strong>t plus être utilisés aujourd’hui :– <strong>le</strong> ritonavir et l’indinavir, <strong>en</strong> raison de <strong>le</strong>urs effets indésirab<strong>le</strong>s ;– <strong>le</strong> saquinavir et <strong>le</strong> nelfinavir <strong>en</strong> raison de <strong>le</strong>ur puissance insuffisante. Ce dernier, dontl’aire sous la courbe ne peut pas être augm<strong>en</strong>tée <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir ne doit plus être utilisé,compte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> autres options actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong>s.Les IP pot<strong>en</strong>tialisés <strong>par</strong> une faib<strong>le</strong> dose de ritonavir (<strong>en</strong> général 100 mg 2 fois <strong>par</strong> jour)ont une efficacité r<strong>en</strong>forcée <strong>en</strong> raison d’un meil<strong>le</strong>ur index thérapeutique, mais <strong>par</strong>fois au prixd’effets indésirab<strong>le</strong>s. L’association du ritonavir à faib<strong>le</strong> dose augm<strong>en</strong>te de façon importantel’aire sous la courbe de l’IP associé, <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tant soit la demi-vie d’élimination (fosamprénavir,indinavir), soit la conc<strong>en</strong>tration maxima<strong>le</strong> (lopinavir, saquinavir), ce qui permet deréduire la dose ou la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> prises, mais r<strong>en</strong>d <strong>par</strong>fois souhaitab<strong>le</strong> <strong>le</strong> contrô<strong>le</strong> <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trationsplasmatiques résiduel<strong>le</strong>s de l’IP associé, notamm<strong>en</strong>t pour prév<strong>en</strong>ir ou corriger, <strong>par</strong>une adaptation de la dose, <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s <strong>en</strong> rapport avec un surdosage. Parce qu’ilsont une barrière génétique plus é<strong>le</strong>vée que <strong>le</strong>s INNTI, <strong>le</strong>s IP n’<strong>en</strong>traîn<strong>en</strong>t que rarem<strong>en</strong>t <strong>des</strong>résistances précoces à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts de la classe quand <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trationsplasmatiques sont insuffisantes, notamm<strong>en</strong>t du fait d’une observance im<strong>par</strong>faite.TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 29
Le lopinavir est actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t co-formulé avec <strong>le</strong> ritonavir (133/33 mg <strong>par</strong> capsu<strong>le</strong>). Ladose standard est de 400/100 mg 2 fois <strong>par</strong> jour. Il est supérieur au nelfinavir <strong>en</strong> termesd’efficacité virologique, <strong>en</strong> association avec la stavudine et la lamivudine [31], et est actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tutilisé comme com<strong>par</strong>ateur dans <strong>le</strong>s essais évaluant de nouveaux IP. Il prés<strong>en</strong>teplusieurs inconvéni<strong>en</strong>ts : troub<strong>le</strong>s digestifs, hyperlipidémie, lipodystrophie, nombre d’unitésde prises, nécessité de conservation au réfrigérateur. Son avantage, <strong>en</strong> cas d’échappem<strong>en</strong>tvirologique, est que <strong>le</strong>s mutations de résistance ne sont sé<strong>le</strong>ctionnées que l<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t. Lanouvel<strong>le</strong> forme galénique sèche (200/50 mg <strong>par</strong> comprimé), att<strong>en</strong>due fin 2006, permettrade diminuer <strong>le</strong> nombre d’unités de prises, ne nécessitera plus de conservation au froid etpourrait avoir une meil<strong>le</strong>ure tolérance digestive.Le fosamprénavir est une prodrogue de l’amprénavir, à laquel<strong>le</strong> il se substitue. Il doitêtre utilisé avec <strong>le</strong> ritonavir. Son efficacité virologique est com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> à cel<strong>le</strong> du nelfinavir,<strong>en</strong> association à abacavir + lamivudine [32]. Un essai com<strong>par</strong>atif avec <strong>le</strong> lopinavir/r adémontré l’abs<strong>en</strong>ce de différ<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> termes de tolérance clinique et biologique <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>sdeux IP et la non-infériorité du fosamprénavir <strong>en</strong> termes d’efficacité immunovirologique (1) .La dose recommandée est de 700/100 mg 2 fois <strong>par</strong> jour. Il existe un risque d’éruptioncutanée et d’hépatite cytolytique <strong>en</strong> début de traitem<strong>en</strong>t.Le saquinavir/r peut être utilisé à la dose de 1 000 mg/100 mg ritonavir 2 fois <strong>par</strong> jour.Si l’indinavir/r est utilisé (400 à 600 mg/100 mg ritonavir 2 fois <strong>par</strong> jour), <strong>le</strong>s doses doiv<strong>en</strong>têtre adaptées selon <strong>le</strong>s résultats <strong>des</strong> dosages plasmatiques.L’atazanavir, non pot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir, a une efficacité virologique com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> àcel<strong>le</strong> du nelfinavir, <strong>en</strong> association avec didanosine + stavudine [33] et <strong>en</strong> association avecstavudine + lamivudine [34, 35]. Il n’a pas l’AMM <strong>en</strong> France pour un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.Un essai com<strong>par</strong>ant l’atazanavir pot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir avec <strong>le</strong> lopinavir/r est<strong>en</strong> cours. Tant que <strong>le</strong>s résultats de cet essai ne sont pas disponib<strong>le</strong>s, l’atazanavir ne peut pasêtre recommandé <strong>en</strong> première int<strong>en</strong>tion.Le tipranavir et <strong>le</strong> darunavir (TMC-114) <strong>en</strong> association avec <strong>le</strong> ritonavir n’ont pas d’indicationdans un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.Choix <strong>des</strong> deux INTI de la trithérapieL’association zidovudine + lamivudine est cel<strong>le</strong> pour laquel<strong>le</strong> on dispose de plus de données.El<strong>le</strong> a démontré son efficacité et sa tolérance au sein de multip<strong>le</strong>s trithérapies. El<strong>le</strong>existe sous la forme d’une combinaison fixe (Combivir ® ) à la dose d’un comprimé 2 fois <strong>par</strong>jour. Les effets indésirab<strong>le</strong>s <strong>le</strong>s plus fréqu<strong>en</strong>ts sont ceux de la zidovudine (intolérance digestive,anémie et cytotoxicité mitochondria<strong>le</strong>).Les associations stavudine + lamivudine ou zidovudine + didanosine n’offr<strong>en</strong>t pasd’avantages, sont plus contraignantes et/ou moins bi<strong>en</strong> tolérées, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> termes decytotoxicité mitochondria<strong>le</strong>.L’association didanosine + stavudine est moins bi<strong>en</strong> tolérée, expose à un risque d’échecplus important que l’association zidovudine + lamivudine, que ce soit <strong>en</strong> association avec<strong>le</strong> nelfinavir ou avec l’efavir<strong>en</strong>z [26]. Son utilisation est formel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t contre-indiquée chezla femme <strong>en</strong>ceinte et lors du traitem<strong>en</strong>t de l’hépatite C (<strong>en</strong> raison d’une interaction intracellulaireavec la ribavirine).Les associations ténofovir + (lamivudine ou emtricitabine) offr<strong>en</strong>t l’avantage de permettreune administration <strong>en</strong> monoprise quotidi<strong>en</strong>ne. L’association ténofovir + lamivudine, estd’efficacité virologique équival<strong>en</strong>te à cel<strong>le</strong> de stavudine + lamivudine mais el<strong>le</strong> est mieuxtolérée et a significativem<strong>en</strong>t moins d’impact sur <strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètres lipidiques [36]. L’associationténofovir + emtricitabine existe sous la forme d’une co-formulation (Truvada ® , 1 cp/j).El<strong>le</strong> est plus efficace tant sur <strong>le</strong> plan virologique qu’immunologique et mieux tolérée que <strong>le</strong>(1) Prés<strong>en</strong>tation soumise au congrès mondial du Sida à Toronto.30 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Combivir ® [37]. Ces trois médicam<strong>en</strong>ts (lamivudine, emtricitabine et ténofovir) ayant uneactivité anti-VHB, il est recommandé d’avoir précisé <strong>le</strong> statut sérologique VHB du pati<strong>en</strong>tavant de prescrire l’un d’eux.L’association didanosine + (lamivudine ou emtricitabine) offre l’avantage de permettreune prise <strong>par</strong> jour. El<strong>le</strong> a été évaluée principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> association avec l’efavir<strong>en</strong>z [38,39]. Dans ce cadre, el<strong>le</strong> est plus efficace que l’association stavudine + didanosine [38].L’association abacavir + lamivudine a éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t été évaluée dans plusieurs essais <strong>en</strong>premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. El<strong>le</strong> existe sous forme d’une co-formulation (Kivexa ® , 1 cp/j).El<strong>le</strong> a l’avantage de la simplicité de prise et de la tolérance mais expose au risque immédiatd’hypers<strong>en</strong>sibilité (de l’ordre de 5 p. 100) liée à l’abacavir. Son efficacité et sa tolérance ontété confirmées dans plusieurs essais, <strong>en</strong> association à l’efavir<strong>en</strong>z [40, 41].Trithérapie d’INTIL’association zidovudine + lamivudine + abacavir, commercialisée sous forme de co-formulation(Trizivir ® ) est la mieux étudiée. El<strong>le</strong> offre l’intérêt de sa simplicité de prise (1 comprimé2 fois <strong>par</strong> jour) et permet d’é<strong>par</strong>gner deux classes thérapeutiques. Cette associations’est avérée supérieure à l’association zidovudine + lamivudine + indinavir <strong>en</strong> termes d’efficacitévirologique [42], sauf chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique initia<strong>le</strong>supérieure 100 000 copies/ml [43].Cette association est cep<strong>en</strong>dant significativem<strong>en</strong>t moins efficace qu’un traitem<strong>en</strong>t comportantde l’efavir<strong>en</strong>z (Combivir ® + efavir<strong>en</strong>z ou Trizivir ® + efavir<strong>en</strong>z) [44]. El<strong>le</strong> doit donc êtreréservée aux seuls pati<strong>en</strong>ts ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 100 000 copies/ml, ayantune contre-indication à une trithérapie avec IP ou INNTI (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, co-prescription d’untraitem<strong>en</strong>t antitubercu<strong>le</strong>ux cont<strong>en</strong>ant de la rifampicine) et souhaitant bénéficier de la simplicitéde prise du Trizivir ® .Aucune autre trithérapie d’INTI ne peut être <strong>en</strong>visagée comme premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviralcar el<strong>le</strong> expose à la fois à un risque é<strong>le</strong>vé d’échec primaire et à celui de sé<strong>le</strong>ctionde virus résistants.Stratégies alternatives aux trithérapies conv<strong>en</strong>tionnel<strong>le</strong>sInduction-maint<strong>en</strong>anceObjectifsLa vitesse de la décroissance de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> dans <strong>le</strong>s premières semaines qui suiv<strong>en</strong>tl’instauration du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est prédictive d’une réponse virologique prolongée[45]. L’objectif de la stratégie d’induction-maint<strong>en</strong>ance est donc d’induire rapidem<strong>en</strong>tune réponse immunovirologique puis, une fois la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> dev<strong>en</strong>ue indétectab<strong>le</strong> à50 copies/ml, de proposer un traitem<strong>en</strong>t plus simp<strong>le</strong>, associé à un risque plus faib<strong>le</strong> <strong>des</strong>urv<strong>en</strong>ue d’effets indésirab<strong>le</strong>s et toxiques, et restant aussi efficace que l’association initia<strong>le</strong>.Stratégies étudiées• Induction <strong>par</strong> une quadrithérapie-maint<strong>en</strong>ance <strong>par</strong> une trithérapie. Plusieurs essais cliniquesrandomisés ont com<strong>par</strong>é l’efficacité virologique et la toxicité d’une quadrithérapie<strong>par</strong> rapport à une trithérapie <strong>en</strong> première ligne de traitem<strong>en</strong>t. La supériorité <strong>des</strong> quadrithérapiesn’a pas été démontrée, quel que soit <strong>le</strong> schéma testé : 2 INTI + 1 INNTI + 1 IP, 2 INTI+ 2 IP ou 3 INTI + 1 INNTI. La fréqu<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>vée <strong>des</strong> arrêts de traitem<strong>en</strong>t pour effets indésirab<strong>le</strong>sdans plusieurs de ces essais [46, 47] conduit à ne pas recommander cette stratégieactuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t (AIa).• Induction <strong>par</strong> une trithérapie + <strong>en</strong>fuvirtide-maint<strong>en</strong>ance sans <strong>en</strong>fuvirtide. Cette stratégiepourrait concerner <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts à un stade très avancé de la maladie (Sida ou taux deTRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 31
Tab<strong>le</strong>au 4-IVAssociations à utiliser préfér<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tTrithérapie avec IP(Choisir un médicam<strong>en</strong>t dans chaque colonne) Comm<strong>en</strong>taires (1)Abacavir Lamivudine Abacavir + lamivudine : Kivexa ®Ténofovir Emtricitabine Ténofovir + emtricitabine : Truvada ®Zidovudine Zidovudine + lamivudine : Combivir ®Fosamprénavir/r (2) Fosamprévanir/r : 700/100 mg × 2Lopinavir/r (2) Lopinavir/r : 400/100 mg × 2Saquinavir/r (2) Saquinavir/r : 1 000/100 mg × 2Trithérapie avec INNTI(Choisir un médicam<strong>en</strong>t dans chaque colonne)AbacavirDidanosineTénofovirZidovudineLamivudineEmtricitabineEfavir<strong>en</strong>zL’introduction conjointe d’abacavir et d’unINNTI expose au risque de ne pas permettrel’id<strong>en</strong>tification du médicam<strong>en</strong>t responsab<strong>le</strong> <strong>en</strong>cas de surv<strong>en</strong>ue d’une éruption cutanée oud’un syndrome d’hypers<strong>en</strong>sibilité(1) Les principa<strong>le</strong>s précautions d’emploi <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts antirétroviraux sont réunies dans <strong>le</strong> tab<strong>le</strong>au 4-II.(2) Deux essais randomisés <strong>en</strong> cours (fosamprénavir/r versus lopinavir/r et saquinavir/r versus lopinavir/r permettront dans un av<strong>en</strong>irproche de mieux positionner ces trois IP.Tab<strong>le</strong>au 4-VAutres associations possib<strong>le</strong>sTrithérapie avec IP(Choisir un médicam<strong>en</strong>t dans chaque colonne) Comm<strong>en</strong>taires (1)Abacavir Lamivudine Atazanavir/r (2) Atazanavir/r : 300/100 mgTénofovir Emtricitabine Indinavir/r Indinavir/r : 400/100 mg × 2ZidovudineTrithérapie avec INNTI(Choisir un médicam<strong>en</strong>t dans chaque colonne)Didanosine Lamivudine NévirapineTénofovirEmtricitabineZidovudineTrithérapie d’INTIZidovudine Lamivudine Abacavir L’association <strong>des</strong> ces 3 INTI existe <strong>en</strong> formulationfixe (Trizivir ® ), offre l’avantage d’une simplicité deprise (1 cp 2 fois <strong>par</strong> jour), mais ne doit être utiliséequ’<strong>en</strong> cas de contre-indication à l’utilisation<strong>des</strong> IP et <strong>des</strong> INNTI et si la CV est inférieureà 100 000 copies/ml(1) Les principa<strong>le</strong>s précautions d’emploi <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts antirétroviraux sont réunies dans <strong>le</strong> tab<strong>le</strong>au 4-II.(2) Abs<strong>en</strong>ce d’AMM <strong>en</strong> France pour l’atazanavir <strong>en</strong> premier traitem<strong>en</strong>t. Un essai com<strong>par</strong>ant atazanavir/r et lopinavir/r est <strong>en</strong> cours.32 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
CD4 < 100 mm 3 ). Un essai clinique randomisé est actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours pour évaluer cettestratégie (CIII).Traitem<strong>en</strong>ts sans INTIObjectifsL’objectif de tels schémas thérapeutiques est d’é<strong>par</strong>gner la classe <strong>des</strong> INTI pour <strong>des</strong>traitem<strong>en</strong>ts ultérieurs et de diminuer <strong>le</strong>s risques de toxicité mitochondria<strong>le</strong> liés à l’expositionprolongée aux médicam<strong>en</strong>ts de cette classe.Stratégies étudiées• Bithérapie 1 IP + 1 INNTI. Cette stratégie a été peu étudiée [48]. Un essai com<strong>par</strong>antune trithérapie conv<strong>en</strong>tionnel<strong>le</strong> à un schéma de ce type a été interrompu <strong>en</strong> raison d’unemoindre efficacité virologique du schéma alternatif [49]. El<strong>le</strong> ne doit donc pas être utiliséedans <strong>le</strong> cadre d’un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (AIb).• Monothérapie d’IP. Cette stratégie n’a été évaluée que dans <strong>le</strong> cadre d’essais pilotesde petite tail<strong>le</strong> et ne peut pas être recommandée actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t (CIII).En résumé :– <strong>le</strong>s schémas « Induction <strong>par</strong> une quadrithérapie-maint<strong>en</strong>ance <strong>par</strong> une trithérapie» ne sont pas recommandés (AIa) ;– la stratégie « Induction <strong>par</strong> une trithérapie + <strong>en</strong>fuvirtide suivie de maint<strong>en</strong>ancesans <strong>en</strong>fuvirtide » est <strong>en</strong> cours d’évaluation et ne peut pas faire l’objet d’unerecommandation <strong>en</strong> 2006 (CIII) ;– une bithérapie <strong>par</strong> 1 IP + 1 INNTI ne doit pas être utilisée comme premier traitem<strong>en</strong>tantirétroviral (AIb) ;– une monothérapie d’IP comme premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est <strong>en</strong> coursd’évaluation et ne peut pas faire l’objet d’une recommandation <strong>en</strong> 2006 (CIII).Tab<strong>le</strong>au 4-VIAssociations à ne pas utiliserComm<strong>en</strong>tairesZidovudine + stavudine + N (1) AntagonismeStavudine + didanosine + NToxicité très importante (cytopathie mitochondria<strong>le</strong>, lipoatrophie, acidoselactique). Association formel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t contre-indiquée chez la femme<strong>en</strong>ceinte et chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> ribavirineStavudine + NLa stavudine est l’INTI qui expose au risque de toxicité mitochondria<strong>le</strong> <strong>le</strong>plus é<strong>le</strong>vé (lipoatrophie, neuropathie...). Il est toujours possib<strong>le</strong> d’utiliser <strong>en</strong>première int<strong>en</strong>tion un IN ayant un profil de tolérance plus favorab<strong>le</strong>Ténofovir + abacavir + lamivudine Défaut de puissance, risque é<strong>le</strong>vé de sé<strong>le</strong>ction de virus résistantsTénofovir + didanosine + NEfficacité moindre, toxicité accrue, baisse <strong>des</strong> lymphocytes CD42 INTI Puissance insuffisante1 INNTI + 1 IP Rapport bénéfice/risque non favorab<strong>le</strong>(1) N : quel(s) que soi(<strong>en</strong>)t <strong>le</strong>(s) médicam<strong>en</strong>t(s) associé(s).TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 33
RecommandationsLes associations à utiliser de préfér<strong>en</strong>ce sont prés<strong>en</strong>tées dans <strong>le</strong> tab<strong>le</strong>au 4-IV, <strong>le</strong>s autresassociations possib<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong> tab<strong>le</strong>au 4-V et <strong>le</strong>s associations à ne pas utiliser dans <strong>le</strong>tab<strong>le</strong>au 4-VI.GESTION D’UN PREMIER TRAITEMENT EFFICACENous ne traitons ici que <strong>des</strong> options de substitution de tout ou <strong>par</strong>tie du premier traitem<strong>en</strong>tantirétroviral chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> succès virologique (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> < 50 copies/ml),dans un objectif d’optimisation de l’efficacité et, surtout, de la tolérance de ce traitem<strong>en</strong>t.Nous ne traitons ni du suivi <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts (voir Chapitre 5), ni de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong>complications <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux (voir Chapitre 12).Cette question a fait l’objet de plusieurs essais thérapeutiques, à une époque où <strong>le</strong>spremiers traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux comportai<strong>en</strong>t systématiquem<strong>en</strong>t un IP et nécessitai<strong>en</strong>tsouv<strong>en</strong>t trois prises et de nombreuses unités de prise <strong>par</strong> jour. Les premiers traitem<strong>en</strong>tsdisponib<strong>le</strong>s aujourd’hui r<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t cette préoccupation moins importante.De façon généra<strong>le</strong> il faut ret<strong>en</strong>ir que :– <strong>le</strong> changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t chez un pati<strong>en</strong>t <strong>en</strong> succès thérapeutique ne doit être<strong>en</strong>visagé que lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est inférieure à 50 copies/ml depuis au moins 6 mois(AIII) ;– <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de substitution ne doit pas comporter de médicam<strong>en</strong>t connu pour avoirdéjà <strong>en</strong>traîné un effet indésirab<strong>le</strong> ou vis-à-vis duquel une résistance est docum<strong>en</strong>tée (AIa).Stratégies validéesChangem<strong>en</strong>t d’une première trithérapie comportant un IPObjectifsL’utilisation d’associations ne compr<strong>en</strong>ant pas d’IP vise à diminuer <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>uede lipodystrophie et de troub<strong>le</strong>s métaboliques. Cette stratégie permet <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs souv<strong>en</strong>tde diminuer la comp<strong>le</strong>xité du traitem<strong>en</strong>t et de répondre à une demande du pati<strong>en</strong>t de diminuer<strong>le</strong> nombre global de comprimés à pr<strong>en</strong>dre. El<strong>le</strong> permet éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t de construire <strong>des</strong>schémas thérapeutiques <strong>en</strong> prise unique quotidi<strong>en</strong>ne, ce que ne permett<strong>en</strong>t pas actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t<strong>le</strong>s schémas avec IP recommandés <strong>en</strong> première ligne. Enfin, cette stratégie permetd’é<strong>par</strong>gner la classe <strong>des</strong> inhibiteurs de protéase pour un usage ultérieur.StratégiesDeux types d’associations sans IP ont été évalués.• Associations de 2 INTI + 1 INNTI. Plusieurs essais com<strong>par</strong>atifs ont montré l’efficacitéde cette stratégie, tant <strong>en</strong> termes immunovirologiques que d’amélioration <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètreslipidiques [50-52]. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>en</strong> cas d’échec, <strong>le</strong> risque d’émerg<strong>en</strong>ce de résistance àl’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts de cette association est é<strong>le</strong>vé, compte t<strong>en</strong>u de la faib<strong>le</strong> barrièregénétique à la résistance de ce type d’association [52] (AIa).• Associations de 3 INTI, compr<strong>en</strong>ant <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t l’abacavir. En termes de mainti<strong>en</strong>du succès immunovirologique, <strong>le</strong>s résultats <strong>des</strong> essais sont contradictoires : certains montr<strong>en</strong>tune équival<strong>en</strong>ce, voire une supériorité du changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t au profit de troisINTI [53-55], d’autres une infériorité [56, 57]. L’exposition antérieure à <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>tssuboptimaux et un antécéd<strong>en</strong>t d’échec virologique ap<strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t comme <strong>le</strong>s principaux34 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
déterminants de l’échec de la stratégie. Inversem<strong>en</strong>t, cette stratégie est efficace chez <strong>le</strong>ssujets n’ayant pas développé de résistance aux INTI.Dans toutes ces étu<strong>des</strong>, on observe une amélioration <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètres lipidiques dans <strong>le</strong>bras « simplification » <strong>par</strong> rapport au bras « poursuite de l’IP ». La simplification d’une premièretrithérapie avec IP efficace <strong>par</strong> une association de trois INTI, qui est contre-indiquéechez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> antécéd<strong>en</strong>ts d’échec à <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts compr<strong>en</strong>ant <strong>des</strong> INTI(AIa), peut être <strong>en</strong>visagée au cas <strong>par</strong> cas lorsque <strong>le</strong>s avantages escomptés <strong>en</strong> termes detolérance et d’observance sembl<strong>en</strong>t l’emporter sur <strong>le</strong> risque de moindre puissance antirétrovira<strong>le</strong>(BIa).Stratégies non recommandéesAllègem<strong>en</strong>t d’une trithérapie avec IP<strong>par</strong> une bithérapie avec deux INTIL’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> essais cliniques randomisés qui ont évalué cette stratégie ont été prématurém<strong>en</strong>tarrêtés, compte t<strong>en</strong>u de la surv<strong>en</strong>ue d’un taux é<strong>le</strong>vé d’échec virologique [58,59]. L’allègem<strong>en</strong>t d’une trithérapie avec IP <strong>par</strong> une bithérapie avec deux INTI n’est pasrecommandée (AIa).Changem<strong>en</strong>t pour une association ne compr<strong>en</strong>ant pas d’INTICette stratégie a pour objectif, d’une <strong>par</strong>t, de diminuer <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue d’une lipoatrophieet d’une cytopathie mitochondria<strong>le</strong> et, d’autre <strong>par</strong>t, d’é<strong>par</strong>gner la classe <strong>des</strong> INTI.El<strong>le</strong> a été peu évaluée dans <strong>le</strong> cadre d’essais randomisés contre un bras « poursuite dutraitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours » avant l’installation d’une lipoatrophie. Dans un essai évaluant l’associationlopinavir/r et efavir<strong>en</strong>z, il y avait plus d’arrêts de traitem<strong>en</strong>t pour effets indésirab<strong>le</strong>set plus d’échecs virologiques dans <strong>le</strong> bras « simplification » que dans <strong>le</strong> bras « poursuitedu traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours » [60]. La simplification d’une première ligne de traitem<strong>en</strong>t efficace<strong>par</strong> l’association d’un INNTI et d’un IP n’est pas recommandée chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ne prés<strong>en</strong>tantpas d’effet indésirab<strong>le</strong> du traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours (AIa).Traitem<strong>en</strong>ts intermitt<strong>en</strong>tsLes traitem<strong>en</strong>ts intermitt<strong>en</strong>ts après une première ligne de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral efficacechez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> peuv<strong>en</strong>t avoir pour objectifs de :– diminuer la durée cumulée d’exposition aux antirétroviraux ;– diminuer la surv<strong>en</strong>ue <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s et toxiques du traitem<strong>en</strong>t ;– diminuer <strong>le</strong> coût du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralTraitem<strong>en</strong>t intermitt<strong>en</strong>t « guidé <strong>par</strong> <strong>le</strong>s CD4 »Dans cette stratégie, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est interrompu pour <strong>des</strong> durées quivari<strong>en</strong>t <strong>en</strong> fonction de l’évolution du taux <strong>des</strong> lymphocytes CD4. L’arrêt du traitem<strong>en</strong>t estdécidé lorsque <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 atteint une va<strong>le</strong>ur jugée suffisamm<strong>en</strong>t é<strong>le</strong>véeet la reprise du traitem<strong>en</strong>t est décidée lorsque <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 atteint uneva<strong>le</strong>ur seuil au-<strong>des</strong>sous de laquel<strong>le</strong> on ne veut pas <strong>des</strong>c<strong>en</strong>dre. Deux essais cliniques randomisésayant inclus un nombre important de pati<strong>en</strong>ts, l’un conduit dans <strong>le</strong>s pays du Nord(SMART), l’autre <strong>en</strong> Côte d’Ivoire (TRIVACAN), ont récemm<strong>en</strong>t montré une fréqu<strong>en</strong>ce plusé<strong>le</strong>vée d’infections opportunistes et de décès dans <strong>le</strong> bras « traitem<strong>en</strong>t intermitt<strong>en</strong>t » quedans <strong>le</strong> bras « traitem<strong>en</strong>t continu » [13, 14]. Ces résultats sont probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t liés au faitque la va<strong>le</strong>ur de 250 lymphocytes CD4/mm 3 pour repr<strong>en</strong>dre <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral esttrop basse. Ils empêch<strong>en</strong>t pour <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t la mise <strong>en</strong> œuvre de cette stratégie de traitem<strong>en</strong>tantirétroviral intermitt<strong>en</strong>t guidé <strong>par</strong> <strong>le</strong>s CD4 dans la pratique courante.TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 35
L’un <strong>des</strong> objectifs <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts intermitt<strong>en</strong>ts est de diminuer <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue<strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s et toxiques du traitem<strong>en</strong>t. Cela n’a pas été clairem<strong>en</strong>t démontré dans<strong>le</strong> passé [61]. Dans l’essai SMART, la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> complications métaboliques et cardiovasculairesn’était pas plus faib<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> bras « traitem<strong>en</strong>t intermitt<strong>en</strong>t » que dans <strong>le</strong>bras « traitem<strong>en</strong>t continu », ce qui met <strong>en</strong> question l’un <strong>des</strong> principaux objectifs du traitem<strong>en</strong>tintermitt<strong>en</strong>t [14].Traitem<strong>en</strong>t intermitt<strong>en</strong>t à pério<strong>des</strong> prédéterminéesLes stratégies de traitem<strong>en</strong>ts intermitt<strong>en</strong>ts à pério<strong>des</strong> prédéterminées n’ont jusque-làpas montré de bénéfice immunologique ou virologique <strong>par</strong> rapport au traitem<strong>en</strong>t continu[61-63]. Dans l’essai WINDOW, une stratégie d’interruptions de 2 mois tous <strong>le</strong>s 4 mois n’apas <strong>en</strong>traîné plus d’échecs (chute <strong>des</strong> lymphocytes CD4 au-<strong>des</strong>sous de 300/mm 3 ) que <strong>le</strong>traitem<strong>en</strong>t continu [64]. En revanche, dans l’essai PART, de méthodologie proche, la stratégied’interruptions a <strong>en</strong>traîné plus d’échecs (non-mainti<strong>en</strong> <strong>des</strong> lymphocytes CD4 au-<strong>des</strong>susde 500/mm 3 ) que <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t continu. Dans <strong>le</strong>s deux essais, <strong>le</strong> coût <strong>en</strong> lymphocytesCD4 est non négligeab<strong>le</strong> (−155/mm 3 et −36/mm 3 ). Ces stratégies ne sembl<strong>en</strong>t toutefois nidiminuer la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s et toxiques, ni améliorer la qualité de vie <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts, et ils peuv<strong>en</strong>t <strong>en</strong>traîner <strong>des</strong> syndromes de primo-infection et <strong>des</strong> thrombopéniesp<strong>en</strong>dant la période d’interruption [64, 65]. De plus, ils expos<strong>en</strong>t au risque d’émerg<strong>en</strong>ce devirus résistants [65] et pourrai<strong>en</strong>t augm<strong>en</strong>ter <strong>le</strong> risque de transmission du VIH p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>spério<strong>des</strong> d’interruption du traitem<strong>en</strong>t.En dehors d’essais thérapeutiques, <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts intermitt<strong>en</strong>ts, qu’ils soi<strong>en</strong>t à duréefixe ou guidés <strong>par</strong> <strong>le</strong>s lymphocytes CD4, ne sont pas recommandés dans la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> succès immunovirologique sous un premier traitem<strong>en</strong>t antirétrovira<strong>le</strong>fficace (AIa).Stratégies <strong>en</strong> cours de validation et/ou insuffisamm<strong>en</strong>t validéesAllègem<strong>en</strong>t d’une trithérapie avec IP <strong>par</strong> une monothérapie d’IPCette stratégie a éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t été évaluée à la fin <strong>des</strong> années 1990 avec un taux plusé<strong>le</strong>vé d’échec virologique <strong>en</strong> phase de maint<strong>en</strong>ance chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts qui étai<strong>en</strong>t sous unemonothérapie d’IP [58]. L’IP utilisé était toutefois l’indinavir non pot<strong>en</strong>tialisé. Plus récemm<strong>en</strong>t,<strong>des</strong> étu<strong>des</strong> pilotes ont évalué l’efficacité <strong>des</strong> stratégies de maint<strong>en</strong>ance <strong>par</strong> <strong>des</strong> inhibiteursde protéase pot<strong>en</strong>tialisés <strong>en</strong> monothérapie : indinavir/r, atazanavir/r et surtoutlopinavir/r [66-69]. Cette stratégie est actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours d’évaluation sur un plus grandnombre de pati<strong>en</strong>ts et à plus long terme dans <strong>des</strong> essais randomisés. El<strong>le</strong> ne doit doncêtre pour <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t utilisée que dans <strong>le</strong> cadre d’essais cliniques (CIII). Sa place sera préciséeau vu <strong>des</strong> résultats <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> <strong>en</strong> cours.Remplacem<strong>en</strong>t de l’IP <strong>par</strong> l’atazanavir/rL’atazanavir offre l’intérêt de la simplicité de prise (1 prise <strong>par</strong> jour de 2 gélu<strong>le</strong>s, plus100 mg de ritonavir) et semb<strong>le</strong> avoir un faib<strong>le</strong> impact sur <strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètres lipidiques. En contre<strong>par</strong>tie,il expose à une majoration <strong>des</strong> risques d’interactions médicam<strong>en</strong>teuses (avec <strong>le</strong>ténofovir, <strong>le</strong>s anti-aci<strong>des</strong> et antisécrétoires et <strong>le</strong>s inducteurs <strong>en</strong>zymatiques, etc.). Un essaia montré une équival<strong>en</strong>ce d’efficacité virologique de cette substitution <strong>par</strong> l’atazanavirpot<strong>en</strong>tialisé ou non <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir <strong>par</strong> rapport à la poursuite de l’IP [51]. Cette substitutionpermet de plus une amélioration significative <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètres lipidiques. Le remplacem<strong>en</strong>tde l’IP <strong>en</strong> cours <strong>par</strong> l’atazanavir/r doit être mieux évalué. Il peut être uti<strong>le</strong> <strong>en</strong> cas de troub<strong>le</strong>smétaboliques et/ou de lipohypertrophie, ou si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t demande un schéma d’une prise<strong>par</strong> jour (BIb)36 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Gestion <strong>des</strong> situations <strong>par</strong>ticulièresInterruptions de traitem<strong>en</strong>tLa règ<strong>le</strong> généra<strong>le</strong> est qu’il n’y a pas de bénéfice à espérer d’un arrêt du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralchez un pati<strong>en</strong>t <strong>en</strong> succès thérapeutique. En effet, <strong>le</strong>s interruptions de traitem<strong>en</strong>tsont suivies d’un rebond de la réplication du VIH et d’une baisse <strong>des</strong> lymphocytes CD4,d’autant plus rapide que <strong>le</strong> nadir <strong>des</strong> lymphocytes CD4 (va<strong>le</strong>ur la plus basse dans l’historiquedu pati<strong>en</strong>t) est plus bas. Il existe cep<strong>en</strong>dant deux types de situations où une interruptionde traitem<strong>en</strong>t peut se discuter.Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> succès d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>en</strong>trepris à une époque où il étaitrecommandé de débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral très tôt dans l’histoire naturel<strong>le</strong> de l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (deuxième moitié <strong>des</strong> années 1990), un essai a montré récemm<strong>en</strong>t qu’il étaitpossib<strong>le</strong> d’interrompre de façon prolongée <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral chez ces pati<strong>en</strong>ts sansque <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 <strong>des</strong>c<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t au-<strong>des</strong>sous de 350/mm 3 [70].Certains pati<strong>en</strong>ts peuv<strong>en</strong>t éprouver <strong>le</strong> besoin d’interrompre transitoirem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>t,pour diverses raisons (retour au pays de pati<strong>en</strong>ts migrants, séjour dans certains pays,pour tester l’hypothèse de la responsabilité du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral dans certains signesgénéraux comme une fatigue inexpliquée…). Plutôt que de laisser <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t pr<strong>en</strong>dre seulla décision d’interrompre son traitem<strong>en</strong>t, il est préférab<strong>le</strong> de l’accompagner médica<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t,avec <strong>le</strong>s points de repère suivants :– rappe<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s risques de l’interruption de traitem<strong>en</strong>t ;– avoir un nadir de CD4 supérieur à 250/mm 3 [71-75] (AIIa) ;– prévoir une durée d’interruption la plus courte possib<strong>le</strong> (AIII) ;– réaliser une interruption de tout <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ;– si <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral utilisé comporte un INNTI, proposer son remplacem<strong>en</strong>t<strong>par</strong> un IP pot<strong>en</strong>tialisé avant l’interruption (AIII). Si cela ne peut être <strong>en</strong>visagé, l’INNTI doitêtre arrêté <strong>en</strong>viron 2 semaines avant <strong>le</strong>s INTI (AIII) ;– programmer une surveillance <strong>des</strong> lymphocytes CD4 et prévoir une reprise de traitem<strong>en</strong>tdès que <strong>le</strong>ur nombre devi<strong>en</strong>t inférieur à 350/mm 3 [15] (AIII).Dissociation immunovirologiqueChez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> contrôlée avec une restauration immunitaire<strong>par</strong>tiel<strong>le</strong> (taux de lymphocytes CD4 < 200/mm 3 ) malgré un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral efficacedepuis au moins 6 mois, l’utilisation de l’IL-2 est possib<strong>le</strong> <strong>en</strong> France dans <strong>le</strong> cadre d’uneATU de cohorte. Des essais internationaux sont <strong>en</strong> cours pour préciser <strong>le</strong> bénéfice cliniquede cette interv<strong>en</strong>tion (voir Chapitre 15).PRISE EN CHARGE DES SITUATIONSD’ÉCHEC VIROLOGIQUEDéfinitionsL’objectif d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, quel<strong>le</strong> que soit la situation (première ligne, lignesultérieures, y compris après multi-échecs) doit être l’obt<strong>en</strong>tion et <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> d’une <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> plasmatique inférieure à 50 copies/ml.Que ce soit après l’introduction d’un premier traitem<strong>en</strong>t ou d’un traitem<strong>en</strong>t ultérieur, ondistingue :TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 37
– la non-réponse au traitem<strong>en</strong>t, définie <strong>par</strong> une réduction de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatiquede moins de 1 log 10copies/ml 1 mois après l’initiation du traitem<strong>en</strong>t ;–l’échec primaire, défini <strong>par</strong> la persistance d’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique détectab<strong>le</strong>(> 50 copies/ml) 6 mois après l’instauration du premier traitem<strong>en</strong>t ;– l’échec secondaire, correspondant à un rebond de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique àplus de 50 copies/ml après une période de succès virologique, confirmé sur deux prélèvem<strong>en</strong>tsconsécutifs.Il convi<strong>en</strong>t de distinguer l’échec virologique de deux situations bi<strong>en</strong> différ<strong>en</strong>tes :– un arrêt de traitem<strong>en</strong>t, qu’il soit lié ou non à une rupture d’observance ;– un « blip » de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>, qui correspond à une virémie transitoire de faib<strong>le</strong>amplitude (détection d’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique comprise <strong>en</strong>tre 50 et 1 000 copies/mlsur un prélèvem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> prélèvem<strong>en</strong>t de contrô<strong>le</strong> réalisé dans <strong>le</strong>s meil<strong>le</strong>urs délais retrouvantune <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 50 copies/ml). Ce blip est <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t expliqué <strong>par</strong> la s<strong>en</strong>sibilitéde la technique de détection mais peut aussi correspondre à un accid<strong>en</strong>t réplicatifponctuel [76, 77]. Son caractère isolé ou répété, chez un pati<strong>en</strong>t <strong>en</strong> première ligne de traitem<strong>en</strong>t,n’a pas de conséqu<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> termes de risque d’échec virologique ultérieur oud’évolution <strong>des</strong> lymphocytes CD4 [77]. Hormis la vérification de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>, un blipchez un pati<strong>en</strong>t <strong>en</strong> première ligne de traitem<strong>en</strong>t ne doit conduire à aucune autre interv<strong>en</strong>tion(BIIb).Conséqu<strong>en</strong>ces de l’échec virologiqueEn dehors de l’échec initial, situation <strong>par</strong>ticulière justifiant une démarche de prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> spécifique (voir plus loin), l’échec virologique, lorsqu’il perdure, expose au risque deprogression et d’accumulation de mutations de résistance :– une baisse <strong>des</strong> lymphocytes CD4 ou une inf<strong>le</strong>xion de la p<strong>en</strong>te d’évolution <strong>des</strong> lymphocytesCD4 sont observées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec virologique lorsque la <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> est supérieure à 10 000 copies/ml. Lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> reste inférieure à 10 000copies/ml, <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 rest<strong>en</strong>t stab<strong>le</strong>s ou continu<strong>en</strong>t à augm<strong>en</strong>ter, mais demanière significativem<strong>en</strong>t moins marquée que chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> contrô<strong>le</strong> virologiqueprolongé [78-80]. Ainsi tout échec virologique prolongé, même modéré, compromet-il larestauration immunitaire ;– une virémie intermitt<strong>en</strong>te (CV > 400 copies/ml) est associée à un risque accrud’échec virologique confirmé et à une inf<strong>le</strong>xion de la p<strong>en</strong>te d’augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> lymphocytesCD4 [81] ;– <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts cliniques mineurs, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>des</strong> infections bactéri<strong>en</strong>nes respiratoires,mais aussi <strong>des</strong> infections bactériémiques et <strong>des</strong> candidoses muqueuses, survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t avecune fréqu<strong>en</strong>ce accrue lorsque <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 sont inférieurs à 250-300/mm 3 ;– une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> supérieure à 400 copies/ml, de manière isolée, répétée ou perman<strong>en</strong>tedans la période de 6 à 18 mois qui suit l’initiation d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral actifest associée à une mortalité à 6 ans significativem<strong>en</strong>t plus é<strong>le</strong>vée que cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsmaint<strong>en</strong>ant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 400 copies/ml [82] ;– <strong>en</strong> cas de réplication vira<strong>le</strong> persistante sous traitem<strong>en</strong>t, et indép<strong>en</strong>damm<strong>en</strong>t duniveau de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>, on observe une accumulation de mutations de résistance,exposant au risque de moindre efficacité du traitem<strong>en</strong>t de l’échec du fait d’une diminutionprogressive du nombre de molécu<strong>le</strong>s actives [83, 84]. Il existe éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un risque decom<strong>par</strong>tim<strong>en</strong>talisation du virus résistant dans <strong>le</strong>s sanctuaires que représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t la sphèregénita<strong>le</strong> et <strong>le</strong> système nerveux c<strong>en</strong>tral [85].L’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de ces élém<strong>en</strong>ts plaide pour une interv<strong>en</strong>tion thérapeutique systématique <strong>en</strong>cas d’échec virologique, lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est supérieure à 500 copies/ml (AIII). On nedispose cep<strong>en</strong>dant pas de données pour recommander une attitude aussi systématisée dans<strong>le</strong>s situations d’échec « modéré » (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> comprise <strong>en</strong>tre 50 et 500 copies/ml).38 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Analyse de l’échec virologiqueL’analyse d’une situation d’échec virologique doit comporter :– une évaluation de l’observance ;– la recherche d’effets indésirab<strong>le</strong>s, notamm<strong>en</strong>t <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s digestifs, une asthénie,<strong>des</strong> modifications corporel<strong>le</strong>s, fréquemm<strong>en</strong>t associés à une rupture d’observance [86] ;– la recherche d’un syndrome dépressif, d’un alcoolisme, de conditions socia<strong>le</strong>s précaires,de troub<strong>le</strong>s <strong>des</strong> fonctions cognitives, facteurs associés à <strong>des</strong> difficultés d’observance[87] ;– la vérification du respect (bonne compréh<strong>en</strong>sion) <strong>des</strong> doses, <strong>des</strong> horaires et <strong>des</strong>rythmes de prise <strong>des</strong> antirétroviraux, notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong> respect <strong>des</strong> horaires de prise <strong>par</strong> rapportaux repas pour <strong>le</strong>s antirétroviraux qui <strong>le</strong> nécessit<strong>en</strong>t ;– un interrogatoire sur l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts pris <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, prescrits ounon, <strong>en</strong> recherchant de possib<strong>le</strong>s interactions médicam<strong>en</strong>teuses, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>le</strong>s modificateursdu pH gastrique avec certains IP/r ;– un dosage plasmatique <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations résiduel<strong>le</strong>s d’INNTI et/ou d’IP, surtout sil’on évoque un défaut d’observance, une interaction médicam<strong>en</strong>teuse ou une intolérance.En dehors de la situation de non-réponse primaire à un premier traitem<strong>en</strong>t, un test génotypiquede résistance doit être réalisé lorsqu’un changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t est <strong>en</strong>visagé. Letest génotypique est habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t réalisab<strong>le</strong> lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est supérieure à 500-1 000 copies/ml, pour permettre la détection <strong>des</strong> résistances sé<strong>le</strong>ctionnées <strong>par</strong> <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> cours. Il doit être interprété selon <strong>le</strong>s recommandations du groupe AC11 de l’ANRS(algorithme d’interprétation actualisé 1 à 2 fois <strong>par</strong> an, accessib<strong>le</strong> sur http://www.hivfr<strong>en</strong>chresistance.org).Ce test génotypique de résistance est un élém<strong>en</strong>t ess<strong>en</strong>tiel pour guider <strong>le</strong>choix du nouveau traitem<strong>en</strong>t.Il n’y a pas d’indication à réaliser un test phénotypique de résistance, quels que soi<strong>en</strong>tla méthodologie ou <strong>le</strong> système d’interprétation proposé (AIII).Changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>tPrincipes générauxAfin de choisir de manière optima<strong>le</strong> la nouvel<strong>le</strong> association d’antirétroviraux, il convi<strong>en</strong>tdans tous <strong>le</strong>s cas de t<strong>en</strong>ir compte :– de l’historique comp<strong>le</strong>t <strong>des</strong> antirétroviraux pris <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t depuis <strong>le</strong> premier traitem<strong>en</strong>t;– <strong>des</strong> données de tolérance, <strong>en</strong> veillant à ne pas réintroduire un médicam<strong>en</strong>t ayantprovoqué <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s graves (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, réaction d’hypers<strong>en</strong>sibilité à l’abacavir,anémie sévère sous zidovudine, neuropathie ou pancréatite sous didanosine) ;– <strong>des</strong> résultats du test génotypique de résistance réalisé sous <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t ayant<strong>en</strong>traîné l’échec virologique et interprété selon l’algorithme de l’AC11 de l’ANRS ;– <strong>des</strong> données de l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> génotypes de résistance réalisés chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t. I<strong>le</strong>xiste <strong>en</strong> effet un archivage cellulaire <strong>des</strong> mutations de résistance, avec un risque deréap<strong>par</strong>ition rapide de certaines mutations de résistance (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier M184V et mutationsde résistance aux INNTI), <strong>en</strong> cas d’administration d’un traitem<strong>en</strong>t suboptimal. Si unpati<strong>en</strong>t a un historique d’échec virologique sous un traitem<strong>en</strong>t comportant un INNTI, il fautconsidérer qu’il existe une résistance à l’efavir<strong>en</strong>z et la névirapine, même si l’on ne disposepas <strong>des</strong> résultats d’un test génotypique de résistance. Il peut <strong>par</strong>fois être uti<strong>le</strong> dedemander la réalisation, sur un (<strong>des</strong>) échantillon(s) de plasma stocké(s), d’un test génotypiquede résistance et de dosages pharmacologiques, surtout pour <strong>le</strong>s IP, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tpour <strong>le</strong>s INNTI ;TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 39
– du niveau de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique. L’attitude pratique devant une <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> confirmée et persistante <strong>en</strong>tre 50 et 500 copies/ml ne peut être systématisée, <strong>en</strong>l’abs<strong>en</strong>ce de données.Conduite à t<strong>en</strong>ir selon la situationLa non-réponse au traitem<strong>en</strong>t correspond, dans la grande majorité <strong>des</strong> cas, à un défautd’observance, ce qui nécessite une interv<strong>en</strong>tion corrective, <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> facteurs associésid<strong>en</strong>tifiés. Il est toutefois souhaitab<strong>le</strong> de vérifier :– que <strong>le</strong> schéma prescrit est optimal (abs<strong>en</strong>ce de mutations de résistance sur <strong>le</strong> testde résistance génotypique préthérapeutique) ;– l’abs<strong>en</strong>ce de troub<strong>le</strong>s d’absorption ou d’interfér<strong>en</strong>ce pharmacologique, notamm<strong>en</strong>tmédicam<strong>en</strong>teuse, <strong>en</strong> s’aidant <strong>des</strong> dosages <strong>des</strong> antirétroviraux. Un ajustem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> doseset/ou une adaptation et/ou une modification <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts associés, avec contrô<strong>le</strong> <strong>par</strong> d<strong>en</strong>ouveaux dosages, peuv<strong>en</strong>t s’avérer uti<strong>le</strong>s.Dans <strong>le</strong>s autres situations (échec primaire ou secondaire), l’attitude thérapeutique estfondée sur <strong>le</strong>s résultats du test génotypique de résistance.Si <strong>le</strong> test génotypique n’est pas réalisab<strong>le</strong><strong>en</strong> raison d’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> comprise <strong>en</strong>tre 50 et 500 copies/mlSi <strong>le</strong> schéma antirétroviral conti<strong>en</strong>t un INNTI, il <strong>par</strong>aît préférab<strong>le</strong> de <strong>le</strong> modifier pour unschéma avec IP/r. Dans tous <strong>le</strong>s cas, une évaluation et une optimisation de l’observanceet <strong>des</strong> dosages pharmacologiques sont souhaitab<strong>le</strong>s.Une surveillance rapprochée de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est recommandée, avec réalisation d’ungénotype lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est supérieure à 500 copies/ml, pour guider alors la modificationdu traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours.En l’abs<strong>en</strong>ce de mutation(s) de résistancesur <strong>le</strong> test génotypiqueIl s’agit avant tout d’un défaut d’observance, nécessitant, après analyse <strong>des</strong> causesd’inobservance, un travail d’éducation thérapeutique et d’aide à l’observance. Il faut insister<strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t sur la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’un syndrome dépressif, d’un alcoolisme et sur laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> psychosocia<strong>le</strong>. Un changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t ne constitue pas la réponsela plus appropriée dans ces situations d’inobservance [80]. Un schéma simplifié peut théoriquem<strong>en</strong>taider à faciliter l’observance, mais ne doit s’<strong>en</strong>visager qu’après avoir pris <strong>en</strong>compte toutes <strong>le</strong>s autres raisons de mauvaise observance et mis <strong>en</strong> place <strong>le</strong>s ai<strong>des</strong> oumesures correctrices possib<strong>le</strong>s. En prés<strong>en</strong>ce d’effets indésirab<strong>le</strong>s, une modification de traitem<strong>en</strong>tpour un schéma mieux toléré peut améliorer l’observance.Si <strong>le</strong>s dosages plasmatiques montr<strong>en</strong>t <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations insuffisantes, après correctiond’un défaut d’observance (voir plus haut), on peut soit optimiser <strong>le</strong>s doses, après avoir vérifiéet/ou éliminé <strong>des</strong> interactions alim<strong>en</strong>taires et/ou médicam<strong>en</strong>teuses, soit changer demédicam<strong>en</strong>t, de préfér<strong>en</strong>ce au sein de la même classe.Après avoir exclu ou corrigé un défaut d’observance et un sous-dosage, une int<strong>en</strong>sificationthérapeutique peut être discutée lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est inférieure à 5 000 copies/ml,une tel<strong>le</strong> stratégie ayant démontré une certaine efficacité avec l’abacavir [88], <strong>le</strong> ténofovir[89, 90] ou l’efavir<strong>en</strong>z [91]. Une tel<strong>le</strong> int<strong>en</strong>sification thérapeutique semb<strong>le</strong> éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t licite,selon <strong>le</strong>s mêmes critères de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>, lorsque <strong>le</strong> génotype met <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tla mutation M184V. Dans <strong>le</strong>s autres cas, l’int<strong>en</strong>sification thérapeutique reste malévaluée et ne peut être recommandée. En pratique, <strong>le</strong>s situations où une int<strong>en</strong>sificationthérapeutique peut se discuter sont limitées. Lorsqu’une tel<strong>le</strong> stratégie est mise <strong>en</strong>œuvre, un contrô<strong>le</strong> rapide (à 1 et 3 mois) de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est nécessaire pour vérifierson efficacité.40 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tout changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t dans ce contexte (abs<strong>en</strong>ce de mutations sur <strong>le</strong> testgénotypique de résistance) doit t<strong>en</strong>ir compte de l’historique <strong>des</strong> génotypes antérieurs (s’ilssont disponib<strong>le</strong>s), <strong>des</strong> év<strong>en</strong>tuels échecs virologiques antérieurs et de la tolérance, afin d’éviterde modifier pour une ou <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s insuffisamm<strong>en</strong>t actives ou mal tolérées.En prés<strong>en</strong>ce de mutation(s) de résistance sur <strong>le</strong> génotype actuelLe choix du nouveau traitem<strong>en</strong>t doit pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte toutes <strong>le</strong>s données disponib<strong>le</strong>s :– <strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> tests génotypiques de résistance disponib<strong>le</strong>s (actuel et antérieurs) ;– historique du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ;– tolérance et toxicité <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts antirétroviraux reçus ;– <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique et nombre de lymphocytes CD4.Afin de choisir au mieux <strong>le</strong> nouveau traitem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> but d’obt<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>plasmatique indétectab<strong>le</strong>, il convi<strong>en</strong>t de t<strong>en</strong>ir compte de l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> mutations de résistance,sur l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> génotypes disponib<strong>le</strong>s, y compris <strong>le</strong>s mutations non mises <strong>en</strong>évid<strong>en</strong>ce sur <strong>le</strong> dernier génotype (voir plus haut).Un staff multidisciplinaire associant au moins clinici<strong>en</strong>(s), virologue(s) et pharmacologue(s)est souhaitab<strong>le</strong> pour faciliter l’ori<strong>en</strong>tation du nouveau traitem<strong>en</strong>t et <strong>le</strong>s modalités dusuivi ultérieur (dosages notamm<strong>en</strong>t). La réalisation d’interruptions thérapeutiques n’est pasrecommandée, quel<strong>le</strong> que soit la situation immunovirologique [92, 93].• La situation optima<strong>le</strong> est cel<strong>le</strong> où l’on peut disposer d’au moins trois médicam<strong>en</strong>ts<strong>en</strong>core actifs [94-97]. Le nouveau schéma thérapeutique comportera <strong>en</strong> règ<strong>le</strong> généra<strong>le</strong> unIP/r sé<strong>le</strong>ctionné au vu du génotype actuel et <strong>des</strong> antériorités thérapeutiques et génotypiques.Lorsqu’il reste 2 INTI actifs, <strong>le</strong>ur association préfér<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t avec un IP/r actif, ouavec un INNTI chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs d’INNTI, est recommandée [95-99], <strong>en</strong> respectant<strong>le</strong>s contre-indications concernant <strong>le</strong>s associations d’INTI. Il convi<strong>en</strong>t de rappe<strong>le</strong>r qu’unschéma avec INNTI expose à un risque d’émerg<strong>en</strong>ce rapide de résistance de classe si latrithérapie n’est pas suffisamm<strong>en</strong>t puissante. Les nouveaux IP pot<strong>en</strong>tialisés <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir(tipranavir/r, darunavir/r) doiv<strong>en</strong>t être privilégiés lorsque <strong>le</strong> génotype indique une résistancecertaine ou possib<strong>le</strong> aux autres IP/r et une abs<strong>en</strong>ce de résistance à l’un et/ou l’autrede ces nouveaux IP/r [98, 99].Lorsqu’il n’est pas possib<strong>le</strong> de proposer 2 INTI p<strong>le</strong>inem<strong>en</strong>t actifs, <strong>le</strong>s associations à privilégiersont l’association d’un IP/r actif, d’<strong>en</strong>fuvirtide (ou d’INNTI chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfsd’INNTI) et d’autre(s) antirétroviral(aux). Dans ces différ<strong>en</strong>tes situations, une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>indétectab<strong>le</strong> (< 50 copies/ml) est obt<strong>en</strong>ue chez au moins 50 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts [95-99].La probabilité d’obt<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> est d’autant plus importante que<strong>le</strong> schéma associant <strong>en</strong>fuvirtide et IP/r actif est administré alors que l’antériorité thérapeutiqueest moindre, <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 supérieur à 100/mm 3 , la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieureà 100 000 copies/ml et qu’il existe d’autres antirétroviraux actifs.• Si deux molécu<strong>le</strong>s théoriquem<strong>en</strong>t actives rest<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong>s, un schéma thérapeutiquecomportant l’association de 1 IP/r + <strong>en</strong>fuvirtide ou de 1 IP/r + INNTI (chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsnaïfs d’INNTI) peut permettre d’obt<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique indétectab<strong>le</strong> avec untaux de succès é<strong>le</strong>vé.Il est recommandé, dans ces situations, de contrô<strong>le</strong>r précocem<strong>en</strong>t (J15) <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trationsrésiduel<strong>le</strong>s d’IP ou d’INNTI <strong>en</strong> visant <strong>le</strong>s niveaux hauts <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations cib<strong>le</strong>s pour <strong>le</strong>s IP.L’utilisation de deux IP/r actifs peut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être discutée, <strong>en</strong> adaptant a priori <strong>le</strong>sdosages <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> données disponib<strong>le</strong>s et <strong>en</strong> proscrivant certaines associations(tipranavir avec saquinavir/r, atazanavir/r et indinavir/r). Toutefois, il n’existe actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>taucune étude démontrant la supériorité de deux IP/r actifs sur un seul IP/r actif (AIII). Il<strong>par</strong>aît <strong>en</strong> pratique préférab<strong>le</strong> de privilégier l’utilisation de manière optimisée de l’IP/r quisemb<strong>le</strong> <strong>le</strong> plus approprié au vu <strong>des</strong> données génotypiques, <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tant év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t<strong>le</strong>s doses de l’IP et/ou du ritonavir, sous couvert <strong>des</strong> dosages pharmacologiques et d’uneTRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 41
expertise pharmacologique. Cette approche, qui repose sur la notion de barrière génétiqueé<strong>le</strong>vée vis-à-vis de la résistance <strong>des</strong> IP/r et sur <strong>le</strong> concept de quoti<strong>en</strong>t inhibiteur génotypique(GIQ, voir Chapitre 9), devrait permettre de maint<strong>en</strong>ir, pour un niveau de résistance (nombrede mutations) à un IP/r, une activité antivira<strong>le</strong> <strong>par</strong> l’augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiquesde cet IP, dans la limite de la tolérabilité [100, 101]. La validité de cette approchea été confirmée dans <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> cliniques avec l’amprénavir, <strong>le</strong> fosamprénavir, <strong>le</strong> lopinavir,<strong>le</strong> saquinavir, l’atazanavir et <strong>le</strong> tipranavir [102-105] (voir Chapitre 9).Dans ce type de situation, il existe <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t une multirésistance aux INTI disponib<strong>le</strong>s:– lorsque <strong>le</strong> génotype montre la mutation M184V, <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> de la lamivudine ou del’emtricitabine dans la nouvel<strong>le</strong> association thérapeutique peut <strong>en</strong>traîner une réduction dela capacité réplicative et maint<strong>en</strong>ir une activité antivira<strong>le</strong> résiduel<strong>le</strong> [106, 107], dont <strong>le</strong>sconséqu<strong>en</strong>ces cliniques rest<strong>en</strong>t discutées ;– <strong>en</strong> cas de multirésistance aux INTI (M184V + ≥ 4 TAM), <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> d’un ou de plusieursINTI (lamivudine ou emtricitabine, associé à abacavir ou ténofovir et/ou zidovudine)pourrait éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t apporter un bénéfice [106, 108].Dans tous <strong>le</strong>s cas, <strong>le</strong>s associations d’INTI contre-indiquées <strong>en</strong> première ligne, tel<strong>le</strong>s questavudine-didanosine ou ténofovir-didanosine, doiv<strong>en</strong>t être évitées au maximum.• Si l’évaluation amène à considérer qu’aucun ou au maximum un médicam<strong>en</strong>t est actif,il <strong>par</strong>aît dans la majorité <strong>des</strong> cas préférab<strong>le</strong> d’éviter d’utiliser la seu<strong>le</strong> molécu<strong>le</strong> active restante,même si el<strong>le</strong> ap<strong>par</strong>ti<strong>en</strong>t à une classe non <strong>en</strong>core utilisée.Le recours à une « consultation spécialisée de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’échec » est souhaitab<strong>le</strong>,de même que l’inclusion du pati<strong>en</strong>t, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>le</strong> référant à un c<strong>en</strong>tre de référ<strong>en</strong>ce,dans <strong>le</strong>s essais thérapeutiques <strong>des</strong> nouvel<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s ou <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s de nouvel<strong>le</strong> classe.Si <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 est supérieur à 200/mm 3 , il est recommandé de ne pasmodifier <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t si <strong>le</strong> génotype montre une résistance à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>tsprescrits, <strong>en</strong> surveillant <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4, la surv<strong>en</strong>ue de manifestations cliniqueset <strong>en</strong> pesant <strong>le</strong> risque de voir s’accumu<strong>le</strong>r <strong>des</strong> mutations de résistance supplém<strong>en</strong>taires,surtout dans la classe <strong>des</strong> IP.Si <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm 3 , avec risque de progression clinique,<strong>le</strong> maximum doit être fait pour essayer d’optimiser <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> recyclant <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>sdéjà utilisées et <strong>en</strong> <strong>le</strong>s associant. Il faut pour cela considérer l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts déjàutilisés ou supposés d’activité limitée, <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte <strong>des</strong> problèmes de toxicité et d’interactions,<strong>en</strong> maint<strong>en</strong>ant <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s ayant une activité résiduel<strong>le</strong> ou diminuant la capacité réplicative(lamivudine, emtricitabine, didanosine) [107, 109]. Il est conseillé d’adapter <strong>le</strong>s doses<strong>des</strong> IP/r, sous couvert de dosages plasmatiques, dans la limite <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations considéréescomme pouvant garder une activité sur <strong>des</strong> souches multirésistantes (concept de GIQ). Chezces pati<strong>en</strong>ts, <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> d’une CV inférieure à 10 000 copies/ml est associé à un moindrerisque de progression ou de décès, ou de chute <strong>des</strong> lymphocytes CD4 [110].Cette attitude de recyclage/optimisation avec <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s existantes doit être comprisedu pati<strong>en</strong>t. El<strong>le</strong> peut permettre de « gagner du temps » pour bénéficier ultérieurem<strong>en</strong>t d’unnouveau schéma thérapeutique comportant deux molécu<strong>le</strong>s actives, si <strong>le</strong>ur développem<strong>en</strong>tse fait dans <strong>le</strong>s délais prévisib<strong>le</strong>s.Il convi<strong>en</strong>t dans tous <strong>le</strong>s cas de mettre <strong>en</strong> balance, d’un côté, <strong>le</strong> bénéfice même marginaldu mainti<strong>en</strong> d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral non optimal, qui permet de limiter la réplication etde diminuer la capacité réplicative, et, de l’autre côté, <strong>le</strong> risque d’accumulation de mutationsde résistance qui pourrait compromettre <strong>en</strong>core plus la « construction » d’un schéma thérapeutiqueactif lorsque de nouvel<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s seront disponib<strong>le</strong>s.L’amélioration <strong>des</strong> connaissances et l’utilisation de l’ars<strong>en</strong>al thérapeutique disponib<strong>le</strong> <strong>en</strong>2006, ainsi qu’une meil<strong>le</strong>ure gestion <strong>des</strong> premiers échecs doiv<strong>en</strong>t conduire à limiter considérab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tces situations de multi-échecs virologiques dans l’av<strong>en</strong>ir. Le tab<strong>le</strong>au 4-VIIrésume <strong>le</strong>s points importants de la stratégie de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> échecs virologiques.42 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 4-VIIRésumé <strong>des</strong> stratégies thérapeutiques proposées face à un échec virologiqueÉchec virologique et/ou résistance àINTI et INNTIINTI et IP/rINTI et INNTI et IP/rTraitem<strong>en</strong>ts habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t recommandés2 INTI (choisis sur génotype) + IP/r (abs<strong>en</strong>ce d’essais cliniques)Choix préfér<strong>en</strong>tiels2 INTI (choisis sur génotype) + [ATV/r ou FPV/r ou LPV/r], selongénotype [111, 112]2 INTI (choisis sur génotype) + INNTI (à condition que <strong>le</strong>s 2 INTIchoisis soi<strong>en</strong>t « p<strong>le</strong>inem<strong>en</strong>t actifs »)Alternative (surtout au-delà du 2 e échec)2 INTI (choisis sur génotype) + [LPV/r ou FPV/r] +INNTI (nécessité de dosage pharmacologique)Enfuvirtide + IP/r ± INTI (selon génotypes actuel et antérieurs ethistorique)Choix IP/r : IP/r actif selon <strong>le</strong> résultat du génotype de résistance ;surtout TPV/r ou DRV/r si résistance certaine ou possib<strong>le</strong> auxautres IP/rMÉDICAMENTS ANTIRÉTROVIRAUX EN ATUET EN DÉVELOPPEMENT EN 2006Molécu<strong>le</strong>s disponib<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong> cadre d’une ATULe darunavir (TMC 114) est utilisé chez l’adulte à la posologie de 2 comprimés à 300 mg2 fois <strong>par</strong> jour <strong>en</strong> association avec du ritonavir (100 mg 2 fois <strong>par</strong> jour). Ce nouvel inhibiteurde protéase reste actif sur <strong>des</strong> souches vira<strong>le</strong>s résistantes aux molécu<strong>le</strong>s disponib<strong>le</strong>s de lamême classe.Molécu<strong>le</strong>s <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t cliniqueInhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverseL’étravirine (TMC 125) et la rilpivirine (TMC 278) ont, <strong>par</strong> rapport aux INNTI actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tdisponib<strong>le</strong>s, une barrière génétique à la résistance augm<strong>en</strong>tée et resterai<strong>en</strong>t actives sur<strong>des</strong> souches prés<strong>en</strong>tant <strong>des</strong> mutations de résistance aux INNTI. L’étravirine est évaluée <strong>en</strong>phase III et dans certains cas <strong>en</strong> association avec <strong>le</strong> darunavir. La rilpivirine est <strong>en</strong> phase IIet susceptib<strong>le</strong> d’être administrée <strong>en</strong> une prise quotidi<strong>en</strong>ne.Inhibiteurs de protéaseLe brécanavir (GW 640385) est un inhibiteur de protéase actif in vitro sur <strong>des</strong> souchesvira<strong>le</strong>s résistantes à d’autres inhibiteurs de protéase. Il est développé <strong>en</strong> administrationbiquotidi<strong>en</strong>ne avec du ritonavir.Inhibiteurs d’<strong>en</strong>tréeInhibiteur de l’attachem<strong>en</strong>t de la gp120 au récepteur CD4Le TNX-355 est un anticorps monoclonal anti-CD4. Son administration <strong>en</strong> perfusionstoutes <strong>le</strong>s semaines ou deux semaines a permis d’obt<strong>en</strong>ir une réduction complém<strong>en</strong>tairede <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> de l’ordre de 0,8 log.TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 43
Inhibiteurs du CCR5L’action au niveau d’un récepteur cellulaire génère pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un risque de perturbationde phénomènes physiologiques et d’une modification de tropisme avec usage d’unautre récepteur. Trois molécu<strong>le</strong>s anti-CCR5 ont dépassé <strong>le</strong>s phases cliniques précoces. Ledéveloppem<strong>en</strong>t de l’aplaviroc a été interrompu pour hépatotoxicité. Le développem<strong>en</strong>t duvicriviroc est susp<strong>en</strong>du <strong>en</strong> raison d’échecs virologiques constatés à <strong>des</strong> posologies faib<strong>le</strong>sdans un essai chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts naïfs et de la surv<strong>en</strong>ue de certaines néoplasies. Le maravirocreste <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> mai 2006 dans plusieurs essais de phase III.Inhibiteurs de l’intégraseLes deux inhibiteurs d’intégrase <strong>le</strong>s plus avancés <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t clinique sont <strong>le</strong>MK-0518 et <strong>le</strong> GS-9137. Leur puissance antirétrovira<strong>le</strong> est remarquab<strong>le</strong> avec une réductionde la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> proche de 2 log <strong>en</strong> monothérapie brève. Le MK-0518 subit une glucuronidationalors que <strong>le</strong> GS-9137 est métabolisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> cytochrome P450 et voit donc sonexposition fortem<strong>en</strong>t augm<strong>en</strong>tée <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir. Le MK-0518 est <strong>en</strong> phase III. Peu de donnéessont disponib<strong>le</strong>s sur la résistance et la tolérance à long terme de cette nouvel<strong>le</strong> classe.Inhibiteurs de la maturationLe PA-457 est <strong>le</strong> premier composé de cette classe <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t clinique. Ce dérivéde l’acide bétulinique stoppe la maturation de la capside vira<strong>le</strong> <strong>en</strong> bloquant la conversiondu précurseur de la capside (p25) <strong>en</strong> protéine de la capside mature (p24), ce qui aboutit àla libération de <strong>par</strong>ticu<strong>le</strong>s vira<strong>le</strong>s immatures non infectieuses. La diminution de la <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> <strong>en</strong> monothérapie à 200 mg/j est de l’ordre de 1 log.Points forts• La mise <strong>en</strong> route d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral doit être pré<strong>par</strong>ée <strong>par</strong> un travail multidisciplinairepour optimiser l’adhésion au traitem<strong>en</strong>t (AIII).• L’objectif du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est d’atteindre et de maint<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>indétectab<strong>le</strong> (< 50 copies/ml) et un chiffre de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm 3(A).• Il n’y a pas de bénéfice à arrêter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Chez un pati<strong>en</strong>t <strong>en</strong> succèsthérapeutique, <strong>le</strong>s interruptions de traitem<strong>en</strong>t sont suivies d’un rebond de la réplicationdu VIH et d’une baisse <strong>des</strong> lymphocytes CD4, d’autant plus rapide que <strong>le</strong> nadir<strong>des</strong> lymphocytes CD4 est plus bas (AIIa).• La persistance d’une réplication vira<strong>le</strong> (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> > 500 copies/ml) sous traitem<strong>en</strong>texpose au risque d’accumulation de mutations de résistance, ce qui diminue <strong>le</strong>s chancesd’efficacité du traitem<strong>en</strong>t ultérieur (AIIb) et a un impact négatif sur <strong>le</strong>s lymphocytesCD4 (AIIa).• Les situations d’échec virologique doiv<strong>en</strong>t faire l’objet de discussions pluridisciplinaires(AIII). L’avis d’une équipe expérim<strong>en</strong>tée VIH est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> dans <strong>le</strong>s situationsoù <strong>le</strong>s options thérapeutiques ap<strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t limitées (AIII).Le groupe d’expert recommande :• <strong>en</strong> ce qui concerne <strong>le</strong> premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral :– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts symptomatiques (infection opportuniste majeure, autre affectionde la catégorie C ou symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B de laclassification CDC 1993), de débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>le</strong> plus rapidem<strong>en</strong>tpossib<strong>le</strong> <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte du traitem<strong>en</strong>t de l’infection opportuniste et <strong>des</strong>interactions év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s (AIa) ;44 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts asymptomatiques ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm 3 ,de débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral sans délai (AIa) ;– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts asymptomatiques ayant plus de 200 lymphocytes CD4/mm 3 : a)d’<strong>en</strong>visager <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral dès que <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4devi<strong>en</strong>t inférieur à 350/mm 3 (AIIa) ; b) <strong>en</strong> général, de ne pas introduire de traitem<strong>en</strong>tantirétroviral chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un nombre de lymphocytes CD4 supérieurà 350/mm 3 , sauf <strong>en</strong> cas de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> supérieure à 100 000 copies/ml(AIIa) ;– de recourir à l’un <strong>des</strong> deux schémas de trithérapie suivants : 2 INTI + 1 IP/r ou 2INTI + 1 INNTI (AIa). En ce qui concerne <strong>le</strong>s trithérapies avec IP/r : (abacavir outénofovir ou zidovudine) + (emtricitabine ou lamivudine) + (fosamprénavir/r oulopinavir/r ou saquinavir/r) (AIa). En ce qui concerne <strong>le</strong>s trithérapies avec INNTI :(abacavir ou didanosine ou ténofovir ou zidovudine) + (emtricitabine ou lamivudine)+ efavir<strong>en</strong>z (AIa) ;• <strong>en</strong> ce qui concerne <strong>le</strong> gestion d’un premier traitem<strong>en</strong>t efficace :– de n’<strong>en</strong>visager un changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t que lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> estinférieure à 50 copies/ml depuis au moins 6 mois (AIII) et de ne pas incorporerdans un traitem<strong>en</strong>t de substitution, de médicam<strong>en</strong>t connu pour avoir déjà<strong>en</strong>traîné un effet indésirab<strong>le</strong> ou vis-à-vis duquel une résistance est docum<strong>en</strong>tée(AIa) ;– si la simplification d’une première trithérapie avec IP efficace est souhaitée pour<strong>des</strong> raisons de tolérance et/ou d’observance : a) d’<strong>en</strong>visager une association de2 INTI + 1 INNTI, active sur <strong>le</strong> plan virologique et susceptib<strong>le</strong> d’améliorer <strong>le</strong>s<strong>par</strong>amètres lipidiques (AIa) ; b) de ne pas utiliser une association de 3 INTI chez<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> antécéd<strong>en</strong>ts d’échec à <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts compr<strong>en</strong>ant <strong>des</strong>INTI (AIa). Cela ne peut être <strong>en</strong>visagé, au cas <strong>par</strong> cas, que chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsn’ayant jamais eu d’échec thérapeutique antérieur, lorsque <strong>le</strong>s avantagesescomptés sembl<strong>en</strong>t l’emporter sur <strong>le</strong> risque de moindre puissance antirétrovira<strong>le</strong>(BIa) ; c) de ne pas utiliser l’association de 1 INNTI + 1 IP chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsn’ayant pas d’effet indésirab<strong>le</strong> du traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours (AIa) ;– de ne pas avoir recours aux traitem<strong>en</strong>ts intermitt<strong>en</strong>ts, qu’ils soi<strong>en</strong>t à durée fixeou guidés <strong>par</strong> <strong>le</strong>s lymphocytes CD4, <strong>en</strong> dehors du cadre d’essais thérapeutiques(AIa) ;• <strong>en</strong> ce qui concerne <strong>le</strong>s situations d’échec virologique :– quel<strong>le</strong> que soit la situation d’échec (première ligne, lignes ultérieures, y comprisaprès multi-échecs), de viser l’objectif d’atteindre et de maint<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> plasmatique inférieure à 50 copies/ml (AIII) ;– d’analyser l’échec virologique <strong>en</strong> évaluant la situation clinique, <strong>le</strong> niveau <strong>des</strong> lymphocytesCD4 et de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique, l’observance, la tolérance et<strong>le</strong>s interactions médicam<strong>en</strong>teuses possib<strong>le</strong>s (AIII) ;– de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte, pour optimiser <strong>le</strong> choix du nouveau traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de l’historique thérapeutique et de réaliser un test génotypiquesous traitem<strong>en</strong>t (AIIa). Les résultats d’év<strong>en</strong>tuels tests antérieurs (AIII) et,lorsqu’ils sont disponib<strong>le</strong>s, de dosages pharmacologiques seront éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t pris<strong>en</strong> compte (BIII) ;– <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de mutations de résistance sous traitem<strong>en</strong>t, d’évaluer et d’optimiser<strong>en</strong> priorité l’observance, <strong>en</strong> s’aidant <strong>des</strong> dosages pharmacologiques (BIII) ;– d’associer au moins deux nouveaux médicam<strong>en</strong>ts actifs, dont idéa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t l’unap<strong>par</strong>t<strong>en</strong>ant à une classe thérapeutique non <strong>en</strong>core utilisée (AIIa) ;TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL 45
– dans <strong>le</strong>s situations de multi-échecs et/ou de résistance aux trois principa<strong>le</strong>s classes(INTI, INNTI, IP), d’associer un IP/r actif et l’<strong>en</strong>fuvirtide, option thérapeutiqueoptima<strong>le</strong> pour obt<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 50 copies/ml (AIa) ;– lorsqu’au plus un médicam<strong>en</strong>t reste actif et que <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4est inférieur à 200/mm 3 , de t<strong>en</strong>ter d’optimiser <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t avec <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts<strong>en</strong> cours ou déjà utilisés, <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tant notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s doses d’IP et/ou de ritonaviret <strong>en</strong> s’aidant de dosages pharmacologiques (AIII) ;– de ne pas faire d’interruption thérapeutique, pour quelque durée que ce soit(AIa).BIBLIOGRAPHIE1. YAMASHITA TE, PHAIR JP, MUNOZ A et al. Immunologic and virologic response to highly active antiretroviraltherapy in the Multic<strong>en</strong>ter AIDS Cohort Study. AIDS, 2001, 15 : 735-746.2. MOORE RD, KERULY JC, GEBO KA, LUCAS GM. An improvem<strong>en</strong>t in virologic response to highlyactive antiretroviral therapy in clinical practice from 1996 through 2002. J Acquir Immune DeficSyndr, 2005, 39 : 195-198.3. GARCIA F, DE LAZZARI E, PLANA M et al. Long-term CD4+ T-cell response to highly active antiretroviraltherapy according to baseline CD4+ T-cell count. J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 36 :702-713.4. HAMMER SM, SQUIRES KE, HUGHES MD et al. A control<strong>le</strong>d trial of two nuc<strong>le</strong>oside analogues plusindinavir in persons with human immunodefici<strong>en</strong>cy virus infection and CD4 cell counts of 200 percubic millimeter or <strong>le</strong>ss. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med, 1997, 337 :725-733.5. CAMERON DW, HEATH-CHIOZZI M, DANNER S et al. Randomised placebo-control<strong>le</strong>d trial of ritonavirin advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Lancet, 1998,351 : 543-549.6. EGGER M, MAY M, CHÈNE G et al. Prognosis of HIV-1-infected pati<strong>en</strong>ts starting highly active antiretroviraltherapy : a collaborative analysis of prospective studies. Lancet, 2002, 360 : 119-129.7. CHÈNE G, STERNE JA, MAY M et al. Prognostic importance of initial response in HIV-1 infectedpati<strong>en</strong>ts starting pot<strong>en</strong>t antiretroviral therapy : analysis of prospective studies. Lancet, 2003, 362 :679-686.8. HOGG RS, YIP B, CHAN KJ et al. Rates of disease progression by baseline CD4 cell count and viralload after initiating trip<strong>le</strong>-drug therapy. JAMA, 2001, 286 : 2568-2577.9. WOOD E, HOGG RS, YIP B et al. Effect of medication adher<strong>en</strong>ce on survival of HIV-infected adultswho start highly active antiretroviral therapy wh<strong>en</strong> the CD4+ cell count is 0. 200 to 0. 350 × 10(9)cells/L. Ann Intern Med, 2003, 139 : 810-816.10. LEPRI AC, MILLER V, PHILLIPS AN et al. The virological response to highly active antiretroviral therapyover the first 24 weeks of therapy according to the pre-therapy viral load and the weeks 4-8viral load. AIDS, 2001, 15 : 47-54.11. STERLING TR, CHAISSON RE, MOORE RD. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and clinical response tohighly active antiretroviral therapy. AIDS, 2001, 15 : 2251-2257.12. PHILLIPS AN, LEPRI AC, LAMPE F et al. Wh<strong>en</strong> should antiretroviral therapy be started for HIVinfection ? Interpreting the evid<strong>en</strong>ce from observational studies. AIDS, 2003, 17 : 1863-1869.13. DANEL C, MOH R, SORHO S et al. The CD4-guided strategy arm stopped in a randomized structuredtreatm<strong>en</strong>t interruption trial in West-African adults : ANRS 1269 Trivacan Trial. 13 th CROI, D<strong>en</strong>ver,2006, abstract n˚ 105LB.14. El-SADR W, NEATON JD. Episodic CD4-guided use of ART is inferior to continuous therapy : resultsof the SMART study. 13 th CROI, D<strong>en</strong>ver, 2006, abstract n˚ 106 LB.15. ANANWORANICH J, GAYET-AGERON A, LE BRAZ M et al. CD4-guided schedu<strong>le</strong>d treatm<strong>en</strong>ts interruptionscom<strong>par</strong>ed to continuous therapy : results of the Staccato trial. 13 th CROI, D<strong>en</strong>ver, 2006,abstract n˚ 102.46 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
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5Suivi de l’adulteinfecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHLa mise <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> 2006, <strong>en</strong> France, d’une séropositivité pour <strong>le</strong> VIH recouvre<strong>en</strong>core <strong>des</strong> situations très diverses, allant du dépistage volontaire d’une infection réc<strong>en</strong>techez un adulte jeune asymptomatique jusqu’au Sida inaugural chez un migrant <strong>en</strong> situationprécaire. La prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> initia<strong>le</strong> et <strong>le</strong> suivi de l’adulte infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH doiv<strong>en</strong>t ainsit<strong>en</strong>ir compte de problématiques multip<strong>le</strong>s, incluant <strong>des</strong> préoccupations d’ordre médical maisaussi social.L’utilisation <strong>des</strong> multithérapies a pour objectif d’obt<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique duVIH indétectab<strong>le</strong> après 6 mois de traitem<strong>en</strong>t et la remontée progressive <strong>des</strong> lymphocytesCD4 au-<strong>des</strong>sus de 500/mm 3 chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts comm<strong>en</strong>çant un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.Ce succès thérapeutique est lié à un niveau très é<strong>le</strong>vé d’observance, dès l’initiationdu traitem<strong>en</strong>t, ainsi qu’au mainti<strong>en</strong> de l’observance au cours du temps. Cela justifie unepré<strong>par</strong>ation et un suivi du traitem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> cadre d’une véritab<strong>le</strong> éducation thérapeutique.Depuis la loi hospitalière de 1991, l’éducation pour la santé et la prév<strong>en</strong>tion font <strong>par</strong>tie<strong>des</strong> missions <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts de santé et <strong>des</strong> équipes soignantes. Ces missions ne sontpas spécifiques et concern<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’autres pathologies. Cep<strong>en</strong>dant, certaines <strong>par</strong>ticularitésliées à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH doiv<strong>en</strong>t être soulignées, notamm<strong>en</strong>t :– la comp<strong>le</strong>xité <strong>des</strong> thérapeutiques à poursuivre au long cours et l’impact négatif de <strong>le</strong>urseffets indésirab<strong>le</strong>s ;– un risque cardiovasculaire majoré et lié à plusieurs facteurs, dont une haute préval<strong>en</strong>cedu tabagisme chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés ;– <strong>des</strong> conditions d’exist<strong>en</strong>ce souv<strong>en</strong>t très précaires ;– <strong>le</strong> fait qu’actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> France, la transmission se fasse ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong> voiesexuel<strong>le</strong>. Plusieurs <strong>en</strong>quêtes montr<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>s hommes et <strong>le</strong>s femmes vivant avec <strong>le</strong> VIHse caractéris<strong>en</strong>t à la fois <strong>par</strong> une faib<strong>le</strong> qualité de vie affective et sexuel<strong>le</strong> et une proportioné<strong>le</strong>vée de <strong>personnes</strong> ayant <strong>des</strong> pratiques sexuel<strong>le</strong>s non protégées et plusieurs <strong>par</strong>t<strong>en</strong>airesoccasionnels dans l’année.Dans un contexte social toujours très stigmatisant et discriminant, <strong>le</strong>s besoins de santé<strong>des</strong> <strong>personnes</strong> vivant avec <strong>le</strong> VIH doiv<strong>en</strong>t être pris <strong>en</strong> compte, <strong>en</strong> faisant <strong>le</strong>s li<strong>en</strong>s avec <strong>le</strong>strajectoires de vie, <strong>le</strong>s cultures et <strong>le</strong>s contextes de vie. Cette approche globa<strong>le</strong> est d’autantplus nécessaire lorsque l’on aborde <strong>des</strong> sujets qui suppos<strong>en</strong>t une mobilisation <strong>des</strong> capacitésà pr<strong>en</strong>dre soin de soi et <strong>des</strong> autres, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier l’observance, la prév<strong>en</strong>tion et la sexualité.Ces <strong>en</strong>jeux sont déterminants pour continuer à agir efficacem<strong>en</strong>t sur la morbidité et lamortalité liée au VIH/Sida ; ils représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t un réel défi pour <strong>le</strong>s équipes soignantes. Lacollaboration pluridisciplinaire est ici ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>, tant à l’intérieur de l’établissem<strong>en</strong>t (médecins,travail<strong>le</strong>urs sociaux, soignants formés à la prév<strong>en</strong>tion, au souti<strong>en</strong> à l’observance, pharmaci<strong>en</strong>s,psychologues…) qu’avec <strong>le</strong>s acteurs de santé implantés au plus près <strong>des</strong> milieuxde vie <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> (associations, médecins et soignants libéraux et réseaux de santé,travail<strong>le</strong>urs sociaux de secteur).52 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
ÉVALUATION INITIALE ET ORGANISATION DU SUIVIObjectifs de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> initia<strong>le</strong>La prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> initia<strong>le</strong> doit être globa<strong>le</strong>, avec <strong>le</strong>s objectifs suivants :– établir avec <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, et év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t son <strong>en</strong>tourage, une relation de confiancefacilitant <strong>le</strong> suivi ultérieur et l’adhésion aux propositions thérapeutiques ;– pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>s problèmes d’insertion, de couverture socia<strong>le</strong> et <strong>le</strong>s problèmespsychologiques avec mise <strong>en</strong> place de mesures de souti<strong>en</strong> et d’accompagnem<strong>en</strong>t ;– apprécier <strong>le</strong> statut immunovirologique de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>par</strong> <strong>le</strong> dosage <strong>des</strong> CD4et la mesure de l’ARN VIH plasmatique, qui représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>des</strong> élém<strong>en</strong>ts ess<strong>en</strong>tiels du pronosticet du suivi ;– rechercher <strong>des</strong> co-morbidités et <strong>des</strong> complications, notamm<strong>en</strong>t infectieuses et tumora<strong>le</strong>s,de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et mettre <strong>en</strong> place un traitem<strong>en</strong>t si besoin ;– débuter si nécessaire un traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif <strong>des</strong> infections opportunistes et un traitem<strong>en</strong>tantirétroviral.Données à recueillir et explorations initia<strong>le</strong>s à réaliserchez <strong>le</strong>s tous <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsDonnées de l’interrogatoire et de l’exam<strong>en</strong> cliniqueL’interrogatoire doit permettre :– de préciser <strong>le</strong> contexte de vie : historique de la contamination, vie familia<strong>le</strong> et relationnel<strong>le</strong>,statut virologique du <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire, désir d’<strong>en</strong>fant, activité professionnel<strong>le</strong>, conditions deressources et de logem<strong>en</strong>t, couverture socia<strong>le</strong> ;– de rechercher l’exist<strong>en</strong>ce de facteurs de risque cardiovasculaires personnels et familiaux: tabagisme à quantifier, diabète, dyslipidémie, antécéd<strong>en</strong>ts coronari<strong>en</strong>s ;– d’évaluer la consommation d’alcool, de substances illicites, de traitem<strong>en</strong>ts réguliersprescrits ou non (traitem<strong>en</strong>t de substitution, psychotropes…) ;– de retrouver dans <strong>le</strong>s antécéd<strong>en</strong>ts médicaux : a) <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t liésau VIH : (épisode fébri<strong>le</strong> évocateur de primo-infection, zona, tuberculose, amaigrissem<strong>en</strong>t,asthénie) ; b) <strong>des</strong> infections sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong>s ou une hépatite vira<strong>le</strong> ; c) <strong>le</strong>s vaccinationsréalisées, notamm<strong>en</strong>t cel<strong>le</strong> contre l’hépatite B ;– de recueillir <strong>des</strong> symptômes, notamm<strong>en</strong>t respiratoires, digestifs, neuropsychiques.L’exam<strong>en</strong> clinique comp<strong>le</strong>t doit comporter <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier :– l’<strong>en</strong>registrem<strong>en</strong>t du poids, <strong>des</strong> tours de tail<strong>le</strong> et de hanche, <strong>des</strong> va<strong>le</strong>urs de t<strong>en</strong>sionartériel<strong>le</strong> ;– la recherche d’adénopathies, d’une hépatomégalie, d’une splénomégalie ;– l’exam<strong>en</strong> de la peau et de la cavité bucca<strong>le</strong> à la recherche de lésions de maladie deKaposi, d’une candidose bucca<strong>le</strong>, d’une <strong>le</strong>ucoplasie chevelue de la langue ;– l’exam<strong>en</strong> <strong>des</strong> organes génitaux et de l’anus (condylomes, ulcérations…).Bilan biologiqueLe bilan biologique initial à effectuer chez un adulte infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est prés<strong>en</strong>té dans<strong>le</strong> tab<strong>le</strong>au 5-I.Autres exam<strong>en</strong>s et consultationsCertains exam<strong>en</strong>s complém<strong>en</strong>taires sont justifiés <strong>par</strong> <strong>le</strong> contexte clinique :– radiographie thoracique <strong>en</strong> cas d’antécéd<strong>en</strong>ts respiratoires ou d’exposition tubercu<strong>le</strong>use; el<strong>le</strong> est recommandée si <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm 3 ;– é<strong>le</strong>ctrocardiogramme <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce d’un ou de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires.SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 53
Tab<strong>le</strong>au 5-IBilan biologique initial d’un adulte infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHExam<strong>en</strong>s recommandésSérologie VIH. La séropositivité doit toujours être confirmée sur un deuxième prélèvem<strong>en</strong>t et <strong>par</strong> unWestern-blot sur l’un <strong>des</strong> prélèvem<strong>en</strong>tsTypage lymphocytaire CD4/CD8ARN VIH plasmatique (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>)Génotypage VIH (mutations de résistance, sous-type viral)Hémogramme avec plaquettesTransaminases, γ-GT, phosphatases alcalinesCréatininémieGlycémie à jeunBilan lipidique : cho<strong>le</strong>stérol total, HDL, LDL, triglycéri<strong>des</strong> à jeunMarqueurs de l’hépatite vira<strong>le</strong> B : Ag HBs, anticorps anti-HBs et anti-HBcSérologie de l’hépatite vira<strong>le</strong> CSérologie de l’hépatite vira<strong>le</strong> ASérologie de la syphilis (TPHA, VDRL)Sérologie de la toxoplasmoseSérologie CMVChez <strong>le</strong>s femmes n’ayant pas eu de bilan réc<strong>en</strong>t, une consultation gynécologique avecréalisation d’un frottis est recommandée (voir plus loin).En cas de découverte d’une co-infection VHB ou VHC, <strong>le</strong>s explorations complém<strong>en</strong>tairesnécessaires seront réalisées (voir Chapitre 11).En cas de problèmes d’insertion ou de couverture socia<strong>le</strong>, <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t doit pouvoir r<strong>en</strong>contrerrapidem<strong>en</strong>t un(e) assistant(e) social(e). De même, <strong>des</strong> difficultés psychologiques,fréqu<strong>en</strong>tes à cette étape, peuv<strong>en</strong>t justifier un ou plusieurs <strong>en</strong>treti<strong>en</strong>s avec un(e) psychologuehabitué(e) à cette prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>. Les aspects nutritionnels, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>en</strong> casd’anomalies détectées dans <strong>le</strong> bilan initial, doiv<strong>en</strong>t être pris <strong>en</strong> compte dans <strong>le</strong> cadre d’uneconsultation diététique.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> initia<strong>le</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts symptomatiquesLa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts au mom<strong>en</strong>t de la primo-infection est développée dans<strong>le</strong> chapitre 8.La prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> initia<strong>le</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts symptomatiques et/ou ayant <strong>des</strong> CD4 inférieursà 200/mm 3 constitue une trip<strong>le</strong> urg<strong>en</strong>ce thérapeutique : traitem<strong>en</strong>t de l’affection <strong>en</strong> cours,mise <strong>en</strong> place immédiate de traitem<strong>en</strong>ts prophylactiques et rapidem<strong>en</strong>t d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral(voir Chapitre 13). La fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> infections opportunistes simultanées ou rapidem<strong>en</strong>tconsécutives impose une démarche diagnostique active devant toute manifestationclinique non expliquée <strong>par</strong> la pathologie id<strong>en</strong>tifiée <strong>en</strong> cours. La réalisation d’un fond d’œildoit être systématique.À cette prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutique s’ajoute très souv<strong>en</strong>t un besoin d’ai<strong>des</strong> socia<strong>le</strong>set psychologique dans l’urg<strong>en</strong>ce.Organisation du suiviDans tous <strong>le</strong>s cas, au terme du bilan initial :– <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, familiarisé avec l’équipe hospitalière, est informé de sa situation médica<strong>le</strong>et a reçu <strong>des</strong> réponses aux différ<strong>en</strong>tes questions <strong>le</strong> concernant dans <strong>le</strong>s domaines médical,psychologique et social ;– un li<strong>en</strong> est établi <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> médecin traitant et <strong>le</strong> médecin spécialiste hospitalier pourassurer l’organisation du suivi médical et de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> socia<strong>le</strong>.54 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 5-IIIBilan biologique de suivi d’un pati<strong>en</strong>t traité <strong>par</strong> antirétrovirauxBilan avant de débuter un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviralExam<strong>en</strong>s recommandés :– typage lymphocytaire CD4/CD8– ARN VIH plasmatique (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>)– test génotypique de résistance si non réalisé antérieurem<strong>en</strong>t– hémogramme avec plaquettes– transaminases, γ-GT, phosphatases alcalines, bilirubine, lipase (à défaut, amylase), CPK, LDH– glycémie à jeun– créatininémie, phosphorémie– TP, TCA– bilan lipidique : cho<strong>le</strong>stérol total, HDL, LDL, triglycéri<strong>des</strong> à jeun– bande<strong>le</strong>tte urinaire (protéinurie, glycosurie)Bilans de surveillance d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviralCes bilans comport<strong>en</strong>t un vo<strong>le</strong>t efficacité et un vo<strong>le</strong>t tolérance. Ils seront modulés dans <strong>le</strong>ur fréqu<strong>en</strong>ceet <strong>le</strong>ur cont<strong>en</strong>u selon la situation du pati<strong>en</strong>t et <strong>le</strong> cont<strong>en</strong>u du traitem<strong>en</strong>t• Les exam<strong>en</strong>s biologiques visant à évaluer l’efficacité immunovirologique (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH, lymphocytesCD4) seront réaliséÍs à 1 mois et 3 mois de traitem<strong>en</strong>t, puis tous <strong>le</strong>s 3 mois la première année.Au-delà de 1 an de traitem<strong>en</strong>t et pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong>, un contrô<strong>le</strong>viro-immunologique sera réalisé tous <strong>le</strong>s 3 à 4 mois si <strong>le</strong>s CD4 sont inférieurs à 500/mm 3 et tous <strong>le</strong>s4 à 6 mois si <strong>le</strong>s CD4 sont supérieurs à 500/mm 3• Les exam<strong>en</strong>s visant à apprécier la tolérance du traitem<strong>en</strong>t sont dép<strong>en</strong>dants <strong>des</strong> antirétroviraux utilisés.La surveillance de <strong>le</strong>ur hépatotoxicité est systématique• Suivi pour la toxoplasmose, <strong>le</strong>s hépatites vira<strong>le</strong>s, la syphilis et <strong>le</strong> CMV :– contrô<strong>le</strong> annuel systématique <strong>des</strong> sérologies de la toxoplasmose et du CMV préalab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t négatives– contrô<strong>le</strong> <strong>des</strong> sérologies <strong>des</strong> hépatites et de la syphilis <strong>en</strong> cas de situation réc<strong>en</strong>te d’exposition ou demanifestations cliniques et/ou biologiques compatib<strong>le</strong>s avec une infection• Pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts fortem<strong>en</strong>t immunodéprimés (lymphocytes CD4 < 100/mm 3 ) :– la recherche d’une réplication vira<strong>le</strong> à CMV (antigénémie pp65 ou PCR CMV) est justifiée tous <strong>le</strong>s3 mois, avec réalisation d’un fond d’œil <strong>en</strong> cas de positivité– la recherche d’une bactériémie à Mycobacterium avium (<strong>par</strong> hémoculture) ne doit pas être systématiquemais guidée <strong>par</strong> une surveillance clinique (fièvre inexpliquée)Les consultations <strong>en</strong> début de traitem<strong>en</strong>t sont rapprochées. Il est recommandé de revoir<strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, au minimum 2 et 4 semaines après l’initiation, puis 3 mois après. La fréqu<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> consultations et <strong>des</strong> contrô<strong>le</strong>s biologiques est cep<strong>en</strong>dant fonction de l’état clinique dupati<strong>en</strong>t. Les visites peuv<strong>en</strong>t être plus fréqu<strong>en</strong>tes si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t est traité tardivem<strong>en</strong>t (CD4< 200/mm 3 ), s’il existe une infection opportuniste réc<strong>en</strong>te, un risque de syndrome dereconstitution immunitaire, une acceptabilité médiocre du traitem<strong>en</strong>t (effets indésirab<strong>le</strong>s,observance) et <strong>des</strong> risques spécifiques à certaines molécu<strong>le</strong>s ou <strong>des</strong> co-morbidités (cytolyseet INNTI, hépatopathie). Des <strong>en</strong>treti<strong>en</strong>s avec <strong>le</strong> personnel infirmier c<strong>en</strong>trés sur <strong>le</strong> ress<strong>en</strong>tidu traitem<strong>en</strong>t et l’observance peuv<strong>en</strong>t compléter uti<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s consultationsmédica<strong>le</strong>s.Ces consultations précoces permett<strong>en</strong>t :– de détecter <strong>des</strong> difficultés de compréh<strong>en</strong>sion ou d’observance du schéma thérapeutique;– de vérifier cliniquem<strong>en</strong>t et biologiquem<strong>en</strong>t la tolérance initia<strong>le</strong>. Les principaux effetsindésirab<strong>le</strong>s sont l’anémie <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> zidovudine, l’hypers<strong>en</strong>sibilité pour l’abacavir,la toxicité réna<strong>le</strong> liée au ténofovir, <strong>le</strong>s troub<strong>le</strong>s neuropsychiques pour l’efavir<strong>en</strong>z, uneéruption cutanée ou cytolyse hépatique précoce sous névirapine ou efavir<strong>en</strong>z, <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>sdigestifs sous inhibiteurs de protéase ;56 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– de réaliser une première évaluation de l’efficacité antirétrovira<strong>le</strong>.Le suivi virologique repose sur la mesure de l’ARN VIH plasmatique (voir <strong>en</strong>cadré). Aucours de cette période, il convi<strong>en</strong>t de s’assurer que l’objectif d’indétectabilité (< 50 copies/ml)à 6 mois est susceptib<strong>le</strong> d’être atteint, <strong>par</strong> une mesure de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> :– à 4 semaines, date à laquel<strong>le</strong> l’ARN VIH doit avoir baissé d’au moins 1 log copies/ml ;– à 3 mois, date à laquel<strong>le</strong> l’ARN VIH doit avoir baissé d’au moins 2 log copies/ml et/ouêtre inférieur à 400 copies/ml. La non-atteinte de ces objectifs intermédiaires témoigne presquetoujours d’une mauvaise observance, <strong>par</strong>fois d’interactions médicam<strong>en</strong>teuses ou d’unsous-dosage, qui doiv<strong>en</strong>t être recherchés (notamm<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> dosage plasmatique <strong>des</strong> antirétroviraux)et corrigés sans délai.Mesure de l’ARN VIH plasmatiqueLa quantification de l’ARN VIH plasmatique permet de mesurer <strong>le</strong> nombre de<strong>par</strong>ticu<strong>le</strong>s vira<strong>le</strong>s prés<strong>en</strong>tes dans <strong>le</strong> plasma sanguin. Cette mesure fait appel à <strong>des</strong>techniques de biologie moléculaire qui progress<strong>en</strong>t régulièrem<strong>en</strong>t.Les nouvel<strong>le</strong>s techniques commercia<strong>le</strong>s mises <strong>en</strong> place <strong>en</strong> 2006 nécessit<strong>en</strong>tquelques informations :– il faut souligner l’amélioration de la s<strong>en</strong>sibilité <strong>des</strong> tests, puisque la majorité aun seuil de détection de 40 ou 50 copies, notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s techniques de PCR <strong>en</strong>temps réel. Cela peut être considéré comme un net progrès, notamm<strong>en</strong>t pour ladétection d’une réplication résiduel<strong>le</strong> sous traitem<strong>en</strong>t ;– certains résultats peuv<strong>en</strong>t s’avérer significativem<strong>en</strong>t supérieurs à ceux obt<strong>en</strong>usavec <strong>le</strong>s techniques précéd<strong>en</strong>tes, du fait d’une meil<strong>le</strong>ure capacité technique« globa<strong>le</strong> » à quantifier ;– on note une meil<strong>le</strong>ure s<strong>en</strong>sibilité de détection <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts génotypes deVIH-1, notamm<strong>en</strong>t pour certains virus de sous-types non-B. Néanmoins, aucunetechnique ne peut être considérée comme <strong>par</strong>faite et <strong>des</strong> sous-estimations peuv<strong>en</strong>t<strong>en</strong>core être observées, y compris pour <strong>des</strong> virus de sous-types B ;– <strong>le</strong>s virus de groupe O rest<strong>en</strong>t quantifiab<strong>le</strong>s <strong>par</strong> une seu<strong>le</strong> technique (Abbott) et<strong>le</strong>s virus VIH-2 <strong>par</strong> <strong>des</strong> techniques spécifiques VIH-2, <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s sont réaliséesdans quelques laboratoires spécialisés (voir Chapitre 14).Les règ<strong>le</strong>s d’interprétation <strong>des</strong> résultats obt<strong>en</strong>us rest<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s mêmes, àsavoir :– <strong>le</strong>s résultats sont exprimés <strong>en</strong> nombre de copies d’ARN VIH <strong>par</strong> ml et <strong>en</strong> logde ce nombre. L’évolution vers l’expression <strong>des</strong> résultats <strong>en</strong> unités internationa<strong>le</strong>sserait un moy<strong>en</strong> pour faciliter la com<strong>par</strong>aison <strong>des</strong> résultats obt<strong>en</strong>us <strong>par</strong> différ<strong>en</strong>tstests ;– pour l’analyse <strong>des</strong> résultats au cours du temps, <strong>le</strong> mieux est d’utiliser <strong>le</strong>srésultats exprimés <strong>en</strong> log du nombre de copies d’ARN VIH <strong>par</strong> ml de plasma :seu<strong>le</strong> une différ<strong>en</strong>ce de 0,5 log <strong>en</strong>tre deux résultats peut être considérée commesignificative ;– pour un meil<strong>le</strong>ur suivi virologique, il est recommandé d’utiliser <strong>des</strong> résultats detests obt<strong>en</strong>us <strong>par</strong> la même technique et, si possib<strong>le</strong>, effectués <strong>par</strong> <strong>le</strong> même laboratoire,car une certaine variabilité <strong>des</strong> résultats subsiste ; el<strong>le</strong> est intrinsèque auxtechniques, y compris aux nouvel<strong>le</strong>s techniques de PCR <strong>en</strong> temps réel ;– <strong>en</strong> cas de suspicion de sous-estimations (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, discordances <strong>en</strong>tre <strong>des</strong>résultats de CD4 bas et d’ARN VIH bas, voire inférieur au seuil), l’utilisation d’une techniquediffér<strong>en</strong>te est recommandée, de même que la discussion avec <strong>le</strong>s biologistes correspondants.SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 57
Suivi thérapeutique au long coursLe suivi médical d’un pati<strong>en</strong>t recevant un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ayant permis l’obt<strong>en</strong>tiond’une indétectabilité de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> ne se limite pas au contrô<strong>le</strong> régulier de critèresimmunovirologiques d’efficacité et à la surveillance <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s directem<strong>en</strong>t liésaux antirétroviraux. Un souti<strong>en</strong> à l’observance est ess<strong>en</strong>tiel (voir plus loin). Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tspris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> avec <strong>des</strong> complications opportunistes et/ou tardivem<strong>en</strong>t, la gestion prév<strong>en</strong>tive,diagnostique et thérapeutique <strong>des</strong> complications infectieuses et tumora<strong>le</strong>s est m<strong>en</strong>ée<strong>par</strong>allè<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t au suivi du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et comporte ses propres impératifs (voirChapitre 13).Conditions et rythme du suiviLes impératifs de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> font que la majorité <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts sont suivis régulièrem<strong>en</strong>t<strong>par</strong> une équipe hospitalière spécialisée. Parfois, <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> sont suivies pour<strong>le</strong> VIH <strong>par</strong> un médecin exerçant éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> vil<strong>le</strong>, qui travail<strong>le</strong> <strong>en</strong> réseau et/ou <strong>par</strong>tageson activité <strong>en</strong>tre la vil<strong>le</strong> et l’hôpital. Le médecin traitant est susceptib<strong>le</strong> de suivre <strong>en</strong> vil<strong>le</strong>un pati<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> cadre de son infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, s’il dispose <strong>des</strong> compét<strong>en</strong>ces actualiséesnécessaires et si ce suivi se fait <strong>en</strong> li<strong>en</strong> étroit avec un spécialiste hospitalier. Ce dernierdoit interv<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>en</strong> cas d’échappem<strong>en</strong>t virologique, de modification nécessairedu traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et, au minimum, de façon annuel<strong>le</strong> pour <strong>le</strong> r<strong>en</strong>ouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t hospitalierdu traitem<strong>en</strong>t. Le <strong>par</strong>t<strong>en</strong>ariat indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> et légitime <strong>en</strong>tre médecins traitants etmédecins hospitaliers nécessite que la formation <strong>des</strong> médecins libéraux sur la pathologieVIH soit accessib<strong>le</strong> et favorisée, avec l’implication <strong>des</strong> réseaux de santé et <strong>des</strong> COREVIH.Dans ces conditions, un suivi alterné médecin traitant/médecin hospitalier peut être proposé.Le cal<strong>en</strong>drier du suivi est un suivi « à la carte » car chaque personne est différ<strong>en</strong>te.Après l’obt<strong>en</strong>tion d’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong>, <strong>des</strong> visites trimestriel<strong>le</strong>s p<strong>en</strong>dant la premièreannée, puis tous <strong>le</strong>s 3 à 4 mois sont habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t programmées. Des visites plusespacées, sans dépasser <strong>le</strong> semestre, peuv<strong>en</strong>t être <strong>en</strong>visagées chez une personne <strong>en</strong> succèsthérapeutique avec une association antirétrovira<strong>le</strong> bi<strong>en</strong> tolérée et ne prés<strong>en</strong>tant pas dedifficultés d’ordre psychosocial. À l’opposé, <strong>des</strong> visites plus rapprochées auprès du médecintraitant ou du médecin hospitalier peuv<strong>en</strong>t être justifiées <strong>par</strong> <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts nouveaux nonliés au traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, un échappem<strong>en</strong>t thérapeutique, <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s ou<strong>des</strong> difficultés d’observance. En dehors <strong>des</strong> visites médica<strong>le</strong>s et <strong>des</strong> bilans biologiques <strong>des</strong>urveillance programmés, <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t doit être informé de l’attitude à adopter (recours aumédecin traitant, aux urg<strong>en</strong>ces, dans <strong>le</strong> service hospitalier référ<strong>en</strong>t…) face aux troub<strong>le</strong>squ’il pourrait prés<strong>en</strong>ter <strong>en</strong>tre deux consultations.Une synthèse au moins annuel<strong>le</strong> avec un médecin hospitalierspécialiste est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>Il est ess<strong>en</strong>tiel que <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts soi<strong>en</strong>t vus <strong>par</strong> un médecin hospitalier référ<strong>en</strong>t au moinsune fois <strong>par</strong> an, habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> hôpital de jour de synthèse, pour faire <strong>le</strong> point de façondétaillée et globa<strong>le</strong> :– analyse critique du traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours et de ses résultats avec év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> modificationdu traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte <strong>des</strong> nouvel<strong>le</strong>s associations disponib<strong>le</strong>s ;– bilan <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s ;– bilan vis-à-vis <strong>des</strong> hépatites vira<strong>le</strong>s ;– bilan métabolique et du risque cardiovasculaire ;– point sur la vie sexuel<strong>le</strong>, <strong>le</strong>s difficultés év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s de prév<strong>en</strong>tion, <strong>le</strong> désir d’<strong>en</strong>fant ou<strong>le</strong>s questions du coup<strong>le</strong> vis-à-vis de l’assistance médica<strong>le</strong> à la procréation ;– bilan social et du statut professionnel <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts (changem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> temps), <strong>en</strong>n’hésitant pas à mobiliser l’assistante socia<strong>le</strong> du service.58 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Efficacité du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralCritères cliniquesChez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts symptomatiques, l’efficacité du traitem<strong>en</strong>t se traduit <strong>par</strong> une améliorationde l’état général avec reprise de poids et la dis<strong>par</strong>ition d’une candidose récidivanteou d’une diarrhée.Critères biologiquesLes contrô<strong>le</strong>s successifs de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> s’assur<strong>en</strong>t du mainti<strong>en</strong> de l’indétectabilité.Une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> détectab<strong>le</strong> impose la recherche d’un défaut d’observance et <strong>le</strong> contrô<strong>le</strong>de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>. Il peut s’agir d’un « blip » de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>, qui correspond à unevirémie transitoire de faib<strong>le</strong> amplitude (détection d’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique comprise<strong>en</strong>tre 50 et 1 000 copies/ml, <strong>le</strong> prélèvem<strong>en</strong>t de contrô<strong>le</strong> réalisé dans <strong>le</strong>s meil<strong>le</strong>urs délaisretrouvant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 50 copies/ml). Les échecs virologiques sontdétaillés dans <strong>le</strong> chapitre 4.La réponse immunologique sous un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral efficace est jugée sur laremontée <strong>des</strong> lymphocytes CD4, de l’ordre de 150-200/mm 3 la première année, puis plusprogressive. La remontée est habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plus l<strong>en</strong>te chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts âgés et/ou dontl’immunodépression a évolué de manière prolongée avant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t.Effets indésirab<strong>le</strong>sIls doiv<strong>en</strong>t être recherchés, <strong>en</strong> laissant <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t exprimer ses plaintes et ses difficultés,mais aussi <strong>en</strong> recherchant systématiquem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> effets att<strong>en</strong>dus, <strong>en</strong> fonction du traitem<strong>en</strong>tprescrit (voir Chapitre 12).Suivi cliniqueIl compr<strong>en</strong>d <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts suivants :– suivi du poids et de la t<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong>, recherche de signes de lipoatrophie et/ou delipohypertrophie ;– recherche de signes précoces de neuropathie périphérique (troub<strong>le</strong>s s<strong>en</strong>sitifs <strong>des</strong>membres inférieurs <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> la stavudine ou la didanosine), de myopathie(zidovudine) ;– recherche de troub<strong>le</strong>s digestifs (nausées, vomissem<strong>en</strong>ts, ballonnem<strong>en</strong>ts, diarrhée),surtout avec <strong>le</strong>s IP/r. Si ces troub<strong>le</strong>s persist<strong>en</strong>t malgré <strong>le</strong>s conseils diététiques et <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>tssymptomatiques, la substitution de l’IP <strong>par</strong> un autre antirétroviral est souv<strong>en</strong>t efficace.En cas de signes généraux associés (malaise, fatigue, amaigrissem<strong>en</strong>t) oud’hépatomégalie, il faut rechercher une hyperlactatémie. Des dou<strong>le</strong>urs abdomina<strong>le</strong>s doiv<strong>en</strong>tfaire évoquer une pancréatite ou une hyperlactatémie ;– exam<strong>en</strong> <strong>des</strong> sites d’injections sous-cutanées (interféron, <strong>en</strong>fuvirtide).Suivi biologiqueLes <strong>par</strong>amètres suivants seront surveillés :– NFS : recherche d’une anémie et/ou d’une neutropénie sous zidovudine, nécessitant<strong>par</strong>fois la substitution <strong>par</strong> un autre antirétroviral ;– transaminases et γ-GT (systématiques) ;– cho<strong>le</strong>stérol total, cho<strong>le</strong>stérol HDL et cho<strong>le</strong>stérol LDL, triglycéri<strong>des</strong> et glycémie à jeun,évalués avant <strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t, puis contrôlés régulièrem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> anomaliesdécelées et <strong>des</strong> mesures correctives proposées (voir Chapitre 12) ;– amylasémie, ou lipasémie, pour détecter une pancréatite ;SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 59
– créatininémie (avec clairance calculée de la créatinine) et phosphore sérique, réalisésavant <strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t, puis <strong>en</strong> cours de traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> ténofovir (voir <strong>le</strong> résumé <strong>des</strong>caractéristiques du produit). L’évaluation de la protéinurie et de la glycosurie à chaque bilanbiologique contribue à détecter une toxicité tubulaire réna<strong>le</strong> ;– dosage du lactate recommandé uniquem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de symptômes cliniques ou d’anomaliesbiologiques évocatrices d’une toxicité mitochondria<strong>le</strong> (voir Chapitre 12).Les dosages plasmatiques d’antirétroviraux doiv<strong>en</strong>t être réalisés précocem<strong>en</strong>t dans uncertain nombre de situations définies : effets indésirab<strong>le</strong>s, interactions médicam<strong>en</strong>teusesatt<strong>en</strong>dues (voir Chapitre 10).La connaissance <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s et toxiques <strong>le</strong>s plus fréqu<strong>en</strong>ts pour chaqueclasse thérapeutique et chaque produit est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> et nécessite que <strong>le</strong>s prescripteursai<strong>en</strong>t une formation régulière dans ce domaine. Les pati<strong>en</strong>ts doiv<strong>en</strong>t être informés du risquede modification du schéma corporel sous traitem<strong>en</strong>t, cause importante d’interruption volontairede traitem<strong>en</strong>t après la première année. Il faut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s informer <strong>des</strong> interactionspot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s, médicam<strong>en</strong>teuses et autres (mil<strong>le</strong>pertuis, consommation régulière et importantede pamp<strong>le</strong>mousse, de patate douce (1) …), susceptib<strong>le</strong>s d’interférer avec <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>tantirétroviral.Il est recommandé de changer de traitem<strong>en</strong>t chaque fois que l’effet indésirab<strong>le</strong> est considérécomme sévère ou pouvant à terme <strong>en</strong>traîner une gêne significative pour <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>tou une mauvaise observance..Suivi <strong>des</strong> homosexuels et bisexuelsL’augm<strong>en</strong>tation de l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> cas de cancer du canal anal chez <strong>le</strong>s sujets ayant<strong>des</strong> rapports anaux réceptifs est un argum<strong>en</strong>t fort pour proposer un dépistage aux homosexuelset bisexuels.En première int<strong>en</strong>tion, une surveillance <strong>par</strong> cytologie annuel<strong>le</strong> est indiquée. El<strong>le</strong> est <strong>en</strong>pratique rarem<strong>en</strong>t possib<strong>le</strong>. Chez ces pati<strong>en</strong>ts, une surveillance régulière <strong>par</strong> anuscopie estprobab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t moins diffici<strong>le</strong> à mettre <strong>en</strong> place et est recommandée.Suivi de la femme séropositive : suivi gynécologique,contraception et ménopauseLes femmes infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH relèv<strong>en</strong>t d’un suivi gynécologique plus fréqu<strong>en</strong>t que lapopulation généra<strong>le</strong>. Il est recommandé de réaliser :– un frottis annuel <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de lésion cervica<strong>le</strong> et si l’état immunitaire est satisfaisant(> 200/mm 3 ) ;– un frottis bi-annuel associé à la colposcopie systématique <strong>en</strong> cas de frottis antérieuranormal, d’infection connue à HPV, après conisation et <strong>en</strong> cas d’immunodépression sévère.Dépistage <strong>des</strong> lésions liées à l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong>s papillomavirus humainsChez <strong>le</strong>s femmes séropositives, l’infection à papillomavirus humain (HPV) est caractérisée<strong>par</strong> sa fréqu<strong>en</strong>ce supérieure à 50 p. 100, son caractère multip<strong>le</strong> associant différ<strong>en</strong>tsHPV à pot<strong>en</strong>tiel oncogène et sa persistance [1, 2]. Il <strong>en</strong> résulte une préval<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>véed’ASCUS (atypies cellulaires de signification indéterminée) et de néoplasies intraépithélia<strong>le</strong>scervica<strong>le</strong>s (CIN) de bas grade, <strong>le</strong>s CIN de haut grade représ<strong>en</strong>tant moins de(1) Inducteurs <strong>en</strong>zymatiques.60 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
10 p. 100 <strong>des</strong> anomalies cyto-histologiques [3]. Ces anomalies sont décelées <strong>par</strong> <strong>le</strong> frottiset confirmées <strong>par</strong> la biopsie effectuée sous contrô<strong>le</strong> colposcopique.Des condylomes anogénitaux sont retrouvés à l’exam<strong>en</strong> clinique chez 10 p. 100 <strong>des</strong>femmes séropositives. Les lésions planes doiv<strong>en</strong>t être biopsiées pour éliminer une papulosebow<strong>en</strong>oïde ou VIN3. Des lésions du canal anal éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t liées à l’infection à HPV ontété décrites chez <strong>le</strong>s femmes. On pourrait recommander de pratiquer une anuscopie diagnostiquechez <strong>le</strong>s femmes ayant <strong>des</strong> signes cliniques d’infection génita<strong>le</strong> à HPV (condylomes,CIN).ContraceptionLe préservatif doit être <strong>le</strong> moy<strong>en</strong> contraceptif proposé à toute femme séropositive, maisel<strong>le</strong> n’<strong>en</strong> a pas toujours la maîtrise. Le contrô<strong>le</strong> de la reproduction est important et doit êtreabordé au cours de la consultation de gynécologie.Le préservatif masculin est la méthode de référ<strong>en</strong>ce pour la prév<strong>en</strong>tion de la transmissionsexuel<strong>le</strong> <strong>des</strong> IST et du VIH, mais son efficacité contraceptive est plus faib<strong>le</strong> que cel<strong>le</strong>de la pilu<strong>le</strong> œstroprogestative. Si <strong>le</strong> préservatif féminin a l’avantage de donner à la femmela maîtrise de l’utilisation, son taux d’échec comme contraceptif est é<strong>le</strong>vé (12 à 22 p. 100<strong>en</strong> utilisation « norma<strong>le</strong> », 5 p. 100 <strong>en</strong> utilisation « <strong>par</strong>faite », c’est-à-dire lors de chaquerapport sexuel) [4]. Il n’est pas disponib<strong>le</strong> dans toutes <strong>le</strong>s pharmacies (Fémidon ® , <strong>en</strong> polyuréthane,laboratoire Terpan). S’il était plus accessib<strong>le</strong> et moins cher, il serait peut-être plusutilisé.La contraception d’urg<strong>en</strong>ce peut être utilisée <strong>en</strong> cas d’accid<strong>en</strong>t de préservatif et dans <strong>le</strong>s72 heures qui suiv<strong>en</strong>t un rapport non protégé. Il convi<strong>en</strong>t de privilégier <strong>le</strong>s pilu<strong>le</strong>s œstroprogestativesà 100 μg d’éthinylœstradiol (2 fois 2 comprimés de Stédiril ® ou de Tétragynon ® à12 heures d’interval<strong>le</strong>). L’efficacité <strong>des</strong> pilu<strong>le</strong>s progestatives pures cont<strong>en</strong>ant du lévonorgestrelà 0,75 mg (Nor<strong>le</strong>vo ® , 2 comprimés <strong>en</strong> une prise, <strong>en</strong> v<strong>en</strong>te libre) peut être diminuée <strong>en</strong>cas de prise simultanée d’efavir<strong>en</strong>z ou de névirapine et n’est donc pas recommandée.Les pilu<strong>le</strong>s œstroprogestatives peuv<strong>en</strong>t être utilisées avec <strong>le</strong>s préservatifs pour prév<strong>en</strong>ir<strong>le</strong> risque persistant de grossesse. Il faut savoir que <strong>le</strong> fait de pr<strong>en</strong>dre la pilu<strong>le</strong> est clairem<strong>en</strong>tassocié à une moindre utilisation du préservatif, et c’est cette non-utilisation du préservatifqui peut augm<strong>en</strong>ter <strong>le</strong> risque de transmission du VIH [5, 6].El<strong>le</strong>s pos<strong>en</strong>t deux types de problèmes chez <strong>le</strong>s femmes sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.D’une <strong>par</strong>t, l’hypercho<strong>le</strong>stérolémie et l’hypertriglycéridémie, fréqu<strong>en</strong>tes chez <strong>le</strong>s femmesinfectées traitées, rest<strong>en</strong>t <strong>des</strong> contre-indications classiques de la pilu<strong>le</strong> qui doiv<strong>en</strong>t être respectées(cho<strong>le</strong>stérol total > 2,50 g/l et triglycéri<strong>des</strong> > 2 g/l). D’autre <strong>par</strong>t, il existe <strong>des</strong> interactionsmédicam<strong>en</strong>teuses <strong>en</strong>tre certains antirétroviraux (IP et INNTI) et <strong>le</strong>s pilu<strong>le</strong>sœstroprogestatives. Le taux plasmatique d’éthinylœstradiol (EE) est diminué <strong>par</strong> la prisede nelfinavir, de ritonavir, de lopinavir et de névirapine (ce qui justifie l’utilisation d’une pilu<strong>le</strong>dosée à 30 µg d’EE ou plus). Il est probab<strong>le</strong> que, malgré cette diminution de conc<strong>en</strong>tration,l’association œstroprogestative conserve une activité contraceptive. À l’inverse, l’augm<strong>en</strong>tationdu taux d’éthinylœstradiol plasmatique sous efavir<strong>en</strong>z, indinavir, atazanavir et fosamprénavirexpose <strong>le</strong>s femmes à un risque thrombo-embolique augm<strong>en</strong>té (qui justifiel’utilisation d’une pilu<strong>le</strong> dosée à 15 ou 20 µg d’EE). Cette association doit donc être évitée.Les progestatifs peuv<strong>en</strong>t être administrés s’il existe une contre-indication métaboliqueou vasculaire aux œstrogènes (hyperlipidémie, diabète, fumeuse âgée de plus de35 ans…). Des interactions médicam<strong>en</strong>teuses avec <strong>le</strong>s antirétroviraux ont été décrites,dans <strong>le</strong> s<strong>en</strong>s d’une diminution de la conc<strong>en</strong>tration <strong>des</strong> progestatifs. L’association ritonavirlévonorgestre<strong>le</strong>st déconseillée.Le stéri<strong>le</strong>t a pour seu<strong>le</strong> contre-indication l’exist<strong>en</strong>ce d’une infection génita<strong>le</strong> haute.Actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, il est peu utilisé chez <strong>le</strong>s femmes infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, mais sa place mérited’être rediscutée.Les spermici<strong>des</strong> (nonoxynol-9 et chlorure de b<strong>en</strong>zalkonium, notamm<strong>en</strong>t) possèd<strong>en</strong>t invitro une activité contre <strong>le</strong> VIH. Cep<strong>en</strong>dant, il n’existe pas de données prouvant <strong>le</strong>ur effica-SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 61
cité pour prév<strong>en</strong>ir la transmission sexuel<strong>le</strong> du VIH. De plus, utilisé à forte conc<strong>en</strong>tration etp<strong>en</strong>dant une durée prolongée, <strong>le</strong> nonoxynol-9 est responsab<strong>le</strong> d’ulcères génitaux susceptib<strong>le</strong>sd’augm<strong>en</strong>ter <strong>le</strong> risque de transmission du VIH. Compte t<strong>en</strong>u de <strong>le</strong>ur efficacité contraceptivemodérée, <strong>le</strong>s spermici<strong>des</strong> sont déconseillés <strong>en</strong> cas d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.La stérilisation tubaire, n’a été que récemm<strong>en</strong>t autorisée <strong>en</strong> France comme moy<strong>en</strong> decontraception (loi du 4 juil<strong>le</strong>t 2001). Les indications doiv<strong>en</strong>t être <strong>le</strong>s mêmes que pour toutefemme non infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Ménopause et VIHL’âge de la surv<strong>en</strong>ue de la ménopause est dans la population généra<strong>le</strong> <strong>en</strong> médiane de51 ans. En 2005, 14 p. 100 <strong>des</strong> femmes suivies dans l’étude ANRS CO04 avai<strong>en</strong>t plus de50 ans. Les données de la littérature concernant la ménopause chez <strong>le</strong>s femmes séropositivessont rares et soulign<strong>en</strong>t la surv<strong>en</strong>ue précoce de ménopause souv<strong>en</strong>t liée à une toxicomanieactive ou réc<strong>en</strong>te [7-10].Comme dans la population généra<strong>le</strong>, la prescription d’un traitem<strong>en</strong>t hormonal substitutifdoit être réservée aux femmes prés<strong>en</strong>tant <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s sévères ou perçus comme trèsgênants, <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de contre-indication métabolique ou cardiovasculaire. De même,l’indication de la d<strong>en</strong>sitométrie osseuse répond aux conditions précisées dans la populationgénéra<strong>le</strong>.Souti<strong>en</strong> aux <strong>personnes</strong> traitées et observanceImportance et déterminants de l’observanceDéfinition de l’observanceL’observance est un comportem<strong>en</strong>t de prise du traitem<strong>en</strong>t avec l’assiduité et la régularitéoptima<strong>le</strong>s, selon <strong>le</strong>s conditions prescrites et expliquées <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin. L’adhésion, ou motivationdu pati<strong>en</strong>t pour vivre au quotidi<strong>en</strong> avec son traitem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> est l’un <strong>des</strong> déterminants.L’observance <strong>par</strong>ticipe au bon usage du médicam<strong>en</strong>t, mais n’<strong>en</strong> est pas <strong>le</strong> seul facteur.Un pati<strong>en</strong>t peut être observant, mais pr<strong>en</strong>dre simultaném<strong>en</strong>t <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s (allopathiquesou non, prescrites ou d’automédication) ayant <strong>des</strong> interactions avec <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,ou ne pas disposer d’un réfrigérateur alors que son traitem<strong>en</strong>t doit être conservé aufroid.L’importance de l’observance pour <strong>le</strong> succès thérapeutique et son effet prév<strong>en</strong>tif sur laprogression clinique sont bi<strong>en</strong> établis. Différ<strong>en</strong>tes étu<strong>des</strong> réc<strong>en</strong>tes, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier cel<strong>le</strong>s quiont été m<strong>en</strong>ées avec la cohorte Aproco/Copilote, ont précisé <strong>le</strong>s facteurs influant surl’observance au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Le niveau d’observance requis est très é<strong>le</strong>véIl a été démontré qu’une observance inférieure à 95 p. 100 augm<strong>en</strong>tait fortem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> risqued’échappem<strong>en</strong>t virologique, et que <strong>le</strong> risque d’échec croissait à mesure que l’observancediminuait [11]. Pour un traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> deux prises <strong>par</strong> jour, une observance de95 p. 100 correspond à moins d’une erreur <strong>par</strong> semaine (oubli de prise, non-respect <strong>des</strong>contraintes alim<strong>en</strong>taires, décalage de plusieurs heures).L’observance habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t constatée dans <strong>le</strong>s maladies au long cours est d’<strong>en</strong>viron50 p. 100 [12]. Dans <strong>le</strong> contexte de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, Aproco/Copilote a mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ceune variation de l’observance au cours du temps : après 20 mois de suivi, 31 p. 100 <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts rest<strong>en</strong>t très observants ; 52 p. 100 ont <strong>par</strong> mom<strong>en</strong>ts une observance é<strong>le</strong>vée ;17 p. 100 n’ont à aucun mom<strong>en</strong>t une observance é<strong>le</strong>vée [13]. L’écart <strong>en</strong>tre l’observanceidéa<strong>le</strong> et cel<strong>le</strong> que <strong>par</strong>vi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t à atteindre la majorité <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> « dans la vie réel<strong>le</strong> »reste important.62 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Déterminants de l’observanceLes facteurs susceptib<strong>le</strong>s d’influer sur l’observance sont multip<strong>le</strong>s et liés au traitem<strong>en</strong>t(efficacité, effets indésirab<strong>le</strong>s, contraintes), à l’adhésion du pati<strong>en</strong>t à la stratégie thérapeutique,à ses conditions de vie et à <strong>le</strong>ur évolution, à la prés<strong>en</strong>ce év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> d’une dépression(éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t corrélée, de manière indép<strong>en</strong>dante, à la progression clinique), à l’organisationdu système de soins (compatibilité <strong>des</strong> horaires de consultation et de délivrance <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>tsavec <strong>le</strong> mode de vie du pati<strong>en</strong>t) [12, 14].L’observance ne peut pas être prédite avec fiabilité à <strong>par</strong>tir de la « personnalité » ou dela situation initia<strong>le</strong> du pati<strong>en</strong>t. Il s’agit, au contraire, d’un phénomène largem<strong>en</strong>t lié au vécudu pati<strong>en</strong>t au cours du traitem<strong>en</strong>t et susceptib<strong>le</strong> d’évoluer au cours du temps [15].Les perceptions <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t de l’intérêt du traitem<strong>en</strong>t, de son efficacité et de ses effetsindésirab<strong>le</strong>s ont un effet majeur sur l’observance et doiv<strong>en</strong>t être prises <strong>en</strong> compte <strong>par</strong> <strong>le</strong>ssoignants. Ainsi, la cohorte Aproco/Copilote a mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce <strong>le</strong>s effets négatifs surl’observance <strong>des</strong> symptômes perçus <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t et considérés <strong>par</strong> lui comme imputab<strong>le</strong>sau traitem<strong>en</strong>t (que ces symptômes correspond<strong>en</strong>t ou non à <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s objectivés<strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin) [13, 16].Le vécu quotidi<strong>en</strong> <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts est un élém<strong>en</strong>t déterminant de l’observance ; ainsi n’at-ilpas été démontré de variation de l’observance <strong>en</strong>tre une et deux prises <strong>par</strong> jour, ni <strong>en</strong>fonction du nombre d’unités <strong>par</strong> prise [12, 15, 17, 18]. En revanche, un nombre de prisesquotidi<strong>en</strong>nes supérieur à deux ou <strong>des</strong> contraintes alim<strong>en</strong>taires importantes ont un effet négatif.Pourquoi, comm<strong>en</strong>t et quand aborder l’observance ?L’observance est accessib<strong>le</strong> à l’interv<strong>en</strong>tionLa plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> facteurs influant sur l’observance sont, pour <strong>par</strong>tie, accessib<strong>le</strong>s à l’interv<strong>en</strong>tion<strong>des</strong> acteurs de santé (équipes soignantes et socia<strong>le</strong>s d’hôpital et de vil<strong>le</strong>, associations).L’efficacité d’interv<strong>en</strong>tions structurées animées <strong>par</strong> <strong>des</strong> soignants ayant reçu unebrève formation spécifique a été démontrée <strong>par</strong> <strong>des</strong> essais randomisés [19, 20]. Parail<strong>le</strong>urs, <strong>le</strong> diagnostic et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de la dépression <strong>en</strong>traîn<strong>en</strong>t une amélioration del’observance [21], de même que la prescription d’un traitem<strong>en</strong>t de substitution chez <strong>le</strong>susagers de drogues dép<strong>en</strong>dants <strong>des</strong> opiacés [17].Comm<strong>en</strong>t aborder l’observance ?Il n’est pas fréqu<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t aborde spontaném<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s difficultés d’observance qu’ilr<strong>en</strong>contre. Lui demander s’il a bi<strong>en</strong> pris son traitem<strong>en</strong>t aboutit généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t à une réponsestéréotypée. En revanche, l’équipe sera plus à même d’id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s facteurs de vulnérabilité<strong>en</strong> termes d’observance, si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t est invité à <strong>par</strong><strong>le</strong>r de sa vie quotidi<strong>en</strong>ne et s’ilperçoit une écoute att<strong>en</strong>tive et sans jugem<strong>en</strong>t,L’efficacité <strong>des</strong> mesures proposées pour améliorer <strong>le</strong>s difficultés repose sur la possibilitéet la volonté du pati<strong>en</strong>t à <strong>le</strong>s appliquer dans sa vie quotidi<strong>en</strong>ne. Il est donc nécessaired’ouvrir <strong>le</strong> dialogue, <strong>en</strong> lui exposant <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tes options <strong>en</strong>visageab<strong>le</strong>s et <strong>en</strong> l’invitant à<strong>par</strong>ticiper au choix.L’intérêt du souti<strong>en</strong> <strong>par</strong> <strong>le</strong>s pairs est bi<strong>en</strong> établi dans l’éducation du pati<strong>en</strong>t [12]. La collaboration<strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s équipes soignantes et <strong>le</strong>s associations favorise l’organisation d’espacesd’information et de <strong>par</strong>tage d’expéri<strong>en</strong>ces qui peuv<strong>en</strong>t se t<strong>en</strong>ir, de manière complém<strong>en</strong>taire,dans différ<strong>en</strong>ts lieux (hôpital, locaux associatifs…).Quand aborder l’observance ?• Avant et p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> premier traitem<strong>en</strong>t. L’observance initia<strong>le</strong>, lors du premier traitem<strong>en</strong>t,étant ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> [22], il est recommandé aux équipes de procéder, avec chaquepati<strong>en</strong>t :SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 63
– à un bilan comp<strong>le</strong>t de sa situation (aspects sociaux, mode de vie, consommationd’alcool ou de drogues, état psychologique avec une att<strong>en</strong>tion <strong>par</strong>ticulière à la dépression,etc.) ;– à une information détaillée, si besoin répétée, sur <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, ses bénéfices, sescontraintes et ses effets indésirab<strong>le</strong>s, <strong>en</strong> employant un langage adapté et <strong>en</strong> s’assurant dela compréh<strong>en</strong>sion. Les docum<strong>en</strong>ts visuels (schémas ou publications à visée pédagogique)constitu<strong>en</strong>t <strong>des</strong> supports uti<strong>le</strong>s ;– à une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> facteurs de vulnérabilité <strong>en</strong> termes d’observance.Pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> ayant <strong>des</strong> difficultés de compréh<strong>en</strong>sion de la langue française, ilconvi<strong>en</strong>t de faire appel à l’interprétariat. Les services hospitaliers de maladies infectieuseset <strong>le</strong>s CDAG peuv<strong>en</strong>t notamm<strong>en</strong>t recourir aux services téléphoniques financés <strong>par</strong> la Directiongénéra<strong>le</strong> de la santé (ISM, Interprétariat, 7 jours sur 7, tél. : 01 53 26 52 62).Un souti<strong>en</strong> devra éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être mis <strong>en</strong> œuvre p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>s premières semaines detraitem<strong>en</strong>t, et <strong>des</strong> aménagem<strong>en</strong>ts pourront être apportés si nécessaires (un traitem<strong>en</strong>t prescrit« matin et soir » peut aussi être pris à midi et à minuit si cela convi<strong>en</strong>t mieux au pati<strong>en</strong>t).• En cours de traitem<strong>en</strong>t. La dépression, <strong>le</strong>s symptômes perçus, <strong>le</strong>s modifications dans<strong>le</strong> mode de vie du pati<strong>en</strong>t (emploi, congés ou voyage, changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t…) ou <strong>le</strong>sépreuves (rupture, deuil…) peuv<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t susciter <strong>des</strong> difficultés d’observance.Le début d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>en</strong>fuvirtide (T20) nécessite systématiquem<strong>en</strong>t une éducationet un accompagnem<strong>en</strong>t du pati<strong>en</strong>t adaptés à ses capacités et à ses possibilités.Les acteurs de santé et l’observanceLe médecin qui suit <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a un rô<strong>le</strong> de prescripteur et d’interlocuteur c<strong>en</strong>tral [23]. Laqualité de la relation et de la communication est un point ess<strong>en</strong>tiel. Des compét<strong>en</strong>ces supplém<strong>en</strong>tairessont souv<strong>en</strong>t nécessaires pour répondre à <strong>des</strong> questions plus spécifiques et/ou comp<strong>le</strong>xes : difficultés socia<strong>le</strong>s et psychologiques, consommation de produits psychoactifs…L’interv<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> professionnels de soins formés au souti<strong>en</strong> à l’observance peut êtred’une aide précieuse lorsque <strong>le</strong>s consultations médica<strong>le</strong>s chargées ne peuv<strong>en</strong>t aborderl’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> facteurs de santé du pati<strong>en</strong>t, faute de temps. La complém<strong>en</strong>tarité <strong>des</strong>actions proposées <strong>par</strong> <strong>le</strong>s associations de pati<strong>en</strong>ts, soit au sein de la structure de soin, soità l’extérieur doit être soulignée. La coordination et la communication <strong>en</strong>tre ces différ<strong>en</strong>tsinterv<strong>en</strong>ants sont ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s, afin d’éviter une juxtaposition d’interv<strong>en</strong>tions aboutissant,pour <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, à une perception de morcel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>.AUTRES POINTS ESSENTIELS ET SITUATIONS PARTICULIÈRESAccès aux soins, couverture socia<strong>le</strong>Les <strong>en</strong>quêtes épidémiologiques et sociologiques réc<strong>en</strong>tes ayant montré une grande fréqu<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> situations de précarité socio-économique chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> qui découvr<strong>en</strong>t<strong>le</strong>ur séropositivité pour <strong>le</strong> VIH, il convi<strong>en</strong>t de s’assurer au plus tôt que tous <strong>le</strong>s dispositifscapab<strong>le</strong>s de permettre l’accès aux soins sont utilisés et correctem<strong>en</strong>t établis. D’autre <strong>par</strong>t,<strong>le</strong> succès thérapeutique est d’autant plus conditionné <strong>par</strong> la facilité d’accès aux soins que<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts sont dans <strong>des</strong> situations matériel<strong>le</strong>s diffici<strong>le</strong>s.En vigueur depuis <strong>le</strong> 1 er janvier 2000, la loi portant création de la couverture maladieuniversel<strong>le</strong> (CMU) a permis d’améliorer l’accès aux soins d’un grand nombre de <strong>personnes</strong>défavorisées. El<strong>le</strong> est accordée sur critère de résid<strong>en</strong>ce et de régularité sur <strong>le</strong> plan duséjour. Les migrants/étrangers « sans papiers » sont exclus de ce dispositif, mais ils peuv<strong>en</strong>tdisposer de l’aide médica<strong>le</strong> d’état (AME) avec un délai de car<strong>en</strong>ce (durée de séjour)64 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
de 3 mois. Les effets de seuil de la CMU, liés au plafond de ressources, priv<strong>en</strong>t <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>,dont <strong>le</strong>s titulaires de l’allocation adulte handicapé (AAH), du bénéfice d’une complém<strong>en</strong>tairesanté gratuite (CMU-C). Cette complém<strong>en</strong>taire est délivrée sur <strong>le</strong>s critères del’attribution du RMI. Pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> dont <strong>le</strong>s ressources m<strong>en</strong>suel<strong>le</strong>s n’excèd<strong>en</strong>t pas10 p. 100 du seuil, il est prévu une aide à la mutualisation (conv<strong>en</strong>tion CNAM/État).Dans <strong>le</strong> cas où <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t ne bénéficie pas d’une couverture socia<strong>le</strong> (cas fréqu<strong>en</strong>t <strong>des</strong>migrants/étrangers primo-arrivants), il est important de rédiger un courrier d’accompagnem<strong>en</strong>tau CCAS ou à la CPAM demandant l’ouverture sans délai <strong>des</strong> droits à l’Assurancemaladie. En tout état de cause, il convi<strong>en</strong>t de proposer systématiquem<strong>en</strong>t un r<strong>en</strong>dez-vousavec l’assistante socia<strong>le</strong> hospitalière et/ou une ori<strong>en</strong>tation vers la perman<strong>en</strong>ce d’accès auxsoins de santé (PASS). Les PASS, dont la signalisation et <strong>le</strong>s heures d’ouverture mériterai<strong>en</strong>td’être améliorées, doiv<strong>en</strong>t permettre l’accès rapide aux soins classiques de droit commun.Les médecins peuv<strong>en</strong>t être à l’initiative de ces ori<strong>en</strong>tations. Enfin, il serait souhaitab<strong>le</strong>de r<strong>en</strong>forcer la prés<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> travail<strong>le</strong>urs sociaux dans l’accueil <strong>des</strong> urg<strong>en</strong>ces hospitalières(perman<strong>en</strong>ces <strong>des</strong> organismes de Sécurité socia<strong>le</strong> notamm<strong>en</strong>t) et <strong>le</strong> suivi dans <strong>le</strong>s servicesd’infectiologie. En vil<strong>le</strong>, <strong>le</strong>s médecins peuv<strong>en</strong>t solliciter <strong>le</strong> CCAS ou <strong>le</strong> médecin conseil dela Sécurité socia<strong>le</strong> <strong>en</strong> vue d’une ori<strong>en</strong>tation « prioritaire » vers <strong>le</strong> service d’action sanitaireet socia<strong>le</strong> de la CPAM.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100, ALD etréforme de la Sécurité socia<strong>le</strong>L’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH compte <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s affections de longue durée listées <strong>par</strong> l’Assurancemaladie et ouvre droit à une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100. Il est donc nécessaire, dès <strong>le</strong>diagnostic d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH posé, de prévoir l’ouverture de ces droits et d’anticiper <strong>le</strong>r<strong>en</strong>ouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t.La réforme de l’Assurance maladie (loi du 13 août 2004) a modifié la procédure de mise<strong>en</strong> place de cette prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> depuis <strong>le</strong> 1 er janvier 2006. Le nouveau formulaire dedemande de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100, appelé « protoco<strong>le</strong> de soins », remplace l’anci<strong>en</strong>« protoco<strong>le</strong> interrégimes d’exam<strong>en</strong> spécial » (PIRES). Établi <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin traitant, <strong>en</strong> concertationavec <strong>le</strong> ou <strong>le</strong>s médecins spécialistes qui suiv<strong>en</strong>t <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> nouveau protoco<strong>le</strong>de soins doit préciser, <strong>en</strong> plus du diagnostic de la maladie, tous <strong>le</strong>s actes et <strong>le</strong>s soins nécessairesau traitem<strong>en</strong>t de la maladie qui seront pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100 après accord del’Assurance maladie (voir <strong>en</strong>cadré). Néanmoins, afin de ne pas retarder la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>à 100 p. 100, l’Assurance maladie ouvre immédiatem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s droits lorsque <strong>le</strong>s conditionsmédica<strong>le</strong>s sont remplies, même si la demande de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100 n’est pasinitiée <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin traitant. C’est <strong>le</strong> cas, notamm<strong>en</strong>t, lorsque <strong>le</strong> diagnostic d’une affectionde longue durée est fait à l’hôpital, <strong>par</strong>fois dans un contexte d’urg<strong>en</strong>ce. Cette procédurepermet au pati<strong>en</strong>t d’être immédiatem<strong>en</strong>t pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> ; il dispose <strong>en</strong>suite de 6 mois pourfaire établir <strong>le</strong> protoco<strong>le</strong> de soins <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin traitant qu’il aura choisi. À l’issue de cettepériode, si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t n’était toujours pas <strong>en</strong> mesure d’effectuer ces démarches, il convi<strong>en</strong>tde r<strong>en</strong>ouve<strong>le</strong>r cette procédure dérogatoire.Les pati<strong>en</strong>ts pour qui l’ALD a été mise <strong>en</strong> place avant <strong>le</strong> 1 er janvier 2006 devront faireétablir <strong>le</strong> nouveau protoco<strong>le</strong> de soins <strong>par</strong> <strong>le</strong>ur médecin traitant avant <strong>le</strong> 1 er juil<strong>le</strong>t 2008.Mesures hygiénodiététiquesLes mesures hygiénodiététiques doiv<strong>en</strong>t être systématiquem<strong>en</strong>t abordées lors <strong>des</strong>consultations de suivi. El<strong>le</strong>s vis<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier à réduire <strong>le</strong> risque cardiovasculaire et <strong>le</strong>sperturbations métaboliques sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (voir Chapitre 12). El<strong>le</strong>s comport<strong>en</strong>tnotamm<strong>en</strong>t la lutte contre <strong>le</strong> tabagisme, <strong>des</strong> recommandations nutritionel<strong>le</strong>s et d’activitéphysique.SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 65
Comm<strong>en</strong>t remplir <strong>le</strong> nouveau protoco<strong>le</strong> de soinsd’exonération du ticket modérateurSur <strong>le</strong> protoco<strong>le</strong> de soins doiv<strong>en</strong>t figurer tous <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts, exam<strong>en</strong>s biologiques,consultations de médecins et de professionnels <strong>par</strong>amédicaux, nécessairesà la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’ALD. Seuls sont pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100 <strong>le</strong>ssoins figurant sur <strong>le</strong> formulaire.La Haute Autorité <strong>en</strong> Santé travail<strong>le</strong> actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t à l’élaboration de référ<strong>en</strong>tielsvisant notamm<strong>en</strong>t à définir <strong>le</strong> périmètre de soins <strong>des</strong> ALD. Dans l’att<strong>en</strong>te de ces référ<strong>en</strong>tielset pour <strong>des</strong> maladies comp<strong>le</strong>xes dont <strong>le</strong> suivi est personnalisé, comme c’est<strong>le</strong> cas de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, l’Assurance maladie propose d’utiliser <strong>des</strong> formulationsgloba<strong>le</strong>s pour remplir <strong>le</strong>s <strong>par</strong>ties suivantes du protoco<strong>le</strong> de soins :– spécialités pharmaceutiques ou classes thérapeutiques ou dispositifs médicaux;– suivi biologique prévu ;– recours à <strong>des</strong> spécialistes.Lorsque <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t est atteint de plusieurs maladies ouvrant droit à l’ALD, toutesdoiv<strong>en</strong>t figurer sur <strong>le</strong> même protoco<strong>le</strong> de soins, avec la liste <strong>des</strong> soins nécessaires.Les formulations globa<strong>le</strong>s adoptées doiv<strong>en</strong>t donc <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ir compte.La Société française de lutte contre <strong>le</strong> Sida et <strong>le</strong> groupe interassociatif TRT-5 ontrédigé un guide <strong>des</strong>tiné à compléter <strong>le</strong>s protoco<strong>le</strong>s de soins comportant de nombreuxexemp<strong>le</strong>s de formulations globa<strong>le</strong>s. Il est télé<strong>charge</strong>ab<strong>le</strong> à l’adresse :http://www.trt-5.org/artic<strong>le</strong>85.html.VoyagesIl importe de souligner la nécessité de lutter contre <strong>le</strong> tabagisme qui concerne près dela moitié <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts. Les substituts nicotiniques (patch et/ou gomme) doiv<strong>en</strong>t être largem<strong>en</strong>tprescrits, au mieux au cours d’un suivi <strong>en</strong> consultation spécialisée de sevrage tabagique.Lorsqu’une tel<strong>le</strong> consultation n’est pas accessib<strong>le</strong> ou que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t ne souhaite pass’y r<strong>en</strong>dre, il doit être informé de l’exist<strong>en</strong>ce de supports d’aide à l’arrêt (Tabac Info Service,tél. : 0825 309 310 ou www.tabac-info-service.fr).L’exercice physique régulier chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH améliore <strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètresglycémiques et lipidiques et est susceptib<strong>le</strong> de réduire <strong>le</strong>s signes de lipodystrophie.L’activité physique doit être <strong>en</strong>couragée, mais chez un pati<strong>en</strong>t séd<strong>en</strong>taire, <strong>le</strong> début de l’exercicephysique doit être progressif et une évaluation spécialisée est recommandée chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> risques cardiovasculaires, comme dans la population généra<strong>le</strong>.En cas d’obésité ou d’anomalies lipi<strong>des</strong> ou glucidiques, il est nécessaire de proposer unrégime adapté, et l’ori<strong>en</strong>tation vers une consultation de diététique ou de nutrition est recommandée.De façon généra<strong>le</strong>, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> ne peut se limiter à un simp<strong>le</strong> conseil : ces mesuresimpos<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t une modification durab<strong>le</strong> <strong>des</strong> comportem<strong>en</strong>ts liés au mode de vie,aux représ<strong>en</strong>tations du corps et à l’alim<strong>en</strong>tation (qui peuv<strong>en</strong>t varier selon <strong>le</strong>s cultures). Cesélém<strong>en</strong>ts doiv<strong>en</strong>t être pris <strong>en</strong> compte dans <strong>le</strong> dialogue médecin-pati<strong>en</strong>t et dans la définitiond’un programme individualisé réaliste qui pourra être réadapté au cours du temps, <strong>en</strong> fonction<strong>des</strong> succès et <strong>des</strong> difficultés constatés.Comme pour tout voyageur atteint d’une affection chronique, une consultation médica<strong>le</strong>avant <strong>le</strong> voyage est nécessaire. El<strong>le</strong> permettra de juger de la faisabilité du voyage, <strong>des</strong>précautions généra<strong>le</strong>s ou spécifiques à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts à emporteret <strong>des</strong> vaccinations à pratiquer [24-26].66 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
La faisabilité du voyage comporte notamm<strong>en</strong>t l’abs<strong>en</strong>ce de restrictions pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>sd’<strong>en</strong>trée dans <strong>le</strong>s <strong>des</strong>tinations à visiter (information SIDA INFO DROIT, tél. : 0810 636 636)et <strong>le</strong>s possibilités de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong> cas de problème médical.La situation clinique doit être idéa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t stab<strong>le</strong> et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t bi<strong>en</strong> toléré. Un compter<strong>en</strong>du médical, m<strong>en</strong>tionnant <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> cours sous <strong>le</strong>ur dénomination communeinternationa<strong>le</strong>, sera conservé sur lui <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t. Il sera rédigé si possib<strong>le</strong> <strong>en</strong> anglais oudans la langue du pays de <strong>des</strong>tination. Éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, et si possib<strong>le</strong>, <strong>le</strong>s coordonnées d’uneéquipe médica<strong>le</strong> correspondante seront fournies au pati<strong>en</strong>t. Les formulaires adéquatsd’accords internationaux sont à demander auprès de la Caisse primaire d’Assurance maladie(carte europé<strong>en</strong>ne d’Assurance maladie <strong>en</strong> remplacem<strong>en</strong>t de l’anci<strong>en</strong> formulaire E111pour <strong>le</strong>s ressortissants <strong>des</strong> pays de l’Union europé<strong>en</strong>ne). La souscription d’un contratd’assistance internationa<strong>le</strong> sera <strong>en</strong>couragée.Des précautions d’hygiène et d’exposition seront <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t conseillées pour <strong>le</strong>sinfections plus fréqu<strong>en</strong>tes ou plus graves chez la personne infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Le risquede transmission du VIH et autres ag<strong>en</strong>ts d’IST doit rester à l’esprit du voyageur, justifiantla disponibilité de préservatifs.Au niveau <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts, il faut s’assurer de la possibilité de disposer de la totalitédu traitem<strong>en</strong>t habituel pour la durée du séjour. La délivrance pour une durée supérieure àun mois passe <strong>par</strong> l’accord préalab<strong>le</strong> de la Sécurité socia<strong>le</strong>, mais <strong>le</strong>s formalités sont simp<strong>le</strong>set rapi<strong>des</strong>. Le respect <strong>des</strong> conditions de conservation, notamm<strong>en</strong>t thermiques, impose <strong>par</strong>foisune anticipation (trousse thermoprotectrice).Les interactions <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s antirétroviraux, notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong> ritonavir, et <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>tssusceptib<strong>le</strong>s d’être nécessaires durant <strong>le</strong> voyage doiv<strong>en</strong>t être, si possib<strong>le</strong>, connues. Il s’agitnotamm<strong>en</strong>t <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts prophylactiques ou curatifs du paludisme dont la sévéritépeut être plus grande chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Pour <strong>le</strong>s vaccinations du voyageur, <strong>le</strong> rapport bénéfices/risques dép<strong>en</strong>d du statut immunitaireet de la nature de la maladie à prév<strong>en</strong>ir (voir plus loin).VaccinationsLes sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une s<strong>en</strong>sibilité accrue à certaines infectionspouvant bénéficier d’une protection vaccina<strong>le</strong> (pneumocoque notamm<strong>en</strong>t). Ils sont éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tà risque plus é<strong>le</strong>vé d’exposition à d’autres virus (hépatite A et hépatite B <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier).Pour la majorité <strong>des</strong> autres maladies à protection vaccina<strong>le</strong>, <strong>le</strong> risque est <strong>le</strong> même quecelui de la population généra<strong>le</strong>.Comme dans d’autres situations d’immunodépression, il existe <strong>en</strong> cas d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH :– une diminution de l’immunogénicité <strong>des</strong> vaccins, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier lorsque <strong>le</strong> taux de CD4est inférieur à 500/mm 3 et, a fortiori, à 200/mm 3 et/ou que la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH est é<strong>le</strong>vée ;– un risque augm<strong>en</strong>té de complications <strong>des</strong> vaccins vivants atténués qui sont <strong>en</strong> principecontre-indiqués, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>en</strong> cas de déficit immunitaire sévère.De plus, la stimulation <strong>des</strong> lymphocytes T <strong>par</strong> la vaccination peut induire une augm<strong>en</strong>tationtransitoire de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>, qui semb<strong>le</strong> sans conséqu<strong>en</strong>ce clinique péjorative. Celajustifie d’évaluer, pour chaque pati<strong>en</strong>t, la situation vaccina<strong>le</strong> et <strong>le</strong> rapport bénéfices-risquesd’une primovaccination ou <strong>des</strong> rappels de vaccination.La restauration immunitaire induite <strong>par</strong> <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux pouvant être associéeà une meil<strong>le</strong>ure réponse vaccina<strong>le</strong>, il est recommandé d’att<strong>en</strong>dre, si possib<strong>le</strong>, pourvacciner que <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 soit supérieur à 200/mm 3 et la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIHcontrôlée.De nouveaux vaccins prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une meil<strong>le</strong>ure immunogénicité <strong>par</strong> rapport aux vaccinsclassiques. Leur efficacité chez <strong>le</strong>s sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH reste à évaluer. Les résultats<strong>des</strong> premiers essais de vaccinations « r<strong>en</strong>forcées », notamm<strong>en</strong>t vis-à-vis du pneumocoque,sont <strong>en</strong>courageants.SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 67
Vaccins inertesVaccins antitétanique et antidiphtériqueCes vaccins sont bi<strong>en</strong> tolérés, mais <strong>le</strong>s réponses aux anatoxines tétanique et diphtériquesont inférieures à cel<strong>le</strong>s de la population généra<strong>le</strong> [27, 28]. Une injection de rappel estconseillée tous <strong>le</strong>s 10 ans.Vaccin contre l’hépatite BLa vaccination contre l’hépatite B <strong>par</strong> un schéma vaccinal standard (3 doses IM) estrecommandée chez tous <strong>le</strong>s sujets sans marqueur du VHB (Ag HBs, anticorps anti-HBs etanti-HBc négatifs). La réponse est inférieure à cel<strong>le</strong> de la population non infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH et il est recommandé de contrô<strong>le</strong>r <strong>le</strong> titre d’anticorps anti-HBs obt<strong>en</strong>u 1 à 6 mois aprèsla dernière injection vaccina<strong>le</strong> pour administrer si nécessaire <strong>des</strong> injections supplém<strong>en</strong>taires.Un contrô<strong>le</strong> sérologique annuel est recommandé afin de proposer une dose de rappel<strong>en</strong> cas de titre d’anticorps anti-HBs inférieur 10 mUI/ml [29]. Chez <strong>le</strong>s sujets prés<strong>en</strong>tant<strong>des</strong> anticorps anti-HBc isolés, une dose de vaccin peut être proposée pour rechercher uneréponse anamnestique [30].Dans certains cas, pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts justifiant de la mise <strong>en</strong> route d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,la vaccination peut être différée pour permettre d’obt<strong>en</strong>ir une reconstitution immunitairecliniquem<strong>en</strong>t significative et une meil<strong>le</strong>ure réponse vaccina<strong>le</strong>.Des stratégies vaccina<strong>le</strong>s étudiant <strong>des</strong> schémas r<strong>en</strong>forcés doiv<strong>en</strong>t être évaluées.Vaccin antihépatite ALa vaccination contre l’hépatite A est recommandée chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts non immunisésvis-à-vis du VHA, <strong>en</strong> cas de co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC ou <strong>le</strong> VHB, d’hépatopathie chronique,chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts à risque (homosexuels et toxicomanes intraveineux) et <strong>en</strong> cas de voyages<strong>en</strong> zone d’<strong>en</strong>démie.Le vaccin contre l’hépatite A est bi<strong>en</strong> toléré, mais son immunogénicité est réduite, <strong>en</strong><strong>par</strong>ticulier chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une immunodépression avancée (CD4 < 500/mm 3 ), pouvantjustifier <strong>le</strong> contrô<strong>le</strong> de la séroconversion après vaccination [31].Vaccin antipneumococciqueL’incid<strong>en</strong>ce chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>des</strong> infections pulmonaires ou invasivesà pneumocoque est nettem<strong>en</strong>t supérieure à cel<strong>le</strong> de la population généra<strong>le</strong> (voir Chapitre13). Les principaux facteurs de risque sont la toxicomanie intraveineuse, l’intoxicationtabagique ou alcoolique, <strong>le</strong> stade SIDA ou un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 500/mm 3[32, 33]. Avec <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux, l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> infections à pneumocoque adiminué d’<strong>en</strong>viron 40 p. 100, mais cette diminution reste inférieure à la diminution observéepour <strong>le</strong>s autres infections opportunistes.Deux vaccins antipneumococciques sont actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t commercialisés : <strong>le</strong> vaccin polysaccharidiqueà 23 val<strong>en</strong>ces, qui a une efficacité de 70 p. 100 dans la population généra<strong>le</strong>,mais qui n’induit pas de mémoire immunitaire, et <strong>le</strong> vaccin conjugué à 7 val<strong>en</strong>ces (incluant<strong>le</strong>s principaux sérotypes résistants à la pénicilline), qui a une meil<strong>le</strong>ure immunogénicitéchez <strong>le</strong>s jeunes <strong>en</strong>fants et qui permet d’induire une réponse immunitaire mémoire.L’efficacité du vaccin polysaccharidique chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est d’<strong>en</strong>viron50 p. 100 lorsque <strong>le</strong> taux de CD4 est supérieur à 500/mm 3 , mais est beaucoup plus faib<strong>le</strong> <strong>en</strong>deçà de ce taux [32]. Cela a conduit <strong>le</strong>s experts américains à proposer, dès 1989, une vaccinationsystématique, <strong>le</strong> plus précocem<strong>en</strong>t possib<strong>le</strong>, de tous <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.La décroissance <strong>des</strong> anticorps spécifiques chez <strong>des</strong> adultes infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est la mêmeque chez <strong>le</strong>s sujets non infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ; cep<strong>en</strong>dant, <strong>le</strong>s taux post-vaccinaux sont beaucoupplus faib<strong>le</strong>s <strong>en</strong> cas d’immunodépression, ce qui confère à ces pati<strong>en</strong>ts une durée de68 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
protection plus courte que cel<strong>le</strong> de sujets immunocompét<strong>en</strong>ts [34]. L’utilité d’injections rapprochéesreste toutefois controversée.Chez <strong>le</strong>s adultes, <strong>le</strong> nouveau vaccin conjugué est plus immunogène que <strong>le</strong> vaccin polysaccharidique,mais cela n’a pas été retrouvé chez l’adulte infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH [35]. Cep<strong>en</strong>dant,<strong>le</strong>s résultats de l’essai ANRS 114 « Pneumovac » ont permis de montrer qu’uneinjection <strong>par</strong> <strong>le</strong> vaccin conjugué, suivie à un mois d’un rappel <strong>par</strong> <strong>le</strong> vaccin polysaccharidique,permettait d’augm<strong>en</strong>ter significativem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> pourc<strong>en</strong>tage de répondeurs, l’int<strong>en</strong>sité et l’ét<strong>en</strong>due<strong>des</strong> réponses anticorps vis-à-vis <strong>des</strong> sérotypes du pneumocoque com<strong>par</strong>ativem<strong>en</strong>t à lavaccination <strong>par</strong> <strong>le</strong> vaccin polysaccharidique seul. Ces résultats ont été observés chez <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>en</strong>tre 200 et 500 CD4/mm 3 , traités ou non <strong>par</strong> antiviraux [36].Au total, <strong>le</strong> vaccin polysaccharidique est recommandé chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> CD4supérieurs à 500/mm 3 ; il peut être administré chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts avec un taux de CD4 deplus de 200/mm 3 , ce d’autant qu’il existe <strong>des</strong> facteurs de risque id<strong>en</strong>tifiés, même si <strong>le</strong> nombrede répondeurs et <strong>le</strong> taux d’anticorps post-vaccinaux sont plus faib<strong>le</strong>s. Actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>vaccin conjugué n’a pas l’AMM chez l’adulte, ce qui ne permet pas <strong>en</strong>core de recommanderla stratégie évaluée dans l’essai « Pneumovac ». Cel<strong>le</strong>-ci permettrait d’ét<strong>en</strong>dre <strong>le</strong>s indicationsde la vaccination chez <strong>le</strong>s sujets ayant un taux de CD4 supérieur à 200/mm 3 .Vaccin antigrippal et médicam<strong>en</strong>ts antigrippauxLa grippe saisonnière n’est pas plus fréqu<strong>en</strong>te chez <strong>le</strong>s sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, maisel<strong>le</strong> est susceptib<strong>le</strong> de déterminer <strong>des</strong> manifestations plus prolongées ou de justifier unehospitalisation plus fréquemm<strong>en</strong>t que dans la population généra<strong>le</strong> [37]. Des étu<strong>des</strong> épidémiologiquesaméricaines conduites avant l’ère <strong>des</strong> multithérapies antirétrovira<strong>le</strong>s avai<strong>en</strong>tobjectivées une majoration <strong>des</strong> hospitalisations et une surmortalité <strong>par</strong> pneumonies <strong>en</strong>période d’épidémie grippa<strong>le</strong> chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts au stade de Sida [38, 39]. L’introduction <strong>des</strong>multithérapies a été associée à une réduction <strong>des</strong> hospitalisations qui rest<strong>en</strong>t cep<strong>en</strong>dant àun niveau com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> à celui d’autres groupes à haut risque [39].L’infection grippa<strong>le</strong> comme la vaccination antigrippa<strong>le</strong> peuv<strong>en</strong>t être responsab<strong>le</strong>s, chezune faib<strong>le</strong> proportion de <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, d’une élévation transitoire et modéréede la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH, sans modification significative du nombre de lymphocytes CD4[40].La réponse anticorps à la primovaccination antigrippa<strong>le</strong> est faib<strong>le</strong>, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts ayant moins de 200 CD4/mm 3 [41]. Les pati<strong>en</strong>ts sous multithérapie ont une restaurationde la réponse humora<strong>le</strong> et une réponse CD4 spécifique meil<strong>le</strong>ure [41, 42]. Malgrécette réponse immunitaire plus faib<strong>le</strong>, l’efficacité clinique du vaccin dans <strong>des</strong> populationsde pati<strong>en</strong>ts ayant majoritairem<strong>en</strong>t plus de 200 CD4/mm 3 ap<strong>par</strong>aît bonne, avec une protectionde l’ordre de 70 p. 100 [41, 43]. La vaccination antigrippa<strong>le</strong> annuel<strong>le</strong> est donc recommandée<strong>en</strong> cas d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.À côté de la vaccination antigrippa<strong>le</strong>, et sans la remplacer, se situe l’usage possib<strong>le</strong>d’antiviraux actifs sur <strong>le</strong>s virus grippaux. Il s’agit actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>des</strong> inhibiteurs de la neuraminidase(oseltamivir et zanamivir). Ils peuv<strong>en</strong>t être <strong>en</strong>visagés <strong>en</strong> prophylaxie après expositionou <strong>en</strong> traitem<strong>en</strong>t curatif précoce. Leur utilisation se discute, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez <strong>le</strong>s<strong>personnes</strong> non vaccinées ou susceptib<strong>le</strong>s de moins bi<strong>en</strong> répondre à la vaccination et <strong>en</strong>cas d’inadéquation antigénique <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s souches du virus <strong>en</strong> circulation et cel<strong>le</strong>s du vaccin(épidémie due à un nouveau virus).Il n’y a pas de données disponib<strong>le</strong>s d’évaluation spécifique <strong>des</strong> inhibiteurs de la neuraminidasechez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (efficacité, tolérance, risque d’émerg<strong>en</strong>cede souches résistantes). Au plan <strong>des</strong> interactions pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s avec d’autres médicam<strong>en</strong>ts,<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier antirétroviraux, il faut noter que l’oseltamivir et son métabolite actif ne sontpas <strong>des</strong> substrats ou <strong>des</strong> inhibiteurs <strong>des</strong> principa<strong>le</strong>s iso-<strong>en</strong>zymes du cytochrome P450 etque <strong>le</strong>ur élimination est urinaire. Compte t<strong>en</strong>u de la possibilité de formes cliniques plussévères et d’une réponse im<strong>par</strong>faite à la vaccination, l’utilisation <strong>des</strong> inhibiteurs de la neu-SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 69
aminidase doit être <strong>en</strong>visagée, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH avecun déficit immunitaire sévère.Comme <strong>le</strong>s autres <strong>personnes</strong> immunodéprimées, <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHdevrai<strong>en</strong>t bénéficier <strong>en</strong> cas de pandémie grippa<strong>le</strong> de l’utilisation <strong>des</strong> inhibiteurs de la neuraminidase.Vaccins vivants atténuésVaccin BCGEn France, <strong>le</strong> BCG est contre-indiqué chez <strong>le</strong> sujet infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> raison du risque,à vrai dire rare, de bécégite locorégiona<strong>le</strong> ou généralisée.Les obligations vaccina<strong>le</strong>s rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>taires chez l’adulte concern<strong>en</strong>t certaines professions(professions de santé…) lorsque l’intradermoréaction est négative. Cette situationrare ne peut être gérée qu’au cas <strong>par</strong> cas. La contre-indication du BCG peut être certifiée.La protection induite <strong>par</strong> <strong>le</strong> BCG chez l’adulte infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH reste d’ail<strong>le</strong>urs incertaineet probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t limitée. Le risque d’exposition professionnel<strong>le</strong> à la tuberculose doit êtreévité pour <strong>le</strong> personnel soignant infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Vaccin contre la fièvre jauneCette vaccination, seul moy<strong>en</strong> de protection contre une infection très grave, et contrôlée <strong>par</strong><strong>le</strong>s autorités sanitaires internationa<strong>le</strong>s est obligatoire pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> résidant ou se r<strong>en</strong>dantdans <strong>le</strong>s zones intertropica<strong>le</strong>s (15˚ de latitude Nord à 15˚ de latitude Sud) d’Afrique et d’Amérique.Il s’agit d’un vaccin vivant atténué qui serait <strong>en</strong> principe contre-indiqué. L’immunogénicitéest bonne chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH [44, 45]. Le risque d’<strong>en</strong>céphalite post-vaccina<strong>le</strong>est faib<strong>le</strong>, mais un cas d’<strong>en</strong>céphalite fata<strong>le</strong> a été rapporté chez un pati<strong>en</strong>t infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH[46]. La vaccination n’est donc pas recommandée chez <strong>le</strong>s sujets ayant un taux de CD4 inférieurà 200/mm 3 ou à 14 p. 100. Dans cette situation, un certificat de contre-indication peut être établi.Il est accepté <strong>par</strong> certains pays mais non <strong>par</strong> d’autres. Il expose dans ce cas soit à une vaccinationimmédiate sur place, soit au refou<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t.Vaccin antivaricel<strong>le</strong>La varicel<strong>le</strong> est plus sévère chez <strong>le</strong>s sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>des</strong> infectionsvaccina<strong>le</strong>s disséminées ayant été rapportées, <strong>le</strong> vaccin est contre-indiqué chez l’adulteinfecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (vaccins chick<strong>en</strong>pox).SEXUALITÉ ET PRÉVENTIONConstats réc<strong>en</strong>tsPrincipa<strong>le</strong>s évolutionsLes données épidémiologiques et comportem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>s réc<strong>en</strong>tes témoign<strong>en</strong>t du besoin deprise <strong>en</strong> compte individuel<strong>le</strong>, d’une <strong>par</strong>t, de la qualité de vie affective et sexuel<strong>le</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>et, d’autre <strong>par</strong>t, sur <strong>le</strong> plan de la santé publique, de la nécessité d’obt<strong>en</strong>ir une réductionde la transmission sexuel<strong>le</strong> du VIH.Les précéd<strong>en</strong>tes recommandations de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> pour la sexualité et la prév<strong>en</strong>tiondu rapport d’experts de 2002 ont permis de s<strong>en</strong>sibiliser <strong>le</strong>s équipes soignantes dans cesdomaines, mais sont loin d’avoir été mises <strong>en</strong> œuvre de manière ext<strong>en</strong>sive. En 2005, laplu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives n’ont pas eu la possibilité d’aborder la sexualité avec70 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
<strong>le</strong>ur médecin généraliste ou hospitalier. Très peu de consultations de prév<strong>en</strong>tion <strong>en</strong> direction<strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives ont été mises <strong>en</strong> place, et de manière expérim<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>. Enrevanche, ces recommandations ont appuyé la mise <strong>en</strong> œuvre d’actions associatives, où<strong>des</strong> groupes de <strong>par</strong>o<strong>le</strong> sur la sexualité et la prév<strong>en</strong>tion ont été développés.Contexte épidémiologique et constats <strong>des</strong> <strong>en</strong>quêtescomportem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>sLa recru<strong>des</strong>c<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> IST ces dernières années [47] témoigne d’un relâchem<strong>en</strong>t <strong>des</strong>comportem<strong>en</strong>ts prév<strong>en</strong>tifs, observé éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s <strong>en</strong>quêtes comportem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>s et plusspécifiquem<strong>en</strong>t chez certains hommes homosexuels ou bisexuels, notamm<strong>en</strong>t séropositifs.À l’exception de l’<strong>en</strong>quête Vespa et de l’<strong>en</strong>quête « AIDES et toi », <strong>le</strong>s données d’analysecomportem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong> spécifique chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> séropositives hétérosexuel<strong>le</strong>s, notamm<strong>en</strong>tchez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> migrantes/étrangères sont rares. En 2003, l’<strong>en</strong>quête Vespa a permisde docum<strong>en</strong>ter <strong>le</strong> comportem<strong>en</strong>t sexuel et affectif <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives : 44 p. 100d’<strong>en</strong>tre el<strong>le</strong>s n’avai<strong>en</strong>t pas de <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire stab<strong>le</strong> au mom<strong>en</strong>t de l’étude, 38 p. 100 <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>ont déclaré avoir eu <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires occasionnels au cours de l’année, sans préservatifdans 24 p. 100 <strong>des</strong> cas.L’<strong>en</strong>quête presse gay 2004 montre que la <strong>par</strong>t <strong>des</strong> répondants ayant eu au moins unepénétration ana<strong>le</strong> non protégée dans <strong>le</strong>s douze derniers mois avec <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires occasionnelsa augm<strong>en</strong>té de 70 p. 100 <strong>en</strong>tre 1997 et 2004 (19,5 p. 100 à 25,9 p. 100). En 2004,74 p. 100 <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> étai<strong>en</strong>t <strong>en</strong>gagées dans un multi<strong>par</strong>t<strong>en</strong>ariat et 13 p. 100 étai<strong>en</strong>tséropositives pour <strong>le</strong> VIH. Les pratiques non protégées sont plus fréqu<strong>en</strong>tes chez <strong>le</strong>s homosexuelsséropositifs que chez <strong>le</strong>s homosexuels non infectés : 47 p. 100 avai<strong>en</strong>t eu au moinsun rapport non protégé avec <strong>le</strong>ur <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire stab<strong>le</strong> et 56 p. 100 avec <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires occasionnels.Facteurs concourant aux prises de risqueLes <strong>en</strong>quêtes réalisées chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH apport<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>tssuivants :– <strong>le</strong> li<strong>en</strong> <strong>en</strong>tre l’ap<strong>par</strong>ition <strong>des</strong> nouveaux traitem<strong>en</strong>ts et la baisse <strong>des</strong> attitu<strong>des</strong> individuel<strong>le</strong>sde prév<strong>en</strong>tion n’est pas démontré ;– l’augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> pratiques sexuel<strong>le</strong>s non protégées serait liée, d’une <strong>par</strong>t, à un affaiblissem<strong>en</strong>t<strong>des</strong> normes col<strong>le</strong>ctives de protection, notamm<strong>en</strong>t dans la population homosexuel<strong>le</strong>et, d’autre <strong>par</strong>t, au fait que <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> atteintes ont <strong>des</strong> difficultés à adopter età maint<strong>en</strong>ir une conduite sexuel<strong>le</strong> sans risque à très long terme ;– <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs, la prise de risque <strong>par</strong> <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires séronégatifs est souv<strong>en</strong>t consci<strong>en</strong>te.Les facteurs pouvant concourir aux prises de risque, sont :– l’ignorance ou <strong>le</strong>s fausses croyances sur <strong>le</strong>s mo<strong>des</strong> de transmission du VIH/Sida et<strong>des</strong> IST ;– <strong>le</strong>s difficultés r<strong>en</strong>contrées dans l’utilisation du préservatif ;– <strong>le</strong>s difficultés à communiquer sur son ori<strong>en</strong>tation sexuel<strong>le</strong>, sa séropositivité et <strong>le</strong>s thèmesde la sexualité à moindre risque ;– <strong>le</strong>s difficultés psychologiques, <strong>le</strong> manque de confiance dans ses capacités à négocier<strong>le</strong> risque, une attitude compulsive face à la sexualité ;– <strong>le</strong>s états émotionnels tels que l’anxiété, la dépression, <strong>le</strong>s s<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>ts de solitude etde victimisation ;– <strong>le</strong> mode de vie tel que la consommation de produits qui abaiss<strong>en</strong>t la vigilance (alcool,drogue, psychotropes, poppers…) ou <strong>le</strong>s normes <strong>en</strong> vigueur dans <strong>le</strong>s groupes d’ap<strong>par</strong>t<strong>en</strong>ance;– <strong>des</strong> épiso<strong>des</strong> de fragilité dans la vie de coup<strong>le</strong>, tels que <strong>le</strong> début de la relation, lastabilité de la relation avec l’abandon de la protection, l’établissem<strong>en</strong>t de nouvel<strong>le</strong>s relationsà l’extérieur du coup<strong>le</strong>.SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 71
Fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s de la sexualitéLes troub<strong>le</strong>s de la sexualité sont fréqu<strong>en</strong>ts chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> séropositives (25 à71 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, selon <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong>), tant chez <strong>le</strong>s hommes que chez <strong>le</strong>s femmes,et quel<strong>le</strong> que soit l’ori<strong>en</strong>tation sexuel<strong>le</strong> [48-50]. Ces troub<strong>le</strong>s sont probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t liés àl’impact de la séropositivité et aux facteurs psychologiques qui <strong>en</strong> découl<strong>en</strong>t, mais aussiaux traitem<strong>en</strong>ts.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> cliniqueQuand aborder la sexualité et la prév<strong>en</strong>tion ?La vie sexuel<strong>le</strong> et affective doit être abordée avec tous <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts au même titre que l’ons’<strong>en</strong>quiert du sommeil, de l’appétit, <strong>des</strong> conditions socia<strong>le</strong>s ou de l’<strong>en</strong>tourage affectif. Tous <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts doiv<strong>en</strong>t être informés de l’exist<strong>en</strong>ce de la prophylaxie post-exposition au VIH, pour être<strong>en</strong> mesure de la proposer à <strong>le</strong>ur <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire <strong>en</strong> cas d’accid<strong>en</strong>t de prév<strong>en</strong>tion (voir Chapitre 16).Le pati<strong>en</strong>t peut aussi évoquer spontaném<strong>en</strong>t sa vie affective ou sexuel<strong>le</strong> (nouvel<strong>le</strong> r<strong>en</strong>contre,situation de coup<strong>le</strong>, insatisfaction ou crainte…). Cela peut correspondre à unedemande d’information ou de conseil et constitue, pour <strong>le</strong> professionnel de santé, une occasiond’<strong>en</strong>tamer un dialogue sur ces sujets, <strong>en</strong> incluant la prév<strong>en</strong>tion et sa négociation avec<strong>le</strong> ou <strong>le</strong>s <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires.En complém<strong>en</strong>t de ce travail intégré à la consultation de suivi, la prév<strong>en</strong>tion doit être abordéede manière systématique <strong>en</strong> plusieurs occasions :– lors de la découverte de l’infection VIH. C’est l’occasion d’évaluer avec <strong>le</strong> malade sesconnaissances sur <strong>le</strong>s mo<strong>des</strong> de transmission du VIH et <strong>des</strong> IST, <strong>en</strong> id<strong>en</strong>tifiant <strong>des</strong> facteursde risque à l’origine de sa contamination. Au cours <strong>des</strong> premières consultations, la questionde la prév<strong>en</strong>tion doit être discutée avec <strong>le</strong> malade dans <strong>le</strong> cadre du dépistage <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>airesavec <strong>le</strong>squels il a pu avoir <strong>des</strong> relations non protégées. Il est du rô<strong>le</strong> du soignantd’aider la personne séropositive, si el<strong>le</strong> <strong>le</strong> souhaite, à informer ces <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires et, <strong>en</strong> toutcas, de réfléchir avec el<strong>le</strong> aux attitu<strong>des</strong> à adopter avec eux <strong>en</strong> matière de prév<strong>en</strong>tion ;– lors de la mise <strong>en</strong> place d’un traitem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> raison <strong>des</strong> implications év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s sur lasexualité (troub<strong>le</strong> de la libido ou de la fonction érecti<strong>le</strong>, augm<strong>en</strong>tation de la transmissibilitédu virus) ;– lors de l’interruption du traitem<strong>en</strong>t qui augm<strong>en</strong>te <strong>le</strong> risque de transmission contemporainde la reprise de la réplication vira<strong>le</strong>. De même, la recherche d’une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> surinfectiondoit être <strong>en</strong>visagée <strong>en</strong> cas d’augm<strong>en</strong>tation inexpliquée de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> ;– avec <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s sérodiffér<strong>en</strong>ts, <strong>en</strong> raison de la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> rapports sexuels nonprotégés ;– lorsque <strong>le</strong> thème de la contraception ou celui du désir d’<strong>en</strong>fant sont évoqués p<strong>en</strong>dantla consultation ;– lors d’une consultation pour une infection sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmise ou une hépatitevira<strong>le</strong> (VHC, VHB, VHA).Comm<strong>en</strong>t aborder la sexualité et la prév<strong>en</strong>tion ?L’interv<strong>en</strong>tion <strong>en</strong> ce domaine, <strong>en</strong> consultation ou dans <strong>des</strong> programmes spécifiques (animationscol<strong>le</strong>ctives, groupes de <strong>par</strong>o<strong>le</strong>, ateliers, séances d’information <strong>en</strong> groupe...), doitse fonder sur l’écoute, <strong>le</strong> respect et l’abs<strong>en</strong>ce de jugem<strong>en</strong>t. Le droit <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositivesà bénéficier d’une qualité de vie affective et sexuel<strong>le</strong> doit être reconnu. Le simp<strong>le</strong>fait de « pouvoir <strong>en</strong> <strong>par</strong><strong>le</strong>r » aide souv<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts à se s<strong>en</strong>tir mieux et permet d’aborderdans de meil<strong>le</strong>ures conditions <strong>le</strong>s questions de prév<strong>en</strong>tion.L’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> de sexualité et de prév<strong>en</strong>tion doit permettre de préciser :– <strong>le</strong>s ori<strong>en</strong>tations sexuel<strong>le</strong>s ;72 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– la connaissance <strong>par</strong> <strong>le</strong>(s) <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire(s) de la séropositivité et <strong>le</strong>s difficultés à dire sonstatut sérologique à un <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire stab<strong>le</strong> ;– <strong>le</strong> niveau d’information sur <strong>le</strong>s mo<strong>des</strong> de transmission du VIH, <strong>des</strong> hépatites vira<strong>le</strong>s et<strong>des</strong> IST, avec proposition de vaccination contre <strong>le</strong> VHB si besoin ;– <strong>le</strong>s difficultés év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s dans l’usage <strong>des</strong> préservatifs et <strong>des</strong> autres moy<strong>en</strong>s de prév<strong>en</strong>tion;– <strong>le</strong>s capacités de négociation de rapports protégés avec ses <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires ;– <strong>le</strong>s recours possib<strong>le</strong>s au traitem<strong>en</strong>t post-exposition ;– <strong>le</strong>s facteurs favorisant <strong>le</strong>s prises de risque, tels que la consommation d’alcool et dedrogues, la dépression.– l’appréciation <strong>par</strong> <strong>le</strong> (la) pati<strong>en</strong>t(e) de la qualité de ses rapports sexuels réc<strong>en</strong>ts <strong>par</strong>rapport aux années précéd<strong>en</strong>tes et la prés<strong>en</strong>ce év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> de troub<strong>le</strong>s organiques ou psychosomatiques.Pour favoriser <strong>le</strong> dialogue, différ<strong>en</strong>tes questions peuv<strong>en</strong>t être posées,comme : « r<strong>en</strong>contrez-vous <strong>des</strong> difficultés dans votre vie sexuel<strong>le</strong> ? » « êtes-vous satisfaitde votre vie sexuel<strong>le</strong> et affective ? »Information, dépistage et suivi <strong>des</strong> ISTPr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte la sexualité et la prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives demandeéga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’intégrer, de manière systématique, la prév<strong>en</strong>tion, <strong>le</strong> diagnostic et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t<strong>des</strong> infections sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong>s. Un exam<strong>en</strong> clinique régulier de l’ap<strong>par</strong>eil génita<strong>le</strong>t de l’anus est nécessaire (questionnem<strong>en</strong>t, exam<strong>en</strong>, toucher rectal). En raison de la préval<strong>en</strong>cede certaines IST, notamm<strong>en</strong>t cel<strong>le</strong>s dues aux papillomavirus, l’exam<strong>en</strong> anal doitêtre proposé aux hommes, quel<strong>le</strong> que soit <strong>le</strong>ur ori<strong>en</strong>tation sexuel<strong>le</strong>, comme aux femmes.Concernant <strong>le</strong>s hépatites vira<strong>le</strong>s, la transmission sexuel<strong>le</strong> du VHB est très largem<strong>en</strong>tdocum<strong>en</strong>tée, mais <strong>le</strong> VHA et <strong>le</strong> VHC peuv<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être transmis lors de certainespratiques sexuel<strong>le</strong>s. L’information du pati<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> dépistage et la proposition de vaccinationB ne sont pas <strong>en</strong>core généralisés, malgré <strong>le</strong>s précéd<strong>en</strong>tes recommandations. La propositionde dépistage doit être r<strong>en</strong>ouvelée lorsque la personne a été de nouveau exposée aurisque.Traitem<strong>en</strong>t médicam<strong>en</strong>teux <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s de l’érectionUne évaluation globa<strong>le</strong> de la fonction sexuel<strong>le</strong>, un exam<strong>en</strong> <strong>des</strong> organes génitaux et uneévaluation cardiovasculaire sont nécessaires avant la prescription d’un médicam<strong>en</strong>t <strong>des</strong>tinéà traiter <strong>le</strong>s troub<strong>le</strong>s de l’érection. De plus, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t médicam<strong>en</strong>teux <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s del’érection ne s’<strong>en</strong>visage que dans <strong>le</strong> cadre d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> globa<strong>le</strong>.Les médicam<strong>en</strong>ts administrés <strong>par</strong> voie ora<strong>le</strong> sont principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s inhibiteurs de laphosphodiestérase 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil…) et l’apomorphine. Les profils de toléranceet d’interactions diffèr<strong>en</strong>t d’une classe à l’autre, ainsi qu’à l’intérieur d’une mêmeclasse. Sans être contre-indiquée, la prescription d’inhibiteurs de la phosphodiestérase 5<strong>en</strong> association avec <strong>le</strong>s IP/r doit se faire avec prud<strong>en</strong>ce, <strong>en</strong> comm<strong>en</strong>çant <strong>par</strong> <strong>le</strong>s doses <strong>le</strong>splus faib<strong>le</strong>s. Le pati<strong>en</strong>t doit éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être informé <strong>des</strong> risques sévères liés à l’usage concomitantde dérivés nitrés (type poppers).TranssexuelsLe transsexualisme est un troub<strong>le</strong> de l’id<strong>en</strong>tité de g<strong>en</strong>re, caractérisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> s<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>tprégnant et irréversib<strong>le</strong> d’ap<strong>par</strong>t<strong>en</strong>ance au sexe opposé, dont la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> est multidisciplinaire: psychologique, médica<strong>le</strong> (<strong>en</strong>docrinologue) et <strong>par</strong>fois chirurgica<strong>le</strong>. L’objectifpour ces pati<strong>en</strong>ts est la mise <strong>en</strong> conformité de <strong>le</strong>ur ap<strong>par</strong><strong>en</strong>ce avec <strong>le</strong>ur id<strong>en</strong>tité intérieure[51].Le traitem<strong>en</strong>t hormonal « croisé » <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> opérées est comp<strong>le</strong>xe et comporte <strong>des</strong>risques pot<strong>en</strong>tiels [52, 53]. Ainsi <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> de Goor<strong>en</strong> et al. [54, 55] montr<strong>en</strong>t-el<strong>le</strong>s queSUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 73
l’éthinylœstradiol ne doit plus être employé dans cette indication du fait du risque accrud’accid<strong>en</strong>ts thrombo-emboliques [56]. La transformation, <strong>en</strong>tamée <strong>par</strong> l’hormonothérapie« croisée », est poursuivie <strong>en</strong> cas d’opération de réassignation sexuel<strong>le</strong> chirurgica<strong>le</strong>.Dans <strong>le</strong> cas du transsexualisme homme ➞ femme, on prescrit <strong>le</strong>s anti-androgènes stéroïdi<strong>en</strong>s(l’acétate de cyprotérone surtout et accessoirem<strong>en</strong>t la spironolactone), associésaux œstrogènes <strong>par</strong> voie ora<strong>le</strong> ou transdermique. Cette hormonothérapie est poursuivieaprès la chirurgie avec év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t remplacem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> anti-androgènes <strong>par</strong> la progestéron<strong>en</strong>aturel<strong>le</strong>.Dans <strong>le</strong> cas de transsexualisme femme ➞ homme, <strong>le</strong>s androgènes sont prescrits <strong>par</strong>voie intramusculaire, ora<strong>le</strong> ou transdermique, et sont poursuivis <strong>en</strong> post-opératoire.Chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, il existe, d’une <strong>par</strong>t, un risque d’interactions<strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts hormonaux et <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts liés au VIH et, d’autre <strong>par</strong>t, <strong>des</strong> risquesd’addition d’effets métaboliques délétères (insulino-résistance, diabète sucré et hyperlipidémiesmixtes). Il y a peu de données concernant <strong>le</strong>s interactions <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts hormonauxet <strong>le</strong>s antirétroviraux prescrits aux transsexuels, mais il existe <strong>des</strong> risques devariations <strong>des</strong> taux hormonaux selon l’effet inducteur ou inhibiteur <strong>en</strong>zymatique du CYP450<strong>par</strong> <strong>le</strong>s antirétroviraux, d’où la nécessité de doser l’œstradiol plasmatique <strong>en</strong> recherchantun taux compris <strong>en</strong>tre 60 et 80 pg/ml. Dans cette population, <strong>le</strong>s risques d’effets indésirab<strong>le</strong>ssont <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs majorés <strong>par</strong> l’automédication fréqu<strong>en</strong>te et souv<strong>en</strong>t inadaptée, maisdont il faut t<strong>en</strong>ir compte de facto dans <strong>le</strong> suivi. L’objectif pour ces pati<strong>en</strong>ts, outre la féminisationou la masculinisation, est <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> d’une thérapeutique antirétrovira<strong>le</strong> efficace, laprév<strong>en</strong>tion à court terme <strong>des</strong> accid<strong>en</strong>ts thrombo-emboliques et à long terme <strong>des</strong> risquescardiovasculaires.Tous <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts transsexuels infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH doiv<strong>en</strong>t être suivis de manière pluridisciplinaire,au moins <strong>par</strong> un <strong>en</strong>docrinologue et un spécialiste du VIH.Points forts• La prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> initia<strong>le</strong> de la personne séropositive doit être globa<strong>le</strong>, intégrant <strong>des</strong>aspects thérapeutiques, psychologiques, prév<strong>en</strong>tifs et sociaux.• Avant de débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, un bilan précis, clinique, immunovirologique,métabolique et <strong>des</strong> facteurs de risque cardiovasculaire est ess<strong>en</strong>tiel pour disposerd’élém<strong>en</strong>ts de référ<strong>en</strong>ce.• Le suivi médical d’un pati<strong>en</strong>t bénéficiant d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral efficace est comp<strong>le</strong>xeet nécessite l’implication d’une équipe hospitalière spécialisée et d’un médecintraitant formé.• L’observance est l’un <strong>des</strong> élém<strong>en</strong>ts ess<strong>en</strong>tiels du succès thérapeutique. Les symptômesperçus et attribués au traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, d’une <strong>par</strong>t, et la dépression,d’autre <strong>par</strong>t, compt<strong>en</strong>t <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s facteurs majeurs influant négativem<strong>en</strong>t sur l’observance.Les interv<strong>en</strong>tions structurées <strong>des</strong>tinées à améliorer l’observance ont démontré<strong>le</strong>ur efficacité.• Les données épidémiologiques et comportem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>s réc<strong>en</strong>tes témoign<strong>en</strong>t d’un besoinde prise <strong>en</strong> compte de la qualité de vie affective et sexuel<strong>le</strong> et de la nécessité d’obt<strong>en</strong>irune réduction de la transmission sexuel<strong>le</strong>.• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de CD4 supérieur à 200/mm 3 , outre <strong>le</strong>s rappels devaccinations du cal<strong>en</strong>drier vaccinal, certaines vaccinations spécifiques (pneumocoque,grippe) et <strong>le</strong>s vaccinations <strong>des</strong>tinées aux voyageurs peuv<strong>en</strong>t être <strong>en</strong>visagées.74 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Le groupe d’experts recommande (A) :– de procéder, lors de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> initia<strong>le</strong> d’une personne infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH, à une évaluation globa<strong>le</strong> de sa situation ;– d’informer <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, lors du premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, sur <strong>le</strong>s objectifs dutraitem<strong>en</strong>t, la nature, la fréqu<strong>en</strong>ce et la gravité pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>sdans une démarche d’éducation thérapeutique ;– de réaliser chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t traité une synthèse annuel<strong>le</strong>, habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> hospitalisationde jour, suivie d’une consultation avec un médecin hospitalier spécialiste;– de promouvoir la formation spécifique <strong>des</strong> équipes soignantes au souti<strong>en</strong> àl’observance ;– d’organiser <strong>des</strong> consultations spécifiquem<strong>en</strong>t dédiées à l’éducation thérapeutiqueau sein <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts ou réseaux de santé ;– de r<strong>en</strong>forcer la formation <strong>des</strong> médecins de vil<strong>le</strong> (médecins traitants) afin de favoriserune meil<strong>le</strong>ure complém<strong>en</strong>tarité du suivi ;– de ne pas omettre au décours <strong>des</strong> consultations médica<strong>le</strong>s <strong>le</strong> suivi gynécologiquechez la femme et proctologique chez l’homme, ainsi que d’aborder <strong>le</strong>s questionsde sexualité et de désir d’<strong>en</strong>fant ;– de peser <strong>le</strong> rapport bénéfices/risques <strong>des</strong> vaccinations. Il est souv<strong>en</strong>t préférab<strong>le</strong>d’att<strong>en</strong>dre l’amélioration du statut immunitaire chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts fortem<strong>en</strong>t immunodéprimésavant de vacciner.BIBLIOGRAPHIESuivi de la femme séropositive1. MINKOFF H, FELDMAN J, DE HOVITZ J et al. A longitudinal study of human papillomavirus carriage inhuman immunodefici<strong>en</strong>cy virus-infected and human immunodefici<strong>en</strong>cy virus-uninfected wom<strong>en</strong>.Am J Obstet Gynecol, 1998, 178 : 982-986.2. MASSAD LS, RIESTER KA, ANASTOS KM et al. Preval<strong>en</strong>ce and predictors of squamous cell abnormalitiesin Papanicolaou smears from wom<strong>en</strong> infected with HIV-1. J Acquir Immune Defic Syndr,1999, 21 : 33-41.3. WRIGHT T, ELLERBROCK T, CHIASSON M et al. Cervical intraepithelial neoplasia in wom<strong>en</strong> infectedwith human immunodefici<strong>en</strong>cy virus : preval<strong>en</strong>ce, risk factors, and validity of Papanicolaousmears. Obstet Gynecol, 1994, 84 : 591-597.4. BOUNDS W. Fema<strong>le</strong> Condom. Eur J Contracept Reprod Health Care, 1997, 2 : 113-116.5. STEPHENSON JM. Systematic review of hormonal contraception and risk of HIV transmission : wh<strong>en</strong>to resist meta-analysis. AIDS, 1998, 12 : 545-553.6. DIAZ T, SCHABLE B, CHU SY et al. Relationship betwe<strong>en</strong> use of condoms and other forms of contraceptionamong human immunodefici<strong>en</strong>cy virus-infected wom<strong>en</strong>. Obstet Gynecol, 1995, 86 :277-282.7. CLARK RA, COHN SE, JAREK C et al. Perim<strong>en</strong>opausal symptomatology among HIV-infected wom<strong>en</strong>at <strong>le</strong>ast 40 years of age. J Acquir Immune Defic Syndr, 2000, 23 : 99-100.8. CLARK RA, MULLIGAN K, STAMENOVIC E et al. Frequ<strong>en</strong>cy of anovulation and early m<strong>en</strong>opauseamong wom<strong>en</strong> <strong>en</strong>rol<strong>le</strong>d in se<strong>le</strong>cted adult AIDS clinical trials group studies. J Infect Dis, 2001,184 : 1325-1327. Epub 2001 Oct 2.9. MILLER SA, SANTORO N, LO Y et al. M<strong>en</strong>opause symptoms in HIV-infected and drug-using wom<strong>en</strong>.M<strong>en</strong>opause, 2005, 12 : 348-356.10. SCHOENBAUM EE, HARTEL D, LO Y et al. HIV infection, drug use, and onset of natural m<strong>en</strong>opause.Clin Infect Dis, 2005, 41 : 1517-1524.SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 75
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Endocrine interv<strong>en</strong>tion for transsexuals. Clin Endocrinol, 2003, 59 :409-418.53. MOORE E, WISNIEWSKI A, DOBS A. Endocrine treatm<strong>en</strong>t of transsexual peop<strong>le</strong> : a review of treatm<strong>en</strong>tregim<strong>en</strong>s, outcomes, and adverse effects. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88 : 3467-3473.SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 77
54. POLDERMAN K, GOOREN LJ, ASSCHEMAN H et al. Induction of insulin resistance by androg<strong>en</strong>s an<strong>des</strong>trog<strong>en</strong>s. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79 : 265-271.55. ELBERS JM, GILTAY EJ, TEERLINK T et al. Effects of sex steroids on compon<strong>en</strong>ts of the insulinresistance syndrome in transsexual subjects. Clin Endocrinol, 2003, 58 : 562-571.56. TOORIANS AW, THOMASSEN MC, ZWEEGMAN S et al. V<strong>en</strong>ous thrombosis and changes of hemostaticvariab<strong>le</strong>s during cross-sex hormone treatm<strong>en</strong>t in transsexual peop<strong>le</strong>. J Clin Endocrinol Metab,2003, 88 : 5723-5729.78 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
ANNEXE. TABLEAU DES VACCINATIONSPOUR LA PERSONNE INFECTÉE PAR LE VIHRecommandations dans la populationgénéra<strong>le</strong> adulte1. VACCINS INERTESCholéra oralPersonnel de santé allant travail<strong>le</strong>r auprès de pati<strong>en</strong>tsou dans <strong>des</strong> camps de réfugiés <strong>en</strong> période d’épidémie,1 administration ora<strong>le</strong>Diphtérie-tétanos-polio (dTP) avec la composante « d » diphtérieà dose réduite d’anatoxine diphtériqueTous <strong>le</strong>s adultes, rappel tous <strong>le</strong>s 10 ansou Diphtérie-tétanos-polio-coqueluche acellulaire (dTPaC)Sujet ayant un contact professionnel avec <strong>des</strong> nourrissons,adultes susceptib<strong>le</strong>s de dev<strong>en</strong>ir <strong>par</strong><strong>en</strong>ts dans <strong>le</strong>s mois ou annéesà v<strong>en</strong>ir, membre d’un foyer lors d’une grossesse (chez la mère <strong>le</strong>plus tôt possib<strong>le</strong> après l’accouchem<strong>en</strong>t)Encéphalite à tiquesSéjour <strong>en</strong> zone rura<strong>le</strong> ou randonnée <strong>en</strong> forêt <strong>en</strong> Europe c<strong>en</strong>tra<strong>le</strong>,ori<strong>en</strong>ta<strong>le</strong> et du Nord, au printemps ou <strong>en</strong> été3 injections à M0, M1-M3, M5-M12, rappel 3 ans aprèsla 3 e doseEncéphalite japonaiseSéjour <strong>en</strong> zone à risque (du Pakistan aux Philippines)et <strong>en</strong> saison de transmission3 injections (J0, J7, J30), la dernière au moins 10 jours avant <strong>le</strong>dé<strong>par</strong>t ; rappel à 2 ansGrippe> 65 ansProfessionnels de santé et tout professionnel <strong>en</strong> contact régulieret prolongé avec <strong>des</strong> sujets à risque, personnel navigant <strong>des</strong>bateaux de croisière et <strong>des</strong> avions, personnel de l’industrie <strong>des</strong>voyages accompagnant <strong>le</strong>s groupes de voyageurs (gui<strong>des</strong>)Personnes séjournant dans un établissem<strong>en</strong>t de santéde moy<strong>en</strong> ou long séjour, quel que soit <strong>le</strong>ur âgePersonnes atteintes de l’une <strong>des</strong> pathologies suivantes : affectionbronchopulmonaire chronique dont asthme, dysplasiebronchopulmonaire et mucoviscidose, insuffisance cardiaquegrave, néphropathie chronique grave, drépanocytose, diabèteinsulino-dép<strong>en</strong>dant, déficit immunitaire cellulaire1 injection annuel<strong>le</strong>Recommandations<strong>en</strong> cas d’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHAbs<strong>en</strong>ce de donnéeMêmesrecommandationsMêmesrecommandationsMêmesrecommandationsRecommandée pour tous<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts,1 injection annuel<strong>le</strong>suite du tab<strong>le</strong>au page suivante SUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 79
Recommandations dans la populationgénéra<strong>le</strong> adulteHépatite AInfection chronique <strong>par</strong> <strong>le</strong> virus de l’hépatite B, hépatopathiechronique,Risque d’exposition au VHA : voyage <strong>en</strong> zone d’<strong>en</strong>démie, jeunes<strong>des</strong> internats <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts et services pour l’<strong>en</strong>fance et lajeunesse handicapée, hémophilie, polytransfusion, toxicomanie IV,homosexuels masculinsPersonnels <strong>des</strong> crèches, d’internats <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts et servicespour l’<strong>en</strong>fance et la jeunesse handicapée, personnels de traitem<strong>en</strong>t<strong>des</strong> eaux usées, personnels impliqués dans la pré<strong>par</strong>ation alim<strong>en</strong>taire<strong>en</strong> restauration col<strong>le</strong>ctiveSéjour dans un pays où l’hygiène est précaire, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez<strong>le</strong> voyageur porteur d’une maladie chronique du foie1 dose suivie d’un rappel <strong>en</strong>tre 6 et 12 moisHépatite BSujets accueillis dans <strong>le</strong>s institutions psychiatriquesRisque d’exposition au VHB : <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires sexuels multip<strong>le</strong>s,voyage <strong>en</strong> zone d’<strong>en</strong>démie, toxicomanes, pati<strong>en</strong>ts susceptib<strong>le</strong>s derecevoir <strong>des</strong> transfusions massives et/ou itératives (hémophi<strong>le</strong>s,dialysés, insuffisants rénaux, candidats à une greffe d’organe…)Entourage (famil<strong>le</strong> vivant sous <strong>le</strong> même toit) et <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires sexuelsd’un sujet infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> virus de l’hépatite B ou porteur chroniquede l’hépatite BRecommandée pour <strong>des</strong> séjours fréqu<strong>en</strong>ts ou prolongés dans <strong>le</strong>spays à forte préval<strong>en</strong>ceObligatoire pour <strong>le</strong>s personnels de santé2 injections espacées d’un mois, rappel à 6 mois, protoco<strong>le</strong>accéléré si dé<strong>par</strong>t rapideLeptospiroseÉgoutiers, employés de voirie, garde-pêche, travail<strong>le</strong>urs agrico<strong>le</strong>s,<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>des</strong> rizières, personnels de traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> eauxuséesMéningocoque• A et CVoyageurs devant séjourner dans une région touchée<strong>par</strong> une épidémie.• ACYW135Vaccination datant de moins de 3 ans et de plus de 10 jours exigée<strong>des</strong> pè<strong>le</strong>rins se r<strong>en</strong>dant à La Mecque, voyageurs exposés ser<strong>en</strong>dant dans une zone à risque avéré de méningite àméningocoque W1351 injection 10-15 jours avant <strong>le</strong> dé<strong>par</strong>tRecommandations<strong>en</strong> cas d’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHRecommandée sico-infection VHB et/ouVHC, toxicomanie IV,homosexuels masculins,voyages <strong>en</strong> zoned’<strong>en</strong>démieRecommandée pour tous<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts, aveccontrô<strong>le</strong> du tauxd’anticorps anti-HBsaprès vaccinationMêmesrecommandationsMêmesrecommandationssuite du tab<strong>le</strong>au page suivante 80 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Recommandations dans la populationgénéra<strong>le</strong> adultePneumocoque (vaccin polysaccharidique 23 val<strong>en</strong>ces)Splénectomie, drépanocytose homozygote, syndrom<strong>en</strong>éphrotique, insuffisance respiratoire, alcoolisme avechépatopathie chronique, insuffisance cardiaque, antécéd<strong>en</strong>tsd’infection pulmonaire ou invasive à pneumocoque1 injection tous <strong>le</strong>s 5 ansRagePersonnes régulièrem<strong>en</strong>t exposées au virus de la rage <strong>des</strong>chauves-souris <strong>en</strong> France métropolitaine (chiroptérologues)Séjour prolongé ou av<strong>en</strong>tureux et <strong>en</strong> situation d’iso<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dans unpays à haut risque (Asie, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>en</strong> Inde).3 injections à J0, J7, J21-J28, rappel à 1 anTyphoïdeSéjour prolongé ou dans de mauvaises conditions dans <strong>des</strong> paysoù l’hygiène est précaire1 injection 15 jours avant <strong>le</strong> dé<strong>par</strong>t2. VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉSBCGExigée à l’embauche pour certaines professions siintradermoréaction négativeFièvre jauneIndisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> pour tout séjour dans une zone intertropica<strong>le</strong>d’Afrique ou d’Amérique du Sud1 injection au moins 10 jours avant <strong>le</strong> dé<strong>par</strong>t, validité : 10 ansRougeo<strong>le</strong>-oreillons-rubéo<strong>le</strong>Adultes <strong>en</strong>tre 18 et 25 ans n’ayant jamais été vaccinés contre larougeo<strong>le</strong>1 injectionRubéo<strong>le</strong>Femmes de plus de 25 ans <strong>en</strong> âge d’avoir <strong>des</strong> <strong>en</strong>fantset non vaccinéesVaricel<strong>le</strong>Post-exposition dans <strong>le</strong>s 3 jours suivant l’exposition à un pati<strong>en</strong>tprés<strong>en</strong>tant une éruption (contrô<strong>le</strong> facultatif de la négativité de lasérologie)Personnes <strong>en</strong> contact étroit avec <strong>des</strong> immunodéprimés et dont lasérologie est négative2 doses espacées de 4-8 semainesRecommandations<strong>en</strong> cas d’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHVaccinationrecommandée(voir texte) avec rappeltous <strong>le</strong>s 5 ansMêmesrecommandationsVérifier <strong>le</strong> taux d’anticorpspost-vaccinalMêmesrecommandationsContre-indiquéeContre-indiquée <strong>en</strong> casde déficit immunitairesévèreAbs<strong>en</strong>ce de donnéeschez l’adulte. Contreindiquée<strong>en</strong> cas de déficitimmunitaire sévèreAbs<strong>en</strong>ce de donnéeschez l’adulte. Contreindiquée<strong>en</strong> cas de déficitimmunitaire sévèreContre-indiquéeSUIVI DE L’ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH 81
6Infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHet procréationLes interactions <strong>en</strong>tre la procréation et <strong>le</strong> VIH sont nombreuses et occup<strong>en</strong>t une placeimportante dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutique. Au cours de la dernière déc<strong>en</strong>nie, <strong>le</strong>sprogrès <strong>le</strong>s plus spectaculaires ont été la prév<strong>en</strong>tion de la transmission mère-<strong>en</strong>fant du VIHet l’accès à l’assistance médica<strong>le</strong> à la procréation (AMP) pour <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s sérodiffér<strong>en</strong>ts.S’il n’y pas eu récemm<strong>en</strong>t d’essai thérapeutique sur ces sujets dans <strong>le</strong>s pays industrialisés,<strong>en</strong> revanche <strong>le</strong>s données d’observation, notamm<strong>en</strong>t à <strong>par</strong>tir de cohortes prospectives,confort<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s recommandations de 2004 sur l’utilisation <strong>des</strong> antirétroviraux p<strong>en</strong>dant la grossesseet sur l’AMP dans ce contexte à risque viral.Malgré l’expéri<strong>en</strong>ce croissante, de nouvel<strong>le</strong>s questions se pos<strong>en</strong>t. D’une <strong>par</strong>t, l’utilisation<strong>des</strong> antirétroviraux dans <strong>le</strong> contexte de la procréation progresse plus rapidem<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>sconnaissances sur <strong>le</strong>ur toxicité. D’autre <strong>par</strong>t, on note <strong>des</strong> insuffisances d’accès aux soins,qui concern<strong>en</strong>t aussi bi<strong>en</strong> la problématique de la précarité que l’offre de soins, notamm<strong>en</strong>tdans <strong>le</strong> domaine de l’AMP.Ce chapitre couvre l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> aspects qui faisai<strong>en</strong>t l’objet de deux chapitres distinctsdans <strong>le</strong> précéd<strong>en</strong>t rapport d’experts. Il aborde successivem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> dépistage, indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>à l’accès aux soins, <strong>le</strong> désir d’<strong>en</strong>fant et la pré<strong>par</strong>ation d’une grossesse, la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> <strong>des</strong> femmes <strong>en</strong>ceintes, l’assistance médica<strong>le</strong> à la procréation, mais aussi l’interruptionvolontaire de grossesse.DÉPISTAGE DU VIH ET PROCRÉATIONLe dépistage du VIH doit être <strong>en</strong>couragé à toute consultation ayant trait à la procréationet pour <strong>le</strong>s deux membres <strong>des</strong> coup<strong>le</strong>s : <strong>en</strong> premier lieu lors d’une grossesse, mais aussiau cours de l’exam<strong>en</strong> prénuptial, pour un désir de grossesse, <strong>en</strong> cas d’infertilité, pour ladiscussion de la contraception ou lors d’une interruption volontaire de grossesse.Les médecins qui r<strong>en</strong>contr<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s hommes et femmes <strong>en</strong> âge de procréer, notamm<strong>en</strong>t<strong>le</strong>s gynécologues, <strong>le</strong>s obstétrici<strong>en</strong>s et <strong>le</strong>s généralistes, doiv<strong>en</strong>t être s<strong>en</strong>sibilisés à l’importancede ce dépistage, formés à la manière de <strong>le</strong> proposer pour <strong>en</strong> favoriser l’acceptation,et ils doiv<strong>en</strong>t savoir quel<strong>le</strong>s informations et conseils élém<strong>en</strong>taires prodiguer aux pati<strong>en</strong>tslors de la remise du résultat, que celui-ci soit positif ou négatif. Le dépistage <strong>des</strong> hépatitesvira<strong>le</strong>s VHB et VHC et <strong>des</strong> infections sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong>s doit être <strong>en</strong>couragé dela même manière.Chez la femme <strong>en</strong>ceinteLe dépistage de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH conditionne l’accès aux soins de la femme et laprév<strong>en</strong>tion de la transmission mère-<strong>en</strong>fant (TME). Aujourd’hui <strong>en</strong>core, un tiers <strong>des</strong> femmes82 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
<strong>en</strong>ceintes infectées découvr<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivité à l’occasion de <strong>le</strong>ur grossesse (source :<strong>en</strong>quête périnata<strong>le</strong> française, EPF). Cette proportion n’a pas diminué au cours de la dernièredéc<strong>en</strong>nie. Le recours au dispositif de dépistage reste donc insuffisant chez <strong>le</strong>s femmes<strong>en</strong> âge de procréer, notamm<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s femmes migrantes.Le dépistage chez la femme <strong>en</strong>ceinte est régi <strong>par</strong> la loi n˚ 93-121, artic<strong>le</strong> 48, du 27 juil<strong>le</strong>t1993 : « À l’occasion du premier exam<strong>en</strong> prénatal, après information sur <strong>le</strong>s risques decontamination, un test de dépistage de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est systématiquem<strong>en</strong>t proposéà la femme <strong>en</strong>ceinte. » La proposition de test ainsi que <strong>le</strong> r<strong>en</strong>du du résultat ne sont pas,malheureusem<strong>en</strong>t, toujours effectués dans <strong>le</strong> cadre d’une consultation permettant l’informationet l’éducation <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tes.Un débat oppose <strong>le</strong>s <strong>par</strong>tisans de conserver <strong>le</strong> caractère volontaire et ceux d’un dépistageobligatoire dans l’intérêt de l’<strong>en</strong>fant. Le Conseil national du Sida s’est prononcé <strong>le</strong>14 mars 2002 contre son caractère obligatoire. Au vu <strong>des</strong> aspects éthiques et de santépublique, <strong>le</strong> groupe d’experts réaffirme l’importance de « convaincre plutôt que contraindre» <strong>le</strong>s femmes <strong>en</strong>ceintes au dépistage du VIH.En effet, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, tant chez la mère que chez l’<strong>en</strong>fant,nécessite une adhésion et une <strong>par</strong>ticipation active de la mère. Par ail<strong>le</strong>urs, une <strong>en</strong>quêtepérinata<strong>le</strong> réc<strong>en</strong>te (ministère de la Santé/<strong>Inserm</strong> U149) confirme que <strong>le</strong> dépistage <strong>en</strong> coursde grossesse est très rarem<strong>en</strong>t refusé <strong>par</strong> <strong>le</strong>s femmes (1,5 p. 100 de refus <strong>en</strong> métropo<strong>le</strong>,0,5 p. 100 dans <strong>le</strong>s DOM). En revanche, <strong>le</strong> dépistage n’est pas toujours proposé <strong>par</strong> <strong>le</strong>médecin, contrairem<strong>en</strong>t à ce que stipu<strong>le</strong> la circulaire.Afin de détecter <strong>le</strong>s séroconversions <strong>en</strong> cours de la grossesse, il est recommandé deproposer <strong>le</strong> dépistage une deuxième fois au cours de la grossesse, conformém<strong>en</strong>t à l’avisdu Conseil national du Sida, aux femmes séronégatives exposées à un risque <strong>par</strong>ticulier.Cette recommandation est trop peu suivie <strong>en</strong> pratique et doit être mieux diffusée. Le testdoit être proposé à la visite du 6 e mois (<strong>en</strong> même temps que <strong>le</strong> dépistage obligatoire del’hépatite B) aux femmes :– dont <strong>le</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire ou <strong>le</strong> conjoint est infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ;– débutant une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à un stade avancé de la grossesse ;– ayant précédemm<strong>en</strong>t refusé <strong>le</strong> dépistage du VIH ;– dont <strong>le</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire ou <strong>le</strong> conjoint n’a pas effectué un test de dépistage à l’occasion decette grossesse (voir plus loin) ;– ayant <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires multip<strong>le</strong>s ;Si <strong>le</strong> risque semb<strong>le</strong> é<strong>le</strong>vé, un contrô<strong>le</strong> supplém<strong>en</strong>taire peut être proposé à l’accouchem<strong>en</strong>t.Lors de l’accouchem<strong>en</strong>tChez une femme qui n’a pas bénéficié d’un test <strong>en</strong> cours de grossesse, il est recommandéde proposer systématiquem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> dépistage du VIH lors de l’accouchem<strong>en</strong>t. C’estnotamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong> cas pour <strong>le</strong>s femmes non suivies pour <strong>le</strong>ur grossesse. Un test rapide seraeffectué, <strong>en</strong> prév<strong>en</strong>ant la femme de la possibilité d’un faux positif. Dans tous <strong>le</strong>s cas, lafemme doit être informée <strong>des</strong> résultats du test et <strong>le</strong> test rapide doit être confirmé <strong>par</strong> untest de dépistage classique sur un deuxième prélèvem<strong>en</strong>t.Chez <strong>le</strong>s futurs pères et <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires de la femme <strong>en</strong>ceinteIl est recommandé de proposer systématiquem<strong>en</strong>t un dépistage du VIH à tout conjointou <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire d’une femme <strong>en</strong>ceinte. Si <strong>le</strong> futur père n’est pas prés<strong>en</strong>t à la consultationprénata<strong>le</strong>, cette proposition doit passer <strong>par</strong> la femme <strong>en</strong>ceinte. Le test fait <strong>par</strong>tie de l’exam<strong>en</strong>du 4 e mois du futur père, prévu <strong>par</strong> l’Assurance maladie dans <strong>le</strong> cadre du suivi de lagrossesse. Le gynécologue-obstétrici<strong>en</strong> et la sage-femme, mais aussi <strong>le</strong> médecin généra-INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 83
liste ont chacun un rô<strong>le</strong> important à jouer pour <strong>le</strong> succès de ce dépistage. Il est urg<strong>en</strong>t depromouvoir ce dépistage auprès <strong>des</strong> médecins et du public.Lors de l’exam<strong>en</strong> prénuptial et préconceptionnelLa découverte d’une séropositivité avant une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> grossesse permet de pré<strong>par</strong>ersa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> dans de meil<strong>le</strong>ures conditions. Ainsi, toute consultation où un médecinreçoit une femme ou un coup<strong>le</strong> désireux d’avoir un <strong>en</strong>fant doit permettre de <strong>le</strong>s informersur l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et de proposer une sérologie VIH.Dans <strong>le</strong> cadre <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts d’infertilitéAvant toute assistance médica<strong>le</strong> à la procréation (AMP), <strong>le</strong>s lois de bioéthique oblig<strong>en</strong>taux dépistages de la syphilis, de la rubéo<strong>le</strong> et de la toxoplasmose (<strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’immunitéanci<strong>en</strong>ne connue), de l’hépatite B, de l’hépatite C et du VIH. Ces recommandations doiv<strong>en</strong>téga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être appliquées lors de toute exploration et de tout traitem<strong>en</strong>t d’une stérilité. Encas de séropositivité pour <strong>le</strong> VIH ou d’hépatite vira<strong>le</strong> chronique, <strong>le</strong> coup<strong>le</strong> peut être ori<strong>en</strong>tévers une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> adaptée faisant, si nécessaire, interv<strong>en</strong>ir un c<strong>en</strong>tre d’AMP <strong>en</strong>contexte viral.Dans <strong>le</strong> cadre de l’IVGIl est recommandé de rechercher <strong>le</strong>s principa<strong>le</strong>s infections sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong>s(IST), dont <strong>le</strong> VIH, chez <strong>le</strong>s femmes qui demand<strong>en</strong>t une IVG. Il s’agit, <strong>en</strong> effet, d’une populationplus exposée. La séropréval<strong>en</strong>ce du VIH est quatre fois plus é<strong>le</strong>vée lors d’une IVGque lors d’une grossesse poursuivie (<strong>en</strong>quête Prévagest). La demande d’IVG est donc uneoccasion importante pour informer ces femmes sur l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, sur ses mo<strong>des</strong> detransmission, sur l’importance du dépistage, sur la prév<strong>en</strong>tion et sur la contraception.DÉSIR D’ENFANTAvoir <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants fait <strong>par</strong>tie <strong>des</strong> aspirations légitimes de nombreux hommes et femmesinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Dans l’<strong>en</strong>quête VESPA (ANRS EN12 VESPA), 33 p. 100 <strong>des</strong> femmeset 20 p. 100 <strong>des</strong> hommes hétérosexuels déclarai<strong>en</strong>t avoir un désir d’<strong>en</strong>fant. Ce projetd’<strong>en</strong>fant pose toutefois <strong>des</strong> questions spécifiques, liées au pronostic de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH et d’év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s co-infections, aux indications thérapeutiques, au choix <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>tset aux modalités de la conception. Un objectif important est d’éviter que <strong>des</strong> coup<strong>le</strong>s cess<strong>en</strong>tde protéger <strong>le</strong>urs rapports sexuels dans <strong>le</strong> but de concevoir un <strong>en</strong>fant. Dans tous <strong>le</strong>scas, <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s doiv<strong>en</strong>t recevoir <strong>des</strong> informations et conseils adaptés à <strong>le</strong>ur situation et, sinécessaire, une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> plus spécialisée. Il faut rappe<strong>le</strong>r que la fertilité de la femmebaisse rapidem<strong>en</strong>t à <strong>par</strong>tir de 35 ans.Le projet d’<strong>en</strong>fant est souv<strong>en</strong>t une démarche de coup<strong>le</strong>, mais émane <strong>par</strong>fois d’une seu<strong>le</strong>personne. Sans imposer une attitude normative, il est important d’<strong>en</strong>courager la confiancedans <strong>le</strong> coup<strong>le</strong>, qui compr<strong>en</strong>d <strong>le</strong> <strong>par</strong>tage de la connaissance de la séropositivité.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> préconceptionnel<strong>le</strong> de la femmeL’év<strong>en</strong>tualité d’une grossesse à v<strong>en</strong>ir est <strong>par</strong>fois formulée <strong>par</strong> la pati<strong>en</strong>te, mais n’est pastoujours explicite. El<strong>le</strong> doit être prise <strong>en</strong> compte chez toute femme <strong>en</strong> âge de procréer et,84 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
sans y voir une incitation, il est important d’aborder précocem<strong>en</strong>t l’év<strong>en</strong>tuel désir d’<strong>en</strong>fant,pour anticiper une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> adaptée.Évaluation initia<strong>le</strong>El<strong>le</strong> doit t<strong>en</strong>ir compte de plusieurs élém<strong>en</strong>ts :– la situation médica<strong>le</strong> (état clinique et immunovirologique actuel), mais aussi <strong>le</strong>s antécéd<strong>en</strong>ts,<strong>en</strong> recueillant notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong> nadir <strong>des</strong> CD4 et <strong>le</strong>ur évolution ;– <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux actuels, mais aussi l’historique (avec <strong>le</strong>s motifs de changem<strong>en</strong>ts,<strong>le</strong>s intolérances, <strong>le</strong>s tests génotypiques de résistance) ;– <strong>le</strong> statut VHC et VHB ;– <strong>le</strong> contexte supposé de fertilité : antécéd<strong>en</strong>ts de grossesse, notion de stérilité du coup<strong>le</strong>,âge de la femme ;– la situation de coup<strong>le</strong>, la connaissance de la séropositivité <strong>par</strong> <strong>le</strong> conjoint, <strong>le</strong> statutsérologique du <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire.Informations sur la grossesseLe pratici<strong>en</strong> doit informer <strong>le</strong> plus complètem<strong>en</strong>t possib<strong>le</strong> <strong>le</strong> coup<strong>le</strong> sur <strong>le</strong>s risques <strong>par</strong>ticuliers:– la grossesse n’est pas un facteur aggravant l’évolution de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ;– <strong>le</strong> risque principal est la transmission du virus de la mère à l’<strong>en</strong>fant ;– <strong>le</strong>s moy<strong>en</strong>s de prév<strong>en</strong>tion sont efficaces, notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antirétrovirauxqui sont indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s ;– ces traitem<strong>en</strong>ts comport<strong>en</strong>t <strong>des</strong> risques d’effets indésirab<strong>le</strong>s pour la mère et son<strong>en</strong>fant, nécessitant un suivi régulier ;– l’observance thérapeutique est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t importante pour obt<strong>en</strong>ir et maint<strong>en</strong>irune <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> ;– <strong>le</strong> suivi régulier de la mère tout au long de la grossesse ainsi que de son <strong>en</strong>fant p<strong>en</strong>dant<strong>le</strong>s premiers mois de vie est nécessaire pour prév<strong>en</strong>ir la transmission à l’<strong>en</strong>fant, savoirsi l’<strong>en</strong>fant est infecté ou non et surveil<strong>le</strong>r l’év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> toxicité <strong>des</strong> antirétroviraux.Choix <strong>des</strong> stratégies thérapeutiquesPlusieurs situations thérapeutiques sont possib<strong>le</strong>s au vu de la grossesse (voir plus loin),dont <strong>le</strong>s gran<strong>des</strong> lignes sont :– la pati<strong>en</strong>te n’est pas traitée et ne nécessite pas de traitem<strong>en</strong>t : <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t seradébuté <strong>en</strong> cours de grossesse ;– la pati<strong>en</strong>te n’est pas traitée et doit comm<strong>en</strong>cer un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral : il faut choisir<strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s <strong>le</strong>s plus compatib<strong>le</strong>s avec une grossesse et, si possib<strong>le</strong>, s’assurer de latolérance et de l’efficacité du traitem<strong>en</strong>t avant de débuter la grossesse ;– la pati<strong>en</strong>te est traitée, son traitem<strong>en</strong>t est efficace et compatib<strong>le</strong> avec la grossesse :ce traitem<strong>en</strong>t doit être poursuivi ;– la pati<strong>en</strong>te est traitée mais ses résultats ne sont pas optimaux (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> non contrôlée,CD4 < 200 mm 3 ) : il faut évaluer <strong>le</strong>s causes de l’échec (observance, résistances,sous-dosages, interactions, etc.) et adapter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t ;– la pati<strong>en</strong>te reçoit un traitem<strong>en</strong>t déconseillé lors d’une grossesse : on <strong>le</strong> remplacera <strong>par</strong>un traitem<strong>en</strong>t compatib<strong>le</strong> avec la grossesse, sans compromettre son efficacité, <strong>en</strong> fonction<strong>des</strong> antécéd<strong>en</strong>ts et du profil de résistance.Pré<strong>par</strong>ation de la grossesseComme pour toute femme, la pré<strong>par</strong>ation de la grossesse est l’occasion de vaccinercontre la rubéo<strong>le</strong> (<strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de déficit immunitaire franc) si la sérologie est négative, deproposer la vaccination VHB aux femmes non immunisées pour ce virus, de prescrire unesupplém<strong>en</strong>tation <strong>en</strong> acide folique (0,4 mg/j à débuter au moins 2 mois avant la conceptionINFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 85
et à poursuivre jusqu’au 2 e mois de grossesse) et d’<strong>en</strong>courager l’arrêt de l’usage de l’alcool,du tabac et d’autres drogues.Place de l’auto-inséminationL’intérêt de l’auto-insémination est d’autant plus grand que <strong>le</strong> compagnon est séronégatifpour <strong>le</strong> VIH. El<strong>le</strong> permet d’éviter tout risque de transmission vira<strong>le</strong> de la femme à l’homme.La technique consiste à récupérer <strong>le</strong> sperme soit dans <strong>le</strong> préservatif masculin ou féminin(sans spermici<strong>des</strong>) après un rapport protégé, soit dans un réceptac<strong>le</strong>. Le recueil dans <strong>le</strong>préservatif masculin pourrait être moins efficace <strong>en</strong> raison de la prés<strong>en</strong>ce de spermici<strong>des</strong>dans certains préservatifs lubrifiés, laquel<strong>le</strong> est signalée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s fabricants disposant de laNF (à vérifier auprès du pharmaci<strong>en</strong>), mais aussi <strong>en</strong> raison de l’adhésion du sperme aux<strong>par</strong>ois du préservatif.Le sperme doit être pré<strong>le</strong>vé dans une seringue de 10 à 20 ml et déposé au fond duvagin. Il faut expliquer au coup<strong>le</strong> <strong>le</strong>s bases de la physiologie du cyc<strong>le</strong> m<strong>en</strong>struel afin qu’ilsache à quel mom<strong>en</strong>t pratiquer ces auto-inséminations, voire établir une courbe ménothermiquepour guider la réalisation de l’insémination dans <strong>le</strong>s 2 ou 3 jours qui précèd<strong>en</strong>t lamontée thermique. La courbe de température peut être remplacée <strong>par</strong> <strong>des</strong> bande<strong>le</strong>ttes urinairesdétectant l’ovulation.Il faudra t<strong>en</strong>ir compte de l’âge de la pati<strong>en</strong>te. Pour une femme jeune (< 35 ans), un délaid’un an semb<strong>le</strong> raisonnab<strong>le</strong> pour <strong>en</strong>visager un bilan de stérilité <strong>en</strong> cas d’échec <strong>des</strong> autoinséminations.En cas d’antécéd<strong>en</strong>ts d’infertilité, ou de pathologie pourvoyeuse de stérilité (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>,maladie connue <strong>des</strong> trompes) ou lorsque l’âge est avancé (> 38 ans), un bilan initialde fertilité est recommandé d’emblée, id<strong>en</strong>tique à celui d’une femme non infectée.Situations où une grossesse est déconseilléePlutôt que <strong>des</strong> contre-indications formel<strong>le</strong>s et définitives, il existe <strong>des</strong> situations préoccupantesqui doiv<strong>en</strong>t faire l’objet de mises <strong>en</strong> garde fortes auprès de la pati<strong>en</strong>te :– maladie aiguë <strong>en</strong> cours (infection opportuniste ou autre) ;– échec virologique sans perspective, à court terme, de bénéficier d’un traitem<strong>en</strong>t capab<strong>le</strong>de r<strong>en</strong>dre indétectab<strong>le</strong> la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> : multirésistances, intolérances sévères aux traitem<strong>en</strong>tsdisponib<strong>le</strong>s et/ou <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> é<strong>le</strong>vée et/ou CD4 inférieurs à 200/mm 3 ;– impossibilité de modifier un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral comportant <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s contreindiquéesp<strong>en</strong>dant la grossesse ou pour <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s aucune donnée clinique n’est disponib<strong>le</strong>(molécu<strong>le</strong>s <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t, <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>) ;– situation socia<strong>le</strong> critique (abs<strong>en</strong>ce de logem<strong>en</strong>t et de ressources…) ;– alcoolisme ou usage actif de drogue.L’avis du médecin pourra d’autant mieux être <strong>en</strong>t<strong>en</strong>du qu’il proposera simultaném<strong>en</strong>t unaccompagnem<strong>en</strong>t, concerté avec l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de l’équipe, pour t<strong>en</strong>ter de résoudre ou aumoins d’améliorer <strong>le</strong>s problèmes r<strong>en</strong>contrés <strong>par</strong> la femme et/ou <strong>le</strong> coup<strong>le</strong> et permettre ainsid’espérer concevoir un <strong>en</strong>fant dans de meil<strong>le</strong>ures conditions. Si une grossesse survi<strong>en</strong>tmalgré tout, une interruption médica<strong>le</strong> de grossesse peut être discutée.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> préconceptionnel<strong>le</strong> de l’homme infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHL’homme doit être accompagné dans son projet d’<strong>en</strong>fant <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte de la prév<strong>en</strong>tion<strong>des</strong> risques de contamination vira<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> coup<strong>le</strong>. Il faut <strong>en</strong>courager une bonnequalité de suivi et d’observance thérapeutique. Lorsqu’une pathologie grave évolutive(directem<strong>en</strong>t liée ou non au VIH) compromet <strong>le</strong> pronostic vital, il faut savoir mettre <strong>en</strong> gardeavec empathie <strong>le</strong> coup<strong>le</strong> quant aux conséqu<strong>en</strong>ces possib<strong>le</strong>s pour l’<strong>en</strong>fant.Quant aux risques pour l’<strong>en</strong>fant, il n’existe pas de transmission vertica<strong>le</strong> père-<strong>en</strong>fant duVIH. Les traitem<strong>en</strong>ts du VIH n’ont pas de ret<strong>en</strong>tissem<strong>en</strong>t connu sur la <strong>des</strong>c<strong>en</strong>dance.86 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Hépatites vira<strong>le</strong>s : co-infection et procréationIl faut t<strong>en</strong>ir compte et informer <strong>des</strong> risques de transmission <strong>des</strong> virus dans <strong>le</strong> coup<strong>le</strong> etde la mère à l’<strong>en</strong>fant ainsi que du risque de toxicités médicam<strong>en</strong>teuses, notamm<strong>en</strong>t avecla ribavirine.Chez la femmeCo-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHCLa ribavirine est strictem<strong>en</strong>t contre-indiquée <strong>en</strong> cas de grossesse, car el<strong>le</strong> est mutagène,génotoxique et tératogène chez l’animal ; un délai de 4 mois après la fin du traitem<strong>en</strong>t estrecommandé avant la conception.Compte t<strong>en</strong>u de l’exist<strong>en</strong>ce d’un traitem<strong>en</strong>t pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t curatif, il faut <strong>en</strong>visager detraiter la femme avant la grossesse, <strong>en</strong> fonction du degré de fibrose et <strong>des</strong> chances d’éradiquerce virus selon <strong>le</strong> génotype VHC ; <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t, la pati<strong>en</strong>te doit accepter derepousser sa grossesse de 16 mois <strong>en</strong>viron (1 an de traitem<strong>en</strong>t plus 4 mois de délai aprèsla ribavirine).Co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHBEn raison de l’activité de certains antirétroviraux sur <strong>le</strong> VHB, <strong>le</strong> choix du traitem<strong>en</strong>t doitêtre fait <strong>en</strong> concertation avec <strong>le</strong>s hépatologues, selon l’exist<strong>en</strong>ce d’une indication à traiterou pas <strong>le</strong> VHB, et <strong>des</strong> risques <strong>en</strong> cas de grossesse de l’adéfovir (contre-indiqué) et duténofovir (déconseillé).Chez l’hommeDe même que pour <strong>le</strong> VIH, il n’y a pas de transmission VHC directe père-<strong>en</strong>fant, laquestion étant plus discutée pour <strong>le</strong> VHB, car certaines étu<strong>des</strong> suggèr<strong>en</strong>t <strong>le</strong> risque d’intégrationdans <strong>le</strong> génome cellulaire. La ribavirine doit donc être arrêtée 7 mois avant laconception du fait de sa génotoxicité. Lorsque l’indication thérapeutique ne peut être différée,il est possib<strong>le</strong> de réaliser une congélation du sperme avant traitem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>cede contre-indication à la procréation.Que la femme ou l’homme soit traité, la surv<strong>en</strong>ue d’une grossesse sous ribavirine nedoit pas conduire à une interruption médica<strong>le</strong> systématique de la grossesse, mais à uneréf<strong>le</strong>xion au cas <strong>par</strong> cas.Quand faut-il adresser un coup<strong>le</strong> pour une aide à la procréation ?Les deux situations pouvant am<strong>en</strong>er un coup<strong>le</strong> à demander une AMP dans un contextede séropositivité VIH sont la prév<strong>en</strong>tion de la transmission vira<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> coup<strong>le</strong> et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>td’une stérilité (voir plus loin). Il faut noter que l’AMP implique directem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s médecins,qui ont la responsabilité d’accepter ou de refuser la demande <strong>en</strong> l’état actuel de lasituation, dans <strong>le</strong> contexte <strong>des</strong> lois de bioéthique.Demande d’adoptionL’adoption d’un <strong>en</strong>fant peut être <strong>en</strong>visagée lorsque tous <strong>le</strong>s recours <strong>en</strong> AMP sont épuisés,ou bi<strong>en</strong> <strong>par</strong> choix. Il n’y a pas d’obligation à révé<strong>le</strong>r son statut séropositif lors d’unedemande d’agrém<strong>en</strong>t, et il n’est <strong>en</strong> aucun cas m<strong>en</strong>tionné sur <strong>le</strong> certificat médical d’aptitude.Il faut se r<strong>en</strong>seigner sur <strong>le</strong>s démarches auprès de la DDASS. Les conjoints doiv<strong>en</strong>t êtreINFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 87
mariés pour une adoption <strong>en</strong> tant que coup<strong>le</strong> ; <strong>en</strong> cas d’adoption <strong>par</strong> un célibataire, l’adoptén’aura de li<strong>en</strong> qu’à l’égard du seul <strong>par</strong><strong>en</strong>t adoptant.INTERRUPTION VOLONTAIRE DE GROSSESSE (IVG)Des données déjà anci<strong>en</strong>nes indiqu<strong>en</strong>t que la proportion d’IVG chez <strong>le</strong>s femmes infectées<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est du même ordre que dans la population généra<strong>le</strong>. L’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHne constitue plus un motif d’interruption médica<strong>le</strong> de grossesse, sauf dans <strong>des</strong> situations<strong>par</strong>ticulières où la vie de la femme est <strong>en</strong> danger ou lorsqu’il n’est pas possib<strong>le</strong> de réaliserune prév<strong>en</strong>tion efficace de la TME.En France, l’IVG est autorisée jusqu’à 14 semaines. La séropositivité pour <strong>le</strong> VIH ne doitpas être un obstac<strong>le</strong> à l’accès à l’IVG, ni modifier <strong>le</strong> choix de la méthode d’interruption degrossesse. Il n’existe actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t aucune donnée sur une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> interaction <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>santirétroviraux et la mifépristone et <strong>le</strong> misoprostol ; ainsi <strong>le</strong>s doses recommandées pour cesproduits dans <strong>le</strong> cadre de l’avortem<strong>en</strong>t médicam<strong>en</strong>teux sont-el<strong>le</strong>s <strong>le</strong>s mêmes que chez <strong>le</strong>sfemmes séronégatives.Si la séropositivité est découverte au mom<strong>en</strong>t de l’IVG, la femme devra être adresséeà un service spécialisé dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du VIH. Dans tous <strong>le</strong>s cas, une contraceptionappropriée devra lui être proposée (voir Chapitre 5).GROSSESSEChez une femme qui ne nécessite pas <strong>en</strong>core de traitem<strong>en</strong>t au long cours, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tantirétroviral est toujours nécessaire pour la prév<strong>en</strong>tion de la TME. Lorsqu’un traitem<strong>en</strong>t estnécessaire pour sa propre santé, il doit être optimal, selon <strong>le</strong>s mêmes règ<strong>le</strong>s qu’<strong>en</strong> dehorsde la grossesse.Actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> France, l’indication du traitem<strong>en</strong>t chez la femme <strong>en</strong>ceinte est la prév<strong>en</strong>tionde la TME dans presque la moitié <strong>des</strong> cas. Depuis quelques années, un largecons<strong>en</strong>sus est établi pour utiliser <strong>le</strong>s multithérapies, quel que soit l’état immunovirologiquede la femme. Cette utilisation est justifiée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s données montrant, d’une <strong>par</strong>t, que la<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique maternel<strong>le</strong> est <strong>le</strong> <strong>par</strong>amètre <strong>le</strong> plus significativem<strong>en</strong>t lié au risquede TME et, d’autre <strong>par</strong>t, que l’obt<strong>en</strong>tion d’un taux indétectab<strong>le</strong> est un moy<strong>en</strong> efficace deprév<strong>en</strong>tion de la TME. Aujourd’hui, la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> femmes <strong>en</strong>ceintes infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH<strong>en</strong> France reçoiv<strong>en</strong>t <strong>des</strong> multithérapies.Toutefois, <strong>le</strong> choix <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tes options <strong>en</strong>visageab<strong>le</strong>s n’est pas simp<strong>le</strong>, car laplu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> données disponib<strong>le</strong>s sont issues d’étu<strong>des</strong> d’observation et manqu<strong>en</strong>t soit depuissance, soit de recul pour conclure quant aux bénéfices/risques du traitem<strong>en</strong>t. Le choix<strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s antirétrovira<strong>le</strong>s et <strong>le</strong> choix du mom<strong>en</strong>t de <strong>le</strong>ur introduction durant la grossessedoiv<strong>en</strong>t avoir pour but de prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong> mieux possib<strong>le</strong> la TME, tout <strong>en</strong> limitant <strong>le</strong>s risquesde résistance et de toxicité pour la mère et pour l’<strong>en</strong>fant.Ces choix s’intègr<strong>en</strong>t dans une stratégie de prév<strong>en</strong>tion p<strong>en</strong>dant la grossesse et lapériode périnata<strong>le</strong>, qui doit t<strong>en</strong>ir compte <strong>des</strong> aspects virologiques et obstétricaux, fondéesur l’adhésion de la femme. Il s’agit de grossesses à risque, dont <strong>le</strong> suivi doit être cohér<strong>en</strong>tet individualisé, confié pour cela à <strong>des</strong> équipes spécialisées, habituées à cette prise <strong>en</strong><strong>charge</strong>. Le choix du traitem<strong>en</strong>t médical prév<strong>en</strong>tif, du mode d’accouchem<strong>en</strong>t et du traitem<strong>en</strong>tprophylactique du nouveau-né doiv<strong>en</strong>t re<strong>le</strong>ver d’une concertation multidisciplinaire <strong>en</strong>trel’équipe obstétrica<strong>le</strong>, <strong>le</strong> référ<strong>en</strong>t VIH et <strong>le</strong> pédiatre. Dans <strong>le</strong> cas d’une co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>svirus <strong>des</strong> hépatites, il convi<strong>en</strong>dra d’associer l’hépatologue.88 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Données de la littératureDonnées épidémiologiques françaisesD’après <strong>le</strong>s données de l’<strong>en</strong>quête périnata<strong>le</strong> française (EPF), une cohorte prospectivesout<strong>en</strong>ue <strong>par</strong> l’ANRS, <strong>le</strong> nombre d’accouchem<strong>en</strong>ts de femmes infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH a plusque doublé <strong>en</strong> une déc<strong>en</strong>nie. Le nombre d’inclusions dans cette cohorte étant de plus de1 000 <strong>par</strong> an depuis 2000, et <strong>en</strong> estimant qu’el<strong>le</strong> rassemb<strong>le</strong> près de 70 p. 100 <strong>des</strong> accouchem<strong>en</strong>tsde femmes infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, il y aurait <strong>en</strong>viron 1 500 accouchem<strong>en</strong>ts <strong>par</strong> an.Cela correspond à une séropréval<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> France de l’ordre de 2 p. 1 000 chez <strong>le</strong>s femmesqui accouch<strong>en</strong>t. Dans l’EPF, un tiers <strong>des</strong> naissances <strong>en</strong>registrées survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t chez <strong>des</strong>femmes qui ont déjà accouché une fois ou plus depuis qu’el<strong>le</strong>s connaiss<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivitéVIH. La plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> femmes ont été contaminées <strong>par</strong> voie hétérosexuel<strong>le</strong>, et 60 p. 100sont originaires d’Afrique noire subsahari<strong>en</strong>ne. Un tiers <strong>des</strong> femmes découvr<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivitéà l’occasion de la grossesse.Prév<strong>en</strong>tion de la transmission mère-<strong>en</strong>fantGrâce, notamm<strong>en</strong>t, aux traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux, la TME du VIH-1 a été fortem<strong>en</strong>tréduite <strong>en</strong> France, se stabilisant <strong>en</strong>tre 1 et 2 p. 100 (contre 15-20 p. 100 <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce detraitem<strong>en</strong>t). Cela représ<strong>en</strong>te une quinzaine de cas de transmission mère-<strong>en</strong>fant <strong>par</strong> an. Àceux-ci s’ajout<strong>en</strong>t plusieurs cas qui survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t alors que la mère n’a pas eu de dépistageVIH ou a fait une séroconversion p<strong>en</strong>dant la grossesse (voir p. 82).Les échecs de la prév<strong>en</strong>tion sont donc liés autant à <strong>des</strong> car<strong>en</strong>ces de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>qu’à <strong>des</strong> échecs thérapeutiques vrais. L’accès aux soins, notamm<strong>en</strong>t au suivi prénatal précoceet régulier, pose <strong>des</strong> problèmes, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour <strong>le</strong>s femmes étrangères <strong>en</strong> situationirrégulière et dans <strong>le</strong>s dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts français d’Amérique (DFA).L’abs<strong>en</strong>ce tota<strong>le</strong> de traitem<strong>en</strong>t prophylactique est un problème sérieux, mais heureusem<strong>en</strong>tpeu fréqu<strong>en</strong>t. Dans l’EPF, 3 p. 100 <strong>des</strong> femmes ne reçoiv<strong>en</strong>t aucun traitem<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dantla grossesse ; el<strong>le</strong>s contribu<strong>en</strong>t pour 20 p. 100 aux cas de TME. Il s’agit principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tde refus de traitem<strong>en</strong>t.Les cas résiduels de transmission chez <strong>le</strong>s femmes suivies et traitées p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>ur grossesseont été récemm<strong>en</strong>t analysés. Cette TME demeure supérieure à 1 p. 100 dans l’EPF.Parmi ces cas de transmission, plusieurs facteurs de risque ont été mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce :– <strong>des</strong> complications obstétrica<strong>le</strong>s, notamm<strong>en</strong>t un accouchem<strong>en</strong>t prématuré ; pour <strong>le</strong>snaissances avant 33 semaines d’aménorrhée (SA), <strong>le</strong> taux de TME est de 6,8 p. 100 versus1,2 p. 100 pour <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants nés à terme ou modérém<strong>en</strong>t prématurés ;– une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive, au 3 e trimestre de la grossesse, voire au mom<strong>en</strong>t del’accouchem<strong>en</strong>t (la découverte de l’infection à l’accouchem<strong>en</strong>t est toutefois exceptionnel<strong>le</strong><strong>en</strong> France métropolitaine) ;– un traitem<strong>en</strong>t débuté tardivem<strong>en</strong>t ; la durée moy<strong>en</strong>ne du traitem<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dant la grossesseest plus faib<strong>le</strong> chez <strong>le</strong>s mères ayant transmis <strong>le</strong> virus que chez cel<strong>le</strong>s qui ne l’ontpas transmis (10,5 semaines versus 16 semaines) ;– <strong>des</strong> défauts d’observance ; on note que 9 p. 100 <strong>des</strong> femmes dans l’EPF ont une conc<strong>en</strong>trationd’ARN VIH-1 plasmatique supérieure à 10 000 copies/ml à l’accouchem<strong>en</strong>t, indép<strong>en</strong>damm<strong>en</strong>tdu type de traitem<strong>en</strong>t ; 50 p. 100 <strong>des</strong> cas de transmission de l’EPFsurvi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t dans cette situation virologique.Ces données confirm<strong>en</strong>t l’importance pronostique de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique àl’accouchem<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s femmes traitées. Le taux de TME est de 0,6 p. 100 pour uneconc<strong>en</strong>tration d’ARN VIH-1 inférieure à 1 000 copies/ml (0,3 p. 100 lorsqu’il est inférieur à50 copies/ml), de 1,5 p. 100 pour un ARN VIH <strong>en</strong>tre 1 000 et 10 000 et de 7,3 p. 100 lorsquel’ARN VIH dépasse 10 000 copies/ml. Néanmoins, il n’existe pas de seuil au-<strong>des</strong>sousduquel <strong>le</strong> risque est nul.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 89
Le niveau de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> ap<strong>par</strong>aît comme un facteur plus prédictif que <strong>le</strong> type de traitem<strong>en</strong>t.En l’abs<strong>en</strong>ce d’essai thérapeutique contrôlé, il est diffici<strong>le</strong> de déterminer l’efficacitérelative <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts types de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Le taux de TME observé est équival<strong>en</strong>t,que la mère ait reçu une trithérapie incluant un IP, une bithérapie <strong>par</strong> la zidovudineet la lamivudine ou une monothérapie de zidovudine. Cela ne signifie pas que <strong>le</strong>s monoetbithérapies sont aussi efficaces que <strong>le</strong>s multithérapies, mais seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t qu’el<strong>le</strong>s ont étéprescrites chez <strong>des</strong> femmes à plus faib<strong>le</strong> risque de TME. À l’inverse, certaines femmesayant une prescription de multithérapie conserv<strong>en</strong>t néanmoins une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> é<strong>le</strong>vée. Ilsemb<strong>le</strong> s’agir plus de défauts d’observance que d’échecs thérapeutiques. Cela expliquequ’<strong>en</strong>tre 1997 et 2004, bi<strong>en</strong> que la proportion de femmes traitées <strong>par</strong> multithérapie p<strong>en</strong>dantla grossesse ait augm<strong>en</strong>té de 2 à 77 p. 100, <strong>le</strong> taux de TME n’ait pas diminué de façonsignificative.Concernant <strong>le</strong> mode d’accouchem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s données de l’EPF ne mett<strong>en</strong>t pas <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ced’effet protecteur de la césari<strong>en</strong>ne programmée <strong>en</strong> cas de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique maternel<strong>le</strong>faib<strong>le</strong> (< 1 000 copies/ml). Il n’est pas pour autant possib<strong>le</strong> de déterminer un seuil au<strong>des</strong>sousduquel la césari<strong>en</strong>ne n’aurait plus aucun effet protecteur. Ces résultats concord<strong>en</strong>tavec ceux <strong>des</strong> ACTG aux États-Unis, mais pas avec ceux d’une étude de cohorte europé<strong>en</strong>ne.Il faut rappe<strong>le</strong>r que l’effet protecteur de la césari<strong>en</strong>ne programmée a été clairem<strong>en</strong>tdémontré chez <strong>des</strong> femmes ne recevant pas d’antirétroviraux et dans <strong>le</strong> cadre d’une prophylaxie<strong>par</strong> la zidovudine <strong>en</strong> monothérapie avec, dans ce cas, un taux de TME de l’ordrede 1 p. 100. En revanche, il n’a jamais été démontré d’effet bénéfique lorsque la césari<strong>en</strong>neest effectuée <strong>en</strong> urg<strong>en</strong>ce. Enfin, la césari<strong>en</strong>ne expose la mère à une morbidité, notamm<strong>en</strong>tinfectieuse, accrue <strong>par</strong> rapport à la voie basse, surtout s’il s’agit d’une césari<strong>en</strong>ne <strong>en</strong>urg<strong>en</strong>ce.Tolérance <strong>des</strong> antirétroviraux p<strong>en</strong>dant la grossesseLes données cliniques pour chaque molécu<strong>le</strong> dép<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t avant tout de <strong>le</strong>ur anci<strong>en</strong>netéet sont plus issues de cohortes et de registres que d’essais thérapeutiques. Les donnéesde toxicologie préclinique, et même <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> anima<strong>le</strong>s, sont souv<strong>en</strong>t diffici<strong>le</strong>s à transposerà l’utilisation clinique. La mise <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce d’effets indésirab<strong>le</strong>s ne signifie donc pas toujoursqu’il fail<strong>le</strong> r<strong>en</strong>oncer à l’utilisation d’un produit. Les données sont réactualisées périodiquem<strong>en</strong>tsur <strong>le</strong> site américain HIVinfo.Toxicité pour la mère• Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI). Leurtoxicité mitochondria<strong>le</strong> peut être responsab<strong>le</strong> de manifestations de type neuropathie périphérique,myosite, pancréatite, stéatose hépatique et acidose lactique (voir Chapitre 12).Plusieurs cas d’acidose lactique ont été rapportés avec une stéatose et/ou une pancréatiteau 3 e trimestre de la grossesse ; ces femmes recevai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts au long cours <strong>par</strong>l’association stavudine + didanosine, sauf une qui recevait stavudine + lamivudine. L’associationstavudine + didanosine est donc contre-indiquée durant la grossesse. Les toxicitésde la zidovudine sont <strong>le</strong>s mêmes qu’<strong>en</strong> dehors de la grossesse, notamm<strong>en</strong>t l’anémie et laneutropénie. Les données de pharmacovigilance concernant l’abacavir ne sembl<strong>en</strong>t pasindiquer que la grossesse majore <strong>le</strong> risque d’hypers<strong>en</strong>sibilité. Les données de tolérance del’emtricitabine <strong>en</strong> cours de grossesse sont limitées, mais la bonne tolérance de la lamivudineproche de cette molécu<strong>le</strong> est rassurante. La tolérance du ténofovir au cours de lagrossesse reste à évaluer, <strong>le</strong> principal effet indésirab<strong>le</strong> <strong>en</strong> dehors de la grossesse étant latoxicité réna<strong>le</strong>.• Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). La névirapine comporte<strong>des</strong> risques de toxidermie et d’hépatotoxicité, qui survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t durant <strong>le</strong>s premièressemaines du traitem<strong>en</strong>t. Le risque de toxidermie est 5 à 7 fois plus fréqu<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s femmesque chez <strong>le</strong>s hommes, de même que <strong>le</strong> risque d’hépatotoxicité, qui est 10 fois plus90 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
é<strong>le</strong>vé chez <strong>le</strong>s femmes ayant plus de 250 CD4/mm 3 . Des cas mortels de toxidermie etd’hépatite liées à la névirapine p<strong>en</strong>dant la grossesse ont été rapportés. L’initiation d’un traitem<strong>en</strong>tau long cours <strong>par</strong> la névirapine est donc déconseillée ; si ce traitem<strong>en</strong>t est déjà <strong>en</strong>place et bi<strong>en</strong> toléré au mom<strong>en</strong>t du début de la grossesse, il peut être poursuivi sous couvertd’une surveillance att<strong>en</strong>tive.• Inhibiteurs de protéase (IP). La grossesse est un facteur de risque habituel d’intoléranceau glucose ou de diabète, qui sont favorisés <strong>par</strong> un traitem<strong>en</strong>t comportant <strong>des</strong> IP.Ce risque a été mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce <strong>par</strong> de gran<strong>des</strong> étu<strong>des</strong> de cohorte américaines [43].• Prématurité et multithérapie. Le risque de prématurité associé à la prise d’une multithérapiep<strong>en</strong>dant la grossesse, initia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t décrit <strong>par</strong> <strong>des</strong> équipes europé<strong>en</strong>nes, est maint<strong>en</strong>antconfirmé dans <strong>des</strong> cohortes américaines [5] et dans l’EPF. Dans la cohorte française,<strong>le</strong> taux de prématurité est de 15 p. 100 sous multithérapie versus 10 p. 100 sous mono- oubithérapie. Il n’y a pas d’association à une molécu<strong>le</strong> précise. Cette prématurité est surtoutmodérée (33-36 SA) et n’est pas associée à une augm<strong>en</strong>tation du risque de TME dès lorsque <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t est virologiquem<strong>en</strong>t efficace.Toxicité pour l’<strong>en</strong>fant• Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI). Toutesces molécu<strong>le</strong>s pass<strong>en</strong>t <strong>le</strong> plac<strong>en</strong>ta. Malgré <strong>des</strong> tests de tératogénocité positifs chez l’animalpour l’abacavir, la stavudine, <strong>le</strong> ténofovir et la zidovudine, aucune augm<strong>en</strong>tation du taux demalformations n’a été signalée chez <strong>le</strong>s nouveau-nés exposés.L’anémie est fréqu<strong>en</strong>te, ainsi que la neutropénie, après l’exposition à <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>tscomportant la zidovudine, mais el<strong>le</strong> est <strong>en</strong> règ<strong>le</strong> réversib<strong>le</strong> à l’arrêt de la prophylaxie. Toutefois,une inhibition modérée mais durab<strong>le</strong> de l’hématopoïèse (polynucléaires, lymphocytes,plaquettes) sur plusieurs années est retrouvé dans différ<strong>en</strong>tes cohortes.L’interaction avec l’ADN mitochondrial est mieux connue, ainsi que ses conséqu<strong>en</strong>cescliniques. Une hyperlactatémie significative est fréqu<strong>en</strong>te, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t asymptomatique,habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t réversib<strong>le</strong> à l’arrêt du traitem<strong>en</strong>t. El<strong>le</strong> est isolée ou associée à uneélévation <strong>des</strong> LDH, <strong>des</strong> CPK, <strong>des</strong> transaminases et/ou de la lipase. Dans la cohorte française,0,3 à 1 p. 100 <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants exposés à la zidovudine ou à l’association zidovudine+ lamivudine prés<strong>en</strong>te une symptomatologie clinique, biologique et radiologique compatib<strong>le</strong>avec un dysfonctionnem<strong>en</strong>t mitochondrial persistant. L’ess<strong>en</strong>tiel de la symptomatologieest neurologique (hypertonie, retard cognitif, convulsions, troub<strong>le</strong>s ducomportem<strong>en</strong>t). L’évolution à long terme de ces symptômes est inconnue. Le risque semb<strong>le</strong>plus important après une exposition à l’association zidovudine + lamivudine qu’avecla zidovudine seu<strong>le</strong>.Une autre préoccupation sur l’utilisation <strong>des</strong> analogues nucléosidiques vi<strong>en</strong>t de <strong>le</strong>ur possib<strong>le</strong>génotoxicité puisque tous ont – à <strong>des</strong> degrés divers – <strong>des</strong> interactions avec l’ADNhumain. Ces interactions doiv<strong>en</strong>t être soigneusem<strong>en</strong>t évaluées, même si <strong>le</strong>urs conséqu<strong>en</strong>cesév<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s sont à ce jour inconnues.La proportion croissante de pati<strong>en</strong>tes traitées <strong>par</strong> <strong>le</strong> ténofovir ou <strong>par</strong> l’association fixeténofovir + emtricitabine nécessite une vigilance accrue. Le nombre d’<strong>en</strong>fants exposés auténofovir est toutefois <strong>en</strong>core très mo<strong>des</strong>te. Il existe un risque pot<strong>en</strong>tiel de toxicité réna<strong>le</strong>et de troub<strong>le</strong>s de l’ossification. Des étu<strong>des</strong> sont nécessaires pour évaluer <strong>le</strong> ret<strong>en</strong>tissem<strong>en</strong>tréel de l’exposition in utero.• Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). L’efavir<strong>en</strong>z est contre-indiquédès <strong>le</strong> premier trimestre <strong>en</strong> raison du risque malformatif pour <strong>le</strong> système nerveuxc<strong>en</strong>tral. Chez l’<strong>en</strong>fant, plusieurs observations d’anomalies du tube neural ont été rapportéesaprès l’exposition à l’efavir<strong>en</strong>z p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> 1 er trimestre de la grossesse.Les données sur la névirapine concern<strong>en</strong>t surtout la monodose, qui passe bi<strong>en</strong> la barrièreplac<strong>en</strong>taire. Les effets sur <strong>le</strong> fœtus <strong>en</strong> cas d’emploi <strong>en</strong> continu durant la grossess<strong>en</strong>’ont pas été étudiés.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 91
• Inhibiteurs de protéase (IP). Le passage transplac<strong>en</strong>taire est généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t faib<strong>le</strong> maisdiffère selon <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s. Il est pratiquem<strong>en</strong>t nul pour <strong>le</strong> saquinavir et varie selon <strong>le</strong>sindividus pour <strong>le</strong>s autres IP. Les données de cancérog<strong>en</strong>èse anima<strong>le</strong> sont positives pourtoutes <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s pour <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s ce <strong>par</strong>amètre est disponib<strong>le</strong>. Au vu <strong>des</strong> données disponib<strong>le</strong>s,la tératogénicité anima<strong>le</strong> est considérée comme inexistante ou non significative.Aucune anomalie morphologique n’a été repérée jusqu’à prés<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tes cohortes.Les données de tolérance concernant <strong>le</strong>s IP récemm<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong>s (atazanavir, tipranavir,darunavir) sont insuffisantes. Du fait du passage transplac<strong>en</strong>taire de la bilirubine libre,<strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces d’une hyperbilirubinémie liée à l’atazanavir chez la mère doiv<strong>en</strong>t fairel’objet d’une vigilance accrue chez <strong>le</strong> nouveau-né exposé.• Inhibiteurs de fusion. Le passage transplac<strong>en</strong>taire de l’<strong>en</strong>fuvirtide est improbab<strong>le</strong> au vude ses propriétés physicochimiques, mais non étudié. Les données de tératogénicité sontnégatives. L’expéri<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> clinique est beaucoup trop faib<strong>le</strong> pour tirer une quelconqueconclusion.Pharmacologie <strong>des</strong> antirétroviraux chez la femme <strong>en</strong>ceinteLa grossesse influ<strong>en</strong>ce la pharmacologie de la classe <strong>des</strong> IP. Une diminution significative<strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques au 3 e trimestre a été mise <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce pour <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>sétudiées : l’indinavir, <strong>le</strong> nelfinavir et <strong>le</strong> lopinavir/r (voir Chapitre 10).Résistance aux antirétrovirauxLa question comporte deux aspects différ<strong>en</strong>ts : la préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> variants résistantsacquis lors de la primo-infection et <strong>le</strong> risque de sé<strong>le</strong>ction de souches vira<strong>le</strong>s résistantes. D<strong>en</strong>ombreuses données dans <strong>le</strong>s pays <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t montr<strong>en</strong>t que l’utilisation d’une prév<strong>en</strong>tion<strong>par</strong> la névirapine <strong>en</strong> monodose à l’accouchem<strong>en</strong>t <strong>en</strong>traîne fréquemm<strong>en</strong>t la sé<strong>le</strong>ctionde virus résistants, ce qui risque de compromettre l’av<strong>en</strong>ir thérapeutique de la mère, et celuide l’<strong>en</strong>fant s’il est infecté. L’utilisation d’une bithérapie zidovudine + lamivudine <strong>en</strong>traîne unrisque de résistance à la lamivudine si el<strong>le</strong> ne permet pas un contrô<strong>le</strong> de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>.La monothérapie <strong>par</strong> la zidovudine, tel<strong>le</strong> qu’el<strong>le</strong> est utilisée pour la prophylaxie de la TME,<strong>en</strong>traîne plus exceptionnel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>des</strong> résistances. La meil<strong>le</strong>ure prév<strong>en</strong>tion du phénomènede résistance est d’assurer une réduction maxima<strong>le</strong> de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> <strong>par</strong> un traitem<strong>en</strong>tpuissant chez la mère.Co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatitesVirus de l’hépatite CLe taux de TME est d’<strong>en</strong>viron 14 p. 100 (versus 4 p. 100 <strong>en</strong> cas de mono-infection <strong>par</strong><strong>le</strong> VHC). Le rô<strong>le</strong> protecteur du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral vis-à-vis de la transmission du VHCest suspecté, mais non démontré. Ainsi l’<strong>en</strong>fant né d’une mère co-infectée a-t-il aujourd’huiplus de risque d’être contaminé <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC que <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Une virémie VHC é<strong>le</strong>vée estun facteur de risque de transmission. Aucune mesure prophylactique n’a démontré formel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tson utilité pour prév<strong>en</strong>ir cette transmission, y compris la réalisation d’une césari<strong>en</strong>neprogrammée.Virus de l’hépatite BLe risque de TME est très é<strong>le</strong>vée ; il est fonction de la virémie VHB. La prév<strong>en</strong>tion estefficace dans plus de 95 p. 100 <strong>des</strong> cas. Il s’agit de la sérovaccination de l’<strong>en</strong>fant à la naissance: Ig anti-VHB IV (30 UI/kg) à J0 et vaccination à J0, M1 et M6. La lamivudine a été<strong>en</strong>visagée <strong>en</strong> prophylaxie de la TME du VHB, mais son efficacité n’a pas été étudiée.92 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Recommandations 2006 pour la prev<strong>en</strong>tion de la TMETraitem<strong>en</strong>tLe traitem<strong>en</strong>t relève d’une décision collaborative, multidisciplinaire, qui ne doit jamaisêtre prise dans l’urg<strong>en</strong>ce, sauf <strong>en</strong> cas de diagnostic très tardif. Toute femme nécessitantun traitem<strong>en</strong>t pour sa propre santé doit bénéficier d’une multithérapie optima<strong>le</strong>, <strong>en</strong> choisissantautant que possib<strong>le</strong> <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts sans toxicité avérée pour el<strong>le</strong> et pour l’<strong>en</strong>fant.Lorsqu’un traitem<strong>en</strong>t pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t toxique ou tératogène est nécessaire, il faut <strong>en</strong> informerla pati<strong>en</strong>te et r<strong>en</strong>forcer la surveillance. Lorsque <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t est prescrit spécifiquem<strong>en</strong>tpour prév<strong>en</strong>ir la TME, il doit permettre d’atteindre une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique indétectab<strong>le</strong>,ce qui implique habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t l’utilisation d’une multithérapie.La pati<strong>en</strong>te doit être impliquée dans <strong>le</strong>s décisions et recevoir une information claire etindividualisée sur la nécessité du traitem<strong>en</strong>t, son efficacité prév<strong>en</strong>tive, mais aussi sur <strong>le</strong>sincertitu<strong>des</strong> concernant sa toxicité pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>. El<strong>le</strong> doit être informée <strong>des</strong> modalités dusuivi, du traitem<strong>en</strong>t de l’<strong>en</strong>fant et <strong>des</strong> raisons de la contre-indication de l’allaitem<strong>en</strong>t ausein.Pour <strong>le</strong> succès de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, l’importance de l’observance <strong>en</strong> cours de grossessedoit être abordée systématiquem<strong>en</strong>t, y compris si la femme est déjà traitée. Il fautpr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte ses difficultés év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s, socia<strong>le</strong>s et administratives, psychologiquesou psychiatriques, sa compréh<strong>en</strong>sion et son adhésion à la stratégie thérapeutique.Par ail<strong>le</strong>urs, il faut <strong>en</strong>courager <strong>le</strong>s femmes qui n’ont pas révélé <strong>le</strong>ur séropositivitéVIH à <strong>le</strong>ur compagnon de <strong>le</strong> faire. Outre <strong>le</strong> risque de transmission vira<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> coup<strong>le</strong>,<strong>le</strong> secret pose <strong>des</strong> problèmes <strong>par</strong>fois sérieux pour la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’<strong>en</strong>fant et sonéquilibre psychique. Il faut rappe<strong>le</strong>r que la loi du 4 mars 2002 r<strong>en</strong>force la notion d’autorité<strong>par</strong><strong>en</strong>ta<strong>le</strong> <strong>par</strong>tagée, donc <strong>le</strong> droit du père autant que celui de la mère de connaîtreet de cons<strong>en</strong>tir aux traitem<strong>en</strong>ts et aux soins apportés à l’<strong>en</strong>fant dès lors qu’il a étéreconnu.Quel<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s choisir ? (Tab<strong>le</strong>au 6-I)On choisira habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t une multithérapie comportant 2 INTI et 1 IP. Les deux INTIsont classiquem<strong>en</strong>t la zidovudine et la lamivudine sauf cas <strong>par</strong>ticuliers (voir Chapitre 9).L’association stavudine + didanosine est contre-indiquée <strong>en</strong> raison du risque d’acidose lactique.Les données concernant <strong>le</strong> ténofovir p<strong>en</strong>dant la grossesse sont insuffisantes pourl’instant, et l’on ne peut recommander à l’heure actuel<strong>le</strong> l’utilisation de cette molécu<strong>le</strong> sid’autres choix sont possib<strong>le</strong>s. L’initiation de l’abacavir n’est pas recommandée <strong>en</strong> raisondu risque de syndrome d’hypers<strong>en</strong>siblité, même s’il ne semb<strong>le</strong> pas accru au cours de lagrossesse. L’association de trois INTI n’est pas recommandée <strong>en</strong> raison du risque additifde toxicité mitochondria<strong>le</strong> chez <strong>le</strong> fœtus. Enfin, il n’y a pas d’argum<strong>en</strong>t actuel pour ajouterde la zidovudine au traitem<strong>en</strong>t antirétroviral d’une femme <strong>en</strong>ceinte, si celui-ci est efficaceau plan virologique et bi<strong>en</strong> toléré.Le choix de l’IP repose habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t sur <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s pour <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s il existe <strong>des</strong>données cliniques : nelfinavir, saquinavir, indinavir ou lopinavir. On ne dispose pas de donnéessur <strong>le</strong>s IP plus réc<strong>en</strong>ts : atazanavir, fosamprénavir, tipranavir et darunavir. Les donnéespharmacologiques plaid<strong>en</strong>t <strong>en</strong> faveur de l’utilisation d’un IP pot<strong>en</strong>tialisé <strong>en</strong> raison derésultats concordants montrant une baisse <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques résiduel<strong>le</strong>s au3 e trimestre de la grossesse.L’initiation d’une multithérapie incluant un INNTI n’est pas recommandée si d’autreschoix sont possib<strong>le</strong>s. La névirapine <strong>en</strong>traîne un risque é<strong>le</strong>vé de toxicité hépatique et/oucutanée au cours de la grossesse. L’efavir<strong>en</strong>z est contre-indiqué au 1 er trimestre de la grossessepour son risque malformatif. Son utilisation à <strong>par</strong>tir du 2 e trimestre n’a pas été étudiée.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 93
Tab<strong>le</strong>au 6-I<strong>en</strong> 2006Recommandations pour l’utilisation <strong>des</strong> antirétroviraux chez la femme <strong>en</strong>ceinteARV Risques p<strong>en</strong>dant la grossesse Rationnel GradeRecommandationsINTIZidovudine Toxicité mitochondria<strong>le</strong> Nné (IIa)Anémie (Ia)Recul important depuis 1994 (IIa)Monothérapie TME 8 p. 100 (Ia)Monothérapie + césari<strong>en</strong>ne TME1 p. 100 (Ia)Utilisation dans multithérapieALamivudineToxicité mitochondria<strong>le</strong> Nné (IIa)Effet additif probab<strong>le</strong> sur latoxicité mitochondria<strong>le</strong> de lazidovudine chez <strong>le</strong> Nné (IIb)Didanosine Acidose lactique (didanosine +stavudine)IPLopinavirNelfinavirPharmacologie variab<strong>le</strong>Puissance virologique inférieureà IP/r hors grossesseRecul important depuis 1997 (Ia)Bithérapie TME 1 p. 100 (IIa)Utilisation dans multithérapiePhase II et cohortes (IIa)Puissance virologique hors grossesseIP <strong>le</strong> plus utilisé actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t chez lafemme <strong>en</strong>ceinte dans <strong>le</strong>s cohortes (IIb)IP <strong>le</strong> plus utilisé dans essais et cohortes(IIb)Saquinavir Bonne tolérance (IIa) AAlternativesINTIAbacavir Hypers<strong>en</strong>sibilité de 5 p. 100 àl’initiationPeut remplacer la zidovudine si contreindicationBStavudine Acidose lactique (stavudine +didanosine)Recul dans <strong>le</strong>s cohortes pourl’association stavudine + lamivudine (IIb)IPIndinavir Sous-dosages fréqu<strong>en</strong>ts (IIb) Molécu<strong>le</strong>s relativem<strong>en</strong>t anci<strong>en</strong>nes BQuelques données de cohortes (IIb)Fosamprénavir Expéri<strong>en</strong>ce avec amprénavir CINNTINévirapine Toxidermie/cytolyse hépatique àl’initiation (IIa)Pas de bénéfice surajouté à unemultithérapie (Ia)Risque de résistance (Ia)Utilisation large au plan mondialEfficacité monothérapie monodose (Ia)AZT + NVP monodose : TME 2 p. 100 (Ia)Prophylaxie TME de « rattrapage »Poursuite d’un traitem<strong>en</strong>t antérieur à lagrossesse OKAABAAB94 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 6-I (suite)<strong>en</strong>ceinte <strong>en</strong> 2006Recommandations pour l’utilisation <strong>des</strong> antirétroviraux chez la femmeDonnées insuffisantesINTITénofovirTrizivirTubulopathieAnomalies osseuses chezl’animal à dosesuprathérapeutiqueToxicité mitochondria<strong>le</strong>pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> cumulée <strong>des</strong> 3 INTIBonne tolérance à court terme chezl’adulteObservanceEmtricitabine Pas de données Proche de la lamuvidine CIPAtazavir/r Risque d’hyperbilirubinémie chez<strong>le</strong> fœtus et <strong>le</strong> NnéPassage plac<strong>en</strong>taire : risqueinconnuCTipranavir/rInhibiteur de fusionAbs<strong>en</strong>ce de données chez lafemme <strong>en</strong>ceinteNon recommandésAssociationdidanosine +stavudineEfavir<strong>en</strong>zNné : nouveau-né.Acidose lactique p<strong>en</strong>dantgrossesseTératogénicité anima<strong>le</strong>Anomalies du tube neural humain(IIb)Contre-indiqué au 1 er trimestreTraitem<strong>en</strong>t de virus résistantsPassage plac<strong>en</strong>taire improbab<strong>le</strong> (pasde données)Quelques étu<strong>des</strong> de phases I/IIPossib<strong>le</strong> utilisation après <strong>le</strong> 2 e trimestre(après l’organog<strong>en</strong>èse, 12 SA) maispas de reculCCCCAAQuand débuter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t ?Les précéd<strong>en</strong>tes recommandations étai<strong>en</strong>t de comm<strong>en</strong>cer au début du 3 e trimestre afinde limiter la durée d’exposition du fœtus aux antirétroviraux. Les données de l’EPF montr<strong>en</strong>tque <strong>le</strong> taux de TME est plus é<strong>le</strong>vé lorsque la durée de traitem<strong>en</strong>t est inférieure à 3 mois(12 semaines). Ce risque est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t é<strong>le</strong>vé <strong>en</strong> cas d’accouchem<strong>en</strong>t prématuréavant 7 mois, si la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong> n’est pas contrôlée.Par conséqu<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> groupe d’experts recommande désormais de comm<strong>en</strong>cer <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t:– à la fin du 2 e trimestre (6 e mois, au plus tard 28 SA), <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de risque d’accouchem<strong>en</strong>tprématuré ou de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> é<strong>le</strong>vée ;– dès <strong>le</strong> début du 2 e trimestre (4 e mois, avant 20 SA), <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce d’un facteur de risqued’accouchem<strong>en</strong>t prématuré, notamm<strong>en</strong>t un antécéd<strong>en</strong>t de prématurité, une grossessegémellaire, un tabagisme ou une toxicomanie, une conisation du col ;INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 95
– de même, au début du 2 e trimestre si la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong> est é<strong>le</strong>vée (de l’ordrede 100 000 copies/ml ou plus), pour avoir <strong>le</strong> temps d’évaluer son efficacité et la tolérance et,év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, de l’adapter pour atteindre l’objectif thérapeutique (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong>< 50 copies/ml) avant l’accouchem<strong>en</strong>t.Principa<strong>le</strong>s situations• La femme est déjà sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Le traitem<strong>en</strong>t est nécessaire pour lasanté de la femme. Cette situation concerne actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t 30 p. 100 <strong>des</strong> femmes <strong>en</strong>ceintesséropositives.Si <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t est efficace virologiquem<strong>en</strong>t (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique < 50 copies/ml) etbi<strong>en</strong> toléré, il n’y a pas lieu d’interrompre même transitoirem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t. Le traitem<strong>en</strong>t seramodifié autant que possib<strong>le</strong> s’il comporte <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s déconseillées p<strong>en</strong>dant la grossesse :l’efavir<strong>en</strong>z sera remplacé <strong>par</strong> un IP, l’association didanosine + stavudine sera remplacée <strong>par</strong>deux autres INTI. Le ténofovir sera remplacé <strong>par</strong> un autre INTI. En cas de trithérapie d’INTI,<strong>le</strong> troisième ag<strong>en</strong>t pourrait être remplacé <strong>par</strong> un IP.Si la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique est détectab<strong>le</strong> (> 50 copies/ml), il est nécessaire de réévaluer<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t avec vérification de l’observance, dosages médicam<strong>en</strong>teux, test génotypiquede résistance (voir Chapitre 4). Les experts recommand<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>s femmes <strong>en</strong>situation d’échec thérapeutique soi<strong>en</strong>t prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>par</strong> <strong>des</strong> équipes spécialiséesincluant un virologue.• La femme ne reçoit pas de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Il s’agit d’une femme découvrantsa séropositivité VIH à l’occasion de la grossesse, d’une femme séropositive connue maisnon suivie ou d’une femme suivie mais sans traitem<strong>en</strong>t.Si la pati<strong>en</strong>te est <strong>en</strong> interruption thérapeutique, une att<strong>en</strong>tion <strong>par</strong>ticulière doit être apportéeaux raisons de cel<strong>le</strong>-ci, notamm<strong>en</strong>t aux problèmes d’observance. Il faudra reconstituerl’histoire thérapeutique antérieure afin de choisir <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> plus adapté.En l’abs<strong>en</strong>ce d’indication maternel<strong>le</strong>, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif de TME sera débuté <strong>le</strong> plussouv<strong>en</strong>t à la fin du 2 e trimestre, à 26-28 SA (voir plus haut). L’objectif est une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>indétectab<strong>le</strong> avant l’accouchem<strong>en</strong>t, quel que soit <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t. Il s’agit habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’unetrithérapie de 2 INTI et 1 IP (voir plus haut). Chez une femme ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> initia<strong>le</strong>faib<strong>le</strong> (< 1 000 copies/ml), certains <strong>en</strong>visag<strong>en</strong>t toujours de limiter l’exposition médicam<strong>en</strong>teuse<strong>en</strong> proposant une bithérapie zidovudine + lamivudine ou une monothérapie de zidovudineassociée à une césari<strong>en</strong>ne programmée. Une tel<strong>le</strong> stratégie, longtemps appliquée <strong>en</strong> routine,ne peut s’<strong>en</strong>visager aujourd’hui que dans <strong>des</strong> cas exceptionnels, après discussion multidisciplinaire,après avoir vérifié qu’il s’agit d’un sous-type VIH-1 bi<strong>en</strong> quantifié <strong>par</strong> la techniqueutilisée et <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de tout déficit immunitaire ou facteur de risque obstétrical.Si la femme a une indication thérapeutique (symptômes cliniques ou CD4 < 350 mm 3 ),<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est débuté et fondé sur une trithérapie de 2 INTI et 1 IP (voir plushaut). Si l’indication thérapeutique n’est pas urg<strong>en</strong>te, on att<strong>en</strong>dra <strong>par</strong> précaution 12 SA pour<strong>le</strong> débuter.• <strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive au 8 e -9 e mois. La mise <strong>en</strong> route d’une prophylaxie doit êtrerapide, mais <strong>le</strong> degré d’urg<strong>en</strong>ce varie selon <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>. Cette situationsurvi<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t dans un contexte de grande précarité socia<strong>le</strong> et/ou psychologique et peutnécessiter <strong>le</strong> recours à <strong>des</strong> modalités de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> inhabituel<strong>le</strong>s (hospitalisation, hospitalisationà domici<strong>le</strong> pour grossesse à risques) permettant de mieux assurer <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tprév<strong>en</strong>tif de la TME.• <strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardive avant <strong>le</strong> début du travail. Un test de dépistage du VIH rapidedoit être effectué, puis confirmé sur un deuxième prélèvem<strong>en</strong>t avec test rapide, puis <strong>par</strong> untest de dépistage classique. Si <strong>le</strong> terme est avancé, l’indication thérapeutique peut êtreposée après information de la pati<strong>en</strong>te sur <strong>le</strong>s résultats de deux tests rapi<strong>des</strong> de dépistagedu VIH et sans att<strong>en</strong>dre <strong>le</strong>s résultats immunovirologiques.Dans tous <strong>le</strong>s cas, la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> doit être réduite rapidem<strong>en</strong>t. Une trithérapie associantdeux INTI (zidovudine + lamivudine) et un IP (lopinavir/r) est recommandée.96 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Une césari<strong>en</strong>ne programmée doit être proposée car <strong>le</strong> délai ne permet pas <strong>en</strong> générald’obt<strong>en</strong>ir un contrô<strong>le</strong> virologique satisfaisant. Le traitem<strong>en</strong>t prophylactique du nouveau-nédoit être r<strong>en</strong>forcé (voir ci-<strong>des</strong>sous).• <strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> travail. La situation peut se produire à terme ou lors d’unaccouchem<strong>en</strong>t prématuré. Le dépistage de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH peut être réalisé <strong>par</strong> untest VIH rapide, y compris <strong>en</strong> sal<strong>le</strong> d’accouchem<strong>en</strong>t.La perfusion de zidovudine doit être associée à l’administration de névirapine <strong>en</strong> monodosechez la mère. Cette option de prév<strong>en</strong>tion de la TME, validée dans <strong>des</strong> pays <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t,est réservée <strong>en</strong> France à ce type de situations où la prév<strong>en</strong>tion p<strong>en</strong>dant lagrossesse n’a pas eu lieu. El<strong>le</strong> expose à un risque é<strong>le</strong>vé d’émerg<strong>en</strong>ce de virus résistantsaux INNTI <strong>en</strong> cas d’arrêt d’immédiat du traitem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> post-<strong>par</strong>tum. Pour diminuer cerisque chez la mère, il est important de prescrire une multithérapie p<strong>en</strong>dant 2 semaines <strong>en</strong>post-<strong>par</strong>tum, même <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’indication thérapeutique au long cours pour la femme.L’intérêt de la névirapine chez une femme chez qui une trithérapie conv<strong>en</strong>tionnel<strong>le</strong> estdébutée n’est toutefois pas établi.Chez l’<strong>en</strong>fant, un traitem<strong>en</strong>t post-exposition int<strong>en</strong>sifié est recommandé (voir p. 102).Cas de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2La <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est spontaném<strong>en</strong>t basse, et <strong>le</strong>s données de la cohorte EPF confirm<strong>en</strong>tque <strong>le</strong> taux de TME, même <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de prophylaxie, est faib<strong>le</strong> (< 2 p. 100). Le VIH-2 estnaturel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t résistant aux INNTI. Chez une femme infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 <strong>en</strong>ceinte, <strong>en</strong>l’abs<strong>en</strong>ce d’indication maternel<strong>le</strong> de traitem<strong>en</strong>t, il est recommandé de mettre <strong>en</strong> place uneprophylaxie <strong>par</strong> la zidovudine <strong>en</strong> monothérapie, sans césari<strong>en</strong>ne programmée systématique.En cas d’indication maternel<strong>le</strong> ou de séroconversion p<strong>en</strong>dant la grossesse, une multithérapieavec IP pot<strong>en</strong>tialisé est recommandée.Situations <strong>par</strong>ticulièresUn traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif de la TME autre que ceux recommandés pour <strong>le</strong>s situations précéd<strong>en</strong>tesdoit être <strong>en</strong>visagé dans <strong>des</strong> situations exceptionnel<strong>le</strong>s tel<strong>le</strong>s que <strong>des</strong> antécéd<strong>en</strong>tsde cytopathie mitochondria<strong>le</strong> ou d’autre toxicité sévère <strong>des</strong> INTI, ou <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de multip<strong>le</strong>smutations de résistance aux INTI. L’avis d’un expert est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>.Co-infection VHC ou VHBLe traitem<strong>en</strong>t antiviral de l’infection <strong>par</strong> la VHC est contre-indiqué <strong>en</strong> cours de grossesse<strong>en</strong> raison de la toxicité de la ribavirine pour l’<strong>en</strong>fant.Pour <strong>le</strong> VHB, <strong>le</strong>s indications sont discutées au cas <strong>par</strong> cas avec l’hépatologue :– si la pati<strong>en</strong>te reçoit déjà un traitem<strong>en</strong>t avant la grossesse, la lamivudine (ou l’emtricitabine)sera poursuivie ;– <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t comportant du ténofovir ou de l’adéfovir, on discutera de susp<strong>en</strong>dreson utilisation p<strong>en</strong>dant la grossesse, <strong>en</strong> raison <strong>des</strong> incertitu<strong>des</strong> sur son risque fœtal ;– si la femme n’est pas traitée et qu’il n’existe pas d’indication à traiter <strong>le</strong> VHB, il fautdiscuter l’introduction de la lamivudine ou de l’emtricitabine dans <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,<strong>en</strong> raison du risque de réactivation du VHB chez la mère à l’arrêt du traitem<strong>en</strong>t et/ou du risquede résistance du VHB.La prév<strong>en</strong>tion de la TME se fait <strong>par</strong> sérovaccination à la naissance (Ig anti-HBs IV à30 UI/kg, à doub<strong>le</strong>r <strong>en</strong> cas de prés<strong>en</strong>ce d’antigène HBe + vaccin anti-HB à J0, M1 etM6).Prophylaxie p<strong>en</strong>dant l’accouchem<strong>en</strong>tLa perfusion de zidovudine est toujours recommandée, car <strong>le</strong>s données réc<strong>en</strong>tes del’EPF confirm<strong>en</strong>t l’effet prév<strong>en</strong>tif de cette perfusion lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> à l’accouche-INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 97
m<strong>en</strong>t est é<strong>le</strong>vée (> 10 000 copies/ml). En revanche, il n’a pas été possib<strong>le</strong> de démontrerl’impact de la zidovudine p<strong>en</strong>dant l’accouchem<strong>en</strong>t lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est contrôlée, cequi donne lieu à une incertitude sur son rapport bénéfices/risques chez une mère traitéeefficacem<strong>en</strong>t avec une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong>. La posologie est une dose de <strong>charge</strong> de2 mg/kg <strong>en</strong> 1 heure, puis une dose d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> de 1 mg/kg/h jusqu’au clampage du cordonp<strong>en</strong>dant toute la durée du travail ou de la césari<strong>en</strong>ne, selon <strong>le</strong>s modalités de l’essai princepsACTG 076/ANRS 024. Le débit peut être accéléré <strong>en</strong> cas d’urg<strong>en</strong>ce. La seu<strong>le</strong> contre-indicationest un antécéd<strong>en</strong>t d’intolérance grave.Les indications de la névirapine intra<strong>par</strong>tum sont limitées aux prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardives,aux cas d’observance incomplète et/ou aux échecs virologiques avec un virus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong> àcette molécu<strong>le</strong>.Choix du mode d’accouchem<strong>en</strong>tAu vu <strong>des</strong> données existantes, <strong>le</strong>s experts considèr<strong>en</strong>t que la césari<strong>en</strong>ne programmé<strong>en</strong>’est pas conseillée lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est indétectab<strong>le</strong> vers 36 SA sous multithérapie,car el<strong>le</strong> n’apporte aucun bénéfice <strong>en</strong> termes de prév<strong>en</strong>tion de la TME dans ce cas. El<strong>le</strong> nedoit donc pas être systématique. El<strong>le</strong> sera bi<strong>en</strong> sûr réalisée <strong>en</strong> cas d’indication obstétrica<strong>le</strong>.La césari<strong>en</strong>ne programmée à 38 SA reste recommandée lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>maternel<strong>le</strong> n’est pas contrôlée. À défaut de disposer d’un seuil validé, <strong>le</strong>s experts mainti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>tla recommandation d’une césari<strong>en</strong>ne <strong>en</strong> cas d’ARN VIH-1 plasmatique supérieur à400 copies/ml. La césari<strong>en</strong>ne est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t conseillée <strong>en</strong> cas de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> tardiveau 8 e -9 e mois.Aucun bénéfice de la césari<strong>en</strong>ne n’a été démontré une fois que <strong>le</strong> travail a débuté ouaprès la rupture <strong>des</strong> membranes. Lorsqu’une femme dont la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est mal contrôléeconsulte <strong>en</strong> début de travail ou après une rupture prématurée <strong>des</strong> membranes, la décisiond’une césari<strong>en</strong>ne <strong>en</strong> urg<strong>en</strong>ce semb<strong>le</strong> toutefois justifiée si l’accouchem<strong>en</strong>t ne <strong>par</strong>aît pas proche.En cas de rétic<strong>en</strong>ce à la césari<strong>en</strong>ne programmée, il faut essayer de convaincre la mère<strong>en</strong> faisant interv<strong>en</strong>ir divers interv<strong>en</strong>ants appropriés (psychologue, assistante socia<strong>le</strong>, pédiatre,médiatrices, etc.) et prévoir d’int<strong>en</strong>sifier son traitem<strong>en</strong>t et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t prophylactiquedu bébé <strong>en</strong> cas de refus, plutôt que de risquer une perte de suivi.Suivi de la femme p<strong>en</strong>dant la grossesse et <strong>le</strong> post-<strong>par</strong>tumLa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> doit impliquer toute l’équipe soignante pour réaliser non seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong>suivi clinique, immunovirologique et obstétrical, mais aussi <strong>le</strong> souti<strong>en</strong> de l’observance et <strong>le</strong>suivi psychologique et social, souv<strong>en</strong>t nécessaire du fait de situations diffici<strong>le</strong>s, voire précaires,notamm<strong>en</strong>t chez certaines femmes africaines. Il s’agit d’une grossesse à risque, nécessitant,outre <strong>le</strong> suivi obstétrical m<strong>en</strong>suel, un suivi rapproché m<strong>en</strong>suel de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Lesexperts recommand<strong>en</strong>t une consultation pédiatrique anténata<strong>le</strong> systématique <strong>en</strong> cours degrossesse pour expliquer à la mère (ou au coup<strong>le</strong>) <strong>le</strong> suivi de l’<strong>en</strong>fant et <strong>en</strong>visager <strong>le</strong>s questionssur la confid<strong>en</strong>tialité.Suivi obstétricalLes points à souligner sont <strong>le</strong>s suivants :– l’importance de la détection et de la prév<strong>en</strong>tion de facteurs de risque d’accouchem<strong>en</strong>tprématuré. En cas de risque é<strong>le</strong>vé (notamm<strong>en</strong>t une grossesse gémellaire, un antécéd<strong>en</strong>td’accouchem<strong>en</strong>t prématuré ou de fausse couche tardive, une conisation du col) ou dem<strong>en</strong>ace d’accouchem<strong>en</strong>t prématuré, la prév<strong>en</strong>tion <strong>par</strong> <strong>le</strong>s antirétroviraux doit être débutéeplus précocem<strong>en</strong>t, voire être r<strong>en</strong>forcée pour une efficacité optima<strong>le</strong> ;– la détection et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> IST associées et <strong>des</strong> vaginoses bactéri<strong>en</strong>nes <strong>par</strong>ticip<strong>en</strong>tà la prév<strong>en</strong>tion de l’accouchem<strong>en</strong>t prématuré et à cel<strong>le</strong> de la TME du VIH ;98 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– <strong>en</strong> cas de co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC et/ou <strong>le</strong> VHB, il faut apporter à la pati<strong>en</strong>te uneinformation sur <strong>le</strong> risque de transmission <strong>des</strong> virus <strong>des</strong> hépatites ;– <strong>le</strong>s échographies fœta<strong>le</strong>s sont trimestriel<strong>le</strong>s, comme pour toute grossesse (12, 22 et32 SA). L’échographie de structure au 2 e trimestre est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t importante <strong>en</strong> casd’exposition à l’efavir<strong>en</strong>z. El<strong>le</strong> doit alors être réalisée <strong>par</strong> un échographiste expert dans ladétection <strong>des</strong> malformations fœta<strong>le</strong>s ;– <strong>le</strong>s indications év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s d’une amnioc<strong>en</strong>tèse doiv<strong>en</strong>t être soigneusem<strong>en</strong>t peséesau vu de <strong>le</strong>ur risque pot<strong>en</strong>tiel et discutées avec la femme. Des données réc<strong>en</strong>tes de l’EPFet d’autres équipes europé<strong>en</strong>nes suggèr<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> risque de TME lors d’une amnioc<strong>en</strong>tès<strong>en</strong>’est pas important. Toutefois, <strong>le</strong>s effectifs sont faib<strong>le</strong>s et ne permett<strong>en</strong>t pas de conclure.En pratique, <strong>le</strong> dépistage de la trisomie 21 doit être discuté comme chez toute femme<strong>en</strong>ceinte, <strong>en</strong> privilégiant <strong>le</strong>s modalités non invasives (mesure de la clarté nuca<strong>le</strong> à 12 SA,marqueurs sériques maternels). Si un geste est indiqué, sa réalisation doit être précédéed’une prophylaxie antirétrovira<strong>le</strong>. El<strong>le</strong> sera débutée au minimum 15 jours avant <strong>le</strong> geste, cequi revi<strong>en</strong>t <strong>en</strong> pratique à débuter plus tôt que prévu <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif de la TME quisera poursuivi jusqu’à l’accouchem<strong>en</strong>t ;– la même prophylaxie est conseillée <strong>en</strong> cas d’indication d’un cerclage du col utérin ;– la version <strong>par</strong> manœuvres externes, l’amnioscopie ainsi que <strong>le</strong> pH ou la pose d’é<strong>le</strong>ctro<strong>des</strong>au scalp sont contre-indiqués ;– <strong>en</strong> cas de rupture prématurée <strong>des</strong> membranes, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> dép<strong>en</strong>d d’abord del’âge gestationnel. Au-delà de 32 SA, il faut procéder à l’extraction, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t <strong>par</strong>césari<strong>en</strong>ne. À un terme plus précoce, la décision d’extraction ou d’expectative est diffici<strong>le</strong>.El<strong>le</strong> doit t<strong>en</strong>ir compte du contrô<strong>le</strong> virologique et du degré de prématurité. En cas d’expectative,la corticothérapie de maturation et l’antibiothérapie sont systématiques, et l’extractions’impose au moindre signe de chorio-amniotite. Il faut s’assurer que <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétrovira<strong>le</strong>st optimal au plan virologique ;– <strong>le</strong> suivi gynécologique doit être poursuivi, y compris p<strong>en</strong>dant la grossesse, notamm<strong>en</strong>t<strong>le</strong> frottis cervical (voir Chapitre 5).Suivi de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH• Suivi biologique. Il doit être plus fréqu<strong>en</strong>t qu’<strong>en</strong> dehors de la grossesse. En l’abs<strong>en</strong>ced’anomalie ou d’antécéd<strong>en</strong>t <strong>par</strong>ticulier, il doit inclure (Tab<strong>le</strong>au 6-II) :– une évaluation de l’efficacité du traitem<strong>en</strong>t (mesure du taux de CD4 et de l’ARN-VIHplasmatique), qui sera m<strong>en</strong>suel<strong>le</strong> chez une femme qui débute <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dant lagrossesse ; chez une femme déjà traitée au long cours de façon efficace, la surveillanceest trimestriel<strong>le</strong>, puis tous <strong>le</strong>s mois à <strong>par</strong>tir du 6 e mois de grossesse ;– la mesure de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> au 8 e mois permet de décider du mode d’accouchem<strong>en</strong>t ;– une évaluation simp<strong>le</strong> de la tolérance biologique aux antirétroviraux tous <strong>le</strong>s deuxmois puis tous <strong>le</strong>s mois à <strong>par</strong>tir du 6 e mois de grossesse.Les exam<strong>en</strong>s systématiques sont <strong>le</strong> suivi hématologique (NFS) et <strong>le</strong>s transaminases. Ilfaut noter <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t que l’élévation <strong>des</strong> transaminases peut être <strong>le</strong> premier signed’une acidose lactique aux INTI, d’un accid<strong>en</strong>t immuno-al<strong>le</strong>rgique à la névirapine, d’unetoxicité de l’IP ou d’une autre cause, médicam<strong>en</strong>teuse, vira<strong>le</strong> ou obstétrica<strong>le</strong> (pré-éclampsie,cho<strong>le</strong>stase ou stéatose hépatique aiguë gravidique, etc.). Un avis spécialisé est justifié<strong>en</strong> cas de perturbation biologique. La recherche d’autres signes biologiques de cytopathiemitochondria<strong>le</strong> est nécessaire au moindre doute : bicarbonates, lipase, lactates.Les triglycéri<strong>des</strong>, augm<strong>en</strong>tés au cours de la grossesse, sont d’interprétation diffici<strong>le</strong>,mais un taux très é<strong>le</strong>vé est associé à une augm<strong>en</strong>tation du risque de pancréatite. La cho<strong>le</strong>stérolémieest inuti<strong>le</strong> car ininterprétab<strong>le</strong> chez la femme <strong>en</strong>ceinte.Le dépistage du diabète est fait au 6 e mois, comme cela est recommandé chez toutefemme <strong>en</strong>ceinte, et à chaque trimestre <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t incluant un IP. En cas de troub<strong>le</strong>glycémique ne se normalisant pas sous régime, un avis spécialisé est nécessaire.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 99
Tab<strong>le</strong>au 6-II Suivi biologique régulier d’une femme <strong>en</strong>ceinte infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1. À modu<strong>le</strong>rselon <strong>le</strong>s antécéd<strong>en</strong>ts, co-infections, événem<strong>en</strong>ts cliniques, médicaux et obstétricaux, ou <strong>en</strong>cas de traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s de 2 e int<strong>en</strong>tion chez la femme <strong>en</strong>ceinte (voir Tab<strong>le</strong>au 6-I).Le suivi clinique aussi bi<strong>en</strong> obstétrical que médical doit être m<strong>en</strong>suel, <strong>en</strong> comportant une évaluationde l’observance. En cas d’élévation <strong>des</strong> transaminases ou de symptômes cliniques telsque <strong>des</strong> vomissem<strong>en</strong>ts au-delà du 1 er trimestre, une fatigue int<strong>en</strong>se ou une dyspnée, évaluationclinique et biologique comportant : ASAT/ALAT, bilirubinémie, γ-GT, phosphatases alcalines,LDH, CPK, créatininémie, ionogramme sanguin avec bicarbonates (trou anionique), lactates,voire gaz du sang artériels. Voir <strong>le</strong> suivi spécifique, notamm<strong>en</strong>t pour <strong>le</strong> ténofovir et l’atazanavir1 er trimestre 2 e trimestre 3 e trimestreTraitem<strong>en</strong>t efficace,bi<strong>en</strong> toléréCD4/CVP (1)Bilan suivi + tolérance (2)Glycémie à jeunCD4/CVPBilan suivi + tolérance (2)Glycémie post-<strong>charge</strong> (3) à 24 SAM<strong>en</strong>suel : CD4/CVPBilan suivi + tolérance (2)Traitem<strong>en</strong>t débutéou modifié <strong>en</strong>cours de grossesseBilan préthérapeutiquecomportant :– bilan suivi + tolérance (2)– glycémie à jeun– génotypage de résistanceavant <strong>le</strong> début dutraitem<strong>en</strong>tM<strong>en</strong>suel :– CD4/CVP– bilan suivi + tolérance (2)– glycémie post-<strong>charge</strong> (3) à 24 SAM<strong>en</strong>suel : CD4/CVPBilan suivi + tolérance (2)Dosage IP (4)(1) En cas d’échec virologique, évaluation clinique, dosages IP et test génotypique de résistance.(2) NFS, plaquettes, transaminases, ALAT, lipase.(3) Glycémie post-<strong>charge</strong> (dépistage du diabète gestationnel selon <strong>le</strong>s recommandations usuel<strong>le</strong>s pour la femme <strong>en</strong>ceinte) : O’Sullivan(glycémie après <strong>charge</strong> de 50 g de glucose) ou test OMS à 75 g.(4) Le dosage d’IP peut être proposé 2 semaines après la mise <strong>en</strong> route du traitem<strong>en</strong>t (abs<strong>en</strong>ce de cons<strong>en</strong>sus à ce sujet, ainsi quesur l’év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> augm<strong>en</strong>tation de posologie <strong>en</strong> cas de sous-dosage).• Tests génotypiques de résistance. Les recommandations sont id<strong>en</strong>tiques à cel<strong>le</strong>s préconisées<strong>en</strong> dehors de la grossesse (voir Chapitre 9). Un test génotypique de résistanceest indiqué :– systématiquem<strong>en</strong>t avant la mise sous traitem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de test antérieur. Encas de détection d’une souche prés<strong>en</strong>tant une résistance à la zidovudine ou à la lamivudine,<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de la mère devra être adapté, ainsi que celui du nouveau-né (voir p. 102) ;– <strong>en</strong> cas d’échec virologique avec une réplication vira<strong>le</strong> supérieure à 500 copies/ml soustraitem<strong>en</strong>t.Notons que, chez <strong>des</strong> femmes antérieurem<strong>en</strong>t traitées, l’abs<strong>en</strong>ce de mutations de résistanceà distance d’un arrêt thérapeutique ne peut préjuger <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s antérieurem<strong>en</strong>treçues, <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t pour la névirapine.Il est recommandé d’ori<strong>en</strong>ter <strong>le</strong>s femmes ayant un virus multirésistant vers une équipemultidisciplinaire spécialisée pour <strong>le</strong> VIH (obstétrique, infectiologie, virologie, pédiatrie).• Dosages plasmatiques d’antirétroviraux. Les indications sont <strong>le</strong>s mêmes qu’<strong>en</strong> dehors dela grossesse : <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> détectab<strong>le</strong>, doute sur l’observance, interaction médicam<strong>en</strong>teuse(voir Chapitre 10). La réalisation d’un dosage 2 semaines <strong>en</strong>viron après la mise <strong>en</strong> route d’untraitem<strong>en</strong>t est recommandée, sans toutefois qu’il y ait un cons<strong>en</strong>sus <strong>des</strong> experts. Plusieurstravaux réc<strong>en</strong>ts montr<strong>en</strong>t une diminution <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques <strong>des</strong> IP au 3 e trimestrede la grossesse. Toutefois, on ne dispose pas d’étu<strong>des</strong> évaluant <strong>le</strong> bénéfice ou <strong>le</strong>srisques d’une adaptation systématique (<strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t une augm<strong>en</strong>tation) de la posologie<strong>des</strong> IP chez une femme traitée au long cours avec une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong>. L’intérêtd’un dosage systématique au 3 e trimestre dans cette situation reste donc controversé.100 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
• Évaluation de l’observance et souti<strong>en</strong> de la femme. L’importance de l’observance doitêtre abordée à chaque consultation, tout <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t lors du diagnostic de grossesse(si la pati<strong>en</strong>te est déjà traitée) ou du début du traitem<strong>en</strong>t (s’il est initié <strong>en</strong> cours de grossesse)et <strong>en</strong> fin de grossesse.Les effets indésirab<strong>le</strong>s, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier digestifs, doiv<strong>en</strong>t être prév<strong>en</strong>us ou pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts possib<strong>le</strong>s au cours de la grossesse et de <strong>le</strong>urs interactionspot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s avec <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.Si <strong>le</strong> dialogue avec la pati<strong>en</strong>te ou la connaissance de sa situation laiss<strong>en</strong>t craindre <strong>des</strong>difficultés d’observance, l’att<strong>en</strong>tion doit être r<strong>en</strong>forcée, et il faut impliquer, outre <strong>le</strong> médecin,<strong>le</strong> travail<strong>le</strong>ur social, l’infirmier, <strong>le</strong> pharmaci<strong>en</strong> ou <strong>le</strong> psychologue formés au souti<strong>en</strong> del’observance, <strong>par</strong>fois <strong>des</strong> médiatrices. L’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> facteurs pouvant influer sur <strong>le</strong> suivimédical, l’observance et la qualité de vie de la pati<strong>en</strong>te sera abordé. Il convi<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulierde s’assurer de la compréh<strong>en</strong>sion de l’intérêt du traitem<strong>en</strong>t et de ses modalités de prise,ainsi que de <strong>le</strong>ur compatibilité avec <strong>le</strong>s conditions de vie de la pati<strong>en</strong>te. Il est tout aussiess<strong>en</strong>tiel d’évaluer la situation socia<strong>le</strong> et administrative, d’une <strong>par</strong>t, et relationnel<strong>le</strong> et psychologique,d’autre <strong>par</strong>t, et d’apporter, si besoin, <strong>le</strong> souti<strong>en</strong> nécessaire afin que la grossesseet <strong>le</strong> suivi médical se déroul<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s meil<strong>le</strong>ures conditions possib<strong>le</strong>s.Lorsque <strong>le</strong>s mesures habituel<strong>le</strong>s de souti<strong>en</strong> de l’observance ne s’avèr<strong>en</strong>t pas suffisantes,<strong>des</strong> mesures spécifiques peuv<strong>en</strong>t être employées, comme l’hospitalisation à domici<strong>le</strong>obstétrica<strong>le</strong>, <strong>des</strong>tinée aux grossesses à risque et fondée sur <strong>le</strong> passage quotidi<strong>en</strong> ou biquotidi<strong>en</strong>de soignants au domici<strong>le</strong> de la pati<strong>en</strong>te ou év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, dans certaines situations,l’hospitalisation <strong>en</strong> fin de grossesse.Suivi de la femme dans <strong>le</strong> post-<strong>par</strong>tum• Adaptation du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Le suivi de la femme dans <strong>le</strong> post-<strong>par</strong>tum doitêtre programmé avant l’accouchem<strong>en</strong>t et, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier, la poursuite et/ou l’adaptation dutraitem<strong>en</strong>t antirétroviral qui doiv<strong>en</strong>t être programmées avant l’accouchem<strong>en</strong>t et ap<strong>par</strong>aîtredans <strong>le</strong> dossier obstétrical.S’il n’existait pas d’indication thérapeutique pour la femme el<strong>le</strong>-même :– <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral peut être arrêté après l’accouchem<strong>en</strong>t. Si ce traitem<strong>en</strong>tcomportait de la névirapine dont la demi-vie est longue, seu<strong>le</strong> cel<strong>le</strong>-ci est interrompue <strong>en</strong>premier et <strong>le</strong>s autres molécu<strong>le</strong>s sont poursuivies p<strong>en</strong>dant 14 jours pour éviter la sé<strong>le</strong>ctionde mutations de résistance aux INNTI ;– <strong>en</strong> cas de co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB, l’attitude thérapeutique aura été décidée avecl’hépatologue. Le traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, s’il est actif sur <strong>le</strong> VHB, notamm<strong>en</strong>t la lamivudine,sera maint<strong>en</strong>u <strong>en</strong> fonction de la situation hépatique de la mère. En cas d’arrêt, un suivirapproché <strong>des</strong> transaminases à 1 et 3 mois est recommandé ;– la femme sera revue pour <strong>le</strong> suivi de son infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH avec un bilan dans undélai de 1 à 2 mois après l’accouchem<strong>en</strong>t.S’il existait une indication thérapeutique pour la femme el<strong>le</strong>-même :– <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est poursuivi après l’accouchem<strong>en</strong>t. La posologie de l’IPdevra être réadaptée dans la semaine qui suit l’accouchem<strong>en</strong>t si el<strong>le</strong> avait été modifiéep<strong>en</strong>dant la grossesse. La femme sera revue à un mois avec un bilan comportant un dosageplasmatique de l’IP, puis selon un rythme habituel de suivi (voir Chapitre 5) ;– si certains antirétroviraux avai<strong>en</strong>t été changés <strong>en</strong> raison d’une contre-indication p<strong>en</strong>dantla grossesse, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antérieur peut être repris s’il était efficace et que la <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> à l’accouchem<strong>en</strong>t était indétectab<strong>le</strong>. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>en</strong> raison de la situation <strong>par</strong>ticulièrede la femme dans <strong>le</strong> post-<strong>par</strong>tum et de la lourdeur du suivi de l’<strong>en</strong>fant, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, s’il doitêtre allégé ou modifié, sera de préfér<strong>en</strong>ce modifié à distance pour ne pas multiplier <strong>le</strong>svisites et <strong>le</strong>s bilans dans <strong>le</strong> post-<strong>par</strong>tum immédiat.• Suivi gynécologique. La discussion d’une contraception doit interv<strong>en</strong>ir rapidem<strong>en</strong>taprès l’accouchem<strong>en</strong>t.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 101
• <strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> socia<strong>le</strong>. Chez <strong>le</strong>s femmes <strong>en</strong> situation de précarité, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>conjointe de la mère et de l’<strong>en</strong>fant <strong>en</strong> maison maternel<strong>le</strong> est souhaitab<strong>le</strong>. Le nombre deplaces est <strong>en</strong>core trop limité.• Suivi au long cours. Il est important d’<strong>en</strong>courager <strong>le</strong> suivi au long cours de la femme pourson infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Une <strong>en</strong>quête <strong>en</strong> Î<strong>le</strong>-de-France a montré que 25 p. 100 <strong>des</strong> femmescess<strong>en</strong>t d’avoir un suivi régulier après l’accouchem<strong>en</strong>t et que 11 p. 100 sont perdues de vue.Le pédiatre qui suit l’<strong>en</strong>fant doit <strong>en</strong>courager la mère à continuer son propre suivi.PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NÉD’UNE MÈRE INFECTÉE PAR LE VIHLes objectifs sont :– de poursuivre et si besoin d’adapter la prév<strong>en</strong>tion de la TME dans sa phase postnata<strong>le</strong>.Cette prév<strong>en</strong>tion repose ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t sur l’utilisation <strong>des</strong> antirétroviraux p<strong>en</strong>dant<strong>le</strong>s premières semaines de vie ;– de poser <strong>le</strong> diagnostic de non-contamination ou, au contraire, d’infection du nourrisson,<strong>le</strong> plus rapidem<strong>en</strong>t possib<strong>le</strong> ;– de dépister à court, moy<strong>en</strong> et long termes la toxicité <strong>des</strong> antirétroviraux auxquels l<strong>en</strong>ouveau-né aura été exposé.Cette prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> doit s’intégrer dans l’approche multidisciplinaire initiée <strong>en</strong> débutde grossesse. El<strong>le</strong> doit aussi pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>s aspects sociaux, culturels et psychologiques,souv<strong>en</strong>t comp<strong>le</strong>xes du suivi du coup<strong>le</strong> mère-<strong>en</strong>fant.Choix du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralLe bénéfice apporté <strong>par</strong> <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral prév<strong>en</strong>tif post-natal est indiscutab<strong>le</strong><strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t maternel suboptimal (niveau Ia). Toutefois, son utilité est diffici<strong>le</strong> àdémontrer lorsque la mère reçoit une multithérapie prolongée et efficace durant la grossesseet que la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong> est indétectab<strong>le</strong> à l’accouchem<strong>en</strong>t.Dans <strong>le</strong> doute, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t est maint<strong>en</strong>u sous forme de zidovudine <strong>en</strong> monothérapie,seu<strong>le</strong> molécu<strong>le</strong> ayant l’AMM pour cette indication (Tab<strong>le</strong>au 6-III). La connaissance surl’usage <strong>en</strong> période néonata<strong>le</strong> <strong>des</strong> autres molécu<strong>le</strong>s est <strong>en</strong>core extrêmem<strong>en</strong>t réduite, limitéeà la lamivudine, à la névirapine <strong>en</strong> dose unique et au nelfinavir. L’utilisation <strong>des</strong> autresmolécu<strong>le</strong>s n’est pas impossib<strong>le</strong>, mais se fait avec une réel<strong>le</strong> incertitude <strong>en</strong> termes dedoses optima<strong>le</strong>s et de tolérance (voir Tab<strong>le</strong>au 6-III). Différ<strong>en</strong>tes situations peuv<strong>en</strong>t être<strong>en</strong>visagées.Nouveau-né à terme avec un faib<strong>le</strong> risque de transmissionSont inclus dans cette situation <strong>le</strong>s nouveau-nés à terme dont <strong>le</strong>s mères ont une <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> plasmatique à l’accouchem<strong>en</strong>t inférieure à 1 000 copies/ml, dont l’accouchem<strong>en</strong>t s’estdéroulé sans complication et qui ont reçu un traitem<strong>en</strong>t prophylactique optimal durant lagrossesse. Il n’y a, à ce jour, aucun argum<strong>en</strong>t pour modifier <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce quireste la zidovudine <strong>en</strong> monothérapie p<strong>en</strong>dant 6 semaines. Le traitem<strong>en</strong>t doit être débuté <strong>le</strong>plus tôt possib<strong>le</strong> dans <strong>le</strong>s heures qui suiv<strong>en</strong>t la naissance, à la dose de 2 mg/kg toutes <strong>le</strong>s6 heures (sans adaptation ultérieure de la dose lors de la prise de poids). La voie intraveineusepeut être utilisée (1,5 mg/kg toutes <strong>le</strong>s 6 heures) si <strong>le</strong> nouveau-né est dans l’incapacitéde pr<strong>en</strong>dre la forme ora<strong>le</strong>.Certaines équipes propos<strong>en</strong>t un traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> deux prises <strong>par</strong> jour <strong>par</strong> analogie à laprescription chez l’<strong>en</strong>fant ou l’adulte infecté. Une étude pharmacologique suggère que cetype d’administration est possib<strong>le</strong> (BIIa). Le raccourciss<strong>en</strong>t de la durée du traitem<strong>en</strong>t à102 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 6-III Posologie <strong>des</strong> antirétroviraux chez <strong>le</strong> nouveau-né (1)Molécu<strong>le</strong> Formulation Particularités Dose tota<strong>le</strong>journalièreNombrede prises/24 hAMM(juin 2006)Zidovudine Sirop 10 mg/ml Terme > 35 sem Per os 8 mg/kgRetrovir ® IV 6 mg/kg2 à 4 Prév<strong>en</strong>tionde la TMETerme < 35 sem Per os 4 mg/kgIV 3 mg/kg2IV 200 mg/20 ml à diluerdans une solutionisotonique glucoséeTerme > 30 sem, à <strong>par</strong>tirde J15Terme < 30 sem, à <strong>par</strong>tirde S46 mg/kg 2 à 3Poids < 1 000 g IV 1,5 mg/kg 2Lamivudine Sirop 10 mg/ml 4 mg/kg 2 3 moisEpivir ®Stavudine Sirop à reconstituer etZerit ®(1) à garder à + 4 °C1 mg/ml J0 à J13 1 mg/kg 2 NaissanceÀ <strong>par</strong>tir de J14 2 mg/kg 2Didanosine Sirop à reconstituer incluantVidex ® un anti-acide, à garder à + 4 °C10 mg/ml À jeun 100 mg/m 2 1 à 2 3 moisNévirapine Sirop 10 mg/ml À employer avec une multithérapieViramune ®2 mg/kg 1 prise < H2 ou H36si la mère <strong>en</strong> a reçu2 moisNelfinavirPoudre,Viracept ® comprimés50 mg/mesure250 mg150 mg/kg 2 ou 3 3 ans(1) Seu<strong>le</strong> la zidovudine a une AMM pour la prév<strong>en</strong>tion de la TME. La stavudine a une AMM dès la naissance pour traiter <strong>le</strong>s nouveau-nés infectés. D’autres molécu<strong>le</strong>s antirétrovira<strong>le</strong>s à formulation pédiatriquepeuv<strong>en</strong>t être utilisées dans <strong>des</strong> circonstances <strong>par</strong>ticulières (résistance, toxicité) après avis d’expert. Aucune donnée actuel<strong>le</strong> ne permet de recommander <strong>le</strong>ur utilisation et <strong>le</strong>ur dose optima<strong>le</strong>. Se référer àl’annexe 1 du chapitre 7 pour connaître <strong>le</strong>s doses employées <strong>en</strong> dehors du contexte de la prév<strong>en</strong>tion.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 103
4 semaines est proposé <strong>par</strong> certains, mais aucune étude n’est disponib<strong>le</strong> pour argum<strong>en</strong>terce choix <strong>en</strong> termes d’équival<strong>en</strong>ce d’efficacité et/ou de meil<strong>le</strong>ure tolérance (CIII).Nouveau-né à terme avec un risque é<strong>le</strong>vé de transmission :int<strong>en</strong>sification du traitem<strong>en</strong>tLes facteurs de risque liés à une transmission du virus à l’<strong>en</strong>fant sont décrits plus haut,notamm<strong>en</strong>t la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong> é<strong>le</strong>vée à l’accouchem<strong>en</strong>t. Ces situations doiv<strong>en</strong>tam<strong>en</strong>er à <strong>en</strong>visager une int<strong>en</strong>sification du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral chez <strong>le</strong> nouveau-né. Lesrésultats d’essais thérapeutiques ciblant <strong>le</strong>s nouveau-nés dont <strong>le</strong>s mères n’avai<strong>en</strong>t pas reçude traitem<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dant la grossesse ont <strong>en</strong> effet mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce une meil<strong>le</strong>ure réductionde la TME avec une stratégie antirétrovira<strong>le</strong> post-nata<strong>le</strong> plus puissante que la zidovudineseu<strong>le</strong> (Ia). Par ext<strong>en</strong>sion, l’int<strong>en</strong>sification est donc proposée dans toutes <strong>le</strong>s situations àrisque é<strong>le</strong>vé de transmission (III).Les facteurs de risque concernant <strong>le</strong>s conditions d’accouchem<strong>en</strong>t (rupture prolongée dela poche <strong>des</strong> eaux, chorio-amniotite, hémorragie, b<strong>le</strong>ssure du nouveau-né durant l’extraction)n’ont toutefois pas été réévalués depuis l’utilisation <strong>des</strong> multithérapies chez <strong>le</strong>s mères.Leur va<strong>le</strong>ur prédictive <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce d’une réplication vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong> faib<strong>le</strong> ou indétectabl<strong>en</strong>’est pas connue.On privilégiera l’association <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s évaluées à ce jour chez <strong>le</strong> nouveau-né <strong>en</strong>termes de pharmacocinétique et de tolérance immédiate (zidovudine, lamivudine, névirapine<strong>en</strong> dose unique et nelfinavir). L’expéri<strong>en</strong>ce <strong>en</strong>core non publiée de l’utilisation du lopinavir/rlaisse p<strong>en</strong>ser qu’il sera possib<strong>le</strong> d’utiliser plus largem<strong>en</strong>t cette molécu<strong>le</strong> dans unav<strong>en</strong>ir proche (III). Dans tous <strong>le</strong>s cas, il convi<strong>en</strong>t de noter que ces multithérapies n’ont pasété évaluées <strong>en</strong> termes d’efficacité ni de tolérance (III). Le rapport bénéfices/risques doitaussi intégrer la possibilité, chez l’<strong>en</strong>fant, d’induction de résistances vira<strong>le</strong>s précoces associéesà la névirapine <strong>en</strong> dose unique (Ia). Enfin, il est important de souligner que la mise<strong>en</strong> place d’une multithérapie chez <strong>le</strong> nouveau-né est comp<strong>le</strong>xe, surtout dans un contextesocial et/ou psychologique souv<strong>en</strong>t diffici<strong>le</strong>. Sauf exception, il impose une hospitalisation,au moins pour <strong>le</strong>s premiers jours.Nouveau-né prématuréPrécautions <strong>par</strong>ticulières liées à l’utilisation de zidovudinechez <strong>le</strong> prématuréChez <strong>le</strong> nouveau-né prématuré de moins de 35 SA, il est nécessaire d’adapter <strong>le</strong>s dosesde zidovudine à 2 mg/kg toutes <strong>le</strong>s 12 heures <strong>par</strong> voie ora<strong>le</strong> ou à 1,5 mg/kg toutes <strong>le</strong>s12 heures <strong>par</strong> voie intraveineuse (IIa). Si <strong>le</strong> terme est supérieur ou égal à 30 SA, cette doseunitaire sera administrée toutes <strong>le</strong>s 8 heures à <strong>par</strong>tir de J15 (durée tota<strong>le</strong> : 4 à 6 semaines).Si <strong>le</strong> terme est inférieur à 30 SA, cette dose unitaire sera administrée toutes <strong>le</strong>s 8 heuresà <strong>par</strong>tir de 4 semaines (si la durée de la prophylaxie <strong>en</strong>visagée est de 6 semaines). Étantdonné la variabilité interindividuel<strong>le</strong> de la pharmacocinétique de la zidovudine chez <strong>le</strong> nouveau-né,un dosage initial de la zidovudine à J4 chez <strong>le</strong> prématuré et <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez l<strong>en</strong>ouveau-né de moins de 1 000 g est recommandé afin d’adapter <strong>le</strong>s doses unitaires (III).Toutefois, <strong>le</strong>s délais observés pour obt<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s résultats <strong>des</strong> dosages <strong>en</strong> r<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t l’interprétationdélicate.Enfin, une augm<strong>en</strong>tation de la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> <strong>en</strong>térocolites ulcéronécrosantes a été rapportéechez <strong>le</strong>s nouveau-nés prématurés de mères séropositives pour <strong>le</strong> VIH. Le li<strong>en</strong> avecl’utilisation de la zidovudine, que ce soit <strong>par</strong> voie intraveineuse ou ora<strong>le</strong>, n’a pu être démontréet ce risque n’a pas été retrouvé dans la cohorte EPF. Cep<strong>en</strong>dant, dans la mesure oùla susp<strong>en</strong>sion de zidovudine est très osmolaire (3 600 mOsm/dose kg), il est recommandéde la diluer au 1/10 e avant de l’administrer <strong>par</strong> voie ora<strong>le</strong> à un nouveau-né prématuré (III).104 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Int<strong>en</strong>sification du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral chez <strong>le</strong> prématuréLa prématurité est associée à un risque accru d’infection de l’<strong>en</strong>fant. L’analyse réc<strong>en</strong>te<strong>des</strong> données de la cohorte EPF suggère un risque plus é<strong>le</strong>vé dès <strong>le</strong> seuil de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>plasmatique maternel<strong>le</strong> à l’accouchem<strong>en</strong>t de 500 copies/ml pour <strong>le</strong>s prématurés de moinsde 33 SA.Le choix <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s est <strong>en</strong>core plus limité et seu<strong>le</strong> la pharmacocinétique de la zidovudinea été précisém<strong>en</strong>t évaluée dans ce contexte. L’immaturité de nombreux systèmes<strong>en</strong>zymatiques est susceptib<strong>le</strong> d’influ<strong>en</strong>cer largem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> métabolisme <strong>des</strong> antiviraux (voirTab<strong>le</strong>au 6-I). En outre, la voie ora<strong>le</strong> n’est pas toujours possib<strong>le</strong>. Seu<strong>le</strong> la zidovudine disponib<strong>le</strong><strong>en</strong> forme intraveineuse est utilisab<strong>le</strong>, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t associée à la névirapine dontl’intérêt est alors la possibilité de son administration <strong>en</strong> dose unique, avec toutefois <strong>le</strong> risqued’induction de mutations de résistance.Ainsi, chez <strong>le</strong> prématuré de moins de 33 SA (si la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong> àl’accouchem<strong>en</strong>t est supérieure à 500 copies/ml), deux options peuv<strong>en</strong>t-el<strong>le</strong>s êtrediscutées :– l’association de la zidovudine, de la lamivudine et d’un inhibiteur de protéase (nelfinavirdans l’att<strong>en</strong>te de donnée sur <strong>le</strong> lopinavir/r) ;– <strong>en</strong> cas de contre-indication à la voie ora<strong>le</strong>, l’association de la zidovudine IV et de lanévirapine <strong>en</strong> dose unique à la naissance, puis de la lamivudine dès que la voie ora<strong>le</strong> estpossib<strong>le</strong>.La mise <strong>en</strong> place d’une évaluation prospective au niveau national <strong>des</strong> pratiques de prév<strong>en</strong>tionpost-nata<strong>le</strong> est aussi recommandée.Résistance du virus maternel aux antirétrovirauxDans <strong>le</strong> cas de la mise <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce d’un virus résistant aux antirétroviraux chez la mère,aucune étude n’a jusqu’à prés<strong>en</strong>t évalué l’impact de la prophylaxie post-nata<strong>le</strong> sur <strong>le</strong> risquede transmission d’un virus muté. Toutefois, la possibilité de transmission de virus résistantspeut justifier, dans certaines situations, une prophylaxie différ<strong>en</strong>te de la monothérapie dela zidovudine (III). Là <strong>en</strong>core, on doit t<strong>en</strong>ir compte du nombre limité de molécu<strong>le</strong>s réel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tévaluées chez <strong>le</strong> nouveau-né et du rapport bénéfices/risques de l’utilisation, dans cettesituation, de molécu<strong>le</strong>s dont la tolérance et la pharmacologie sont mal connues, voire inconnueschez <strong>le</strong> nouveau-né.Le type de prév<strong>en</strong>tion post-nata<strong>le</strong> à utiliser chez <strong>le</strong> nouveau-né sera individualisé, aucas <strong>par</strong> cas, avec <strong>le</strong> virologue et <strong>le</strong> pédiatre d’un c<strong>en</strong>tre de référ<strong>en</strong>ce. Parmi <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tessituations, peuv<strong>en</strong>t être distinguées :– la résistance du virus maternel à la zidovudine et une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique maternel<strong>le</strong>de moins de 50 copies/ml à l’accouchem<strong>en</strong>t : prophylaxie <strong>par</strong> zidovudine <strong>en</strong> monothérapie;– la résistance à la zidovudine et une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique maternel<strong>le</strong> supérieureà 50 copies/ml et inférieure à 1 000 copies/ml à l’accouchem<strong>en</strong>t : différ<strong>en</strong>tes options peuv<strong>en</strong>talors être proposées : discussion au cas <strong>par</strong> cas de l’int<strong>en</strong>sification de la prophylaxiepost-nata<strong>le</strong> avec un expert virologue et pédiatre ;– la résistance à d’autres molécu<strong>le</strong>s que la zidovudine et une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> ARN VIHplasmatique maternel<strong>le</strong> supérieure à 50 copies/ml et inférieure à 1 000 copies/ml à l’accouchem<strong>en</strong>t: prophylaxie <strong>par</strong> la zidovudine <strong>en</strong> monothérapie ;– si la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH plasmatique maternel<strong>le</strong> est supérieure à 1 000 copies/ml àl’accouchem<strong>en</strong>t : discussion au cas <strong>par</strong> cas de l’int<strong>en</strong>sification de la prophylaxie post-nata<strong>le</strong>avec un expert virologue et un pédiatre.La mise <strong>en</strong> place d’une évaluation prospective au niveau national <strong>des</strong> pratiquesde prév<strong>en</strong>tion post-nata<strong>le</strong> dans ce contexte de virus maternel résistant est aussirecommandée.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 105
Nourrisson de mère infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2Étant donné <strong>le</strong>s très faib<strong>le</strong>s taux de transmission du VIH-2 <strong>en</strong> dehors de tout traitem<strong>en</strong>tprév<strong>en</strong>tif, <strong>le</strong> raccourcissem<strong>en</strong>t de la prév<strong>en</strong>tion post-nata<strong>le</strong> <strong>par</strong> la zidovudine à4 semaines peut se discuter. Il n’y a toutefois pas de données ni de cons<strong>en</strong>sus autourde cette question (C). Le traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif r<strong>en</strong>forcé s’impose <strong>en</strong> cas de primo-infectionmaternel<strong>le</strong> réc<strong>en</strong>te ou d’infection avancée, situations associées à une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>é<strong>le</strong>vée et à un risque significatif de transmission à l’<strong>en</strong>fant (IIa). Le choix <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>sdoit alors t<strong>en</strong>ir compte de la susceptibilité spécifique du VIH-2 aux antirétroviraux avec,<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier, l’inefficacité de la névirapine.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> initia<strong>le</strong> du nouveau-né, prophylaxie <strong>des</strong> infectionsopportunistes et vaccinations<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong> sal<strong>le</strong> de travailÀ la naissance, un bain du nouveau-né est souv<strong>en</strong>t proposé, bi<strong>en</strong> que son intérêtn’ait jamais été démontré. L’utilisation d’un antiseptique virucide dans <strong>le</strong> bain, tel qu’unesolution aqueuse d’hypochlorite de sodium à 0,06 p. 100 diluée au 1/2 e pour un baind’<strong>en</strong>viron 1 à 2 minutes, peut être discutée, mais là aussi sans docum<strong>en</strong>tation quant àson intérêt. L’utilisation de la bétadine est proscrite du fait de ses toxicités loca<strong>le</strong> etgénéra<strong>le</strong> chez <strong>le</strong> nouveau-né. La désinfection oculaire est habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t réalisée <strong>en</strong>sal<strong>le</strong> de travail. L’aspiration gastrique doit être la moins traumatique possib<strong>le</strong>, comptet<strong>en</strong>u de la prés<strong>en</strong>ce docum<strong>en</strong>tée de virus dans l’estomac ou dans <strong>le</strong>s sécrétions nasopharyngées.Allaitem<strong>en</strong>tL’allaitem<strong>en</strong>t maternel <strong>en</strong>traîne un risque additionnel de TME du VIH pouvant al<strong>le</strong>r de14 à 24 p. 100. Ce risque est augm<strong>en</strong>té <strong>en</strong> cas d’allaitem<strong>en</strong>t prolongé, d’allaitem<strong>en</strong>t mixte,de mastite et de facteurs maternels comme une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH plasmatique é<strong>le</strong>vée et<strong>des</strong> CD4 bas. L’allaitem<strong>en</strong>t reste contre-indiqué (Ia).Prophylaxie anti-infectieuse et vaccinationsDu fait de la diminution majeure du taux de transmission du VIH à moins de 1 p. 100,la prescription systématique de triméthoprime-sulfaméthoxazo<strong>le</strong> (Bactrim ® ) afin de prév<strong>en</strong>irla surv<strong>en</strong>ue précoce d’une pneumocystose chez <strong>le</strong>s nourrissons de mères séropositivesn’est plus effectuée depuis la disponibilité <strong>des</strong> tests de diagnostic précoce (III).Le cal<strong>en</strong>drier vaccinal <strong>en</strong> vigueur doit être appliqué sans délai, excepté pour <strong>le</strong> BCG quidoit être décalé après <strong>le</strong> diagnostic de non-contamination. Le statut de la mère vis-à-vis del’hépatite B doit être systématiquem<strong>en</strong>t vérifié <strong>en</strong> anténatal afin d’<strong>en</strong>visager rapidem<strong>en</strong>t laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> sérovaccina<strong>le</strong> adaptée pour <strong>le</strong> nourrisson.Diagnostic d’infection chez <strong>le</strong> nouveau-néLe diagnostic utilise <strong>le</strong>s techniques de détection du virus puisque la prés<strong>en</strong>ce d’anticorpsmaternels empêche toute approche sérologique jusqu’à l’âge de 16-18 mois. La recherchedu virus peut se faire <strong>par</strong> PCR ADN à <strong>par</strong>tir <strong>des</strong> cellu<strong>le</strong>s sanguines ou <strong>par</strong> détection del’ARN VIH plasmatique. Les s<strong>en</strong>sibilités <strong>des</strong> deux marqueurs ADN VIH cellulaire et ARNVIH plasmatique sont équival<strong>en</strong>tes.La recherche de virus <strong>par</strong> culture reste <strong>par</strong>fois intéressante <strong>en</strong> cas de virus atypiquesou variants non reconnus <strong>par</strong> <strong>le</strong>s techniques moléculaires. Il s’agit <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t d’infectionssurv<strong>en</strong>ant chez <strong>des</strong> femmes d’origine africaine. Pour faciliter <strong>le</strong> diagnostic chez <strong>le</strong>106 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
nouveau-né, il est <strong>par</strong>fois nécessaire d’adresser un prélèvem<strong>en</strong>t maternel <strong>en</strong> cours de grossesseau laboratoire de virologie qui réalisera <strong>le</strong> diagnostic, afin qu’il puisse sé<strong>le</strong>ctionner<strong>le</strong>s techniques adaptées au virus maternel avant de <strong>le</strong>s appliquer aux échantillons del’<strong>en</strong>fant (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, infection <strong>par</strong> un virus VIH-1 du groupe O ou <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2). Pour poser<strong>le</strong> diagnostic d’infection, il est nécessaire d’avoir deux prélèvem<strong>en</strong>ts positifs, quel<strong>le</strong> que soitla technique utilisée et <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t du prélèvem<strong>en</strong>t.Inversem<strong>en</strong>t, pour poser un diagnostic de non-infection, il faut deux prélèvem<strong>en</strong>ts négatifsaprès l’âge d’un mois. Les prélèvem<strong>en</strong>ts précoces effectués dès la naissance et <strong>le</strong>spremiers jours de vie sont informatifs <strong>en</strong> cas de résultats positifs, ils permett<strong>en</strong>t notamm<strong>en</strong>td’affirmer une infection in utero.En cas de traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif de la TME, <strong>le</strong> diagnostic est moins fiab<strong>le</strong> tant que l’<strong>en</strong>fantest sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Il faut donc deux prélèvem<strong>en</strong>ts négatifs après la périodede traitem<strong>en</strong>t pour considérer un <strong>en</strong>fant comme non infecté, quel<strong>le</strong> que soit la méthodeutilisée.En pratique, la recherche du virus est effectuée à la naissance, à 1 mois, à 3 mois et à6 mois. Un résultat positif peut être immédiatem<strong>en</strong>t contrôlé sans att<strong>en</strong>dre l’échéance suivante.En cas d’allaitem<strong>en</strong>t maternel, il est nécessaire de rechercher l’infection dans <strong>le</strong>s troismois qui suiv<strong>en</strong>t l’arrêt définitif de l’allaitem<strong>en</strong>t. Cette situation peut se r<strong>en</strong>contrer chez <strong>des</strong>nourrissons d’origine africaine.Si l’<strong>en</strong>fant a moins de 18 mois et que sa sérologie VIH est positive, une recherche devirus permettra de poser <strong>le</strong> diagnostic. Au contraire, si l’<strong>en</strong>fant a plus de 18 mois, un testsérologique sera suffisant pour affirmer ou infirmer l’infection.En cas d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2, <strong>le</strong> risque de transmission vira<strong>le</strong> à l’<strong>en</strong>fant est très faib<strong>le</strong>.Les règ<strong>le</strong>s de prescription <strong>des</strong> tests sont <strong>le</strong>s mêmes que cel<strong>le</strong>s décrites pour <strong>le</strong> VIH-1, <strong>en</strong>soulignant la nécessité <strong>des</strong> deux prélèvem<strong>en</strong>ts négatifs pour affirmer une non-infection etcel<strong>le</strong> de deux prélèvem<strong>en</strong>ts positifs pour un diagnostic d’infection. Seu<strong>le</strong>s <strong>le</strong>s techniquesde détection d’ADN VIH-2 utilisant <strong>des</strong> amorces spécifiques <strong>des</strong> VIH-2 sont recommandéescar la mesure de l’ARN-VIH-2 plasmatique n’a pas été évaluée dans <strong>le</strong> contexte du diagnosticde l’<strong>en</strong>fant.Concernant la prescription <strong>des</strong> tests génotypiques de résistance aux antirétroviraux,l’analyse de la s<strong>en</strong>sibilité du virus aux antirétroviraux est recommandée chez tout nourrissonayant un diagnostic d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. L’interprétation <strong>des</strong> résultats devra pr<strong>en</strong>dre<strong>en</strong> compte l’histoire thérapeutique maternel<strong>le</strong>, incluant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t prophylactique de lamère et de l’<strong>en</strong>fant.Surveillance <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants exposés aux antirétrovirauxp<strong>en</strong>dant la grossesseLa toxicité de la zidovudine durant la période de traitem<strong>en</strong>t est ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’ordrehématologique (anémie, neutropénie) (Ia) ; mais <strong>des</strong> perturbations <strong>des</strong> <strong>en</strong>zymes hépatiques,pancréatiques et musculaires sont aussi observées (IIa). Biologiquem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> bilan <strong>des</strong>urveillance est hématologique, biochimique (ASAT, ALAT, CPK, lipase, LDH), à la naissance,puis à 1, 3, 6, 12 et 18-24 mois ; mais ce rythme peut être modifié selon <strong>le</strong>s circonstanceset la symptomatologie. La constatation d’une perturbation significative peut conduireà l’arrêt du traitem<strong>en</strong>t ou à son remplacem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> une autre molécu<strong>le</strong> <strong>en</strong> cas de risquepot<strong>en</strong>tiel é<strong>le</strong>vé de transmission. L’intérêt de tests biologiques spécifiques de souffrancemitochondria<strong>le</strong>, tels que <strong>le</strong> taux <strong>des</strong> lactates, est <strong>en</strong> cours d’évaluation. La quantification del’ADN mitochondrial dans <strong>le</strong>s <strong>le</strong>ucocytes, dans sa technique actuel<strong>le</strong>, n’est pas prédictived’une toxicité.Tout événem<strong>en</strong>t clinique inexpliqué, y compris chez un <strong>en</strong>fant non infecté, doit faire l’objetd’une investigation approfondie et d’une déclaration au c<strong>en</strong>tre de pharmacovigilance régional(http://www.c<strong>en</strong>tres-pharmacovigilance.net/) et au c<strong>en</strong>tre de coordination de l’EPF (pour <strong>le</strong>sINFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 107
nourrissons inclus dans l’EPF : http://u569.kb.inserm.fr/epfbiblio/index.htm). Ces structuresqui travaill<strong>en</strong>t <strong>en</strong> étroite collaboration sont aussi <strong>en</strong> li<strong>en</strong> avec l’Ag<strong>en</strong>ce française de sécuritésanitaire <strong>des</strong> produits de santé (AFSSAPS, htpp://www.afssaps.sante.fr).Si l’<strong>en</strong>fant reste asymptomatique, <strong>le</strong> suivi est interrompu à 18-24 mois ; il doit êtrepoursuivi autant que nécessaire <strong>en</strong> cas de symptomatologie inexpliquée, notamm<strong>en</strong>t neurologique.Il n’y a pas, à ce jour, de programme actif de suivi à long terme. Les famil<strong>le</strong>sdoiv<strong>en</strong>t être informées de l’importance de signa<strong>le</strong>r un événem<strong>en</strong>t clinique significatif à<strong>le</strong>ur médecin traitant et/ou au c<strong>en</strong>tre qui a suivi l’<strong>en</strong>fant dans <strong>le</strong>s premiers mois de vie.Aspects sociaux et rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tairesLes nourrissons nés de mères séropositives bénéfici<strong>en</strong>t d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à100 p. 100 à initier à la naissance et à poursuivre jusqu’à l’âge de 2 ans.En l’abs<strong>en</strong>ce de risques infectieux pour <strong>le</strong>s col<strong>le</strong>ctivités et dans <strong>le</strong> souci de préserver <strong>le</strong>secret médical, aucune information spécifique n’est donnée aux structures d’accueil <strong>des</strong>nourrissons (crèches, assistantes maternel<strong>le</strong>s, haltes garderies…). Le carnet de santé nedoit pas faire m<strong>en</strong>tion du traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif de la TME reçu <strong>par</strong> l’<strong>en</strong>fant à la sortie de lamaternité, ni de la séropositivité maternel<strong>le</strong> pour <strong>le</strong> VIH. Jusqu’au diagnostic de non-contamination,la m<strong>en</strong>tion de contre-indication temporaire du BCG doit ap<strong>par</strong>aître et doit êtreeffacée après ce diagnostic.Il est souhaitab<strong>le</strong> d’informer <strong>le</strong> médecin de PMI ou <strong>le</strong> médecin traitant, après accord <strong>des</strong><strong>par</strong><strong>en</strong>ts, sur <strong>le</strong> suivi de l’<strong>en</strong>fant à la fois pour <strong>le</strong> bon dérou<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t de la vaccination, maisaussi pour l’év<strong>en</strong>tuel repérage à long terme d’événem<strong>en</strong>ts cliniques inhabituels.La situation dans laquel<strong>le</strong> <strong>le</strong> père n’est pas informé de la séropositivité pour <strong>le</strong> VIH dela mère, ni <strong>des</strong> objectifs de suivi du nouveau-né est <strong>par</strong>fois r<strong>en</strong>contrée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s pédiatres.Aucune recommandation précise ne peut être effectuée dans cette situation qui justifie uneapproche spécifique au cas <strong>par</strong> cas, discutée au mieux <strong>en</strong> réunion multidisciplinaire. Lepédiatre, au même titre que l’infectiologue de la mère, doit s’employer à obt<strong>en</strong>ir l’accord decel<strong>le</strong>-ci pour informer <strong>le</strong> père sur <strong>le</strong> suivi de l’<strong>en</strong>fant. Le souti<strong>en</strong> médico-psycho-social de lamère doit être <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t r<strong>en</strong>forcé dans cette situation. Toutefois, la mère doit êtreavertie que <strong>le</strong> pédiatre ne peut cacher au père <strong>le</strong>s informations médica<strong>le</strong>s concernantl’<strong>en</strong>fant si celui-ci l’a reconnu.Accompagnem<strong>en</strong>t psychologique dans <strong>le</strong> cadre de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>des</strong> nourrissons de mères séropositives et relations avec <strong>le</strong>s <strong>par</strong><strong>en</strong>tsLe risque d’avoir transmis <strong>le</strong> virus à son <strong>en</strong>fant génère une angoisse et <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>sdépressifs qui peuv<strong>en</strong>t ret<strong>en</strong>tir sur la qualité <strong>des</strong> relations <strong>par</strong><strong>en</strong>ts-<strong>en</strong>fants dans <strong>le</strong>s moisqui suiv<strong>en</strong>t la naissance. Le premier <strong>en</strong>treti<strong>en</strong> qui suit l’accouchem<strong>en</strong>t est fondam<strong>en</strong>tal. Ila lieu <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t avec la mère, même si la prés<strong>en</strong>ce du père est bi<strong>en</strong> sûr importante.Le dialogue porte alors <strong>en</strong> général autant sur un travail de prév<strong>en</strong>tion dans la relation mère<strong>en</strong>fantque sur la souffrance <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts à évoquer <strong>le</strong>ur propre séropositivité.Beaucoup de mères appr<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivité p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>ur grossesse, sans avoirtoujours eu la possibilité d’<strong>en</strong> <strong>par</strong><strong>le</strong>r. Le premier <strong>en</strong>treti<strong>en</strong> est souv<strong>en</strong>t c<strong>en</strong>tré sur la façondont <strong>le</strong>s mères ont vécu l’annonce. Comm<strong>en</strong>t cela s’est-il passé ? À qui <strong>en</strong> ont-el<strong>le</strong>s <strong>par</strong>lé ?El<strong>le</strong>s-mêmes pr<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t-el<strong>le</strong>s <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>t ? Avec qui <strong>par</strong>tag<strong>en</strong>t-el<strong>le</strong>s l’administration <strong>des</strong>traitem<strong>en</strong>ts pour l’<strong>en</strong>fant ? Il faut rappe<strong>le</strong>r que l’allaitem<strong>en</strong>t maternel est tota<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t proscrit,<strong>en</strong> permettant à la mère d’exprimer alors sa frustration de ne pas pouvoir donner <strong>le</strong> sein.Enfin, il est fondam<strong>en</strong>tal d’aborder aussi la question <strong>des</strong> mo<strong>des</strong> de transmission duvirus : beaucoup de mères séropositives n’os<strong>en</strong>t pas toucher ni embrasser <strong>le</strong>ur <strong>en</strong>fant depeur de <strong>le</strong> contaminer ; on sait que l’abs<strong>en</strong>ce durab<strong>le</strong> de contact physique avec un bébéest préjudiciab<strong>le</strong> à son bi<strong>en</strong>-être et à son développem<strong>en</strong>t.108 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
L’équipe hospitalière, <strong>le</strong>s équipes de PMI, <strong>le</strong> pédiatre de vil<strong>le</strong> sont <strong>des</strong> interlocuteursprivilégiés pour dépister <strong>le</strong>s dépressions maternel<strong>le</strong>s et <strong>le</strong>s pathologies de ces coup<strong>le</strong>smères-<strong>en</strong>fants qui viv<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t isolés, sans famil<strong>le</strong>, à l’écart de la société, avec un réseausocial inexistant ou très restreint.Les objectifs sont <strong>le</strong>s suivants :– repérer la détresse psychique <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts et surveil<strong>le</strong>r la qualité <strong>des</strong> relations <strong>par</strong><strong>en</strong>ts<strong>en</strong>fantdans la période qui précède et qui suit l’annonce du diagnostic virologique del’<strong>en</strong>fant : s’assurer de l’exist<strong>en</strong>ce de li<strong>en</strong>s d’attachem<strong>en</strong>t réciproques, que <strong>le</strong>s besoins primairessont satisfaits, que l’<strong>en</strong>vironnem<strong>en</strong>t est suffisamm<strong>en</strong>t sécurisant et stab<strong>le</strong>, que <strong>le</strong>s<strong>par</strong><strong>en</strong>ts ont investi <strong>le</strong>ur fonction <strong>par</strong><strong>en</strong>ta<strong>le</strong>. Rassurer sur <strong>le</strong>ur capacité à pr<strong>en</strong>dre soin de <strong>le</strong>ur<strong>en</strong>fant et sur l’importance de l’adhésion à <strong>le</strong>ur propre traitem<strong>en</strong>t ;– être à l’écoute <strong>des</strong> difficultés psychologiques : une grande précarité, la sé<strong>par</strong>ation avecla famil<strong>le</strong> d’origine, la crainte d’être victime d’exclusion, la difficulté à préserver <strong>le</strong>ur intimitéfragilis<strong>en</strong>t <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s mères dans <strong>le</strong>s mois qui suiv<strong>en</strong>t la naissance ;– informer précocem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s <strong>par</strong><strong>en</strong>ts sur l’abs<strong>en</strong>ce de transmission du virus <strong>par</strong> <strong>le</strong>s gesteset attitu<strong>des</strong> de la vie quotidi<strong>en</strong>ne ;– s’assurer que <strong>le</strong>s <strong>par</strong><strong>en</strong>ts compr<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s explications données et <strong>le</strong>s modalités <strong>des</strong>traitem<strong>en</strong>ts prescrits et peuv<strong>en</strong>t s’exprimer <strong>en</strong> toute confid<strong>en</strong>tialité est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>. Celapeut justifier, dans certains cas, <strong>le</strong> recours à <strong>des</strong> interprètes indép<strong>en</strong>dants. Enfin, un systèmede médiation interculturel<strong>le</strong> peut permettre de faire cohabiter <strong>des</strong> approches thérapeutiquesqui <strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t incompatib<strong>le</strong>s ;– s’<strong>en</strong>quérir <strong>des</strong> conditions de vie de la famil<strong>le</strong> sur <strong>le</strong> plan social, <strong>en</strong> se faisant aider, sibesoin, d’un service social et <strong>des</strong> structures associatives ;– <strong>le</strong> <strong>par</strong>tage d’information sur <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> dehors de l’équipe hospitalière, auprès de professionnelsdu secteur, n’est pas toujours souhaité <strong>par</strong> <strong>le</strong>s famil<strong>le</strong>s et ne peut se fairequ’avec <strong>le</strong>ur accord.ASSISTANCE MÉDICALE À LA PROCRÉATION (AMP)L’AMP répond à deux objectifs, qui peuv<strong>en</strong>t être associés. Le premier est de permettreau coup<strong>le</strong> de procréer tout <strong>en</strong> maint<strong>en</strong>ant la protection <strong>des</strong> rapports sexuels. Le deuxièmeobjectif est de traiter une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> infertilité du coup<strong>le</strong>. El<strong>le</strong> peut donc être indiquée que<strong>le</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire infecté soit l’homme ou la femme, ou si l’homme et la femme sont infectés.L’AMP est dev<strong>en</strong>ue possib<strong>le</strong> <strong>en</strong> France pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, d’abordau sein de protoco<strong>le</strong>s de recherche sout<strong>en</strong>us <strong>par</strong> l’ANRS, puis dans un cadre rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tairedéfini <strong>par</strong> l’arrêté ministériel du 10 mai 2001. Seuls certains c<strong>en</strong>tres sont équipés pourl’AMP à risque viral. La prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> est pluridisciplinaire. On estime qu’<strong>en</strong>viron la moitié<strong>des</strong> coup<strong>le</strong>s éligib<strong>le</strong>s pour l’AMP réussiront à avoir un <strong>en</strong>fant, mais <strong>le</strong>s chances de grossessediminu<strong>en</strong>t beaucoup au-delà de 38 ans. Il est donc important de ne pas différer laréalisation du projet d’<strong>en</strong>fant lorsque celui-ci semb<strong>le</strong> mûr au sein du coup<strong>le</strong> et que <strong>le</strong>contrô<strong>le</strong> de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et <strong>des</strong> év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s co-infections est satisfaisant. L’AMP estun <strong>par</strong>cours contraignant pour <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s, même lorsqu’el<strong>le</strong> finit <strong>par</strong> être couronnée <strong>des</strong>uccès. L’accompagnem<strong>en</strong>t psychologique est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>, ainsi que <strong>le</strong> souti<strong>en</strong> de ce<strong>par</strong>cours <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin qui suit l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Données sci<strong>en</strong>tifiquesPrés<strong>en</strong>ce du VIH, du VHC et du VHB dans <strong>le</strong> spermeLe VIH est retrouvé sous forme de <strong>par</strong>ticu<strong>le</strong>s vira<strong>le</strong>s libres (ARN viral) dans <strong>le</strong> liquide sémina<strong>le</strong>t sous forme de virus intégré à l’ADN cellulaire (ADN proviral) dans <strong>le</strong>s <strong>le</strong>ucocytes pré-INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 109
s<strong>en</strong>ts dans <strong>le</strong> sperme. La détection d’ARN VIH dans <strong>le</strong> liquide séminal est positive chez90 p. 100 <strong>des</strong> hommes non traités, à <strong>des</strong> niveaux compris <strong>en</strong>tre 50 et 10 7 copies/ml [44]. Cette<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> sémina<strong>le</strong> peut varier chez un même individu. La recherche de virus peut doncêtre négative sur un éjaculat et positive sur <strong>le</strong> suivant. Un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral efficaceréduit la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> sémina<strong>le</strong> de façon spectaculaire <strong>en</strong> quelques semaines [45]. Cep<strong>en</strong>dant,une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> sémina<strong>le</strong> détectab<strong>le</strong> persiste chez <strong>en</strong>viron 5 p. 100 <strong>des</strong> hommes traitésprés<strong>en</strong>tant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique indétectab<strong>le</strong> [45-47]. Cela peut s’expliquer <strong>par</strong>la diffusion faib<strong>le</strong> de certaines molécu<strong>le</strong>s antirétrovira<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong> com<strong>par</strong>tim<strong>en</strong>t génital masculin,notamm<strong>en</strong>t l’amprénavir, <strong>le</strong> lopinavir, <strong>le</strong> nelfinavir et <strong>le</strong> saquinavir, ainsi que l’inhibiteurde fusion. En revanche, <strong>le</strong>s inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques, y compris <strong>le</strong>ténofovir et l’abacavir, atteign<strong>en</strong>t <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations optima<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong> tractus génital masculin[48]. Une autre cause possib<strong>le</strong> d’élévation de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> sémina<strong>le</strong> est l’exist<strong>en</strong>ce d’uneinfection bactéri<strong>en</strong>ne du tractus génital, qui doit donc être systématiquem<strong>en</strong>t éliminée [49]. Lapossibilité d’une infection <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong> <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH semb<strong>le</strong> très improbab<strong>le</strong>, au vu <strong>des</strong>dernières données biologiques et épidémiologiques disponib<strong>le</strong>s.Le VHC est retrouvé dans <strong>le</strong> liquide séminal d’<strong>en</strong>viron 10 p. 100 <strong>des</strong> hommes infectésuniquem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC et d’<strong>en</strong>viron 30 p. 100 <strong>des</strong> hommes co-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH [50-53]. La quantité de virus dans <strong>le</strong> plasma séminal est généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t très faib<strong>le</strong>, de l’ordrede 200 UI/ml. Par ail<strong>le</strong>urs, <strong>le</strong> VHC, comme <strong>le</strong> VIH, ne se multiplie pas dans <strong>le</strong>s spermatozoï<strong>des</strong>.Le sperme est peu contaminant, ce qui explique probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t pourquoi latransmission sexuel<strong>le</strong> de ce virus est rare et sans doute liée à <strong>des</strong> circonstances <strong>par</strong>ticulières(exposition au sang lors du rapport sexuel).Le VHB est faci<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong> <strong>par</strong> voie sexuel<strong>le</strong>, et l’infectiosité du sperme d’hommesporteurs du VHB a été démontrée [54], ce qui impose la vaccination systématique <strong>des</strong><strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires sexuels <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés. L’ADN VHB est détectab<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> liquide séminald’hommes atteints d’hépatite B aiguë ou chronique [55, 56]. Des travaux préliminaires ontrapporté l’intégration de séqu<strong>en</strong>ces de l’ADN VHB dans l’ADN <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong> ; toutefois,la possibilité d’une transmission vertica<strong>le</strong> à travers la lignée germina<strong>le</strong> reste à étudier[57, 58].Risque de contamination de la femmeou de l’<strong>en</strong>fant lors de l’AMPTous <strong>le</strong>s actes d’AMP sont réalisés avec <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong> sé<strong>par</strong>és du liquide sémina<strong>le</strong>t <strong>des</strong> autres cellu<strong>le</strong>s du sperme, puis lavés. Ces techniques ont prouvé <strong>le</strong>ur efficacité pouréliminer la prés<strong>en</strong>ce du VIH et du VHC dans la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> cas [59-61].Chez <strong>le</strong>s hommes infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, on ne détecte pas d’ADN proviral du VIH dans<strong>le</strong>s spermatozoï<strong>des</strong> sé<strong>le</strong>ctionnés. Lorsque l’ARN viral est indétectab<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> liquide séminal,on n’<strong>en</strong> retrouve jamais dans <strong>le</strong>s spermatozoï<strong>des</strong> sé<strong>le</strong>ctionnés. En revanche, quand laquantité d’ARN viral dépasse 10 5 copies/ml dans <strong>le</strong> liquide séminal, <strong>des</strong> <strong>par</strong>ticu<strong>le</strong>s vira<strong>le</strong>s,probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t adsorbées à la surface <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong>, peuv<strong>en</strong>t persister et être détectéesaprès sé<strong>le</strong>ction et lavage [62, 63].Chez l’homme infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC, la pré<strong>par</strong>ation du sperme pour l’AMP élimine touteprés<strong>en</strong>ce détectab<strong>le</strong> d’ARN VHC dans <strong>le</strong>s spermatozoï<strong>des</strong> [50-52]. Le risque de transmissiondu VHC à la femme séronégative et à l’<strong>en</strong>fant est donc lui aussi infime.Dans <strong>le</strong> cas où l’homme est co-infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB, il n’est pas démontré que <strong>le</strong>s techniquesde sé<strong>le</strong>ction <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong> élimin<strong>en</strong>t toute <strong>par</strong>ticu<strong>le</strong> vira<strong>le</strong> <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong>.Il faut donc impérativem<strong>en</strong>t que la femme soit vaccinée efficacem<strong>en</strong>t (prés<strong>en</strong>ced’anticorps anti-HBs). Par ail<strong>le</strong>urs, il est recommandé que l’<strong>en</strong>fant bénéficie d’une sérovaccinationà la naissance.Lorsque la femme est infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, il n’existe a priori pas de risque de contaminationde l’<strong>en</strong>fant via l’ovocyte. Le risque de transmission du VIH de la mère à l’<strong>en</strong>fant estdonc celui de toute grossesse chez une femme infectée. Il est recommandé que <strong>le</strong>sconditions d’un suivi médical adapté soi<strong>en</strong>t définies avant de débuter l’AMP.110 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
État <strong>des</strong> pratiques <strong>en</strong> France et <strong>en</strong> EuropePour <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s dont l’homme est infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, de nombreux résultats ont étéobt<strong>en</strong>us <strong>en</strong> France avec <strong>des</strong> inséminations ou <strong>des</strong> fécondations in vitro utilisant <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong>pré<strong>par</strong>és et virologiquem<strong>en</strong>t validés. Environ 200 <strong>en</strong>fants sont nés depuis <strong>le</strong>spremiers protoco<strong>le</strong>s à Paris et Toulouse (ANRS 092 et 096) <strong>en</strong> 1999. Aucune contaminationde la <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire séronégative n’a été rapportée, et donc aucun <strong>en</strong>fant n’a pu être contaminé.En Europe, plusieurs c<strong>en</strong>tres pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s dont l’homme est infecté<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (quel que soit <strong>le</strong> statut sérologique de la femme) sont réunis au sein d’un réseau(CREAThE network). Les résultats vi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t d’être col<strong>le</strong>ctés pour neuf c<strong>en</strong>tres de six pays(Italie, France, Ang<strong>le</strong>terre, Suisse, Al<strong>le</strong>magne, Belgique) : 1 036 coup<strong>le</strong>s dont l’homme étaitinfecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ont bénéficié jusqu’<strong>en</strong> 2003 de 3 390 cyc<strong>le</strong>s d’AMP, majoritairem<strong>en</strong>t <strong>des</strong>inséminations intra-utérines (2 840 cyc<strong>le</strong>s) ; 533 grossesses pour <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s <strong>le</strong> résultat étaitconnu ont abouti à la naissance de 463 <strong>en</strong>fants. Sous réserve de 9,5 p. 100 de perduesde vue, toutes <strong>le</strong>s femmes (938) ont un test VIH négatif à plus de 6 mois de la dernièret<strong>en</strong>tative d’AMP.Listes <strong>des</strong> c<strong>en</strong>tres (voir Annexe)Depuis 2001, onze c<strong>en</strong>tres d’AMP ont déclaré souhaiter pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong> AMP <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (voir Annexe). L’état <strong>des</strong> lieux a été réalisé <strong>par</strong> l’Ag<strong>en</strong>ce debiomédecine <strong>en</strong> décembre 2005 auprès de l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de ces c<strong>en</strong>tres. En 2004, 486 coup<strong>le</strong>sont été reçus <strong>en</strong> consultation <strong>en</strong> vue d’une AMP, 439 (90 p. 100) ont bénéficié d’aumoins une t<strong>en</strong>tative d’AMP et 164 <strong>en</strong>fants sont nés.Difficultés r<strong>en</strong>contréesL’insuffisance de moy<strong>en</strong>s, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> personnel, est déplorée <strong>par</strong> dix c<strong>en</strong>tres. Certainsc<strong>en</strong>tres ne dispos<strong>en</strong>t pas de locaux spécifiques pour assurer cette activité et travaill<strong>en</strong>tdonc sur <strong>des</strong> pério<strong>des</strong> dédiées, ce qui ral<strong>en</strong>tit la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> coup<strong>le</strong>s. Laclause de consci<strong>en</strong>ce est évoquée dans deux c<strong>en</strong>tres vis-à-vis de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong>AMP <strong>des</strong> femmes infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, mais ce problème est <strong>en</strong> cours de résolution.Les délais de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> demeur<strong>en</strong>t longs (de 6 à 18 mois selon <strong>le</strong>s c<strong>en</strong>tres), maissont com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong>s à ceux de l’AMP <strong>en</strong> dehors du contexte viral.Modalités de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>Conditions généra<strong>le</strong>s de l’AMPEl<strong>le</strong>s sont définies <strong>par</strong> <strong>le</strong>s lois de bioéthique (1994, révisées <strong>en</strong> 2004). L’AMP est <strong>des</strong>tinéeà répondre à la demande <strong>par</strong><strong>en</strong>ta<strong>le</strong> d’un coup<strong>le</strong> (homme et femme) stab<strong>le</strong>, marié ouvivant <strong>en</strong> coup<strong>le</strong> depuis au moins deux ans. Les deux membres du coup<strong>le</strong> doiv<strong>en</strong>t êtrevivants et <strong>en</strong> âge de procréer au mom<strong>en</strong>t de l’AMP. Le projet d’<strong>en</strong>fant doit faire l’objet d’uneévaluation préalab<strong>le</strong>, et un accompagnem<strong>en</strong>t psychologique est très souv<strong>en</strong>t uti<strong>le</strong>.Toutes <strong>le</strong>s techniques d’AMP sont prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100 <strong>par</strong> l’Assurancemaladie, après demande d’exonération du ticket modérateur et d’<strong>en</strong>t<strong>en</strong>te préalab<strong>le</strong> pourchaque t<strong>en</strong>tative. Aucune t<strong>en</strong>tative n’est prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> au-delà du 43 e anniversaire dela femme. La plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> équipes ne pr<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t pas <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s dont la femmea plus de 42 ans du fait <strong>des</strong> très faib<strong>le</strong>s chances d’obt<strong>en</strong>ir une grossesse évolutive.Bilan de fertilitéLa réalisation, chez <strong>le</strong>s deux <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires, d’un bilan de fertilité est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> pourdéterminer <strong>le</strong> choix de la technique d’AMP. Il est préférab<strong>le</strong> de laisser à l’équipe pr<strong>en</strong>antINFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 111
<strong>en</strong> <strong>charge</strong> l’AMP <strong>le</strong> soin de réaliser ce bilan. Il comporte pour l’homme au moins un spermogramme(souv<strong>en</strong>t plusieurs) et <strong>par</strong>fois d’autres exam<strong>en</strong>s. Pour la femme, <strong>le</strong> bilan évaluel’utérus et <strong>le</strong>s trompes (hystérosalpingographie, échographie, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t hystéroscopieet cœlioscopie) et la réserve ovari<strong>en</strong>ne (bilan sanguin hormonal). Comme avant toute AMP,<strong>des</strong> sérologies infectieuses sont demandées aux deux <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires (syphilis, Chlamydiætrachomatis, VIH, VHC, VHB) ainsi qu’une sérologie de la rubéo<strong>le</strong> et de la toxoplasmosechez la femme.Techniques d’AMPDescriptionLa méthode la plus simp<strong>le</strong> est l’insémination artificiel<strong>le</strong> (IA), qui consiste à déposer<strong>le</strong>s spermatozoï<strong>des</strong> (du conjoint [IAC], ou d’un tiers donneur [IAD]) soit dans <strong>le</strong> col del’utérus (insémination intracervica<strong>le</strong> [IIC]), soit dans la cavité utérine (insémination intrautérine[IIU]). La fécondation a lieu naturel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s voies génita<strong>le</strong>s féminines. Unestimulation ovari<strong>en</strong>ne modérée peut être nécessaire avant de procéder à l’insémination.Les chances de succès <strong>en</strong> insémination sont d’<strong>en</strong>viron 15 p. 100 <strong>par</strong> cyc<strong>le</strong>. Les cyc<strong>le</strong>speuv<strong>en</strong>t être répétés <strong>en</strong> général tous <strong>le</strong>s mois, et un maximum de 6 cyc<strong>le</strong>s est proposépour l’obt<strong>en</strong>tion d’une grossesse.Si <strong>le</strong>s trompes sont obturées ou abimées, si <strong>le</strong> nombre de spermatozoï<strong>des</strong> est insuffisantou si <strong>le</strong>s inséminations n’ont pas permis d’obt<strong>en</strong>ir de grossesse, on peut recourir à la fécondationin vitro (FIV) : après une stimulation ovari<strong>en</strong>ne plus forte, <strong>des</strong>tinée à obt<strong>en</strong>ir plusieursovu<strong>le</strong>s matures, ceux-ci sont aspirés dans l’ovaire sous échographie avec une anesthésieloca<strong>le</strong> ou généra<strong>le</strong>. Ils sont <strong>en</strong>suite mis <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong> pré<strong>par</strong>és à <strong>par</strong>tird’un éjaculat ou de sperme préalab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t congelé.Dans la technique de FIV <strong>par</strong> micro-injection <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong> (ICSI, intracytoplasmicsperm injection), un seul spermatozoïde est injecté dans chaque ovu<strong>le</strong> à l’aide d’une micropipette.Les embryons obt<strong>en</strong>us <strong>par</strong> FIV ou <strong>par</strong> ICSI sont transférés dans l’utérus au bout de 2 ou3 jours de culture au laboratoire. Le plus souv<strong>en</strong>t, on propose <strong>le</strong> transfert de deuxembryons. Pour éviter <strong>le</strong> risque de grossesse multip<strong>le</strong>, on peut proposer <strong>le</strong> transfert d’unseul embryon lorsqu’il a de bonnes chances d’implantation. Au contraire, s’il existe <strong>des</strong>facteurs péjoratifs de succès, on peut proposer jusqu’au transfert de trois embryons. Lesembryons qui ne sont pas transférés peuv<strong>en</strong>t être congelés.Les chances de grossesse de la FIV et de l’ICSI sont de 25 à 30 p. 100 <strong>par</strong> cyc<strong>le</strong>. Onpeut faire deux à trois t<strong>en</strong>tatives <strong>par</strong> an, sans compter <strong>le</strong>s transferts d’embryons congelés.Un maximum de quatre ponctions est proposé pour l’obt<strong>en</strong>tion d’une grossesse.ContraintesRecourir à l’AMP dans <strong>le</strong> contexte de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH impose <strong>le</strong>s mêmes contrainteset <strong>le</strong>s mêmes difficultés que pour un coup<strong>le</strong> inferti<strong>le</strong> : cela ne permettra pas à tous <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>squi <strong>le</strong> souhait<strong>en</strong>t d’avoir un <strong>en</strong>fant. D’une <strong>par</strong>t, l’AMP n’est pas toujours possib<strong>le</strong>,notamm<strong>en</strong>t du fait de l’âge de la femme. D’autre <strong>par</strong>t, el<strong>le</strong> n’est pas toujours couronnée <strong>des</strong>uccès, soit du fait <strong>des</strong> limites propres <strong>des</strong> techniques, soit du fait de l’abandon de la procédure<strong>par</strong> <strong>le</strong> coup<strong>le</strong>. Les procédures sont longues et contraignantes, l’investissem<strong>en</strong>t physiquede la femme est éprouvant. C’est souv<strong>en</strong>t la répétition <strong>des</strong> cyc<strong>le</strong>s qui permettrad’obt<strong>en</strong>ir la grossesse. Il faut donc s’att<strong>en</strong>dre à <strong>des</strong> échecs et pouvoir <strong>le</strong>s affronter. Le soucid’améliorer <strong>le</strong>s chances de succès incite à pr<strong>en</strong>dre <strong>des</strong> risques de grossesse multip<strong>le</strong> : <strong>le</strong>sjumeaux représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>en</strong>viron 20 p. 100 <strong>des</strong> naissances. Les grossesses de rang supérieurà 2 (trip<strong>le</strong> ou plus) sont à éviter du fait d’une morbidité périnata<strong>le</strong> plus grande et de ladifficulté à é<strong>le</strong>ver <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants dans ces conditions.112 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Fina<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, l’expéri<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> années réc<strong>en</strong>tes montre qu’<strong>en</strong>viron un coup<strong>le</strong> sur deuxs’adressant à un c<strong>en</strong>tre d’AMP aura un <strong>en</strong>fant.Recours au don de spermeLe recours au sperme d’un donneur anonyme est une alternative à l’AMP intraconjuga<strong>le</strong>pour <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s dont l’homme est seul infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ou pour <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s confrontésà une stérilité masculine non traitab<strong>le</strong>. Le sperme d’un donneur fécond, indemne de touteinfection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, <strong>le</strong> VHC, <strong>le</strong> VHB, peut être inséminé si <strong>le</strong> bilan de la femme est compatib<strong>le</strong>avec <strong>des</strong> inséminations. La demande est à faire auprès d’un CECOS (c<strong>en</strong>tre d’étudeet de conservation <strong>des</strong> œufs et du sperme humain). Les délais de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> sontaussi, voire plus longs que pour l’AMP intraconjuga<strong>le</strong>. Le risque de transmission du VIH àla <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire séronégative est nul et <strong>le</strong>s chances de succès sont de l’ordre de 20 p. 100<strong>par</strong> cyc<strong>le</strong>.L’AMP chez <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHLes conditions et contraintes sont, d’une <strong>par</strong>t, cel<strong>le</strong>s de toute AMP et, d’autre <strong>par</strong>t, cel<strong>le</strong>squi concern<strong>en</strong>t spécifiquem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s indications à risque viral, tel<strong>le</strong>s qu’el<strong>le</strong>s figur<strong>en</strong>t dansl’arrêté du 10 mai 2001. Cet arrêté doit prochainem<strong>en</strong>t être remplacé <strong>par</strong> une nouvel<strong>le</strong>rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tation pour <strong>le</strong>s bonnes pratiques <strong>en</strong> AMP. De plus, on recommande un accompagnem<strong>en</strong>tpsychologique pour <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s demandeurs d’une AMP, qu’ils puiss<strong>en</strong>t ou nonêtre pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> dans ce cadre.L’arrêté du 10 mai 2001 concernant l’AMP dans <strong>le</strong> contexte de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH doit,sur la base <strong>des</strong> résultats acquis ces dernières années, évoluer sur <strong>le</strong>s points suivants :– <strong>le</strong> choix de la technique d’AMP (insémination, FIV ou ICSI) ne doit être fait qu’<strong>en</strong> fonctiondu bilan de fertilité et non <strong>des</strong> données virologiques du sperme ;– <strong>le</strong>s tests virologiques pratiqués sur <strong>le</strong> sperme pourrai<strong>en</strong>t être simplifiés : la détectionde l’ADN proviral du VIH dans <strong>le</strong>s spermatozoï<strong>des</strong> ne <strong>par</strong>aît plus nécessaire ; lorsque larecherche de l’ARN VIH dans <strong>le</strong> liquide séminal est négative, la recherche d’ARN VIH dans<strong>le</strong>s spermatozoï<strong>des</strong> n’est plus nécessaire, ce qui faciliterait la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> hommesayant <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètres spermatiques très altérés ;– la recherche de VHC dans <strong>le</strong> liquide séminal et dans la fraction de spermatozoï<strong>des</strong>pour <strong>le</strong>s hommes infectés <strong>par</strong> ce virus ne <strong>par</strong>aît plus nécessaire ;– une étude devrait être <strong>en</strong>treprise pour évaluer <strong>le</strong>s risques de contamination <strong>en</strong> cas deprélèvem<strong>en</strong>t chirurgical <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong> d’origine testiculaire ou épididymaire ;Par ail<strong>le</strong>urs, <strong>le</strong>s experts recommand<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> groupe multidisciplinaire puisse exceptionnel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tautoriser la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de pati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>tant moins de 200 CD4/mm 3 ,notamm<strong>en</strong>t lorsque l’état de santé du pati<strong>en</strong>t est bon et que sa <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est indétectab<strong>le</strong>sous traitem<strong>en</strong>t.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tes situations virologiquesVIH-1Lorsque c’est l’homme qui est infecté, l’AMP ne requiert pas a priori d’attitude thérapeutique<strong>par</strong>ticulière vis-à-vis du VIH. La sé<strong>le</strong>ction <strong>des</strong> spermatozoï<strong>des</strong> est effectuée avant <strong>le</strong>st<strong>en</strong>tatives. Une <strong>par</strong>tie de l’échantillon fait l’objet d’une analyse virologique (recherche deVIH dans <strong>le</strong> liquide séminal et dans la fraction fina<strong>le</strong> de spermatozoï<strong>des</strong>, mais allègem<strong>en</strong>tsà v<strong>en</strong>ir), <strong>le</strong> reste est congelé et pourra être utilisé si la recherche de virus est négative.Cep<strong>en</strong>dant, une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> trop é<strong>le</strong>vée dans <strong>le</strong> plasma séminal peut contre-indiquerl’AMP. Les causes de cette situation doiv<strong>en</strong>t alors être analysées et <strong>des</strong> attitu<strong>des</strong> de correctionsmises <strong>en</strong> place : traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> infections génita<strong>le</strong>s, mise <strong>en</strong> route ou optimisationdu traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>le</strong> temps de conge<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s échantillons spermatiques nécessairesINFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 113
Conditions habituel<strong>le</strong>s d’accès à l’AMP hors du contexte viral :– coup<strong>le</strong> stab<strong>le</strong>, marié ou ayant une vie commune depuis plus de deux ans ;– <strong>le</strong>s deux membres du coup<strong>le</strong> doiv<strong>en</strong>t être vivants et <strong>en</strong> âge de procréer.Conditions <strong>par</strong>ticulières de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’une AMP à risque viral :• Homme infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 :– ayant un suivi régulier de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, traité ou non, sans maladieévolutive ;– CD4 > 200/mm 3 à deux reprises dans <strong>le</strong>s quatre mois précéd<strong>en</strong>ts ;– ARN VIH plasmatique stab<strong>le</strong>, sans augm<strong>en</strong>tation > 0,5 log 10p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>s quatremois précéd<strong>en</strong>ts ;– <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> du liquide séminal < 10 000 copies/ml ;– abs<strong>en</strong>ce de détection vira<strong>le</strong> (ARN VIH ou ADN proviral) dans la fraction fina<strong>le</strong>de spermatozoï<strong>des</strong> ;– <strong>le</strong> choix de la technique d’AMP sera fonction de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> du liqui<strong>des</strong>éminal et de la fertilité de l’homme ;– un suivi trimestriel de l’homme est nécessaire ;– la femme doit être séronégative pour <strong>le</strong> VIH dans <strong>le</strong>s deux mois précédant lademande et au mom<strong>en</strong>t de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> ;– <strong>le</strong> suivi sérologique sera effectué à 2 semaines, 3 et 6 mois après l’AMP. Encas de grossesse, <strong>le</strong> mois de l’accouchem<strong>en</strong>t et 2 mois après la fin de l’allaitem<strong>en</strong>t;– il n’y a pas de suivi spécialisé de l’<strong>en</strong>fant si la mère est séronégative àl’accouchem<strong>en</strong>t.• Femme infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 :– ayant un suivi régulier de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, traitée ou non, sans maladieévolutive ;– CD4 > 200/mm 3 à deux reprises dans <strong>le</strong>s quatre mois précéd<strong>en</strong>ts ;– ARN VIH plasmatique stab<strong>le</strong>, sans augm<strong>en</strong>tation > 0,5 log 10dans <strong>le</strong>s quatremois précéd<strong>en</strong>ts ;– informations pour l’aide à la décision qui pr<strong>en</strong>dra <strong>en</strong> compte <strong>le</strong> risque de contaminationde l’<strong>en</strong>fant à naître et <strong>le</strong>s risques pot<strong>en</strong>tiels <strong>des</strong> thérapeutiques p<strong>en</strong>dantla grossesse ;– prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de la grossesse et de l’<strong>en</strong>fant à la naissance <strong>par</strong> <strong>des</strong> équipesspécialisées.• Dans tous <strong>le</strong>s cas :– proposition d’alternatives sans risque (adoption, sperme de donneur) ;– <strong>en</strong>gagem<strong>en</strong>t du coup<strong>le</strong> à une sexualité protégée ;– prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>par</strong> une équipe multidisciplinaire habilitée à valider lademande.à la réalisation de l’AMP dans <strong>des</strong> conditions virologiques sûres. Lorsque c’est la femmequi est infectée, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral doit être compatib<strong>le</strong> au mom<strong>en</strong>t de l’AMP avecla future grossesse. Une att<strong>en</strong>tion <strong>par</strong>ticulière doit être apportée au contrô<strong>le</strong> virologique del’infection afin de limiter <strong>le</strong> risque de transmission du VIH de la mère à l’<strong>en</strong>fant <strong>en</strong> cours degrossesse. En cas de résistance aux traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux, <strong>le</strong> doub<strong>le</strong> risque, de nepas protéger au mieux l’<strong>en</strong>fant et de lui transmettre un virus résistant, doit être pris <strong>en</strong>compte dans l’évaluation du projet.114 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Co-infections <strong>par</strong> <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatites B ou CLa recherche d’une co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatites B et C doit être systématique.L’apport de l’hépatologue doit être systématique pour assurer <strong>le</strong> suivi de la personne infectée,contribuer aux décisions sur l’autorisation de l’AMP, organiser la chronologie <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>traitem<strong>en</strong>t antiviral et <strong>le</strong>s prélèvem<strong>en</strong>ts de sperme, prévoir <strong>le</strong>s risques pour une grossesse,informer <strong>le</strong> coup<strong>le</strong> sur <strong>le</strong>s risques de transmission à l’<strong>en</strong>fant, organiser <strong>le</strong>s vaccinations et<strong>le</strong> dépistage intrafamilial. Avant l’AMP, l’évaluation de la maladie hépatique doit êtreatt<strong>en</strong>tive.Pour <strong>le</strong> VHB, il faut, d’une <strong>par</strong>t, vacciner <strong>le</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire et prévoir la (séro)vaccination del’<strong>en</strong>fant à la naissance et, d’autre <strong>par</strong>t, pr<strong>en</strong>dre <strong>des</strong> précautions drastiques pour prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>risque nosocomialPour <strong>le</strong> VHC, l’indication d’un traitem<strong>en</strong>t est à mettre <strong>en</strong> balance avec <strong>le</strong> projet d’<strong>en</strong>fantdans la mesure où il <strong>le</strong> retarde (voir plus haut). Chez l’homme co-infecté, il faut prévoir laconservation de sperme préalab<strong>le</strong> à la mise <strong>en</strong> route du traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de projet d’<strong>en</strong>fantdu coup<strong>le</strong>.Cas du VIH-2Il n’y a actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t aucune donnée publiée sur la prés<strong>en</strong>ce du VIH-2 dans <strong>le</strong> spermeet sur l’efficacité <strong>des</strong> techniques de sé<strong>par</strong>ation du sperme pour éliminer <strong>le</strong>s <strong>par</strong>ticu<strong>le</strong>s vira<strong>le</strong>s<strong>des</strong> fractions de spermatozoï<strong>des</strong> utilisées pour l’AMP. C’est pourquoi <strong>le</strong>s recherches deVIH-2 dans <strong>le</strong> sang et dans <strong>le</strong> sperme <strong>des</strong> coup<strong>le</strong>s dont l’un ou <strong>le</strong>s deux membres sontinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 doiv<strong>en</strong>t être réalisées au laboratoire de référ<strong>en</strong>ce du VIH-2 (laboratoirede Virologie, hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris). Les données du suivi biologique et dela prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> doiv<strong>en</strong>t être colligées dans <strong>le</strong> cadre de la cohorte VIH-2 de l’ANRS.Cep<strong>en</strong>dant, l’AMP peut être réalisée dans tout c<strong>en</strong>tre pratiquant l’AMP à risque viral VIH.Cas où <strong>le</strong>s deux <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires sont infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHLe risque de surcontamination <strong>en</strong>tre deux <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires justifie <strong>le</strong> recours à l’AMP si <strong>le</strong>coup<strong>le</strong> a <strong>des</strong> rapports sexuels systématiquem<strong>en</strong>t protégés et souhaite avoir un <strong>en</strong>fant.Les conditions de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de ces coup<strong>le</strong>s cumul<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s exig<strong>en</strong>ces détaillées pour<strong>le</strong>s situations où seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t l’un <strong>des</strong> membres du coup<strong>le</strong> est infecté.Points forts sur <strong>le</strong> dépistage• Il existe une obligation de proposer systématiquem<strong>en</strong>t à toute femme <strong>en</strong>ceinte <strong>le</strong>dépistage du VIH, qui ne sera réalisé qu’avec son cons<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t.Le groupe d’experts recommande :– de proposer un contrô<strong>le</strong> sérologique à la consultation du 6 e mois de grossesseaux femmes séronégatives exposées à un risque viral, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier si <strong>le</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aireest séropositif pour <strong>le</strong> VIH ou de statut inconnu pour <strong>le</strong> VIH ;– de proposer un test de dépistage aux futurs pères.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 115
Points forts sur <strong>le</strong> désir d’<strong>en</strong>fant• Les <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH doiv<strong>en</strong>t pouvoir exprimer <strong>le</strong>ur désir légitimed’<strong>en</strong>fant et recevoir informations et conseils ; et l’information complète du <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aireest un point ess<strong>en</strong>tiel.• La co-infection VHC ou VHB implique une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> spécifique avec un hépatologue.Le groupe d’experts recommande :– de déconseil<strong>le</strong>r fortem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> recours aux rapports non protégés avec un <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aireséronégatif dans <strong>le</strong> but de procréer ;– l’auto-insémination chez la femme infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH pour prév<strong>en</strong>ir l’infectiond’un <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire séronégatif ;– de choisir <strong>le</strong>s antirétroviraux compatib<strong>le</strong>s avec une grossesse.Points forts sur la grossesse• Chez une femme infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, la grossesse est à risque et nécessite un traitem<strong>en</strong>tet une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> multidisciplinaire.• Le traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif de la TME a deux objectifs : obt<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong>indétectab<strong>le</strong> et limiter <strong>le</strong> risque de toxicité chez la mère et chez l’<strong>en</strong>fant, tout <strong>en</strong>préservant l’av<strong>en</strong>ir thérapeutique de la mère.• Le risque de TME du VIH-1 est de 0,3 p. 100 pour une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 50copies/ml.• Chez <strong>le</strong>s femmes traitées p<strong>en</strong>dant la grossesse, <strong>le</strong>s principa<strong>le</strong>s causes d’échec de laprév<strong>en</strong>tion sont : une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong> é<strong>le</strong>vée à l’accouchem<strong>en</strong>t et une duréebrève du traitem<strong>en</strong>t.• Les toxicités <strong>des</strong> antirétroviraux pris p<strong>en</strong>dant la grossesse rest<strong>en</strong>t une préoccupationimportante, et la vigilance doit être <strong>par</strong>ticulière pour <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s réc<strong>en</strong>tes.Le groupe d’experts recommande :– d’informer <strong>le</strong>s femmes et, autant que possib<strong>le</strong>, <strong>le</strong>ur conjoint du rapport bénéfices/risques du traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif de la TME (AIII) ;– de poursuivre, chez <strong>le</strong>s femmes traitées avant <strong>le</strong>ur grossesse, un traitem<strong>en</strong>t efficaceet bi<strong>en</strong> toléré (AIII) ;– de débuter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t pour la prév<strong>en</strong>tion de la TME à la fin du 2 e trimestre (soit28 semaines), plus précocem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> é<strong>le</strong>vée ou de facteur derisque accru d’accouchem<strong>en</strong>t prématuré (BIIa) ;– d’utiliser, sauf cas <strong>par</strong>ticuliers, une trithérapie associant deux INTI et un IP (AIIa),<strong>en</strong> privilégiant <strong>le</strong>s antirétroviraux pour <strong>le</strong>squels <strong>le</strong> recul est <strong>le</strong> plus long, notamm<strong>en</strong>tzidovudine + lamivudine (AIIa) et la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> IP ;– de contre-indiquer : a) l’association stavudine + didanosine (risque d’acidose lactiquechez la mère) ; b) l’efavir<strong>en</strong>z (risque malformatif) ; c) <strong>le</strong> début de la névirapineau cours de la grossesse (risques immuno-al<strong>le</strong>rgiques) (AI) ;116 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– de favoriser l’observance <strong>par</strong> un suivi att<strong>en</strong>tif, et si besoin pour <strong>des</strong> femmes <strong>en</strong> difficulté: souti<strong>en</strong> psychosocial, interv<strong>en</strong>tion de médiatrices, voire hospitalisationclassique ou HAD obstétrica<strong>le</strong> (AIII) ;– de déclarer à la pharmacovigilance <strong>le</strong>s expositions périnata<strong>le</strong>s aux molécu<strong>le</strong>smoins connues (AIII) ;– de ne pas pratiquer de césari<strong>en</strong>ne systématique lorsque la femme reçoit unemultithérapie avec une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> à la fin du 8 e mois (BIIa). Lacésari<strong>en</strong>ne programmée reste conseillée <strong>en</strong> cas de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> supérieure à400 copies/ml ;– de solliciter un hépatologue pour la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutique <strong>des</strong> co-infections<strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC ou VHB (AIII) ;– de s’assurer de la poursuite du suivi VIH et gynécologique <strong>des</strong> femmes audécours et à distance de l’accouchem<strong>en</strong>t (AIII).Enfant né d’une mère infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHLe groupe d’experts recommande :– <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de facteur de risque é<strong>le</strong>vé de transmission, de mettre <strong>en</strong> place systématiquem<strong>en</strong>tun traitem<strong>en</strong>t post-natal prophylactique <strong>par</strong> la zidovudine ;– d’<strong>en</strong>visager une int<strong>en</strong>sification du traitem<strong>en</strong>t post-natal <strong>le</strong> plus tôt possib<strong>le</strong>, dans<strong>le</strong>s cas suivants : a) si la mère n’a pas reçu de prév<strong>en</strong>tion durant la grossesseet/ou à l’accouchem<strong>en</strong>t (AIa) ; b) si <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dant la grossesse a étéd’une durée de moins de 8 semaines (BIIa) ; c) si la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong>ARN VIH plasmatique reste é<strong>le</strong>vée à l’accouchem<strong>en</strong>t malgré un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral(BIIa) : supérieure à 1 000 copies/ml <strong>en</strong> cas d’accouchem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> voiebasse ou supérieure à 10 000 copies/ml <strong>en</strong> cas de césari<strong>en</strong>ne programmée ;d) <strong>en</strong> cas de prématurité (moins de 33 SA). Dans tous <strong>le</strong>s cas, il est recommandéde pr<strong>en</strong>dre l’avis d’un c<strong>en</strong>tre de référ<strong>en</strong>ce ;– chez <strong>le</strong> nouveau-né à terme, d’utiliser l’association zidovudine + lamivudine + nelfinavirp<strong>en</strong>dant 6 semaines, comme traitem<strong>en</strong>t int<strong>en</strong>sifié (AIIa) ;– d’<strong>en</strong>visager l’hospitalisation du nouveau-né <strong>en</strong> cas de multithérapie (AIII) ;– de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte, dans <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t du nouveau-né, <strong>le</strong>s év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s résistancesdu virus maternel (AIII) ;– de mettre <strong>en</strong> place une évaluation prospective au niveau national <strong>des</strong> pratiquesd’int<strong>en</strong>sification du traitem<strong>en</strong>t post-natal (AIII) ;– de ne jamais autoriser l’allaitem<strong>en</strong>t maternel (AII) ;– de réaliser norma<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong> cal<strong>en</strong>drier vaccinal, excepté pour <strong>le</strong> BCG qui estreporté au mom<strong>en</strong>t où <strong>le</strong> diagnostic de non-infection est posé. La prév<strong>en</strong>tionsystématique <strong>par</strong> <strong>le</strong> TMP-SMZ dans l’att<strong>en</strong>te du diagnostic est abandonnée(BIII) ;– d’utiliser la technique de PCR ADN VIH ou la PCR ARN VIH pour <strong>le</strong> diagnosticde l’infection avant 18 mois. Un test génotypique de résistance doit être effectuéau mom<strong>en</strong>t du diagnostic chez tout <strong>en</strong>fant infecté.INFECTION PAR LE VIH ET PROCRÉATION 117
Points forts sur l’aide médica<strong>le</strong> à la procréation• L’AMP répond à deux objectifs :– permettre au coup<strong>le</strong> de procréer sans r<strong>en</strong>oncer aux métho<strong>des</strong> de protectioncontre la transmission du VIH ;– traiter une infertilité du coup<strong>le</strong> lorsque l’homme, la femme ou <strong>le</strong>s deux sontinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.• Lorsque l’AMP est utilisée pour un homme séropositif, aucune contamination n’a étérapportée chez la femme ou chez l’<strong>en</strong>fant à ce jour.• Recourir à l’AMP dans <strong>le</strong> contexte de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH impose <strong>le</strong>s mêmes délaiset <strong>le</strong>s mêmes contraintes que pour un coup<strong>le</strong> inferti<strong>le</strong>.• Lorsque l’AMP est possib<strong>le</strong>, <strong>en</strong>viron un coup<strong>le</strong> sur deux peut espérer avoir un <strong>en</strong>fant,mais <strong>le</strong>s chances diminu<strong>en</strong>t avec l’âge de la femme.• Le traitem<strong>en</strong>t antirétroviral préalab<strong>le</strong> de l’homme ou de la femme n’est pas requispour l’AMP.Le groupe d’experts recommande (AIII) :– que <strong>le</strong>s c<strong>en</strong>tres d’AMP accueillant <strong>des</strong> coup<strong>le</strong>s avec une infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>le</strong>urpropos<strong>en</strong>t toutes <strong>le</strong>s techniques d’AMP disponib<strong>le</strong>s (que l’homme, la femme ou<strong>le</strong>s deux soi<strong>en</strong>t infectés) ;– que l’équipe multidisciplinaire chargée de l’AMP inclue un hépatologue, <strong>en</strong> casde co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB ou <strong>le</strong> VHC.BIBLIOGRAPHIEGrossesse et nouveau-né1. BARRET B, TARDIEU M, RUSTIN P, LACROIX Cet al. for the Fr<strong>en</strong>ch Perinatal Cohort Study Goup. Presist<strong>en</strong>tmitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but unifected infants : clinical scre<strong>en</strong>ing in alarge prospective cohort. AIDS, 2003, 17 : 1769-17852. CAPPARELLI EV, MIROCHNICK M, DANKNER WM et al. and the Pediatric AIDS Clinical Trials Group331 Investigations. Pharmacokinetics and to<strong>le</strong>rance of zidovudine in preterm infants. J Pediatr,2003, 142 : 47-52.3. CHAPPUY H, TRELUYER JM, REY E et al. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation ofprotease inhibitors in pregnant wom<strong>en</strong> who are infected with human immunodefici<strong>en</strong>cy virus. AmJ Obstet Gynecol,. 2004, 191 : 558-562.4. CHOU R, SMITS AK, HUFFMAN LH et al. Pr<strong>en</strong>atal scre<strong>en</strong>ing for HIV : a review of the evid<strong>en</strong>ce forthe U. S. Prev<strong>en</strong>tive Services Task Force. Ann Intern Med, 2005, 143 : 38-54.5. COTTER AM, GARCIA AG, DUTHELY ML et al. Is antiretroviral therapy during pregnancy associatedwith an increased risk of preterm delivery, low birth weight, or stillbirth ? J Infect Dis, 2006, 193 :1195-1201.6. DE LONLAY-DEBENEY P, VON KLEIST-RETZOW JC, HERTZ-PANNIER L et al. Cerebral white matterdisease in childr<strong>en</strong> may be caused by mitochondrial respiratory chain defici<strong>en</strong>cy. J Pediatr, 2000,136 : 209-214.7. DESFRERE L, DE OLIVEIRA I, GOFFINET F et al. Increased incid<strong>en</strong>ce of necrotizing <strong>en</strong>terocolitis inpremature infants born to HIV-positive mothers. AIDS, 2005, 19 : 1487-1493.8. DIVI RL, LEONARD SL, KUO MM et al. Transplac<strong>en</strong>tally exposed human and monkey newborninfants show similar evid<strong>en</strong>ce of nuc<strong>le</strong>oside reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrialtoxicity. Environ Mol Mutag<strong>en</strong>, 2006, 14.118 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
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ANNEXE. LISTE DES CENTRES RÉALISANT UNE ACTIVITÉD’AMP À RISQUE VIRAL VIH (mise à jour de mars 2006,réalisée conjointem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> l’Ag<strong>en</strong>ce de biomédecine et la HauteAutorité de Santé)Structure Adresse Vil<strong>le</strong> Téléphone Site internetCMCOCHU de Strasbourg(Hôpital civil)CHU de Besançon(Saint-Jacques)CHU de Lyon (hôpitalÉdouard-Herriot)Institut de médecinede la reproductionLaboratoire Ca<strong>par</strong>ros-GiorgettiCHU Toulouse (hôpitalPau<strong>le</strong> de Viguier)CHU Nancy (maternitéA. Pinard)CHU de R<strong>en</strong>nes(Hôtel-Dieu)CHU-Maternité Pel<strong>le</strong>grinAPHP Bichat-ClaudeBernardAPHP CochinAPHP Pitié-Salpêtrière19, rue Louis-Pasteur,BP 120, 673031, place de l’hôpital, BP426, 670912, place Saint-Jacques,25030Schiltigheim 03.88.62.83.10/13www.sihcus.cmco.frStrasbourg 03.88.11.67.68 www.chru.strasbourg.frBesançon 03.81.21.88.04 www.chu-besancon.fr5, place d’Arsonval, 69003 Lyon 04.72.11.77.60/66www.chu-lyon.fr6-20, rue Rocca, 13008 Marseil<strong>le</strong> 04.91.16.79.00 www.imr-marseil<strong>le</strong>.com6-20, rue Rocca, 13008 Marseil<strong>le</strong> 04.91.16.79.16 www.imr-marseil<strong>le</strong>.com330, av<strong>en</strong>ue de Grande-Bretagne, 3105910, rue du Dr Heyd<strong>en</strong>reich,BP 4213, 540421bis, rue de la Cochardière,35064Place Amélie-Raba-Léon,3307646, rue H<strong>en</strong>ri-Huchard,7501827, rue du FaubourgSaint-Jacques 7501447, bou<strong>le</strong>vard de l’Hôpital,75013Toulouse 05.67.77.11.45 www.chu-toulouse.frNancy 03.83.34.44.44 www.maternite.chunancy.frR<strong>en</strong>nes 02.99.63.13.11 www.chu-r<strong>en</strong>nes.frBordeaux 05.56.79.56.79 www.chu-bordeaux.frParis 01.40.25.76.71 www.aphp.frParis 01.58.41.19.14/15.53Paris 01.42.17.77.10/78.82www.aphp.frwww.aphp.fr122 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
7<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>des</strong> <strong>en</strong>fantset ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>tsinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHLa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’un nouveau-né de mère infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et la procédure diagnostiqueselon l’âge sont traitées dans <strong>le</strong> chapitre 6.Le nombre d’<strong>en</strong>fants infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH vivant <strong>en</strong> France est estimé à <strong>en</strong>viron 1 500. Àtitre de com<strong>par</strong>aison, l’OMS estime que près de 2 000 <strong>en</strong>fants sont contaminés chaque jourdans <strong>le</strong> monde, principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> Afrique subsahari<strong>en</strong>ne. Grâce au traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tif dela transmission mère-<strong>en</strong>fant durant la grossesse, pas plus de 10 à 20 nouveau-nés infectéssont diagnostiqués chaque année <strong>en</strong> France ces dernières années, auxquels il faut toutefoisajouter <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants nés <strong>en</strong> pays de forte <strong>en</strong>démie récemm<strong>en</strong>t arrivés <strong>en</strong> France. Une étuderéalisée <strong>en</strong>tre 2000 et 2005 dans un c<strong>en</strong>tre <strong>par</strong>isi<strong>en</strong> a montré que <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants sont <strong>par</strong>foisdiagnostiqués à un stade avancé de l’infection, malgré un séjour <strong>en</strong> France <strong>par</strong>fois depuisplusieurs années [1]. Un effort de s<strong>en</strong>sibilisation <strong>des</strong> pédiatres et généralistes à la pratiquedu dépistage chez l’<strong>en</strong>fant est donc souhaitab<strong>le</strong>. Il est important de signa<strong>le</strong>r <strong>le</strong> dénuem<strong>en</strong>tsocial, psychologique et administratif de nombreuses famil<strong>le</strong>s concernées – d’origine africainepour la plu<strong>par</strong>t –, justifiant <strong>le</strong> recours à un accompagnem<strong>en</strong>t multidisciplinaire et communautaire.À ces <strong>en</strong>fants infectés <strong>en</strong> période périnata<strong>le</strong> s’ajout<strong>en</strong>t annuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t unec<strong>en</strong>taine d’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> voie sexuel<strong>le</strong> (ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t hétérosexuel<strong>le</strong>) et suivispour la plu<strong>par</strong>t <strong>en</strong> médecine adulte.La comp<strong>le</strong>xité du traitem<strong>en</strong>t, l’évolution rapide <strong>des</strong> connaissances et <strong>le</strong> faib<strong>le</strong> nombred’<strong>en</strong>fants infectés <strong>en</strong> France impos<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> suivi thérapeutique se fasse dans un c<strong>en</strong>trespécialisé. La notion de « c<strong>en</strong>tre de référ<strong>en</strong>ce accrédité » n’existe pas <strong>en</strong> France contrairem<strong>en</strong>tà d’autres pays europé<strong>en</strong>s, mais une réf<strong>le</strong>xion à ce sujet <strong>par</strong>aît souhaitab<strong>le</strong>.S’il existe quelques <strong>par</strong>ticularités pédiatriques d’utilisation <strong>des</strong> antiviraux, l’ess<strong>en</strong>tiel <strong>des</strong>connaissances reste extrapolé de l’expéri<strong>en</strong>ce du traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> adultes, qu’il importe doncde bi<strong>en</strong> connaître avant de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> <strong>charge</strong> un <strong>en</strong>fant. Des progrès indéniab<strong>le</strong>s ont étéfaits ces dernières années dans la mise à disposition de formes pédiatriques <strong>des</strong> antiviraux.La plu<strong>par</strong>t d’<strong>en</strong>tre eux – mais pas tous – sont désormais disponib<strong>le</strong>s sous formes buvab<strong>le</strong>s.D’importants efforts doiv<strong>en</strong>t <strong>en</strong>core être faits <strong>par</strong> l’industrie pharmaceutique : certaines susp<strong>en</strong>sionsbuvab<strong>le</strong>s sont d’un goût exécrab<strong>le</strong> et/ou d’un volume à ingérer trop important, <strong>le</strong>scomprimés ou gélu<strong>le</strong>s n’ont <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t qu’une formulation unique, non sécab<strong>le</strong>, inadaptéeà l’<strong>en</strong>fant, tant dans la dose administrée que dans la difficulté d’ingestion. Enfin, <strong>le</strong>délai légitime <strong>en</strong>tre l’obt<strong>en</strong>tion de l’AMM pour l’adulte et son ext<strong>en</strong>sion à l’<strong>en</strong>fant est <strong>par</strong>foisbeaucoup trop long, obligeant à <strong>des</strong> prescriptions hors AMM fondées sur <strong>des</strong> données depharmacocinétique et de tolérance insuffisantes (voir Annexe 1).PRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 123
PROFIL ÉVOLUTIF DE L’INFECTION DE L’ENFANTLa maladie de l’<strong>en</strong>fant est d’évolution bimoda<strong>le</strong> : <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong>viron15 p. 100 <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants infectés développ<strong>en</strong>t une forme évolutive précoce et sévère souv<strong>en</strong>tassociée à une <strong>en</strong>céphalopathie (IIa). Les autres <strong>en</strong>fants ont un profil évolutif peu différ<strong>en</strong>tde celui de l’adulte, avec un risque cumulatif de Sida de l’ordre de 4 à 5 p. 100 <strong>par</strong> an (IIa).Comme chez l’adulte, une proportion significative d’<strong>en</strong>fants ont une infection l<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t évolutive.Dans l’<strong>en</strong>quête périnata<strong>le</strong> française (EPF), la proportion d’<strong>en</strong>fants n’ayant pas reçude traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et dont <strong>le</strong>s CD4 rest<strong>en</strong>t supérieurs à 15 p. 100, est de l’ordre de30 p. 100 à l’âge de 7 ans et de 15 p. 100 à 10 ans Les données concernant <strong>le</strong> profil évolutif<strong>des</strong> <strong>en</strong>fants récemm<strong>en</strong>t infectés malgré l’utilisation de la prophylaxie antirétrovira<strong>le</strong> durant lagrossesse sont discordantes. Un profil évolutif plus sévère est signalé dans certaines cohortes,mais non retrouvé dans d’autres. La classification CDC utilisée <strong>en</strong> pédiatrie est détailléedans l’annexe 2.GÉNÉRALITÉS SUR LE TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRALEN PÉDIATRIEL’objectif général du traitem<strong>en</strong>t chez l’<strong>en</strong>fant est <strong>le</strong> même que chez l’adulte : une réductiondurab<strong>le</strong> de la réplication vira<strong>le</strong> au-<strong>des</strong>sous du seuil de détection, seul garant del’abs<strong>en</strong>ce de sé<strong>le</strong>ction de mutation de résistance et d’une efficacité virologique, immunologiqueet clinique à long terme. En l’état actuel <strong>des</strong> connaissances, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t est maint<strong>en</strong>u<strong>le</strong> plus longtemps possib<strong>le</strong>, sous réserve de sa bonne tolérance et de l’adhésion del’<strong>en</strong>fant et de sa famil<strong>le</strong>. Malgré <strong>le</strong>s difficultés à faire accepter à un <strong>en</strong>fant une multithérapieantirétrovira<strong>le</strong> sur une longue durée et <strong>le</strong>s quelques diverg<strong>en</strong>ces <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tesrecommandations internationa<strong>le</strong>s, la baisse de la mortalité et de la morbidité de l’infectionest majeure. Cel<strong>le</strong>-ci a pu être mesurée dans différ<strong>en</strong>ts registres ou cohortes où la mortalité<strong>des</strong> <strong>en</strong>fants infectés correctem<strong>en</strong>t traités est dev<strong>en</strong>ue quasi nul<strong>le</strong> depuis 2 à 3 ans, aumoins dans <strong>le</strong>s pays industrialisés (IIa) [2, 3]. La majorité <strong>des</strong> évaluations thérapeutiquesréalisées chez l’<strong>en</strong>fant relève toutefois une proportion importante d’<strong>en</strong>fants ayant une suppressioninsuffisante de la réplication vira<strong>le</strong> plasmatique <strong>par</strong> rapport à ce qui est observéchez l’adulte [4]. Les difficultés d’adhésion à ces associations médicam<strong>en</strong>teuses comp<strong>le</strong>xeset <strong>par</strong>fois mal tolérées sont à l’origine de la plu<strong>par</strong>t de ces résultats virologiques insuffisants.Une utilisation à <strong>des</strong> doses suboptima<strong>le</strong>s de certaines molécu<strong>le</strong>s, <strong>par</strong> méconnaissance de<strong>le</strong>ur pharmacologie pédiatrique, peut aussi être à l’origine d’une <strong>par</strong>tie de ces échecs virologiques.Le risque majeur de cette réplication résiduel<strong>le</strong> est, comme chez l’adulte, l’émerg<strong>en</strong>cede résistances vira<strong>le</strong>s dont l’incid<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> pédiatrie comm<strong>en</strong>ce à être appréciée àlarge échel<strong>le</strong>. La gestion prud<strong>en</strong>te du « capital thérapeutique » de l’<strong>en</strong>fant est crucia<strong>le</strong>, ettout doit être fait pour <strong>en</strong> limiter au maximum l’ap<strong>par</strong>ition. Malgré ces difficultés, l’impact sur<strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètres immunologiques reste extrêmem<strong>en</strong>t fort, responsab<strong>le</strong> de la baisse massivede la morbi-mortalité pédiatrique déjà m<strong>en</strong>tionnée. De plus, <strong>le</strong>s résultats publiés reflèt<strong>en</strong>tsouv<strong>en</strong>t une expéri<strong>en</strong>ce déjà anci<strong>en</strong>ne qui ne correspond pas à cel<strong>le</strong> actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t constatéedans <strong>le</strong>s c<strong>en</strong>tres spécialisés. Des données réc<strong>en</strong>tes suggèr<strong>en</strong>t <strong>en</strong> effet une améliorationtrès substantiel<strong>le</strong> <strong>des</strong> résultats virologiques sur ces deux dernières années, tant pour <strong>le</strong>s<strong>en</strong>fants dont <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t a été initié récemm<strong>en</strong>t que pour <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants traités depuis longtemps<strong>par</strong> plusieurs lignes thérapeutiques successives. Une meil<strong>le</strong>ure connaissance <strong>des</strong>molécu<strong>le</strong>s, de <strong>le</strong>ur biodisponibilité chez l’<strong>en</strong>fant et de <strong>le</strong>urs effets indésirab<strong>le</strong>s, la mise àdisposition de molécu<strong>le</strong>s plus puissantes et surtout un meil<strong>le</strong>ur accompagnem<strong>en</strong>t del’<strong>en</strong>fant et de sa famil<strong>le</strong> aux différ<strong>en</strong>tes phases du traitem<strong>en</strong>t – bref une meil<strong>le</strong>ure prescription– r<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t compte de ces progrès.124 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
STRATÉGIES D’UTILISATION DES ANTIRÉTROVIRAUXCHEZ L’ENFANTEn dehors <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> de pharmacologie plus ou moins détaillées, <strong>le</strong>s données disponib<strong>le</strong>s<strong>en</strong> pédiatrie sont pour la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> analyses observationnel<strong>le</strong>s non com<strong>par</strong>ativesrésumant l’expéri<strong>en</strong>ce d’un c<strong>en</strong>tre, d’un réseau, ou l’expéri<strong>en</strong>ce acquise autour d’une molécu<strong>le</strong>ou d’une association. Aucune <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> pédiatriques publiées ces deux dernièresannées n’apporte aujourd’hui un niveau de preuve de type Ia, tant pour <strong>le</strong> choix <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>sque pour <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t optimal de début de traitem<strong>en</strong>t, d’arrêt ou de changem<strong>en</strong>t. Pour<strong>des</strong> raisons évid<strong>en</strong>tes, <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> contrôlées com<strong>par</strong>atives à large échel<strong>le</strong> sont rares, longuesà m<strong>en</strong>er, et <strong>le</strong>urs résultats sont <strong>par</strong>fois obsolètes au mom<strong>en</strong>t de <strong>le</strong>urs publications.L’utilisation <strong>des</strong> antirétroviraux chez l’<strong>en</strong>fant reste donc largem<strong>en</strong>t extrapolée <strong>des</strong> résultatsobservés chez l’adulte, indissociab<strong>le</strong>s de la pratique pédiatrique.Comme chez l’adulte, l’évaluation pronostique est fondée sur la mesure du taux de lymphocytesCD4 circulants et de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>. Chez l’<strong>en</strong>fant, <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4est généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t exprimé <strong>en</strong> pourc<strong>en</strong>tage du nombre total de lymphocytes, <strong>en</strong> raison <strong>des</strong>variations physiologiques du nombre de lymphocytes avec l’âge. Quelques discordances<strong>en</strong>tre pourc<strong>en</strong>tage et va<strong>le</strong>ur absolue du taux de CD4 (pourc<strong>en</strong>tage é<strong>le</strong>vé dans <strong>le</strong> contexted’une lymphopénie ou l’inverse) incit<strong>en</strong>t à considérer <strong>le</strong>s deux expressions de ce <strong>par</strong>amètreet à se fonder sur <strong>le</strong> moins bon <strong>des</strong> deux <strong>en</strong> cas de discordance (III). Une importante métaanalysea apporté <strong>des</strong> données précises sur <strong>le</strong> risque évolutif attaché à différ<strong>en</strong>ts niveauxde CD4 ou de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> <strong>en</strong> fonction de l’âge (IIa) [5]. El<strong>le</strong> confirme que <strong>le</strong>s seuils derisque d’une infection opportuniste sont plus é<strong>le</strong>vés dans <strong>le</strong>s premières années de vie : ainsi<strong>le</strong> risque de Sida à 12 mois devi<strong>en</strong>t-il significatif pour <strong>des</strong> va<strong>le</strong>urs de CD4 inférieures à15 p. 100 pour <strong>le</strong>s plus de 5 ans, à 20 p. 100 pour <strong>le</strong>s 2-5 ans, à 30 p. 100 pour <strong>le</strong>s 1-2 anset à 35 p. 100 pour <strong>le</strong>s moins d’un an. Cette différ<strong>en</strong>ce est aussi constatée pour la <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> plasmatique : cel<strong>le</strong>-ci est prédictive d’un risque significatif de Sida à 12 mois à <strong>par</strong>tirde 4,5 log pour <strong>le</strong>s plus de 2 ans, mais <strong>le</strong>s va<strong>le</strong>urs <strong>le</strong>s plus basses rest<strong>en</strong>t associées à unrisque pour <strong>le</strong>s moins de 2 ans. Certaines limites et certains biais de cette étude doiv<strong>en</strong>tatténuer son application à la <strong>le</strong>ttre dans <strong>des</strong> recommandations de mise sous traitem<strong>en</strong>t antiviral.L’interprétation de la va<strong>le</strong>ur prédictive de ces deux <strong>par</strong>amètres doit être fondée surplusieurs tests et sur un profil évolutif plutôt que sur une seu<strong>le</strong> va<strong>le</strong>ur. La recherche de nouveauxmarqueurs prédictifs <strong>en</strong> pédiatrie doit être poursuivie, surtout chez <strong>le</strong> très jeune <strong>en</strong>fant.Chez <strong>le</strong> nouveau-né, la réplication vira<strong>le</strong> après infection atteint <strong>en</strong> quelques semaines <strong>des</strong>va<strong>le</strong>urs <strong>par</strong>fois très é<strong>le</strong>vées (> 10 7 copies d’ARN VIH/ml de plasma), avec une décroissanc<strong>en</strong>ettem<strong>en</strong>t plus l<strong>en</strong>te que chez l’adulte <strong>en</strong> primo-infection. Les <strong>en</strong>fants atteints d’une forme précoceet sévère ont <strong>en</strong> moy<strong>en</strong>ne <strong>des</strong> <strong>charge</strong>s vira<strong>le</strong>s plus é<strong>le</strong>vées dans <strong>le</strong>s premières semaineset mois de vie, mais la grande dispersion <strong>des</strong> va<strong>le</strong>urs r<strong>en</strong>d l’analyse individuel<strong>le</strong> diffici<strong>le</strong>.Comme indiqué précédemm<strong>en</strong>t, la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> et <strong>le</strong> taux de CD4 sont peu prédictifs à cetâge. Les résultats virologiques de la naissance (iso<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t du virus et quantification possib<strong>le</strong>avant J7), la prés<strong>en</strong>ce de signes cliniques chez l’<strong>en</strong>fant dès la naissance (hépato-splénomégalie,adénopathies), <strong>des</strong> CD4 inférieurs à 30 p. 100 et une co-infection à CMV sont associésà un risque plus é<strong>le</strong>vé d’évolution précoce et sévère (IIa).Plusieurs étu<strong>des</strong> observationnel<strong>le</strong>s ont mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce un bénéfice du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralprécoce avant l’âge de 3 à 6 mois sur <strong>le</strong> risque d’évolution précoce et sévère,<strong>en</strong>céphalopathie incluse [6-10]. Le bénéfice d’une multithérapie précoce pour <strong>le</strong>s 15 à 20p. 100 de nourrissons à risque de forme sévère est toutefois à mettre <strong>en</strong> balance avec <strong>le</strong>sinconvéni<strong>en</strong>ts pot<strong>en</strong>tiels d’une multithérapie précoce pour la majorité <strong>des</strong> nourrissons dontl’évolution de l’infection sera plus l<strong>en</strong>te. En termes de rapport bénéfices/risques, à cet âgede la vie, <strong>le</strong>s difficultés thérapeutiques sont maxima<strong>le</strong>s, compte t<strong>en</strong>u du manque d’informationsur la pharmacocinétique et la tolérance <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s antirétrovira<strong>le</strong>s. En outre, laplu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> nourrissons infectés naiss<strong>en</strong>t aujourd’hui de <strong>par</strong><strong>en</strong>ts vivants dans <strong>des</strong> condi-PRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 125
tions de grande précarité matériel<strong>le</strong>, psychologique et administrative, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t responsab<strong>le</strong>sde l’échec de la prophylaxie maternel<strong>le</strong>. Si ces gran<strong>des</strong> difficultés ne doiv<strong>en</strong>t pasinflu<strong>en</strong>cer la décision d’un traitem<strong>en</strong>t, el<strong>le</strong>s <strong>en</strong> compliqu<strong>en</strong>t singulièrem<strong>en</strong>t la mise <strong>en</strong>œuvre, imposant un accompagnem<strong>en</strong>t social int<strong>en</strong>sif et souv<strong>en</strong>t une administration médicam<strong>en</strong>teusetrès <strong>en</strong>cadrée, sous peine d’échec assuré. Au total, si <strong>le</strong> bénéfice d’un traitem<strong>en</strong>tprécoce pour <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants à risque d’<strong>en</strong>céphalopathie et d’infections opportunistesprécoces est évid<strong>en</strong>t, son intérêt pour <strong>le</strong>s autres <strong>en</strong>fants n’est pas établi, notamm<strong>en</strong>t auregard <strong>des</strong> inconvéni<strong>en</strong>ts pot<strong>en</strong>tiels <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts actuels (toxicité, résistance). Cettequestion doit être abordée dans <strong>le</strong>s mêmes termes que cel<strong>le</strong> du traitem<strong>en</strong>t de la primoinfectionde l’adulte (voir Chapitre 8). Il est ainsi nécessaire de mettre <strong>en</strong> place rapidem<strong>en</strong>t<strong>des</strong> essais d’interruption thérapeutique chez <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants asymptomatiques ayant été traitésprécocem<strong>en</strong>t à titre systématique dans <strong>le</strong>s premiers mois de vie.Pour <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants plus grands, il n’y a pas d’évaluation com<strong>par</strong>ative du bénéfice clinique àinstituer une multithérapie selon <strong>le</strong> seuil de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> et/ou de CD4 auquel el<strong>le</strong> est débutée.La qualité de la reconstitution immunitaire selon l’âge ou <strong>le</strong> taux initial de CD4 est discordanteselon <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> (IIa) [11-14]. Le seuil de 15 p. 100 de CD4 représ<strong>en</strong>te certainem<strong>en</strong>t une indicationformel<strong>le</strong> du traitem<strong>en</strong>t, même <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de tout symptôme clinique (IIa). Pour certainsexperts, ce seuil peut être porté à 20 p. 100 pour <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants de 1 à 3 ans (III).Indications thérapeutiquesEl<strong>le</strong>s sont résumées dans l’<strong>en</strong>cadré.Enfant de plus de 12 mois• Enfant symptomatique au stade B ou C et /ou CD4 inférieurs à 15 p. 100 : traitem<strong>en</strong>trecommandé (AIa). Pour certains experts, ce seuil est re<strong>le</strong>vé à 20 p. 100 chez <strong>le</strong>s<strong>en</strong>fants <strong>en</strong>tre 1 et 3 ans.• Enfant asymptomatique ou peu symptomatique (classification CDC N, A) et CD4supérieurs à 25 p. 100 et <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieur à 10 5 copies/ml : abst<strong>en</strong>tion thérapeutiquerecommandée (AIIa). La situation clinique et biologique est réévaluée <strong>en</strong>virontous <strong>le</strong>s trois à quatre mois.• Enfant asymptomatique ou peu symptomatique (classification CDC N, A) et CD4 compris<strong>en</strong>tre 15 et 25 p. 100 (20 p. 100 pour <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants <strong>en</strong>tre 1 et 3 ans) ou <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> supérieure à 10 5 copies/ml : traitem<strong>en</strong>t à discuter (BIIa). Dans cette situation,une surveillance rapprochée peut permettre de retarder la mise sous traitem<strong>en</strong>t.Enfant de moins de 12 moisDeux situations peuv<strong>en</strong>t être distinguées.• Nouveau-né et nourrisson à haut risque de forme précoce et sévère : mère à un stadeavancé de l’infection durant la grossesse ; PCR ADN positive avant J7 ; <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>supérieure à 10 6 et/ou lymphocytes CD4 inférieurs à 30 p. 100 et/ou symptômes cliniquesà la naissance (hépato-splénomégalie, polyadénopathie) et/ou co-infection périnata<strong>le</strong>à CMV : traitem<strong>en</strong>t d’emblée recommandé (AIIa).• Nouveau-né et nourrisson asymptomatique sans facteur de risque néonatal reconnude forme précoce et sévère : l’insuffisance <strong>des</strong> données disponib<strong>le</strong>s ne permet pas depréférer l’une <strong>des</strong> deux options suivantes :– option 1 : traitem<strong>en</strong>t antirétroviral précoce. Compte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> difficultés de prévisiond’une forme précoce et sévère et <strong>des</strong> conséqu<strong>en</strong>ces év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s sur <strong>le</strong> système nerveuxc<strong>en</strong>tral, certains experts recommand<strong>en</strong>t un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral précoce systématiquedès la confirmation du diagnostic d’infection (BIIa). La durée optima<strong>le</strong> de cetraitem<strong>en</strong>t systématique n’est pas établie ;126 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– option 2 : traitem<strong>en</strong>t antirétroviral différé. Compte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> incertitu<strong>des</strong> sur la toxicité et<strong>le</strong> bénéfice à long terme, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t précoce n’est pas recommandé de façon systématique.Un suivi actif et rapproché du nourrisson (au moins m<strong>en</strong>suel) doit reévaluerrégulièrem<strong>en</strong>t sa situation clinique, virologique et surtout immunologique. Le traitem<strong>en</strong>test initié <strong>en</strong> cas de baisse <strong>des</strong> CD4 à moins de 30 p. 100 et/ou de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> supérieureà 10 6 copies/ml et/ou de cinétique d’augm<strong>en</strong>tation rapide de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> (BIIa).En l’état actuel <strong>des</strong> connaissances, ce traitem<strong>en</strong>t est poursuivi sans limitation de durée.CHOIX DES MÉDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT INITIALLes multithérapies composées de deux inhibiteurs nucléosidiques (INTI) et d’un inhibiteurde protéase (IP) non pot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir ou d’un inhibiteur non nucléosidique (INNTI)peuv<strong>en</strong>t inhiber durab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t la réplication vira<strong>le</strong> d’un <strong>en</strong>fant et sont associées à une reconstitutionimmunitaire quasi constante (IIa). Bi<strong>en</strong> qu’aucune com<strong>par</strong>aison ou méta-analyse formel<strong>le</strong><strong>des</strong> étu<strong>des</strong> disponib<strong>le</strong>s n’ait été réalisée, <strong>le</strong>s points suivants peuv<strong>en</strong>t être dégagés :– <strong>le</strong> pourc<strong>en</strong>tage d’<strong>en</strong>fants ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique indétectab<strong>le</strong> est – àquelques exceptions près – généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t inférieur à ce qui est observé chez l’adulte, del’ordre de 50 p. 100 pour un seuil de 50 copies d’ARN VIH/ml (IIa) ;– la seu<strong>le</strong> étude de niveau (Ia) suggère que l’association abacavir-lamivudine est pluspuissante que l’association zidovudine-abacavir ou zidovudine + lamivudine <strong>en</strong> associationau nelfinavir ;– <strong>le</strong>s associations de quatre molécu<strong>le</strong>s incluant 2 INTI, 1 IP et 1 INNTI ou deux IP outrois molécu<strong>le</strong>s issues de chacune <strong>des</strong> trois classes (1 INTI + 1 IP + 1 INNTI) sont associéesà <strong>des</strong> résultats virologiques meil<strong>le</strong>urs que <strong>le</strong>s trithérapies conv<strong>en</strong>tionnel<strong>le</strong>s (2 INTI +1 IP non pot<strong>en</strong>tialisé ou 2 INTI + 1 INNTI) (IIa) [4, 15-23]. Ils sont toutefois équival<strong>en</strong>ts,voire moins bons que ceux obt<strong>en</strong>us dans <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> non com<strong>par</strong>atives plus réc<strong>en</strong>tes detrithérapie incluant deux INTI et <strong>le</strong> seul IP pot<strong>en</strong>tialisé disposant d’une AMM chez l’<strong>en</strong>fant(lopinavir/r) (IIa). Les molécu<strong>le</strong>s disponib<strong>le</strong>s pour l’<strong>en</strong>fant sont détaillées dans l’annexe 1.Contrairem<strong>en</strong>t aux recommandations chez l’adulte, il n’est pas possib<strong>le</strong> de mettre sur<strong>le</strong> même niveau <strong>le</strong>s associations incluant un IP pot<strong>en</strong>tialisé et cel<strong>le</strong>s incluant un INNTI.Bi<strong>en</strong> que d’efficacité virologique intrinsèque probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t similaire, la faib<strong>le</strong> barrièregénétique <strong>des</strong> INNTI à la sé<strong>le</strong>ction de mutants résistants, associée aux fréqu<strong>en</strong>tes difficultésd’adhésion chez l’<strong>en</strong>fant incit<strong>en</strong>t à la prud<strong>en</strong>ce. Une étude randomisée internationa<strong>le</strong>(protoco<strong>le</strong> PENPACT I) est <strong>en</strong> cours sur ce sujet. Dans l’att<strong>en</strong>te <strong>des</strong> résultats, laprescription <strong>en</strong> première ligne d’une multithérapie doit privilégier l’utilisation du lopinavir/r<strong>en</strong> association à deux INTI (AIIa). En cas de refus ou d’impossibilité pour l’<strong>en</strong>fant d’ingérer<strong>le</strong> lopinavir/r (tail<strong>le</strong> <strong>des</strong> gélu<strong>le</strong>s, goût du sirop), <strong>le</strong> seul autre IP pédiatrique disponib<strong>le</strong>est <strong>le</strong> nelfinavir. Sa puissance intrinsèque est moindre (IIa). Sa variabilité inter- et intraindividuel<strong>le</strong>justifie une surveillance <strong>des</strong> taux sériques [24, 25] (IIa). Enfin, la poudre poursusp<strong>en</strong>sion buvab<strong>le</strong> est d’utilisation diffici<strong>le</strong>. Le comprimé <strong>des</strong>tiné aux adultes et grands<strong>en</strong>fants peut être utilisé après écrasem<strong>en</strong>t et mise <strong>en</strong> susp<strong>en</strong>sion chez <strong>le</strong>s petits (IIa).Une combinaison incluant deux INTI et un INNTI doit être réservée aux situations degrande certitude quant à l’adhésion de l’<strong>en</strong>fant et de sa famil<strong>le</strong> au projet thérapeutique (B).Dans ce cas, il n’y a pas d’argum<strong>en</strong>t pour préférer l’une ou l’autre <strong>des</strong> deux molécu<strong>le</strong>sdisponib<strong>le</strong>s de cette classe (CIII), sous réserve de l’âge car l’AMM de l’efavir<strong>en</strong>z débuteà 3 ans et cel<strong>le</strong> de la névirapine à 2 mois. L’utilisation <strong>en</strong> une prise <strong>par</strong> jour est un argum<strong>en</strong>tfort d’utilisation de l’efavir<strong>en</strong>z. Le choix <strong>des</strong> deux INTI peut reposer sur <strong>le</strong>s conclusionsde l’étude P<strong>en</strong>ta 5 et combiner abacavir + lamivudine, surtout si l’<strong>en</strong>fant est capab<strong>le</strong>d’ingérer <strong>le</strong> comprimé combiné. L’infériorité <strong>des</strong> autres associations (zidovudine + lamivudineet zidovudine + abacavir) observée <strong>en</strong> simp<strong>le</strong> bithérapie ou <strong>en</strong> association avecPRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 127
<strong>le</strong> nelfinavir n’est pas établie <strong>en</strong> association avec <strong>le</strong> Ka<strong>le</strong>tra ® ou un INNTI (III) [26]. Lerisque d’al<strong>le</strong>rgie à l’abacavir est aussi é<strong>le</strong>vé chez l’<strong>en</strong>fant que chez l’adulte (IIa). Il doitêtre soigneusem<strong>en</strong>t pris <strong>en</strong> compte et anticipé avec l’<strong>en</strong>fant et sa famil<strong>le</strong>, comme tous<strong>le</strong>s effets indésirab<strong>le</strong>s att<strong>en</strong>dus avec ces traitem<strong>en</strong>ts. Les données de toxicité contreindiqu<strong>en</strong>tla stavudine <strong>en</strong> première ligne (AIIa). Les contraintes alim<strong>en</strong>taires liées à ladidanosine la font aussi rarem<strong>en</strong>t prescrire <strong>en</strong> première ligne, bi<strong>en</strong> qu’el<strong>le</strong> puisse êtredonnée <strong>en</strong> une prise <strong>par</strong> jour. Le ténofovir n’a pas, à ce jour, d’AMM pédiatrique. Enfin,un génotype viral sera pratiqué au mom<strong>en</strong>t de la découverte de la séropositivité : si <strong>le</strong>génotype de la souche transmise est inconnu ou exprime <strong>des</strong> mutations de résistance,<strong>le</strong> choix du traitem<strong>en</strong>t initial t<strong>en</strong>tera de <strong>le</strong>s pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte.Quel traitem<strong>en</strong>t initial ?• Choix préfér<strong>en</strong>tiel : à tous <strong>le</strong>s âges et quels que soi<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètres immunovirologiquesinitiaux : association de deux INTI (abacavir + lamivudine ou zidovudine + abacavirou zidovudine + lamivudine) et d’un IP/r (AIIa).L’impossibilité à ingérer <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tes formes galéniques de lopinavir/r peut conduireà proposer <strong>le</strong> nelfinavir.L’association abacavir + lamivudine est privilégiée si l’<strong>en</strong>fant est capab<strong>le</strong> d’ingérer laco-formulation et/ou si <strong>le</strong> nelfinavir a été choisi (AIa). Le risque d’al<strong>le</strong>rgie grave à l’abacavirdoit être pris <strong>en</strong> compte et anticipé avec l’<strong>en</strong>fant et sa famil<strong>le</strong>.• Choix alternatif : association de deux INTI et d’un INNTI sous réserve de l’assurancestricte d’une bonne observance dès <strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t (BIIa).SUIVI DU TRAITEMENTLe suivi de l’<strong>en</strong>fant évaluera, à chaque échéance, l’adhésion, la tolérance et l’efficacité.Une ou plusieurs visites précoces dans <strong>le</strong> premier mois sont indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s, notamm<strong>en</strong>tpour s’assurer de la faisabilité du traitem<strong>en</strong>t et détecter <strong>le</strong> plus tôt possib<strong>le</strong> <strong>le</strong>s év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>sdifficultés. Le rythme de suivi peut <strong>en</strong>suite être espacé à tous <strong>le</strong>s 2 à 3 mois, puis tous <strong>le</strong>s3 à 4 mois chez <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants de plus de 4-5 ans dont la réplication vira<strong>le</strong> est correctem<strong>en</strong>tcontrôlée. Les exam<strong>en</strong>s biologiques inclu<strong>en</strong>t la mesure de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique et<strong>le</strong>s CD4. La place du dosage <strong>des</strong> antirétroviraux est <strong>en</strong>core discutée. Il est certainem<strong>en</strong>tjustifié (BIIa) lors de l’emploi de molécu<strong>le</strong>s hors AMM ou dont la variabilité interindividuel<strong>le</strong>est importante (nelfinavir) et chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts dont <strong>le</strong> virus prés<strong>en</strong>te <strong>des</strong> mutations de résistanceaux IP (AIIa) [24, 25]. La va<strong>le</strong>ur prédictive du quoti<strong>en</strong>t inhibiteur, démontrée pour <strong>le</strong>lopinavir et l’amprénavir, justifie la pratique <strong>des</strong> dosages <strong>en</strong> cas de souche vira<strong>le</strong> exprimant<strong>des</strong> mutations de résistance (Ia) [19, 27].COMPLICATIONSToxicité <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>tsL’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> complications décrites chez l’adulte l’ont aussi été chez l’<strong>en</strong>fant dans<strong>des</strong> étu<strong>des</strong> observationnel<strong>le</strong>s, de cohorte ou <strong>des</strong> cas cliniques (IIa,b et III). Les phénomènesal<strong>le</strong>rgiques vis-à-vis de l’abacavir et de la névirapine sont similaires à ce qui est observéchez l’adulte (IIa). Les troub<strong>le</strong>s digestifs sembl<strong>en</strong>t com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong>s (III). Comme chez l’adulte,l’efavir<strong>en</strong>z induit chez l’<strong>en</strong>fant <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s neuros<strong>en</strong>soriels (vertiges, troub<strong>le</strong>s de l’<strong>en</strong>dormissem<strong>en</strong>t,cauchemars), <strong>en</strong> général passagers. Une grande prud<strong>en</strong>ce dans son utilisationest recommandée <strong>en</strong> cas d’antécéd<strong>en</strong>t psychiatrique (IIa).128 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
La toxicité mitochondria<strong>le</strong> est observée chez l’<strong>en</strong>fant à tout âge et dans la même expressionque chez l’adulte (de l’hyperlactatémie asymptomatique jusqu’à l’acidose lactiquesévère avec défaillance multiviscéra<strong>le</strong>). Les facteurs de risque <strong>en</strong> sont <strong>le</strong> jeune âge à l’initiation,<strong>le</strong>s associations incluant la didanosine et/ou la stavudine [28-31] (IIa). Le dosagesystématique <strong>des</strong> lactates n’est pas recommandé puisqu’une élévation modérée <strong>des</strong> lactatesn’est pas prédictive de la surv<strong>en</strong>ue d’un état d’acidose lactique grave (IIa). Une tel<strong>le</strong>toxicité doit être évoquée devant toute symptomatologie évocatrice (neurologique, digestive,hépatique) inexpliquée. El<strong>le</strong> régresse rapidem<strong>en</strong>t si <strong>le</strong>s INTI sont arrêtés à temps.Le syndrome lipodystrophique a fait l’objet de plusieurs évaluations concordantes [32-37]. Le syndrome clinique n’est pas bi<strong>en</strong> défini chez l’<strong>en</strong>fant sur son versant lipohypertrophie(III). Cette hypertrophie concernerait 20 à 30 p. 100 <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants, mais el<strong>le</strong> est <strong>par</strong>foisdiffici<strong>le</strong> à distinguer d’une simp<strong>le</strong> sur<strong>charge</strong> pondéra<strong>le</strong> d’origine alim<strong>en</strong>taire. La lipoatrophieest sans doute plus rarem<strong>en</strong>t observée chez l’<strong>en</strong>fant que chez l’adulte. Il n’y a pas de donnéesjustifiant <strong>le</strong> recours systématique à une technique d’imagerie pour l’évaluation objectivedu syndrome clinique de lipodystrophie. La perception <strong>par</strong> l’<strong>en</strong>fant et son <strong>en</strong>tourage estimportante à considérer.Une hypertriglycéridémie significative et/ou une hypercho<strong>le</strong>stérolémie et/ou une insulinorésistancesont notées chez 30 à 60 p. 100 <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants traités selon <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong>. Les facteursde risque de surv<strong>en</strong>ue sont globa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s mêmes que chez l’adulte. Notons l’incid<strong>en</strong>ceplus grande à la puberté dans une étude et la relative stabilité dans <strong>le</strong> temps <strong>des</strong> perturbationssur une durée moy<strong>en</strong>ne de 2 ans (IIa). Les rares données sur d’év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s anomaliesde la <strong>par</strong>oi artériel<strong>le</strong> <strong>par</strong> <strong>le</strong>s mesures non invasives d’écho-Dopp<strong>le</strong>r sont discordantes dansdeux étu<strong>des</strong> rapportées [38, 39]. Aucune expéri<strong>en</strong>ce sur l’utilisation <strong>des</strong> hypolipémiants n’estrapportée à ce jour chez l’<strong>en</strong>fant. Les conseils hygiénodiététiques doiv<strong>en</strong>t être proposés,mais <strong>le</strong>ur efficacité prév<strong>en</strong>tive ou curative sur <strong>le</strong> syndrome lipodystrophique n’est pas établie(III). D’autres toxicités sont évoquées, notamm<strong>en</strong>t une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> toxicité osseuse et réna<strong>le</strong>du ténofovir, mais <strong>le</strong>s données sont limitées et discordantes.L’évaluation du syndrome lipodystrophique et de l’hyperlipidémie associe l’exam<strong>en</strong> cliniqueet la mesure du cho<strong>le</strong>stérol total et <strong>des</strong> triglycéri<strong>des</strong> plasmatiques à jeun tous <strong>le</strong>s 3 à4 mois. Les autres toxicités sont évaluées de la même façon que chez l’adulte (BIIa).SYNDROME DE RECONSTITUTION IMMUNITAIREIl peut être observé chez l’<strong>en</strong>fant dans <strong>le</strong>s mêmes circonstances que chez l’adulte [40]mais d’év<strong>en</strong>tuels facteurs de risque spécifiques à l’<strong>en</strong>fant rest<strong>en</strong>t à id<strong>en</strong>tifier. En l’abs<strong>en</strong>cede données spécifiques à l’<strong>en</strong>fant, <strong>le</strong>s recommandations de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du syndromede reconstitution immunitaire sont <strong>le</strong>s mêmes que cel<strong>le</strong>s proposées chez l’adulte (IIIC) (voirChapitre 13).« SIMPLIFICATION » THÉRAPEUTIQUE ET ARRÊTTHÉRAPEUTIQUELes données concernant un changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t pour cause de toxicité ou de simplificationsont très limitées et toutes de niveau IIa. El<strong>le</strong>s concern<strong>en</strong>t la substitution d’un IP<strong>par</strong> l’efavir<strong>en</strong>z [41] ou de la stavudine <strong>par</strong> <strong>le</strong> ténofovir [42]. Seu<strong>le</strong> la substitution d’un IP <strong>par</strong>l’efavir<strong>en</strong>z au sein d’une association virologiquem<strong>en</strong>t efficace peut faire l’objet d’une recommandationsous réserve d’une bonne adhésion et qu’il n’y ait pas de résistance à cette molécu<strong>le</strong>(B). Cette notion de résistance peut ne pas être visib<strong>le</strong> sur un génotype réc<strong>en</strong>t (notionPRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 129
de virus résistants « archivés »). La simp<strong>le</strong> notion d’un échec thérapeutique même anci<strong>en</strong>avec la classe <strong>des</strong> INNTI contre-indique ce remplacem<strong>en</strong>t (Ia). Deux étu<strong>des</strong> observationnel<strong>le</strong>srapport<strong>en</strong>t l’évolution <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètres immunovirologiques après arrêt thérapeutique [43,44] (IIa). Une grande variabilité est observée, tant dans <strong>le</strong>s arrêts programmés que dansceux imposés <strong>par</strong> une toxicité. Les données réc<strong>en</strong>tes issues <strong>des</strong> essais chez l’adulte incit<strong>en</strong>tà la prud<strong>en</strong>ce sur la notion d’arrêt programmé. Les interruptions thérapeutiques programmées(excepté <strong>le</strong>s cas d’intolérance, de non-observance manifeste ou de choix du pati<strong>en</strong>t)sont déconseillées <strong>en</strong> dehors d’un protoco<strong>le</strong> spécifique de recherche (BIIa).ÉCHEC THÉRAPEUTIQUEComme l’ont montré quelques étu<strong>des</strong> observationnel<strong>le</strong>s, une proportion significatived’<strong>en</strong>fants sont cliniquem<strong>en</strong>t asymptomatiques, sans déficit immunitaire, mais <strong>en</strong> « échecvirologique » avec une réplication vira<strong>le</strong> persistante et souv<strong>en</strong>t la prés<strong>en</strong>ce de mutationsde résistance aux antirétroviraux. Il n’y a aucune donnée permettant de recommanderchez l’<strong>en</strong>fant une attitude différ<strong>en</strong>te de cel<strong>le</strong> définie chez l’adulte, <strong>en</strong> ce qui concerne <strong>le</strong>scritères virologiques d’échec, la place du génotype de résistance et <strong>le</strong> choix <strong>des</strong> associationsde deuxième ligne (ou plus). Comme chez l’adulte, une réplication vira<strong>le</strong>, même faib<strong>le</strong>,peut conduire à l’émerg<strong>en</strong>ce de mutations de résistance. À l’inverse, <strong>le</strong> changem<strong>en</strong>tprématuré de traitem<strong>en</strong>t peut rapidem<strong>en</strong>t aboutir à une situation de multirésistance vira<strong>le</strong>et d’épuisem<strong>en</strong>t du capital thérapeutique disponib<strong>le</strong>. Avant d’<strong>en</strong>visager un changem<strong>en</strong>t detraitem<strong>en</strong>t, il est ess<strong>en</strong>tiel de s’assurer de la bonne observance du traitem<strong>en</strong>t, d’effectuer<strong>des</strong> dosages d’antirétroviraux et de pr<strong>en</strong>dre connaissance de l’historique thérapeutique et<strong>des</strong> génotypes antérieurs à l’instar de ce qui est recommandé chez l’adulte dans cettesituation. Le recours aux molécu<strong>le</strong>s ne disposant pas de l’AMM pédiatrique est ici souv<strong>en</strong>tindisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>.En ce qui concerne l’échec virologique, <strong>le</strong>s mêmes recommandations que pourl’adulte peuv<strong>en</strong>t être faites pour l’<strong>en</strong>fant. Le recours aux molécu<strong>le</strong>s hors AMM estsouv<strong>en</strong>t indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>. Les causes de l’échec et <strong>le</strong>s façons d’y remédier – problèmed’observance <strong>en</strong> premier lieu – doiv<strong>en</strong>t être soigneusem<strong>en</strong>t évaluées avantune nouvel<strong>le</strong> ligne thérapeutique (CIII).VACCINATIONS USUELLESÀ l’exception du BCG qui reste contre-indiqué (AIIa), <strong>le</strong> cal<strong>en</strong>drier vaccinal doit être respecté.La qualité immunologique vaccina<strong>le</strong> est moins bonne chez l’<strong>en</strong>fant infecté que chezl’<strong>en</strong>fant non infecté (Ia). Cette affirmation mérite d’être vérifiée chez <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants traités <strong>par</strong>multithérapie antirétrovira<strong>le</strong> [45]. Un complém<strong>en</strong>t vaccinal à l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ce, notamm<strong>en</strong>t vis-àvisde la coqueluche et de l’hépatite B, peut être uti<strong>le</strong>, compte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> réponses immunitairesmoins bonnes dans ce contexte (BIIa). L’incid<strong>en</strong>ce importante <strong>des</strong> infections à pneumocoquejustifie la recommandation d’une vaccination systématique avec <strong>le</strong> vaccin antipneumococciqueconjugué. Son efficacité dans <strong>le</strong> contexte de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH a été formel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tdémontrée, bi<strong>en</strong> qu’el<strong>le</strong> soit moindre que chez l’<strong>en</strong>fant non infecté (Ia) [46]. Après 18-24 mois,<strong>le</strong> vaccin polysaccharidique (Pneumo23 ® ) peut être administré, mais son efficacité n’est passtrictem<strong>en</strong>t démontrée dans ce contexte (III). En résumé, <strong>le</strong> programme vaccinal, incluant lavaccination antipneumoccique, doit être réalisé selon <strong>le</strong> cal<strong>en</strong>drier usuel (AIIa).Les données concernant <strong>le</strong> vaccin contre la fièvre jaune sont très limitées. Il n’y a pasde contre-indication à ce vaccin <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’un déficit immunitaire sévère (BIIa).130 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
PROPHYLAXIE DES INFECTIONS BACTÉRIENNESET OPPORTUNISTESCe sujet a été très peu abordé <strong>en</strong> pédiatrie depuis l’ère <strong>des</strong> multithérapies. La remontée<strong>des</strong> CD4 au-<strong>des</strong>sus <strong>des</strong> seuils définissant <strong>le</strong> stade III de la classification du CDC pour unepériode de plus de 6 mois semb<strong>le</strong> permettre un arrêt de la prophylaxie contre <strong>le</strong> Pneumocystis[47] (IIa). Dans la première année de vie, <strong>le</strong> risque de pneumocystose à <strong>des</strong> tauxé<strong>le</strong>vés de CD4 incite à la prud<strong>en</strong>ce ; la prophylaxie est maint<strong>en</strong>ue tant que <strong>le</strong>s CD4 sontinférieurs à 25 p. 100 (BIIa). El<strong>le</strong> repose sur <strong>le</strong> triméthoprime-sulfaméthoxazo<strong>le</strong> quotidi<strong>en</strong>(TMP-SMZ) (Ia) [48].L’incid<strong>en</strong>ce de la pneumopathie lymphoïde semb<strong>le</strong> plus rare depuis la disponibilité <strong>des</strong>multithérapies (III). Dans ce contexte, la prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> infections bactéri<strong>en</strong>nes est aussifondée sur <strong>le</strong> TMP-SMZ quotidi<strong>en</strong> (AIa).Les immunoglobulines intraveineuses, dont l’indication est ici reconnue, sont exceptionnel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tjustifiées, <strong>en</strong> cas d’intolérance ou d’échec du TMP-SMZ (AIa).Il est possib<strong>le</strong> d’interrompre la prophylaxie anti-Pneumocystis si <strong>le</strong>s CD4 sont supérieursà 15 p. 100 depuis plus de 6 mois chez l’<strong>en</strong>fant âgé de plus d’un an (B IIa).CO-INFECTIONS PAR LE VHB, LE VHC ET LE VIHLa co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC et <strong>le</strong> VHB doit être systématiquem<strong>en</strong>t recherchée. Comme pourl’adulte, l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC n’est <strong>par</strong>fois décelab<strong>le</strong> que <strong>par</strong> PCR avec une sérologie négative.Les quelques publications sur la co-infection VIH-VHC chez l’<strong>en</strong>fant ne montr<strong>en</strong>t pasune sévérité accrue dans ce contexte [49, 50]. La co-infection maternel<strong>le</strong> <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est unfacteur de risque de transmission mère-<strong>en</strong>fant du VHC. Cep<strong>en</strong>dant, l’utilisation <strong>des</strong> multithérapiesp<strong>en</strong>dant la grossesse semb<strong>le</strong> nettem<strong>en</strong>t atténuer ce facteur de risque. Il est possib<strong>le</strong>que <strong>le</strong> pourc<strong>en</strong>tage de clairance spontanée du VHC au cours <strong>des</strong> 2 à 3 premières annéesde vie dans <strong>le</strong> contexte d’une co-infection soit inférieur à ce qui est observé chez l’<strong>en</strong>fantmono-infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC. L’indication de la ponction-biopsie hépatique n’est pas codifiée etla va<strong>le</strong>ur prédictive <strong>des</strong> tests non invasifs (Fibrotest ® , Fibroscan ® ) est inconnue chez l’<strong>en</strong>fant.En l’abs<strong>en</strong>ce de données publiées, <strong>le</strong>s indications thérapeutiques sont extrapolées de l’expéri<strong>en</strong>cede médecine adulte ainsi que du traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC.La co-infection VIH-VHB a été très peu étudiée chez l’<strong>en</strong>fant. Le traitem<strong>en</strong>t anti-VIH doitdans ce contexte pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte l’impact pot<strong>en</strong>tiel sur <strong>le</strong> VHB <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts anti-VIHactifs sur <strong>le</strong>s deux virus (lamivudine, emtricitabine, ténofovir), à la fois lors de <strong>le</strong>ur introductionet de <strong>le</strong>ur arrêt. Actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, chez l’<strong>en</strong>fant mono-infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB, seuls l’interféron αet la lamivudine ont été évalués (IIa).Un avis d’expert est nécessaire pour l’évaluation et l’év<strong>en</strong>tuel traitem<strong>en</strong>t antiviral d’unehépatite B ou C. Les choix <strong>en</strong> matière d’évaluation et de traitem<strong>en</strong>t pr<strong>en</strong>dront <strong>en</strong> compte àla fois <strong>le</strong>s recommandations pour <strong>le</strong>s adultes co-infectés et l’expéri<strong>en</strong>ce pédiatrique du traitem<strong>en</strong>t<strong>des</strong> <strong>en</strong>fants mono-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC ou <strong>le</strong> VHB (CIII).CANCERPlusieurs étu<strong>des</strong> de registre ou de cohorte ont évalué l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> cancers chez l’<strong>en</strong>fantinfecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Ce risque est <strong>en</strong>viron 10 fois supérieur à celui de l’<strong>en</strong>fant d’âge égal noninfecté. L’indiscutab<strong>le</strong> diminution d’incid<strong>en</strong>ce observée depuis <strong>le</strong>s multithérapies est <strong>en</strong>corePRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 131
mal évaluée chez l’<strong>en</strong>fant [51]. El<strong>le</strong> ne semb<strong>le</strong> significative qu’après au moins 2 ans de traitem<strong>en</strong>t(IIa). Il n’y a pas de données autres que <strong>des</strong> cas cliniques isolés pour justifier <strong>le</strong> choixde protoco<strong>le</strong>s spécifiques de traitem<strong>en</strong>t. On applique, <strong>en</strong> général, <strong>le</strong>s protoco<strong>le</strong>s établis pour<strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants non infectés dans <strong>le</strong>ur intégralité, sans chercher à <strong>en</strong> réduire la durée ou l’int<strong>en</strong>sitéet <strong>en</strong> maint<strong>en</strong>ant la multithérapie antirétrovira<strong>le</strong> (BIIa). La prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de ces <strong>en</strong>fants doitêtre réalisée dans <strong>le</strong> cadre de services spécialisésTROUBLES PSYCHOLOGIQUES DE L’ENFANT ETFACTEURS DE VULNÉRABILITÉ (1)Le plus souv<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants se développ<strong>en</strong>t bi<strong>en</strong> et mèn<strong>en</strong>t une vie presque norma<strong>le</strong> ;<strong>le</strong>ur qualité de vie n’est que rarem<strong>en</strong>t <strong>en</strong>travée <strong>par</strong> <strong>des</strong> limitations physiques ou <strong>des</strong> atteintesneuros<strong>en</strong>soriel<strong>le</strong>s [52, 53]. En revanche, l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH continue de constituer un« handicap » psychologique du fait de l’importance de la stigmatisation socia<strong>le</strong>. La perspectivequ’el<strong>le</strong> soit révélée <strong>en</strong> dehors du cerc<strong>le</strong> de la famil<strong>le</strong> et la crainte d’être rejeté sont <strong>des</strong>sources d’angoisses importantes pour l’<strong>en</strong>fant comme pour ses <strong>par</strong><strong>en</strong>ts.Ces craintes <strong>par</strong>ticip<strong>en</strong>t <strong>par</strong>fois à une dramatisation du statut médical et à un s<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>td’injustice dont <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants et ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts se déf<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t de diverses manières : <strong>le</strong>s uns choisiss<strong>en</strong>tde m<strong>en</strong>er un combat actif et mett<strong>en</strong>t tout <strong>en</strong> œuvre pour vivre comme <strong>le</strong>s autres ;d’autres se révolt<strong>en</strong>t avec une agressivité plus ou moins viol<strong>en</strong>te ; certains recour<strong>en</strong>t auclivage avec déni de la maladie et non-observance du traitem<strong>en</strong>t. Ils adopt<strong>en</strong>t fréquemm<strong>en</strong>t<strong>des</strong> conduites d’évitem<strong>en</strong>t, s’isol<strong>en</strong>t socia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, diffèr<strong>en</strong>t ou r<strong>en</strong>onc<strong>en</strong>t à <strong>des</strong> projets affectifsou d’appr<strong>en</strong>tissage <strong>par</strong> peur qu’ils ne puiss<strong>en</strong>t aboutir.Craintes et expéri<strong>en</strong>ces malheureuses se traduis<strong>en</strong>t ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>des</strong> symptômesanxieux et dépressifs ou <strong>par</strong> <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s du comportem<strong>en</strong>t. L’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s psychologiquesest très variab<strong>le</strong> selon <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants <strong>par</strong>ce qu’el<strong>le</strong> est <strong>en</strong> grande <strong>par</strong>tie déterminée<strong>par</strong> l’occurr<strong>en</strong>ce plus ou moins importante <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts négatifs qui y <strong>par</strong>ticip<strong>en</strong>t [54-56]. La qualité et la sécurité apportées <strong>par</strong> <strong>le</strong> milieu familial jou<strong>en</strong>t un rô<strong>le</strong> considérab<strong>le</strong> dansl’équilibre psychique <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants et seront étayées <strong>par</strong> <strong>le</strong> suivi <strong>en</strong> consultation. Les psychothérapiesindividuel<strong>le</strong>s, <strong>le</strong>s groupes de <strong>par</strong>o<strong>le</strong> et l’exercice <strong>en</strong> commun d’activités deloisir <strong>en</strong>tre <strong>en</strong>fants séropositifs, atténu<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur souffrance psychique et cel<strong>le</strong> de <strong>le</strong>ur famil<strong>le</strong>.Les troub<strong>le</strong>s neurologiques avec atteinte du système nerveux c<strong>en</strong>tral associés à <strong>des</strong>pathologies psychiatriques comme la dépression, l’agitation, <strong>le</strong>s troub<strong>le</strong>s de l’att<strong>en</strong>tion etde la personnalité, sont dev<strong>en</strong>us plus rares [54, 57]. Les troub<strong>le</strong>s intel<strong>le</strong>ctuels sont exceptionnelset la condition physique <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants est suffisamm<strong>en</strong>t bonne pour permettre unefréqu<strong>en</strong>tation régulière de l’éco<strong>le</strong>.En cas de difficulté, il est important d’associer au suivi médical de l’<strong>en</strong>fant une prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> pluridisciplinaire psychologique, socia<strong>le</strong> et associative.ANNONCE DE LA SÉROPOSITIVITÉ À L’ENFANTIl est souhaitab<strong>le</strong> que l’information à l’<strong>en</strong>fant sur sa séropositivité soit personnalisée <strong>en</strong>pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> compte son niveau de compréh<strong>en</strong>sion intel<strong>le</strong>ctuel<strong>le</strong>, son stade de développem<strong>en</strong>t,son état clinique et son contexte socio-familial. Conformém<strong>en</strong>t à la loi du 4 mars 2002sur <strong>le</strong> droit <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> et la qualité du système de soins, il est conseillé de comm<strong>en</strong>cer(1) La possibilité de troub<strong>le</strong>s relationnels <strong>par</strong><strong>en</strong>ts-<strong>en</strong>fant à l’annonce du diagnostic de l’infection est <strong>en</strong>visagéedans <strong>le</strong> chapitre 6.132 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
<strong>le</strong> processus d’information dès l’âge scolaire, <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts et avec <strong>le</strong>ur cons<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t[58, 59]. Les professionnels vari<strong>en</strong>t beaucoup dans <strong>le</strong>urs pratiques d’information[60]. Les étu<strong>des</strong> portant sur la relation <strong>en</strong>tre information et détresse psychologique ne permett<strong>en</strong>tpas de trancher sur la bonne attitude [54, 61].Les <strong>par</strong><strong>en</strong>ts et <strong>le</strong> médecin sont <strong>le</strong>s interlocuteurs privilégiés de cette annonce ; dans undeuxième temps seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, d’autres professionnels (psychologue, infirmière…), toujoursavec l’accord <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts, pourront <strong>en</strong> re<strong>par</strong><strong>le</strong>r avec l’<strong>en</strong>fant si celui-ci <strong>le</strong>s sollicite ou bi<strong>en</strong>pour apprécier la compréh<strong>en</strong>sion et l’impact de ce qui lui a été dit [62].Avant l’âge de 10-11 ans, il est préconisé d’utiliser un niveau intermédiaire d’information<strong>par</strong>tiel<strong>le</strong>, qui réalise un compromis <strong>en</strong>tre la nécessité de donner <strong>des</strong> repères à l’<strong>en</strong>fant sansrisquer de lui nuire, tout <strong>en</strong> ménageant <strong>le</strong>s rétic<strong>en</strong>ces <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts à nommer la maladie. Àce stade, <strong>le</strong>s pédiatres <strong>en</strong> général ne nomm<strong>en</strong>t pas <strong>le</strong> virus ni la maladie ; ils évoqu<strong>en</strong>tvolontiers la notion de déf<strong>en</strong>ses immunitaires (assez <strong>par</strong>lante, même aux jeunes <strong>en</strong>fants)qu’il faut surveil<strong>le</strong>r et protéger <strong>le</strong> cas échéant grâce aux médicam<strong>en</strong>ts. Ils décriv<strong>en</strong>t àl’<strong>en</strong>fant ses symptômes s’il <strong>en</strong> a. Toutefois, l’<strong>en</strong>fant ne ress<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t aucun symptôme,contrastant alors avec l’idée qu’un médicam<strong>en</strong>t est associé à une maladie symptomatique.À l’âge de 11 ou 12 ans, l’<strong>en</strong>fant atteint <strong>le</strong> stade de la p<strong>en</strong>sée formel<strong>le</strong> ; connaître <strong>le</strong> nomde sa maladie et <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts de son histoire qui s’y rapport<strong>en</strong>t devi<strong>en</strong>t un besoin indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>pour se structurer et achever de se construire. Si l’<strong>en</strong>fant r<strong>en</strong>contre <strong>des</strong> difficultésd’adaptation à l’<strong>en</strong>trée au collège, il est préférab<strong>le</strong> d’att<strong>en</strong>dre qu’il soit plus à l’aise dans sascolarité pour <strong>le</strong> faire, <strong>en</strong> fin de classe de cinquième <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>. Les notions de séropositivitéet de Sida peuv<strong>en</strong>t être clairem<strong>en</strong>t évoquées <strong>en</strong> <strong>le</strong>s distinguant bi<strong>en</strong> et <strong>en</strong> mettant<strong>en</strong> avant <strong>le</strong> rô<strong>le</strong> protecteur <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts. Nommer la maladie est une étape critiquepour <strong>le</strong>s <strong>par</strong><strong>en</strong>ts <strong>par</strong>ce qu’ils attribu<strong>en</strong>t à l’<strong>en</strong>fant la capacité immédiate d’<strong>en</strong>visager toutes<strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces que cela <strong>en</strong>traînera pour lui, ce qui n’est <strong>en</strong> général pas <strong>le</strong> cas. C’est àtravers son expéri<strong>en</strong>ce subjective que l’<strong>en</strong>fant peut progressivem<strong>en</strong>t s’approprier l’informationet l’intégrer. L’annonce n’est jamais acquise une fois pour toutes ; si <strong>le</strong>s <strong>par</strong><strong>en</strong>ts et <strong>le</strong>médecin sont soulagés de s’être acquittés d’une mission diffici<strong>le</strong>, ils devront nécessairem<strong>en</strong>tla reformu<strong>le</strong>r au cours de l’évolution de l’<strong>en</strong>fant.INFORMATION DE L’ENTOURAGE ET DES STRUCTURESD’ACCUEILIl n’existe aucune nécessité d’informer <strong>le</strong>s membres d’une structure d’accueil, puisqu’iln’existe pas de mesure <strong>par</strong>ticulière à pr<strong>en</strong>dre ni pour l’<strong>en</strong>fant, ni pour son <strong>en</strong>tourage. Ledroit au secret doit être respecté : une information ne peut être donnée qu’avec l’accord<strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts ou du responsab<strong>le</strong> légal et <strong>en</strong> accord avec l’<strong>en</strong>fant s’il est <strong>en</strong> âge de décider ;cette recommandation s’applique aussi au médecin scolaire [63, 64]. Il est recommandé dedemander aux <strong>par</strong><strong>en</strong>ts d’id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de <strong>le</strong>ur <strong>en</strong>tourage qui mérit<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur confianceet pourront <strong>le</strong>ur apporter du souti<strong>en</strong>.DIFFICULTÉS IDENTITAIRES ET RELATIONNELLESDANS LA FRATRIEÊtre un <strong>en</strong>fant séropositif dans une fratrie séronégative peut susciter <strong>des</strong> s<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>tsambival<strong>en</strong>ts à l’égard de la mère qui a transmis <strong>le</strong> virus. À l’inverse, <strong>le</strong>s frères et sœursnon infectés peuv<strong>en</strong>t être exposés à <strong>des</strong> préjudices psychologiques similaires, voire supérieursà ceux <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants infectés [53].PRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 133
L’ENFANT SÉROPOSITIF DEVENU ADOLESCENTLe nombre d’<strong>en</strong>fants infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH arrivant à l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ce est <strong>en</strong> constante augm<strong>en</strong>tation.Le secret de <strong>le</strong>ur séropositivité majore <strong>le</strong>s difficultés de construction id<strong>en</strong>titaireinhér<strong>en</strong>tes à cette période de la vie [65]. Certains d’<strong>en</strong>tre eux <strong>en</strong>tr<strong>en</strong>t dans la vie adulteavec un préjudice psychologique important : outre <strong>le</strong> fait qu’ils sont atteints d’une maladiestigmatisante, certains sont orphelins et assum<strong>en</strong>t mal l’histoire familia<strong>le</strong> dont ils ont hérité[52, 55]. Des difficultés psychologiques peuv<strong>en</strong>t ap<strong>par</strong>aître à l’occasion de la réactivation<strong>des</strong> conflits de l’<strong>en</strong>fance. L’expéri<strong>en</strong>ce d’un rejet provoqué <strong>par</strong> l’annonce de la séropositivitéà un ou une ami(e) est une expéri<strong>en</strong>ce <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t douloureuse. Fragilisés dans <strong>le</strong>urimage de soi, <strong>en</strong> dehors du cadre restreint de <strong>le</strong>ur famil<strong>le</strong> naturel<strong>le</strong> ou d’adoption, <strong>le</strong>s ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>tsse s<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t pour la plu<strong>par</strong>t contraints à préserver <strong>le</strong> secret sur <strong>le</strong>ur condition, ycompris vis-à-vis de <strong>le</strong>urs amis <strong>le</strong>s plus proches, et dans <strong>le</strong> cadre scolaire. Les groupes de<strong>par</strong>o<strong>le</strong> pour ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts séropositifs (au sein <strong>des</strong> services hospitaliers ou <strong>des</strong> associations)sont efficaces pour échanger sur <strong>le</strong>s difficultés relatives au vécu de <strong>le</strong>ur séropositivité etpour se reconnaître dans un groupe d’ap<strong>par</strong>t<strong>en</strong>ance [66, 67].Offrir une écoute cont<strong>en</strong>ante et cha<strong>le</strong>ureuse dans <strong>le</strong> cadre de la consultation médica<strong>le</strong>permet à l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t d’exprimer ses difficultés et, si besoin, de l’ori<strong>en</strong>ter sur une prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> psychologique et/ou sur <strong>des</strong> relais associatifs.OBSERVANCE DU TRAITEMENTLa fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> difficultés d’observance semb<strong>le</strong> la même que cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> autres maladieschroniques de l’<strong>en</strong>fance, mais l’<strong>en</strong>jeu peut être plus comp<strong>le</strong>xe du fait du pronostic vitalde l’infection et, à plus court terme, du risque de sé<strong>le</strong>ction de virus résistants. La s<strong>en</strong>sibilisationà l’observance peut débuter avant l’annonce de la séropositivité. Plusieurs obstac<strong>le</strong>speuv<strong>en</strong>t altérer la prise du traitem<strong>en</strong>t chez l’<strong>en</strong>fant :– une mauvaise information sur <strong>le</strong>s modalités du traitem<strong>en</strong>t (prises, horaires…) ;– <strong>des</strong> formes galéniques diffici<strong>le</strong>s à pr<strong>en</strong>dre (nombre é<strong>le</strong>vé de comprimés à ava<strong>le</strong>r,volume <strong>des</strong> comprimés, mauvais goût) ;– <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s pénib<strong>le</strong>s ;– l’ignorance de l’<strong>en</strong>fant sur sa séropositivité, <strong>le</strong> manque de connaissances sur soninfection et <strong>des</strong> déf<strong>en</strong>ses psychiques importantes (déni, refus d’<strong>en</strong>t<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> faisant« comme si de ri<strong>en</strong> n’était ») ;– la nécessité de se cacher pour pr<strong>en</strong>dre ou donner <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t ;– <strong>le</strong>s difficultés de communication avec l’<strong>en</strong>fant et l’implication inadaptée (insuffisanteou excessive) <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts [68, 69].Chez l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t, la mauvaise observance du traitem<strong>en</strong>t est l’expression d’une souffrancepsychologique, d’une lassitude, d’une abs<strong>en</strong>ce de perception immédiate de l’effetbénéfique du traitem<strong>en</strong>t, mais aussi d’une prise de risque inhér<strong>en</strong>te à cet âge [70, 71]. El<strong>le</strong>se traduit souv<strong>en</strong>t <strong>par</strong> un arrêt inopiné du traitem<strong>en</strong>t, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t prolongé. Cette étape,presque incontournab<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> développem<strong>en</strong>t de l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t séropositif, nécessite unaccompagnem<strong>en</strong>t pluridisciplinaire. Certains ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts se comport<strong>en</strong>t comme s’ilsavai<strong>en</strong>t besoin de vivre physiquem<strong>en</strong>t la maladie pour croire à la réalité du diagnostic.L’interv<strong>en</strong>tionnisme trop actif <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts ou, au contraire, <strong>le</strong>ur laxisme sont source de t<strong>en</strong>sionet de frustration qui favoris<strong>en</strong>t l’irrégularité <strong>des</strong> prises. En raison d’un plus grand besoinde liberté à cet âge, <strong>le</strong>s ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts oubli<strong>en</strong>t plus faci<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t de pr<strong>en</strong>dre <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>tp<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>s vacances, à l’éco<strong>le</strong> ou chez <strong>le</strong>urs amis. La peur que <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>t ne révè<strong>le</strong>à autrui <strong>le</strong>ur infection explique aussi certains oublis de traitem<strong>en</strong>ts ou <strong>des</strong> interruptionsvolontaires. Le refus ou la mauvaise observance du traitem<strong>en</strong>t traduis<strong>en</strong>t, chez certains134 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts, la déception de ne pas pouvoir « guérir », ni de se débarrasser complètem<strong>en</strong>tdu virus.Enfin, dans l’univers de non-dit qui l’<strong>en</strong>toure, ne pas pr<strong>en</strong>dre son traitem<strong>en</strong>t peut être <strong>le</strong>seul moy<strong>en</strong> dont dispose l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t pour s’exprimer, tant sur son infection que sur ses problématiquesfamilia<strong>le</strong>s ; <strong>par</strong> ce refus, il amorce <strong>le</strong> processus de sé<strong>par</strong>ation d’avec ses <strong>par</strong><strong>en</strong>tsqui lui permettra de dev<strong>en</strong>ir adulte. Ou <strong>en</strong>core, tomber malade ou risquer de <strong>le</strong> dev<strong>en</strong>ir peutservir à se connecter à <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts distants ou inexistants. Ceux qui pr<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t <strong>le</strong> plus derisques <strong>en</strong> arrêtant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t sur plusieurs mois viv<strong>en</strong>t <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t sans famil<strong>le</strong>, <strong>en</strong>foyer ou dans une famil<strong>le</strong> où l’on ne <strong>par</strong><strong>le</strong> jamais du virus, où celui-ci est complètem<strong>en</strong>t dénié ;ces ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts vi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t irrégulièrem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> consultation, ils romp<strong>en</strong>t <strong>le</strong> suivi. À d’autresmom<strong>en</strong>ts, ils réagiss<strong>en</strong>t vio<strong>le</strong>mm<strong>en</strong>t, exprimant un vécu d’abandon très important et une fortedemande d’être <strong>en</strong>t<strong>en</strong>dus dans <strong>le</strong>ur souffrance.Par ail<strong>le</strong>urs, un bon niveau de connaissances sur la maladie est associé à une meil<strong>le</strong>ureadhésion au traitem<strong>en</strong>t, mais n’est pas une garantie d’observance.Pour une meil<strong>le</strong>ure prise <strong>en</strong> compte <strong>des</strong> questions d’observanceEn cas d’observance globa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t bonne• Être att<strong>en</strong>tif aux adaptations nécessaires : horaires, vacances, simplification galéniquechaque fois que possib<strong>le</strong>.• Détecter et prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s besoins d’affirmation et d’autonomie re<strong>le</strong>vant de la dynamiqueado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>te.En cas de mauvaise observance avérée et prolongée• Repr<strong>en</strong>dre <strong>le</strong>s explications uti<strong>le</strong>s concernant la maladie, <strong>le</strong> virus, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t.• Id<strong>en</strong>tifier une car<strong>en</strong>ce affective ou une révolte <strong>par</strong> rapport à la maladie.• Assurer une écoute qui permettra à l’<strong>en</strong>fant ou à l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t d’exprimer sa souffrance: psychothérapie individuel<strong>le</strong>, travail avec <strong>le</strong>s associations, thérapie de groupeet/ou groupes de <strong>par</strong>o<strong>le</strong> pour l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t et sa famil<strong>le</strong> [72, 73].• Envisager une interv<strong>en</strong>tion : réunions familia<strong>le</strong>s, mesures administratives et/ou judiciaires,internats, c<strong>en</strong>tres médicalisés.SEXUALITÉ ET PRÉVENTIONCertains ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts retard<strong>en</strong>t <strong>le</strong> début de <strong>le</strong>ur vie sexuel<strong>le</strong> <strong>par</strong>ce qu’ils n’ont pas <strong>en</strong>viede révé<strong>le</strong>r <strong>le</strong>ur séropositivité : ils craign<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> fait de mettre ou de proposer unpréservatif ne révè<strong>le</strong> <strong>le</strong>ur condition. L’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t séropositif est souv<strong>en</strong>t très seul face àces problèmes intimes dont il n’ose pas <strong>par</strong><strong>le</strong>r. La détresse psychologique peut être associéeà <strong>des</strong> conduites à risque, notamm<strong>en</strong>t <strong>des</strong> rapports non protégés. En revanche, lorsque<strong>le</strong>s ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts se s<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t sout<strong>en</strong>us <strong>par</strong> <strong>le</strong>urs pairs et que <strong>le</strong>ur détresse émotionnel<strong>le</strong> diminue,ils adopt<strong>en</strong>t <strong>des</strong> conduites plus sûres [74].Tous <strong>le</strong>s ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts ne sont pas <strong>en</strong> difficulté dans <strong>le</strong>ur vie amoureuse et sexuel<strong>le</strong> ; certainsinform<strong>en</strong>t <strong>le</strong>urs <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires de <strong>le</strong>ur séropositivité et réussiss<strong>en</strong>t à m<strong>en</strong>er une vie affective« épanouie » avec <strong>des</strong> rapports protégés.Il est important d’aborder <strong>le</strong>s questions de sexualité et de prév<strong>en</strong>tion, et notamm<strong>en</strong>tla conduite à t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> cas de rupture de préservatif. Pour <strong>le</strong>s fil<strong>le</strong>s, ce rô<strong>le</strong> peut êtrePRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 135
<strong>par</strong>tagé avec une gynécologue. Cette consultation spécialisée est <strong>le</strong> cadre appropriéà la transmission <strong>des</strong> informations indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s. L’approche gynécologique facilite la<strong>par</strong>o<strong>le</strong> de l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>te à propos de son ap<strong>par</strong><strong>en</strong>ce physique et de ce qui la gêne dansson corps, notamm<strong>en</strong>t lorsqu’il existe une lipodystrophie. La consultation d’une gynécologuepeut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t servir de transition <strong>en</strong>tre la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> pédiatrique et <strong>le</strong>passage <strong>en</strong> secteur adulte, <strong>en</strong> exerçant une fonction de tiers médiatrice. La possibilitéd’avoir <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t à travers l’aide médica<strong>le</strong> à la procréation, estimportante à aborder pour <strong>le</strong>s rassurer et <strong>le</strong>s aider à construire un projet de vie.PASSAGE DES ADOLESCENTS D’UN SERVICE DE PÉDIATRIEVERS UN SERVICE D’ADULTESPour l’<strong>en</strong>fant séropositif dev<strong>en</strong>u ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t, pour ses <strong>par</strong><strong>en</strong>ts, mais aussi pour <strong>le</strong> médecin,ce « passage » nécessaire est <strong>par</strong>fois naturel et aisé ou, au contraire, redouté et diffici<strong>le</strong>.Il implique la rupture du li<strong>en</strong> privilégié que l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t <strong>en</strong>treti<strong>en</strong>t avec « son »pédiatre depuis l’<strong>en</strong>fance et une confrontation aux services d’adultes qui peut être diffici<strong>le</strong>.Cette angoisse de sé<strong>par</strong>ation est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t ress<strong>en</strong>tie <strong>par</strong> l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t orphelin dont<strong>le</strong> pédiatre a connu <strong>le</strong>s <strong>par</strong><strong>en</strong>ts. Le risque que l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t soit « perdu de vue » n’est pasà exclure. L’angoisse de sé<strong>par</strong>ation et la crainte d’abandon que ress<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>tsà l’idée du passage sont atténuées ou abs<strong>en</strong>tes lorsque <strong>le</strong> passage peut s’effectuer sur<strong>le</strong> même site hospitalier. Beaucoup de pédiatres privilégi<strong>en</strong>t <strong>le</strong> choix d’une équipe différ<strong>en</strong>tede cel<strong>le</strong> qui suit <strong>le</strong> ou <strong>le</strong>s <strong>par</strong><strong>en</strong>ts. Plus qu’une question d’âge, <strong>le</strong> passage dans unservice d’adultes doit pr<strong>en</strong>dre s<strong>en</strong>s pour l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t et se faire à l’occasion d’une étapesymbolique (fin du cyc<strong>le</strong> scolaire, majorité, déménagem<strong>en</strong>t, vie de coup<strong>le</strong>, <strong>en</strong>trée dans lavie active...).Le passage <strong>des</strong> ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts d’un service de pédiatrie vers un service d’adultesest comp<strong>le</strong>xe. Il s’agit :– pour <strong>le</strong> pédiatre, d’anticiper et de pré<strong>par</strong>er l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t au passage <strong>en</strong> serviced’adultes, de choisir <strong>le</strong> médecin d’adultes <strong>en</strong> concertation avec lui et ses <strong>par</strong><strong>en</strong>ts.Dans la mesure du possib<strong>le</strong>, l’équipe ou <strong>le</strong> médecin choisi doit être différ<strong>en</strong>t decelui de ses <strong>par</strong><strong>en</strong>ts ;– pour <strong>le</strong> médecin d’adultes, d’être disponib<strong>le</strong> et accueillant, de savoir relancerl’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t si <strong>le</strong> r<strong>en</strong>dez-vous prévu n’a pas eu lieu, de ne pas s’inquiéter dumutisme fréquemm<strong>en</strong>t r<strong>en</strong>contré lors <strong>des</strong> premiers <strong>en</strong>treti<strong>en</strong>s et de laisser s’instaurerla relation, <strong>en</strong>fin de ne pas hésiter à questionner l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t sur son histoirepersonnel<strong>le</strong> et à refaire <strong>le</strong> point sur ses connaissances.ADOLESCENTS INFECTÉS PAR VOIE SEXUELLEDonnées épidémiologiquesLa préval<strong>en</strong>ce de l’infection et <strong>le</strong>s comportem<strong>en</strong>ts à risque dans cette population peuv<strong>en</strong>têtre appréh<strong>en</strong>dés à <strong>par</strong>tir de plusieurs sources.136 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Préval<strong>en</strong>ceDonnées sur <strong>le</strong>s découvertes de séropositivité VIHLes données de l’Institut de veil<strong>le</strong> sanitaire (InVS) disponib<strong>le</strong>s jusqu’<strong>en</strong> juin 2005 indiqu<strong>en</strong>tque <strong>le</strong>s ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts (15-19 ans) représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t 2 p. 100 du total <strong>des</strong> découvertes <strong>des</strong>éropositivités VIH durant la période citée. Une contamination <strong>par</strong> voie sexuel<strong>le</strong> est expressém<strong>en</strong>tindiquée pour <strong>le</strong>s trois quarts d’<strong>en</strong>tre eux, <strong>le</strong> mode de contamination n’étant pasprécisé ou inconnu pour <strong>le</strong>s autres. Pour <strong>le</strong>s garçons, <strong>le</strong>s rapports étai<strong>en</strong>t d’ordre hétérosexueldans 44 p. 100 <strong>des</strong> cas. La moitié <strong>des</strong> fil<strong>le</strong>s étai<strong>en</strong>t originaires d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne.Chez <strong>le</strong>s fil<strong>le</strong>s, la grossesse représ<strong>en</strong>tait la circonstance du diagnostic <strong>des</strong>éropositivité dans un tiers <strong>des</strong> cas. Pour 30 p. 100 <strong>des</strong> nouveaux diagnostics, il s’agissaitd’infections réc<strong>en</strong>tes datant de moins de 6 mois. Fil<strong>le</strong>s et garçons étai<strong>en</strong>t asymptomatiquesdans la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> cas.Données sur la prophylaxie post-exposition au VIHHuit pour c<strong>en</strong>t <strong>des</strong> consultations pour prophylaxie post-exposition sexuel<strong>le</strong> ont concerné<strong>des</strong> ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts de 15 à 19 ans (données InVS janvier 2000-décembre 2003). Deux foisplus de fil<strong>le</strong>s ont consulté pour cette indication, et il s’agissait d’un viol dans 75 p. 100 <strong>des</strong>cas.Pour <strong>le</strong>s garçons, un tiers <strong>des</strong> rapports à risque était de type homosexuel et il s’agissaitd’un viol dans 10 p. 100 <strong>des</strong> cas.Données sur la fréqu<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> CDAGDeux fois plus de fil<strong>le</strong>s (25 p. 100) que de garçons (13 p. 100) de 15-19 ans ont consulté<strong>en</strong> CDAG. La proportion de tests positifs était id<strong>en</strong>tique dans <strong>le</strong>s deux groupes, soit 1 pour1 000 (données InVS <strong>en</strong>tre 2000 et 2004).Données comportem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>sL’utilisation du préservatif lors du premier rapport sexuel continue de se généraliser :85 p. 100 <strong>des</strong> garçons et 78 p. 100 <strong>des</strong> fil<strong>le</strong>s qui ont comm<strong>en</strong>cé <strong>le</strong>ur vie sexuel<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre 1998et 2000 déclar<strong>en</strong>t l’avoir utilisé (<strong>en</strong>quête KABP 2004 : connaissances, attitu<strong>des</strong>, croyanceset comportem<strong>en</strong>ts face au VIH/Sida ORS IDF). Cela reste stab<strong>le</strong> pour la vie sexuel<strong>le</strong> débutéeaprès 2000.En revanche, l’utilisation déclarée du préservatif dans l’année qui suit <strong>le</strong> premier rapportaugm<strong>en</strong>te <strong>en</strong> 2004, mais cette augm<strong>en</strong>tation ne concerne pas <strong>le</strong>s 18-24 ans. Ces déclarationsindiqu<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>s prises de risque persist<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s jeunes qui sont, <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs,moins s<strong>en</strong>sibilisés au VIH/Sida, avec une dégradation <strong>des</strong> connaissances <strong>en</strong>traînant unebaisse de l’att<strong>en</strong>tion accordée à la prév<strong>en</strong>tion.En outre, <strong>le</strong>s résultats 2004 rest<strong>en</strong>t fortem<strong>en</strong>t marqués <strong>par</strong> l’influ<strong>en</strong>ce du niveau d’instruction<strong>des</strong> répondants : plus <strong>le</strong> niveau de diplômes est é<strong>le</strong>vé, meil<strong>le</strong>ures sont <strong>le</strong>s connaissances,plus <strong>le</strong>s attitu<strong>des</strong> sont tolérantes et meil<strong>le</strong>urs sont <strong>le</strong>s comportem<strong>en</strong>ts de prév<strong>en</strong>tion[75-77].Facteurs associés à l’infection <strong>des</strong> ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>tsPlusieurs facteurs sont associés à l’infection. Les antécéd<strong>en</strong>ts d’abus sexuels chez <strong>le</strong>sfil<strong>le</strong>s et de viol<strong>en</strong>ces physiques sont associés à un risque majoré d’IST, dont <strong>le</strong> VIH. Laquestion de la prostitution se pose dans <strong>le</strong>s pays <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t, mais existe éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tdans <strong>le</strong>s populations nouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t immigrées, <strong>en</strong> raison <strong>des</strong> difficultés matériel<strong>le</strong>s fréquemm<strong>en</strong>tr<strong>en</strong>contrées. Un <strong>en</strong>vironnem<strong>en</strong>t familial instab<strong>le</strong> et une défici<strong>en</strong>ce <strong>par</strong><strong>en</strong>ta<strong>le</strong> sont éga-PRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 137
<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>des</strong> facteurs de risque retrouvés. L’usage de drogues (ecstasy, marijuana, poppers,crystal et GHB (1) , alcool) prédispose à <strong>des</strong> rapports non protégés et à haut risque. Enfin,<strong>le</strong>s troub<strong>le</strong>s de l’id<strong>en</strong>tité sexuel<strong>le</strong> sembl<strong>en</strong>t un facteur favorisant la prise de risque d’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmise. Devant toute découverte de séropositivité VIH chez unado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t, il convi<strong>en</strong>t de rechercher <strong>des</strong> circonstances anamnestiques, socia<strong>le</strong>s, familia<strong>le</strong>sou comportem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>s susceptib<strong>le</strong>s d’avoir favorisé la contamination.Aspects rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>taires et légaux vis-à-vis d’un ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t mineur (loi du 4 mars2002, Code de la santé publique, artic<strong>le</strong> L.1111-5)La loi visant <strong>le</strong> cas où <strong>le</strong> mineur s’oppose « expressém<strong>en</strong>t à la consultation duou <strong>des</strong> titulaires de l’autorité <strong>par</strong><strong>en</strong>ta<strong>le</strong> afin de garder <strong>le</strong> secret sur son état <strong>des</strong>anté » prévoit que <strong>par</strong> dérogation aux règ<strong>le</strong>s ordinaires de l’autorité <strong>par</strong><strong>en</strong>ta<strong>le</strong>, « <strong>le</strong>médecin peut se disp<strong>en</strong>ser d’obt<strong>en</strong>ir <strong>le</strong> cons<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t du ou <strong>des</strong> titulaires de l’autorité<strong>par</strong><strong>en</strong>ta<strong>le</strong> sur <strong>le</strong>s décisions médica<strong>le</strong>s à pr<strong>en</strong>dre lorsque <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t ou l’interv<strong>en</strong>tions’impose pour sauvegarder la santé d’une personne mineure ». Lelégislateur a souhaité réserver <strong>le</strong> droit à la confid<strong>en</strong>tialité, sans davantage de précision,aux circonstances où l’abst<strong>en</strong>tion de soins serait préjudiciab<strong>le</strong> à la santé dumineur.Cette faculté de conserver confid<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> ne peut s’exercersans précaution : « <strong>le</strong> médecin doit dans un premier temps s’efforcer d’obt<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>cons<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t du mineur à cette consultation ».L’attitude du médecin ne doit donc pas être de recueillir dans une position d<strong>en</strong>eutralité la décision du mineur, il doit t<strong>en</strong>ter de <strong>le</strong> persuader d’informer ses<strong>par</strong><strong>en</strong>ts. Ce n’est que dans <strong>le</strong> cas « où <strong>le</strong> mineur mainti<strong>en</strong>t son opposition » et donclorsque son attitude est déterminée que « <strong>le</strong> médecin peut mettre <strong>en</strong> œuvre <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tou l’interv<strong>en</strong>tion », malgré l’abs<strong>en</strong>ce d’information et d’accord <strong>des</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>ts.Dans ces circonstances, la loi prévoit que <strong>le</strong> mineur peut se faire accompagnerd’une personne majeure de son choix.Lieu de suivi pour <strong>le</strong>s ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts nouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t infectésAu-delà de 18 ans, il est préférab<strong>le</strong> de débuter un suivi <strong>en</strong> service d’adultes. Entre 16et 18 ans, il est important de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte l’avis du jeune pati<strong>en</strong>t, son degré de maturité,<strong>le</strong> contexte psycho-socio-affectif, <strong>le</strong> souti<strong>en</strong> familial, <strong>le</strong>s circonstances diagnostiquestel<strong>le</strong> que la grossesse.Quel que soit <strong>le</strong> lieu du suivi, il est très important d’assurer <strong>le</strong> dépistage et <strong>le</strong> suivi del’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> IST (papillomavirus, Chlamydia, gonococcie, syphilis, herpès). Une consultationet un suivi gynécologique <strong>des</strong> jeunes fil<strong>le</strong>s sont indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s. S’agissant <strong>des</strong> garçons,<strong>le</strong>s données de l’exam<strong>en</strong> clinique peuv<strong>en</strong>t conduire à demander une consultationspécialisée.Dans <strong>le</strong>s deux cas, la question de la prév<strong>en</strong>tion devra être reprise, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> termesd’usage du préservatif et de prophylaxie post-exposition. Par ail<strong>le</strong>urs, <strong>le</strong> médecin devra anticiper<strong>le</strong> questionnem<strong>en</strong>t sur la procréation et <strong>le</strong>s mesures possib<strong>le</strong>s pour la prév<strong>en</strong>tion dela transmission mère-<strong>en</strong>fant du VIH.(1) Gammahydroxybutyrate.138 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Un accueil spécifique sera id<strong>en</strong>tifié, dans la mesure du possib<strong>le</strong>, accompagné d’un <strong>en</strong>vironnem<strong>en</strong>tpsychosocial adapté, afin de permettre une prise <strong>en</strong> compte du traumatisme del’annonce du diagnostic. Une grande disponibilité et une écoute att<strong>en</strong>tive et régulière serontnécessaires pour éviter que s’install<strong>en</strong>t <strong>des</strong> difficultés de communication.Points forts• En 2005, <strong>le</strong> nombre d’<strong>en</strong>fants infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH vivant <strong>en</strong> France était estimé à<strong>en</strong>viron 1 500.• Chaque année <strong>en</strong> France, 10 à 20 nouveau-nés sont diagnostiqués comme infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.• Une c<strong>en</strong>taine d’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts sont infectées chaque année <strong>par</strong> voie sexuel<strong>le</strong>.• L’ess<strong>en</strong>tiel <strong>des</strong> connaissances dans <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de l’<strong>en</strong>fant reste extrapolé del’expéri<strong>en</strong>ce du traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> adultes.• Chez l’<strong>en</strong>fant, l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH continue de constituer un « handicap » psychologiquedu fait de l’importance de la stigmatisation socia<strong>le</strong>. Les psychothérapiesindividuel<strong>le</strong>s, <strong>le</strong>s groupes de <strong>par</strong>o<strong>le</strong> et l’exercice <strong>en</strong> commun d’activités deloisirs <strong>en</strong>tre <strong>en</strong>fants séropositifs atténu<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur souffrance psychique et cel<strong>le</strong> de<strong>le</strong>ur famil<strong>le</strong>• L’annonce du diagnostic à l’<strong>en</strong>fant est fondée sur <strong>le</strong> principe d’une informationprogressive <strong>en</strong> fonction de l’âge et du contexte individuel.Le groupe d’experts recommande :– d’initier <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t pour un seuil de CD4 de 15 p. 100, même <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce detout symptôme clinique (AIIa). Pour certains experts, ce seuil peut être porté à20 p. 100 pour <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants de 1 à 3 ans (BIII) ;– de proposer une trithérapie <strong>en</strong> traitem<strong>en</strong>t initial associant deux INTI(abacavir + lamivudine ou zidovudine + abacavir ou zidovudine + lamivudine) etun IP/r (AIIa) ;– de réaliser un dosage sanguin de certains antiviraux, notamm<strong>en</strong>t pour <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>sutilisées hors AMM et pour <strong>le</strong> nelfinavir (BIIa) et chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts dont <strong>le</strong>virus prés<strong>en</strong>te <strong>des</strong> mutations de résistance aux IP (AIIa) ;– de ne pas interrompre <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, sauf <strong>en</strong> cas d’intolérance, de non-observancemanifeste ou de choix du pati<strong>en</strong>t, hors protoco<strong>le</strong> spécifique de recherche(BIIa) ;– de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>le</strong>s <strong>en</strong>fants infectés dans un c<strong>en</strong>tre spécialisé (AIII). Lanotion de « c<strong>en</strong>tre de référ<strong>en</strong>ce accrédité » n’existant pas <strong>en</strong> France, contrairem<strong>en</strong>tà d’autres pays europé<strong>en</strong>s, une réf<strong>le</strong>xion à ce sujet devrait être <strong>en</strong>gagée ;– d’inciter l’industrie pharmaceutique à poursuivre la recherche de formulationsgaléniques adaptées aux besoins <strong>des</strong> <strong>en</strong>fants (AIII) ;– d’aborder précocem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s questions de sexualité chez l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>t infecté (AIII) ;– de r<strong>en</strong>forcer <strong>le</strong>s actions de prév<strong>en</strong>tion sur <strong>le</strong> VIH/Sida auprès <strong>des</strong> jeunes, notamm<strong>en</strong>tdans <strong>le</strong> cadre scolaire, et de mieux faire connaître l’exist<strong>en</strong>ce du dispositifde dépistage anonyme et gratuit (AIII).PRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 139
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Molécu<strong>le</strong>s Susp<strong>en</strong>sionbuvab<strong>le</strong>Gélu<strong>le</strong>s oucomprimésdisponib<strong>le</strong>sÂgeminimalAMMLibellé de l’AMMselon l’âge et/ou <strong>le</strong> poidsSuggestions de simplification, ouutilisation hors AMM ; remarquesdiversesZidovudineSirop 10 mg/ml gél 100 mg,Retrovir ® 250 mgcp 300 mg3 mois 3 mois-12 ans : 90 à 160 mg/m 2 × 3 ou 4/jMaxi : 200 mg × 4/j(> 12 ans : idem adulte)< 6 semaines : 4 mg/kg × 2/j> 6 semaines : 8 mg/kg × 2/jLamivudineSirop 10 mg/ml cp 150, 300 mg 3 mois 3 mois-12 ans : 4 mg/kg × 2/jEpivir ® Maxi : 150 mg × 2/j(> 12 ans : idem adulte)< 4 semaines : 2 mg/kg × 2/j> 4 semaines : 4 mg/kg × 2/j ou8 mg/kg × 1/jZidovudine + lamivudine Non cp 300/150 mg 12 ans Idem adulte 1,5 cp possib<strong>le</strong> dès 20 kg si capab<strong>le</strong>Combivir ® de <strong>le</strong>s ava<strong>le</strong>rStavudineSirop à reconstituerZerit ® 1 mg/mlgél 15, 20, 30,40 mgNouveaunéJ0 à J13 : 0,5 mg/kg × 2/j> J14 et < 30 kg : 1 mg/kg × 2/j> 30 kg et < 60 kg : 30 mg × 2/j(> 60 kg : idem adulte)< 2 semaines : 0,5 mg/kg × 2/j> 2 semaines : 1 mg/kg × 2/jDidanosineSirop à reconstituerVidex ® 10 mg/mlincluant anti-acidecp 50, 100,150 mggél 125, 200,250, 400 mg3 mois 120 mg/m 2 × 2/j ou 240 mg/m 2 × 1/j90 mg/m 2 × 2/j ou 180 mg/m 2 × 1/j si administréavec la zidovudine< 4 mois : 2 mg/kg × 2/j> 4 mois : 4 mg/kg × 2/j ou 8 mg/kg× 1/jAbacavirSirop 20 mg/ml cp 300 mg 3 mois 3 mois-12 ans : 8 mg/kg × 2/jZiag<strong>en</strong> ® Maxi : 300 mg × 2/j(> 12 ans : idem adulte)8 mg/kg × 2/j ou16 mg/kg × 1/jDose unique/jour validée > 2 ansAbacavir + lamivudine Non cp 600/300 mg 12 ans Idem adulte 1,5 cp possib<strong>le</strong> dès 20 kg si capab<strong>le</strong>Kivexa ® de <strong>le</strong>s ava<strong>le</strong>rEmtricitabineEmtriva ® Sirop 10 mg/ml cp 200 mg 4 mois 6 mg/kg × 1/jMaxi : 240 mg/jGélu<strong>le</strong> uniquem<strong>en</strong>t si > 33 kgBioéquival<strong>en</strong>ce cp/sirop : 200/240suite du tab<strong>le</strong>au page suivante 144 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Molécu<strong>le</strong>s Susp<strong>en</strong>sionbuvab<strong>le</strong>Gélu<strong>le</strong>s oucomprimésdisponib<strong>le</strong>sÂgeminimalAMMLibellé de l’AMMselon l’âge et/ou <strong>le</strong> poidsSuggestions de simplification, ouutilisation hors AMM ; remarquesdiversesTénofovirNon cp 300 mg 18 ans – Expéri<strong>en</strong>ce pédiatrique limitéeViread ® 200 mg/m 2 × 1/j ou 8 mg/kg × 1/jTénofovir + emtricitabine Non cp 300/200 mg 18 ans – Même remarque que pour Viread ®Truvada ®NévirapineViramune ® Sirop 10 mg/ml cp 200 mg 2 mois 2 mois-8 ans : 4 mg/kg × 1/j p<strong>en</strong>dant 2 semaines,puis 7 mg/kg × 2/j8 ans-16 ans : 4 mg/kg × 1/j p<strong>en</strong>dant 2 semaines,puis 4 mg/kg × 2/jMaxi : 400 mg/j quel que soit l’âge> 50 kg : idem adulte0 à 2 mois : idem 2 mois-8 ansEfavir<strong>en</strong>zSirop 30 mg/ml gél 50, 100,Sustiva ® 200 mg3 ans et> 13 kgEn gélu<strong>le</strong>13 à 15 kg : 200 mg × 1/j15 à 20 kg : 250 mg × 1/j20 à 25 kg : 300 mg × 1/j25 à 32,5 kg : 400 mg × 1/j> 40 kg : idem adulte13 mg/kg × 1/jPas de données au-<strong>des</strong>sous de 3 ansEn sirop13 à 15 kg : 3 à 5 ans : 360 mg = 12 ml × 1/j> 5 ans : 270 mg = 9 ml × 1/j15 à 20 kg : 3 à 5 ans : 390 mg = 13 ml × 1/j> 5 ans : 300 mg = 10 ml × 1/j20 à 25 kg : 3 à 5 ans : 450 mg = 15 ml × 1/j> 5 ans : 360 mg = 12 ml × 1/j25 à 32,5 kg : 3 à 5 ans : 510 mg = 17 ml × 1/j> 5 ans : 450 mg = 15 ml × 1/j32,5 à 40 kg : 510 mg = 17 ml × 1/j> 40 kg : 720 mg = 24 ml × 1/jsuite du tab<strong>le</strong>au page suivante PRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 145
Molécu<strong>le</strong>s Susp<strong>en</strong>sionbuvab<strong>le</strong>Gélu<strong>le</strong>s oucomprimésdisponib<strong>le</strong>sÂgeminimalAMMLibellé de l’AMMselon l’âge et/ou <strong>le</strong> poidsNelfinavirViracept ® Poudre50 mg/mesurecp à 250 mgécraséscp 250 mg 3 ans 25 à 30 mg/kg × 3/j50 à 55 mg/kg × 2/jLopinavir/ritonavirSiropKa<strong>le</strong>tra ® 80 mg/20 mg/mlgél 133,3/33,3 mg2 ans 230 mg/m 2 × 2/jMaxi : 400 mg × 2/jAmprénavirAg<strong>en</strong>erase ® Sirop 15 mg/ml gél 50, 150 mg 4 ans 17 mg/kg × 3/j si susp<strong>en</strong>sion buvab<strong>le</strong>20 mg/kg × 2/j si capsu<strong>le</strong> sans adjonction deritonavir> 12 ans : idem adulteSuggestions de simplification, ouutilisation hors AMM ; remarquesdiverses< 3 mois : 50 mg/kg × 3/j ou 75 mg/kg× 2/jPréférer cp écrasés plutôt quepoudrePlus de 3 mois : 55 mg/kg × 2/jsous réserve taux sériquesrésiduels< 15 kg : 12 mg/kg × 2/j> 15 kg : 10 mg/kg × 2/jAugm<strong>en</strong>ter la posologie à10 mg/kg × 2/j si association avecefavir<strong>en</strong>z, névirapine ou amprénavirÉthanol 42 p. 100 v/v a priori sansconséqu<strong>en</strong>ceTolérance du propylèneglycol à évaluerchez <strong>le</strong> nouveau-né et <strong>le</strong> prématuréUtilisation toujours <strong>en</strong> associationavec ritonavirRemplacé <strong>par</strong> fosamprénavirPropylèneglycol à forteconc<strong>en</strong>tration : contre-indication chez<strong>le</strong> nouveau-nésuite du tab<strong>le</strong>au page suivante 146 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Molécu<strong>le</strong>s Susp<strong>en</strong>sionbuvab<strong>le</strong>Gélu<strong>le</strong>s oucomprimésdisponib<strong>le</strong>sÂgeminimalAMMLibellé de l’AMMselon l’âge et/ou <strong>le</strong> poidsSuggestions de simplification, ouutilisation hors AMM ; remarquesdiversesFosamprénavirTelzir ® Sirop 50 mg/ml cp 700 mg 18 ans – Utilisation toujours <strong>en</strong> associationavec ritonavir10 mg/kg × 2/j + 100 mg × 2/j de ritonavirPropylèneglycol à forteconc<strong>en</strong>tration : contre-indication chez<strong>le</strong> nouveau-néTipranavirNon cp 600 mg 18 ans – Aucune donnée chez l’<strong>en</strong>fantAptivus ®AtazanavirPoudreReyataz ® 50 mg/mesuregél 150,200 mg18 ans – > 50 kg : 300 mg × 1/j + 100 mg deritonavir< 50 kg : 200 mg × 1/j + 100 mg deritonavirIndinavirNon gél 100,Crixivan ® 200 mg4 ans 500 mg/m 2 × 3/j sans ritonavir 15 mg/kg × 2/j + 100 mg × 2/j deritonavirSaquinavirNon gél 200 mg 16 ans Idem adulte Pas de donnée disponib<strong>le</strong>Fortovase ®EnfuvirtideInjection souscutanéeFuzeon ®Non > 6 ans 2 mg/kg × 2/jPRISE EN CHARGE DES ENFANTS ET ADOLESCENTS INFECTÉS PAR LE VIH 147
ANNEXE 2. CLASSIFICATION 1994 DE SÉVÉRITÉ CLINIQUEET IMMUNOLOGIQUE DE L’INFECTION PAR LE VIHDE L’ENFANT (CDC, CENTERS FOR DISEASE CONTROL)A. Classification clinique (résumée)Catégorie NAsymptomatiqueCatégorie ASymptômes mineurs : lymphadénopathie, hépato-splénomégalie, dermatose, <strong>par</strong>otidite,infections ORL ou bronchiques récidivantesCatégorie BSymptômes modérés (liste non limitative) : infection bactéri<strong>en</strong>ne, pneumopathielymphoïde, thrombopénie, anémie, neutropénie, zona, candidose ou herpès buccalrécidivant, néphropathie, cardiopathie, léiomyosarcomeCatégorie CSymptômes sévères : infection opportuniste, infections bactéri<strong>en</strong>nes sévères répétées,<strong>en</strong>céphalopathie, lymphome ou cancer, cachexieLa classification clinique (N, A, B, C) est croisée avec une classification biologique (I, II, III) (voir B)B. Évaluation du degré de déficit immunitaire, fondé sur <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 <strong>en</strong> fonction de l’âge(exprimé <strong>en</strong> nombre absolu et <strong>en</strong> pourc<strong>en</strong>tage)< 12 mois 1-5 ans 6-12 ansIIIIIIPas de déficitimmunitaireDéficitmodéréDéficitsévèrep. 100 ≥ 25 p. 100 ≥ 25 p. 100 ≥ 25 p. 100NA ≥ 1 500 ≥ 1 000 ≥ 500p. 100 15-24 p. 100 15-24 p. 100 15-24 p. 100NA 750-1 499 500-999 200-499p. 100 < 15 p. 100 < 15 p. 100 < 15 p. 100NA < 750 < 500 < 200Source : Guidelines for the use of antiretroviral ag<strong>en</strong>ts in pediatric HIV infection. MMWR, 1998, 47 (RR-4) : 1-38.NA : nombre absolu148 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
8Primo-infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHOn estime à 5 200 <strong>le</strong> nombre de nouveaux pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>par</strong> an <strong>en</strong> France,mais seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t une minorité d’<strong>en</strong>tre eux sont dépistés dès la primo-infection [1]. L’analyse<strong>des</strong> notifications obligatoires de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH permet maint<strong>en</strong>ant de mieux préciser<strong>le</strong> nombre d’infections réc<strong>en</strong>tes dépistées et <strong>le</strong>urs caractéristiques épidémiologiques : <strong>en</strong>2004, 23 p. 100 <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> dépistées étai<strong>en</strong>t infectées depuis moins de 6 mois, dontla moitié contaminée <strong>par</strong> <strong>des</strong> rapports homosexuels (données InVS 2005).DIAGNOSTIC DE PRIMO-INFECTIONLe diagnostic doit être évoqué devant <strong>des</strong> signes cliniques compatib<strong>le</strong>s avec un syndromeviral aigu et/ou <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de symptômes, après toute situation à risque de transmissionrétrovira<strong>le</strong>, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>en</strong> cas d’infection sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong> (IST)réc<strong>en</strong>te.Le diagnostic, à ce stade précoce d’infection, repose sur <strong>le</strong>s tests ELISA « duo » dépistantdans <strong>le</strong> même temps <strong>le</strong>s anticorps anti-VIH et l’antigène p24. En l’abs<strong>en</strong>ce de test duo,si la sérologie est négative, la recherche d’une antigénémie p24 reste d’actualité, si lamesure de l’ARN VIH n’est pas rapidem<strong>en</strong>t réalisab<strong>le</strong>.Définition <strong>des</strong> primo-infections à VIH• Infection « aiguë » : ELISA négatif ou faib<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t positif, avec Western-blotnégatif ou incomp<strong>le</strong>t (≤ 1 bande) et Ag p24 et/ou ARN VIH positif.• Infection « réc<strong>en</strong>te » : ELISA positif avec Western-blot incomp<strong>le</strong>t (≥ 2 ban<strong>des</strong>,avec prés<strong>en</strong>ce de l’anticorps anti-p24 associé à un anticorps anti-gp160 ou antigp120ou anti-gp41) et ARN VIH positif.FACTEURS PRÉDICTIFS DE PROGRESSION DES PATIENTSNON TRAITÉS AU STADE DE LA PRIMO-INFECTIONEn France, la majorité <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ne sont pas traités au mom<strong>en</strong>t du diagnostic deprimo-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH : ainsi, dans la cohorte ANRS PRIMO, seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t 22 p. 100 <strong>des</strong>PRIMO-INFECTION PAR LE VIH 149
pati<strong>en</strong>ts recevai<strong>en</strong>t un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral précoce <strong>en</strong> 2005. Dans une étude réc<strong>en</strong>te<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts non traités de cette cohorte, <strong>le</strong> risque estimé de progression immunologique(lymphocytes CD4 < 350/mm 3 ) est é<strong>le</strong>vé, puisqu’il atteint 25 p. 100 (IC 95 p. 100 : 18-32p. 100) à un an et 34 p. 100 (IC 95 p. 100 : 25-42 p. 100) à 2 ans [2]. Les facteurs prédictifsde progression sont liés au statut immunovirologique au mom<strong>en</strong>t de la primo-infection : ainsiun niveau bas de CD4 et un niveau é<strong>le</strong>vé d’ADN VIH sont-ils associés de façon indép<strong>en</strong>danteà un risque é<strong>le</strong>vé de progression. En effet, un taux de CD4 inférieur à 500/mm 3 estassocié à un risque de progression de 77 p. 100 (IC 95 p. 100 : 62-93 p. 100) à 2 ans,com<strong>par</strong>é à seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t 5 p. 100 (IC 95 p. 100 : 0,0-12 p. 100) pour <strong>des</strong> CD4 supérieurs à750/mm 3 . La va<strong>le</strong>ur pronostique de l’ADN VIH sur la progression immunologique est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>timportante à considérer, d’autant que <strong>le</strong>s CD4 sont bas [2, 3]. La mesure de ce<strong>par</strong>amètre devrait être prise <strong>en</strong> compte dans la décision thérapeutique ; el<strong>le</strong> est systématiquedans la cohorte ANRS PRIMO.INTÉRÊT D’UN TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL PRÉCOCELes argum<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> faveur d’un traitem<strong>en</strong>t précoce sont d’ordre clinique, virologique et <strong>des</strong>anté publique [4-6]. La primo-infection se caractérise <strong>par</strong> une phase de réplication vira<strong>le</strong>int<strong>en</strong>se, associée à une dissémination vira<strong>le</strong> rapide et à <strong>des</strong> altérations précoces du systèmeimmunitaire [7]. L’objectif d’un traitem<strong>en</strong>t précoce est de limiter la dissémination vira<strong>le</strong>,de traiter <strong>le</strong>s symptômes de primo-infection et de prév<strong>en</strong>ir la constitution rapide d’un déficitimmunitaire sévère. Les essais thérapeutiques comportant une multithérapie antirétrovira<strong>le</strong>,bi<strong>en</strong> que non com<strong>par</strong>atifs, montr<strong>en</strong>t qu’une réponse virologique optima<strong>le</strong> peut effectivem<strong>en</strong>têtre obt<strong>en</strong>ue chez plus de 90 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts observants au traitem<strong>en</strong>t, <strong>par</strong>allè<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tà la remontée <strong>des</strong> CD4 au-<strong>des</strong>sus de 500/mm 3 [8, 9]. L’efficacité du traitem<strong>en</strong>t sur la <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> intracellulaire est, à ce stade, plus importante qu’au stade chronique [10].D’autres argum<strong>en</strong>ts de santé publique plaid<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> faveur d’une interv<strong>en</strong>tionthérapeutique précoce, <strong>en</strong> raison du risque très é<strong>le</strong>vé de transmission sexuel<strong>le</strong> du VIH àcette phase [11].RISQUES ET LIMITES D’UN TRAITEMENTANTIRÉTROVIRAL PRÉCOCELa toxicité possib<strong>le</strong> du traitem<strong>en</strong>t reste un facteur limitant important de sa prescription,bi<strong>en</strong> que <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s réc<strong>en</strong>tes ai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> profils de toxicité immédiate et à moy<strong>en</strong>/longtermes plus favorab<strong>le</strong>s [12].La prescription d’un traitem<strong>en</strong>t au mom<strong>en</strong>t de la découverte de l’infection, où l’individuest psychologiquem<strong>en</strong>t fragi<strong>le</strong>, peut <strong>en</strong>traîner <strong>des</strong> difficultés d’adhésion, aggravées <strong>par</strong> <strong>le</strong>seffets indésirab<strong>le</strong>s, avec <strong>le</strong> risque d’ap<strong>par</strong>ition de mutations de résistance aux antirétroviraux,limitant <strong>le</strong>s options thérapeutiques ultérieures [6, 13].Le bénéfice immunologique d’un traitem<strong>en</strong>t précoce, <strong>en</strong> termes de préservation <strong>des</strong>réponses immunes spécifiques anti-VIH, est controversé, <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de données com<strong>par</strong>ativesdans <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> contrôlées [14-16].Les t<strong>en</strong>tatives de stimulation et/ou d’amplification <strong>des</strong> réponses CD4 et CD8 anti-VIH<strong>par</strong> différ<strong>en</strong>tes interv<strong>en</strong>tions immunologiques (vaccination, interruptions séqu<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s, interféron)ne se traduis<strong>en</strong>t pas <strong>par</strong> un meil<strong>le</strong>ur contrô<strong>le</strong> de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> après arrêt du traitem<strong>en</strong>t[17-21].150 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Le délai optimal pour initier un traitem<strong>en</strong>t reste discuté : une étude ouverte réc<strong>en</strong>te montraitun bénéfice persistant à plus long terme chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant reçu un traitem<strong>en</strong>t transitoire,débuté au cours d’une primo-infection aiguë, com<strong>par</strong>é à ceux ayant débuté plus tardivem<strong>en</strong>t<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t [22]. D’autres données ne montrai<strong>en</strong>t pas de différ<strong>en</strong>ce sur <strong>le</strong> niveau de rebondviral après un arrêt de la thérapeutique <strong>en</strong> fonction du mom<strong>en</strong>t d’initiation de cel<strong>le</strong>-ci [23].DURÉE DE TRAITEMENT ET MODALITÉS D’ARRÊTLa prescription d’un traitem<strong>en</strong>t prolongé dès la primo-infection ap<strong>par</strong>aît incertaine : dansla cohorte PRIMO, 48 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts avai<strong>en</strong>t interrompu <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>t au moins unmois, 2 ans après l’initiation de celui-ci et 64 p. 100, 3 ans après [24]. De plus, la <strong>des</strong>criptionde pati<strong>en</strong>ts capab<strong>le</strong>s d’un contrô<strong>le</strong> viral prolongé après l’interruption thérapeutique avaitsuscité <strong>en</strong> 2000 <strong>des</strong> interrogations sur <strong>le</strong> bénéfice d’un traitem<strong>en</strong>t transitoire [25].Des étu<strong>des</strong> réc<strong>en</strong>tes ont évalué l’évolution immunologique et virologique après l’arrêtd’un traitem<strong>en</strong>t précoce durant au moins 12 mois, précédé <strong>par</strong> différ<strong>en</strong>tes modalités d’arrêt[17-21, 26-27]. Il ap<strong>par</strong>aît que peu de pati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t un contrô<strong>le</strong> viral spontané et prolongéaprès l’arrêt, quel<strong>le</strong>s qu’<strong>en</strong> soi<strong>en</strong>t ses modalités. Dans l’essai ANRS PRIMSTOP, l<strong>en</strong>iveau de rebond viral était proche au cours <strong>des</strong> interruptions successives et n’était pasinflu<strong>en</strong>cé <strong>par</strong> la réponse immune spécifique ; 23 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t, 6 moisaprès l’arrêt, une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 1 000/ml [19]. Dans l’essai contrôlé QUESTévaluant une vaccination <strong>par</strong> ALVAC ± Remune, <strong>le</strong> pourc<strong>en</strong>tage de pati<strong>en</strong>ts ayant une<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 1 000 copies/ml 6 mois après l’arrêt ne différait pas <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts du groupe contrô<strong>le</strong> (22 p. 100) et <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts vaccinés (17 p. 100) [18]. Dansl’essai contrôlé ANRS PRIMOVAC évaluant une immunothérapie <strong>par</strong> l’inter<strong>le</strong>ukine 2 associéeou non à deux vaccins VIH (ALVAC et lipopepti<strong>des</strong>), l’évolution après l’arrêt thérapeutiqu<strong>en</strong>e différait pas significativem<strong>en</strong>t <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts, mais il existait une t<strong>en</strong>dance <strong>en</strong>faveur d’un rô<strong>le</strong> bénéfique <strong>des</strong> réponses immunes dans <strong>le</strong> contrô<strong>le</strong> virologique [20].Pour conclure, <strong>en</strong> dehors de rares cas rapportés de pati<strong>en</strong>ts n’ayant pas de rebond viralà court terme après l’arrêt d’un traitem<strong>en</strong>t débuté p<strong>en</strong>dant la primo-infection, <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong>réc<strong>en</strong>tes ne montr<strong>en</strong>t pas de différ<strong>en</strong>ce importante du niveau de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts traités ayant interrompu <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>t et <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts non traités issus de cohorteshistoriques, avec <strong>le</strong>s limites de la com<strong>par</strong>abilité <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités ou non [23].Il n’existe <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs aucune étude permettant de proposer une durée fixe de traitem<strong>en</strong>t.Dans la cohorte PRIMO et dans l’essai PRIMOVAC, la durée de traitem<strong>en</strong>t n’influ<strong>en</strong>çait pasl’évolution virologique après l’arrêt.L’essai randomisé international SPARTAC, qui a débuté <strong>en</strong> 2005, a pour objectif decom<strong>par</strong>er l’évolution immunologique à moy<strong>en</strong> terme <strong>en</strong>tre <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités transitoirem<strong>en</strong>t3 mois ou 12 mois, et cel<strong>le</strong> de pati<strong>en</strong>ts non traités, après un diagnostic d’infectionaiguë ou réc<strong>en</strong>te. Il devrait permettre de répondre à la question du bénéfice d’un traitem<strong>en</strong>t,<strong>en</strong> termes d’évolution du taux de CD4 et de durée d’é<strong>par</strong>gne thérapeutique, chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts traités ou non au cours d’une infection aiguë ou réc<strong>en</strong>te.PRISE EN CHARGE RECOMMANDÉENécessité d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> rapide <strong>des</strong> primo-infectionsLa restriction réc<strong>en</strong>te <strong>des</strong> indications thérapeutiques au cours de la primo-infection auxpati<strong>en</strong>ts <strong>le</strong>s plus sévèrem<strong>en</strong>t atteints ne doit pas retarder <strong>le</strong> dépistage et la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>de l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> nouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t contaminées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Le dépistage du VIHPRIMO-INFECTION PAR LE VIH 151
associé à celui <strong>des</strong> autres IST et <strong>des</strong> hépatites vira<strong>le</strong>s, et la réalisation d’un bilan VIH initialrapide demeur<strong>en</strong>t une priorité à titre individuel et col<strong>le</strong>ctif afin de limiter <strong>le</strong> risque majoré detransmission du VIH au cours de cette phase où la virémie est é<strong>le</strong>vée.Un effort important doit être réalisé pour dépister <strong>le</strong> ou <strong>le</strong>s <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires réc<strong>en</strong>ts, comptet<strong>en</strong>u du délai court de contamination. Le médecin doit insister sur <strong>le</strong>s métho<strong>des</strong> de prév<strong>en</strong>tionde la transmission du virus <strong>par</strong> voie sexuel<strong>le</strong>, du fait du risque é<strong>le</strong>vé de transmission vira<strong>le</strong>qui peut, <strong>en</strong> soi, faire discuter un traitem<strong>en</strong>t immédiat chez certains pati<strong>en</strong>ts (IIC).Indications du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralAu cours de la primo-infection, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t est recommandé dans <strong>le</strong>s deux situationssuivantes :– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>tant <strong>des</strong> symptômes sévères, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier neurologiques, et/ou durab<strong>le</strong>s et/ou <strong>en</strong> cas d’infection opportuniste (AII) ;– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un déficit immunitaire modéré à sévère au mom<strong>en</strong>t du diagnosticcomme au cours de l’infection chronique. Les données incit<strong>en</strong>t à traiter tous <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts ayant un taux de CD4 inférieur à 350/mm 3 dès <strong>le</strong> diagnostic (AII) – dont l’évolutionspontanée est rarem<strong>en</strong>t favorab<strong>le</strong> – et à proposer une surveillance rapprochée <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsnon traités lorsque <strong>le</strong> niveau de CD4 est inférieur à 500/mm 3 (BII).Si un traitem<strong>en</strong>t est <strong>en</strong>visagé, l’information donnée aux pati<strong>en</strong>ts doit être claire, complèteet bi<strong>en</strong> comprise, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier sur <strong>le</strong>s bénéfices att<strong>en</strong>dus du traitem<strong>en</strong>t, mais aussi sur <strong>le</strong>seffets indésirab<strong>le</strong>s. Un effort <strong>par</strong>ticulier doit être porté sur l’éducation thérapeutique, commepour un premier traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> phase chronique, pour optimiser l’adhésion.Dans <strong>le</strong>s autres cas de primo-infection paucisymptomatique et <strong>en</strong> cas de primo-infectionasymptomatique ou de découverte d’infection réc<strong>en</strong>te (remontant à moins de 6 mois), untraitem<strong>en</strong>t précoce n’est pas recommandé (BII).Il est recommandé aux clinici<strong>en</strong>s de privilégier l’inclusion <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts dans <strong>le</strong>s essaisthérapeutiques s’ils exist<strong>en</strong>t et dans la cohorte ANRS PRIMO (<strong>Inserm</strong> U569, Le Kremlin-Bicêtre, tél. : 01 49 59 19 75).Test génotypique de résistance aux antirétrovirauxEn France, la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> virus résistants chez <strong>le</strong>s sujets <strong>en</strong> primo-infection restestab<strong>le</strong> à 12,3 p. 100, avec une fréqu<strong>en</strong>ce de virus résistants aux INTI de 6 p. 100, aux INNTIde 5,9 p. 100 et aux IP de 3,4 p. 100 [27]. La réalisation d’un test génotypique à la recherchede virus portant <strong>des</strong> mutations de résistance est recommandée dans <strong>le</strong> bilan initial,d’une <strong>par</strong>t, dans <strong>le</strong> but d’adapter rapidem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t initial <strong>en</strong> cas de multirésistanceet/ou d’échec virologique précoce, ou de prescrire un traitem<strong>en</strong>t différé adapté d’emblée(BII) et, d’autre <strong>par</strong>t, dans un but épidémiologique (surveillance de la fréqu<strong>en</strong>ce de transmission<strong>des</strong> souches résistantes et id<strong>en</strong>tification du sous-type). La réponse virologique est<strong>en</strong> effet retardée et moins fréqu<strong>en</strong>te lorsque <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts sont traités avec une multithérapiequi ne pr<strong>en</strong>d pas <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>s mutations de résistance existantes.Suivi clinique et biologiqueEn l’abs<strong>en</strong>ce de décision de traitem<strong>en</strong>t, un suivi régulier <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètres cliniques,immunitaires et virologiques doit être assuré tous <strong>le</strong>s mois p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>s trois premiers moischez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un déficit immunitaire avec <strong>des</strong> CD4 inférieurs à 500/mm 3 , ou troismois après <strong>le</strong> diagnostic chez <strong>le</strong>s autres pati<strong>en</strong>ts, puis tous <strong>le</strong>s trois mois la première année,afin d’évaluer <strong>le</strong> risque de progression et d’estimer <strong>le</strong> niveau d’équilibre immunovirologiqueatteint <strong>en</strong>tre 6 mois et un an après la contamination. Ensuite, <strong>le</strong> suivi et <strong>le</strong>s indications detraitem<strong>en</strong>t seront id<strong>en</strong>tiques à ceux <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> phase d’infection chronique.152 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Modalités du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralLe traitem<strong>en</strong>t, s’il est indiqué, doit être instauré rapidem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> expliquant au pati<strong>en</strong>t la nécessitéd’une adhésion maxima<strong>le</strong>. Il doit privilégier une trithérapie comportant un IP pot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong><strong>le</strong> ritonavir, pour <strong>des</strong> raisons de puissance, de rapidité d’effet dans une situation de réplicationvira<strong>le</strong> très active et d’épidémiologie virologique (BII). De plus, <strong>le</strong> risque d’acquisition de résistancesaux antirétroviraux est plus faib<strong>le</strong> avec <strong>le</strong>s IP qu’avec un INN, si l’adhésion est im<strong>par</strong>faitedans ce contexte de début rapide de traitem<strong>en</strong>t. Ultérieurem<strong>en</strong>t, une simplification thérapeutiqueavec un INN pourra être proposée si el<strong>le</strong> semb<strong>le</strong> justifiée, pour améliorer l’adhésion et la tolérance.En 2006, une immunothérapie <strong>par</strong> l’IFN-α ou <strong>par</strong> l’IL-2 n’est pas recommandée.Durée du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et modalités d’arrêtL’objectif est d’obt<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique indétectab<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre 3 et 6 mois après<strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t, associée à une stabilité du taux de CD4 au-<strong>des</strong>sus de 500/mm 3(CIII). Le traitem<strong>en</strong>t sera poursuivi ultérieurem<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dant une période de 12 mois, suivied’un arrêt de l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> antirétroviraux si <strong>le</strong>s CD4 sont supérieurs à 500/mm 3 , soit unedurée tota<strong>le</strong> de traitem<strong>en</strong>t de 18 à 24 mois (<strong>en</strong> arrêtant l’INN 14 jours avant <strong>le</strong>s IN, s’il estinclus dans <strong>le</strong> schéma thérapeutique) (CIII). La diminution <strong>des</strong> CD4 est importante aprèsl’interruption thérapeutique. Le suivi ultérieur du pati<strong>en</strong>t sera adapté au nadir <strong>des</strong> CD4 aumom<strong>en</strong>t de la primo-infection, avec une indication de reprise du traitem<strong>en</strong>t selon <strong>le</strong>s mêmescritères que dans l’infection chronique. Les interruptions thérapeutiques séqu<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s, lavaccination thérapeutique et l’IL-2 n’ont pas fait la preuve de <strong>le</strong>ur efficacité et ne sont pasrecommandées avant l’arrêt thérapeutique (AII).Points forts• En 2004 <strong>en</strong> France, 23 p. 100 <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> nouvel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dépistées étai<strong>en</strong>t <strong>en</strong>phase de primo-infection réc<strong>en</strong>te, dont la moitié était contaminée <strong>par</strong> <strong>des</strong> rapportshomosexuels.• Le risque de progression <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts non traités est important lorsque <strong>le</strong> taux de CD4est inférieur à 500/mm 3 au mom<strong>en</strong>t de la primo-infection et nécessite une surveillancerapprochée dès <strong>le</strong>s premiers mois.Le groupe d’experts recommande :– de dépister <strong>le</strong> VIH devant toute infection sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong> et devanttoute prise de risque, et de porter un effort <strong>par</strong>ticulier au dépistage <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires(CII) ;– de réaliser un test génotypique de résistance pour tout diagnostic de primo-infection(BII) ;– de prescrire rapidem<strong>en</strong>t un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral comportant un IP/r auxpati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> symptômes sévères et durab<strong>le</strong>s et/ou <strong>en</strong> cas de déficit immunitaireavec <strong>des</strong> CD4 inférieurs à 350/mm 3 (AII). Il est proposé de traiter <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts p<strong>en</strong>dant une durée de 18 à 24 mois, jusqu’à l’obt<strong>en</strong>tion d’une réponseimmunologique stab<strong>le</strong> avec <strong>des</strong> CD4 supérieurs à 500/mm 3 (BII). Le traitem<strong>en</strong>tsera repris ultérieurem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> fonction du niveau de CD4 au cours du suivi commedans l’infection chronique (AI) ;– d’insister sur <strong>le</strong> risque é<strong>le</strong>vé de transmission du VIH au mom<strong>en</strong>t de la primoinfectionet sur <strong>le</strong>s modalités de prév<strong>en</strong>tion (AIII) ;– de continuer d’inclure <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> primo-infection dans <strong>le</strong>s essais et cohortespour améliorer <strong>le</strong>s connaissances thérapeutiques et épidémiologiques (AIII).PRIMO-INFECTION PAR LE VIH 153
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9Résistance du VIH-1aux antirétrovirauxLa résistance aux antirétroviraux est liée à la sé<strong>le</strong>ction de quasi-espèces vira<strong>le</strong>s comportant<strong>des</strong> mutations dans <strong>le</strong>s gènes de la transcriptase inverse, de la protéase, de la gp41ou de l’intégrase lorsque la réplication vira<strong>le</strong> persiste <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de l’antirétroviral. Lasé<strong>le</strong>ction de mutations de résistance dép<strong>en</strong>d de facteurs pharmacologiques (taux suboptimauxd’antirétroviral, interactions), de la puissance du traitem<strong>en</strong>t antiviral et de la « barrièregénétique » du virus vis-à-vis <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts antirétroviraux, c’est-à-dire du nombre de mutationsvira<strong>le</strong>s requises pour que <strong>le</strong> virus devi<strong>en</strong>ne résistant. Ce chapitre ne concerne que larésistance aux antirétroviraux <strong>des</strong> VIH-1 du groupe M. La résistance aux antirétroviraux <strong>des</strong>VIH-1 groupe O et VIH-2 est traitée dans <strong>le</strong> chapitre 14.MÉCANISMES DE LA RÉSISTANCELes mutations diminu<strong>en</strong>t la s<strong>en</strong>sibilité aux antirétroviraux <strong>par</strong> <strong>des</strong> mécanismes différ<strong>en</strong>tsselon <strong>le</strong>s classes et même selon l’antirétroviral dans une même classe [1, 2].Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverseDeux mécanismes différ<strong>en</strong>ts sont impliqués dans la résistance aux inhibiteurs nucléosiqueset nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI).• L’excision de l’analogue nucléosidique déjà incorporé est conférée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s mutationsappelées TAM (thymidine analog mutations). El<strong>le</strong>s sont sé<strong>le</strong>ctionnées séqu<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong><strong>le</strong>s analogues de la thymidine, AZT et d4T, et compr<strong>en</strong><strong>en</strong>t : M41L, D67N, K70R, L210W,T215Y/F et K219Q/E. Ces mutations favoris<strong>en</strong>t l’accès de l’ATP au site de polymérisationet celui-ci réagit avec l’analogue nucléosidique <strong>en</strong> <strong>le</strong> détachant de la chaîne d’ADN viral <strong>en</strong>formation. Les TAM sont responsab<strong>le</strong>s d’une résistance à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> IN à <strong>des</strong> niveauxdivers, sauf à la 3TC. Cette résistance croisée est variab<strong>le</strong> <strong>en</strong> fonction du nombre de TAMet de l’IN. Par ail<strong>le</strong>urs, <strong>le</strong>s mutations K70R et K219Q/E ont moins d’impact que <strong>le</strong>s quatreautres dans cette résistance croisée. La mutation M184V, <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de TAM, augm<strong>en</strong>tela résistance in vivo à l’abacavir et n’a pas d’impact sur <strong>le</strong> ténofovir ni la didanosine.• La diminution d’incorporation <strong>des</strong> nucléosi<strong>des</strong> ou nucléoti<strong>des</strong> artificiels au profit d<strong>en</strong>ucléoti<strong>des</strong> naturels est observée avec certaines mutations, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier la mutationM184V (la méthionine au codon 184 de la transcriptase inverse est remplacée <strong>par</strong> unevaline) sé<strong>le</strong>ctionnée <strong>par</strong> la lamivudine ou 3TC et l’emtricitabine. Ce même mécanisme estdécrit pour la mutation Q151M et son comp<strong>le</strong>xe (mutations A62V, V75I, F77L, F116Y), ainsique pour <strong>le</strong>s mutations L74V, K65R et K70E. La mutation Q151M <strong>en</strong>traîne une résistancede haut niveau à tous <strong>le</strong>s IN, sauf au ténofovir et à la 3TC. La mutation L74V est sé<strong>le</strong>ctionnée<strong>par</strong> la didanosine et l’abacavir (<strong>en</strong> association fréqu<strong>en</strong>te avec la M184V) et la mutation156 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
K65R et K70E principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> ténofovir. L’impact de cette mutation K65R semb<strong>le</strong> nulsur <strong>le</strong>s analogues de la thymidine (la zidovudine est l’INTI de choix <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de K65R),certain sur <strong>le</strong> ténofovir lui-même et probab<strong>le</strong> (avec <strong>des</strong> niveaux probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t variab<strong>le</strong>s) sur<strong>le</strong>s autres nucléosi<strong>des</strong>. Cette mutation, <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tation réc<strong>en</strong>te dans <strong>le</strong>s bases de données(3 à 5 p. 100 actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t) du fait de l’utilisation du ténofovir, est très fortem<strong>en</strong>t susceptib<strong>le</strong>de se développer lorsque <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t reçoit de l’abacavir et/ou de la didanosineassociés au ténofovir sur <strong>des</strong> virus dépourvus de TAM. L’utilisation de ténofovir <strong>en</strong> associationavec l’abacavir doit être réservée aux pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec dont <strong>le</strong>s virus prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t<strong>des</strong> TAM. En effet, ces dernières empêch<strong>en</strong>t la sé<strong>le</strong>ction de K65R.Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverseCes molécu<strong>le</strong>s bloqu<strong>en</strong>t la transcriptase inverse <strong>en</strong> se fixant au niveau d’une pochehydrophobique étroite et proche du site actif de l’<strong>en</strong>zyme. Une seu<strong>le</strong> mutation à ce niveau<strong>en</strong>traîne une résistance de haut niveau à l’INNTI et à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> autres molécu<strong>le</strong>s decette classe. Ce sont typiquem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s dont la « barrière génétique » est bassepuisqu’une seu<strong>le</strong> mutation <strong>le</strong>ur confère une résistance é<strong>le</strong>vée. Il a été montré <strong>par</strong> plusieurspublications que, chez un pati<strong>en</strong>t échappant à un INNTI, tous <strong>le</strong>s composés de cette classeperd<strong>en</strong>t définitivem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur activité, même si <strong>le</strong> génotype ne détecte plus de mutations auxINNTI.Des INNTI de deuxième génération comme <strong>le</strong> TMC125 sont <strong>en</strong> cours d’évaluation et sembl<strong>en</strong>tactifs sur certains profils de mutations de résistance aux INNTI actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong>s.Il est néanmoins évid<strong>en</strong>t que l’accumulation de mutations de résistance aux INNTI diminu<strong>en</strong>tfortem<strong>en</strong>t l’efficacité du TMC125 : il est donc fortem<strong>en</strong>t recommandé de ne pas laisser uneréplication résiduel<strong>le</strong> sous efavir<strong>en</strong>z ou névirapine car cela <strong>en</strong>traîne l’accumulation de mutationsde résistance aux INNTI et réduit <strong>le</strong>s possibilités de traitem<strong>en</strong>t ultérieur <strong>par</strong> <strong>le</strong> TMC125.Inhibiteurs de protéaseLa résistance aux IP est liée à <strong>des</strong> mutations situées au niveau du site actif de cette <strong>en</strong>zymeet à distance. Typiquem<strong>en</strong>t, la résistance aux IP est un phénomène graduel avec accumulationprogressive de mutations. On distingue <strong>le</strong>s mutations primaires sé<strong>le</strong>ctionnées <strong>le</strong>s premières lorsd’un échappem<strong>en</strong>t, très souv<strong>en</strong>t situées au niveau du site actif de l’<strong>en</strong>zyme, et <strong>le</strong>s mutationssecondaires qui vi<strong>en</strong>dront s’accumu<strong>le</strong>r pour r<strong>en</strong>forcer la résistance. Certaines de ces mutationsprimaires sont spécifiques d’un IP ; c’est <strong>le</strong> cas de la mutation I50L sé<strong>le</strong>ctionnée <strong>par</strong> l’atazanavirchez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts naïfs qui, in vitro, n’<strong>en</strong>traîne pas de résistance croisée avec <strong>le</strong>s autres IP. Enrevanche, chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant déjà reçu d’autres IP, d’autres mutations vont être sé<strong>le</strong>ctionnées<strong>par</strong> l’atazanavir, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier la mutation I84V responsab<strong>le</strong> de résistance croisée. C’estaussi <strong>le</strong> cas de la mutation I50V sé<strong>le</strong>ctionnée spécifiquem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> fosamprénavir qui n’<strong>en</strong>traînepas de résistance croisée, sauf pour <strong>le</strong> lopinavir. Les autres IP sé<strong>le</strong>ctionn<strong>en</strong>t <strong>des</strong> mutationsresponsab<strong>le</strong>s de résistance croisée, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>le</strong>s mutations V82A/F/S/T, I84V/A et L90Mqui, lorsqu’el<strong>le</strong>s sont associées, r<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t diffici<strong>le</strong>s <strong>le</strong> choix d’un traitem<strong>en</strong>t de relais.De nombreuses étu<strong>des</strong> montr<strong>en</strong>t clairem<strong>en</strong>t qu’il existe une grande différ<strong>en</strong>ce <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>sIP pot<strong>en</strong>tialisés <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir (IP/r) et <strong>le</strong>s IP non pot<strong>en</strong>tialisés <strong>en</strong> termes de taux de sé<strong>le</strong>ctionde mutations de résistance chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs d’antirétroviraux. Les échappem<strong>en</strong>tsaux IP non pot<strong>en</strong>tialisés s’accompagn<strong>en</strong>t dans un certain nombre de cas de sé<strong>le</strong>ction demutations de résistance (50 p. 100 <strong>des</strong> cas avec <strong>le</strong> nelfinavir, 16 p. 100 <strong>des</strong> cas avec l’atazanavir).En revanche, <strong>le</strong>s échappem<strong>en</strong>ts aux IP pot<strong>en</strong>tialisés qui ont pu être analysés chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs traités <strong>par</strong> lopinavir/r, fosamprénavir/r ou atazanavir/r s’accompagn<strong>en</strong>t detrès peu de sé<strong>le</strong>ction de mutations dans la protéase. Il est donc recommandé, si <strong>le</strong> choixd’un IP est fait pour démarrer un traitem<strong>en</strong>t chez un pati<strong>en</strong>t naïf, de <strong>le</strong> faire avec un IPpot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir.RÉSISTANCE DU VIH-1 AUX ANTIRÉTROVIRAUX 157
Il est important de noter que <strong>des</strong> profils d’échappem<strong>en</strong>t très <strong>par</strong>ticuliers à certains IPpot<strong>en</strong>tialisés, <strong>en</strong>traînant <strong>des</strong> niveaux de résistance é<strong>le</strong>vés à ces IP, ont été mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce; c’est <strong>le</strong> cas notamm<strong>en</strong>t du profil V32I + I47V pour <strong>le</strong> fosamprénavir et V32I + I47Apour <strong>le</strong> lopinavir.Parmi <strong>le</strong>s nouveaux IP, <strong>le</strong> tipranavir semb<strong>le</strong> sé<strong>le</strong>ctionner chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts prétraités <strong>des</strong>mutations se<strong>le</strong>ctionnées <strong>par</strong> beaucoup d’autres IP (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, V82L/T et I84V qui sontresponsab<strong>le</strong>s de résistance croisée). Aucune donnée n’existe sur l’émerg<strong>en</strong>ce de mutationsaprès utilisation de tipranivir chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs. Le TMC114 semb<strong>le</strong> sé<strong>le</strong>ctionner chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts prétraités <strong>des</strong> mutations sé<strong>le</strong>ctionnées <strong>par</strong> <strong>le</strong> fosamprénavir (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, V32Iet I47V), ce qui peut faire suspecter une résistance croisée, du fait de <strong>le</strong>ur structure chimiquetrès proche. Aucune donnée n’existe sur l’émerg<strong>en</strong>ce de mutations après utilisation deTMC114 chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs.Inhibiteurs d’<strong>en</strong>tréeLa résistance au T20, inhibiteur de fusion, est associée à <strong>des</strong> changem<strong>en</strong>ts <strong>des</strong> aci<strong>des</strong>aminés 36 à 45 du domaine HR-1 de la gp41. Ces mutations ap<strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t rapidem<strong>en</strong>t(quelques semaines) <strong>en</strong> cas de réplication vira<strong>le</strong> sous T20. Des mutations sont sé<strong>le</strong>ctionnéesplus tardivem<strong>en</strong>t dans HR-2, mais ces mutations n’ont pas d’impact sur la résistanceau T20 et sont probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t comp<strong>en</strong>satrices <strong>des</strong> mutations de HR-1 pour la capacité réplicative.Il a été montré que <strong>le</strong>s mutations dans la gp41 s’accumulai<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de réplicationrésiduel<strong>le</strong> prolongée sous T20, ce qui pourrait réduire l’efficacité ultérieure de nouveauxinhibiteurs de fusion actifs sur <strong>des</strong> souches résistantes au T20, <strong>le</strong>squels sont actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t<strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t. Il n’existe pas de résistance croisée <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> T20 et d’autres inhibiteursd’<strong>en</strong>trée tels que <strong>le</strong>s inhibiteurs <strong>des</strong> co-récepteurs CCR5. Le mécanisme prédominant derésistance aux inhibiteurs de CCR5 semb<strong>le</strong> être une émerg<strong>en</strong>ce graduel<strong>le</strong> de mutants quivont continuer à utiliser <strong>le</strong> CCR5 (mutations dans la bouc<strong>le</strong> V3 de la gp120), mais unchangem<strong>en</strong>t d’utilisation de co-récepteur pour <strong>le</strong> CXCR4, bi<strong>en</strong> que rare, semb<strong>le</strong> éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tpossib<strong>le</strong>.Nouvel<strong>le</strong>s cib<strong>le</strong>sLe MK-0518 et <strong>le</strong> GS-9137 sont <strong>des</strong> inhibiteurs d’intégrase actifs sur <strong>le</strong>s souches deVIH-1 résistantes aux autres classes d’antirétroviraux. Des expéri<strong>en</strong>ces de passages invitro montr<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>s mutations de résistance aux inhibiteurs d’intégrase se trouv<strong>en</strong>t auniveau du site actif de l’<strong>en</strong>zyme. Actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, il n’existe pas de données sur la résistancecroisée <strong>en</strong>tre ces produits. Le PA-457 est <strong>le</strong> premier représ<strong>en</strong>tant de la classe <strong>des</strong> inhibiteursde maturation. Il se fixe sur gag au niveau du site de clivage <strong>en</strong>tre CA et SP1 etbloque la conversion du précurseur de la capside (p25) <strong>en</strong> protéine de capside mature(p24), aboutissant à la libération de <strong>par</strong>ticu<strong>le</strong>s vira<strong>le</strong>s immatures, non infectieuses. Desexpéri<strong>en</strong>ces de passages in vitro montr<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>s mutations de résistance au PA-457 sontlocalisées dans une région très proche de ce site de clivage, à la fois dans CA et SP1.TESTS DE RÉSISTANCETests génotypiques de résistanceLes tests génotypiques permett<strong>en</strong>t l’analyse <strong>des</strong> mutations prés<strong>en</strong>tes dans <strong>le</strong>s gènes dela transcriptase inverse, de la protéase ou de la gp41. Après PCR, <strong>le</strong> séqu<strong>en</strong>çage <strong>des</strong>gènes avec migration é<strong>le</strong>ctrophorétique sur séqu<strong>en</strong>ceurs automatiques est la technique de158 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
éfér<strong>en</strong>ce. Des logiciels traduis<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s séqu<strong>en</strong>ces nucléotidiques <strong>en</strong> aci<strong>des</strong> aminés. La <strong>le</strong>ctures’effectue <strong>en</strong> analysant chaque position connue comme associée à <strong>des</strong> mutations derésistance, <strong>par</strong> rapport à une séqu<strong>en</strong>ce de référ<strong>en</strong>ce ; la population vira<strong>le</strong> à ce codon peutêtre sauvage, mutée ou mixte.Deux kits de séqu<strong>en</strong>çage sont actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong>s, qui inclu<strong>en</strong>t un logiciel d’analyse<strong>des</strong> profils de mutations : <strong>le</strong>s kits <strong>des</strong> firmes Bayer (Trug<strong>en</strong>e ® HIV-1 g<strong>en</strong>otyping kit) et Abbott(Perkin Elmer ABI ViroSeq G<strong>en</strong>otyping system) ont reçu l’agrém<strong>en</strong>t d’utilisation de l’Ag<strong>en</strong>cefrançaise de sécurité sanitaire et de la Food and Drug Administration aux États-Unis. Cesdeux kits donn<strong>en</strong>t <strong>des</strong> résultats concordants dans 97,8 p. 100 <strong>des</strong> cas analysés. Un grandnombre de laboratoires utilis<strong>en</strong>t d’autres techniques de séqu<strong>en</strong>çage avec différ<strong>en</strong>tes métho<strong>des</strong>dont cel<strong>le</strong> du groupe Résistance AC11 de l’ANRS décrite sur <strong>le</strong> site http://www.hivfr<strong>en</strong>chresistance.org.Les résultats de cette dernière méthode sont corrélés à ceux <strong>des</strong> techniquescommercialisées.Il faut souligner que <strong>le</strong> séqu<strong>en</strong>çage, qui est la technique standard génotypique, ne permetd’analyser que la population vira<strong>le</strong> majoritaire représ<strong>en</strong>tant au moins 20 à 30 p. 100 dela population vira<strong>le</strong> tota<strong>le</strong> circulante dans <strong>le</strong> plasma. Les techniques de détection <strong>des</strong> populationsvira<strong>le</strong>s minoritaires sort<strong>en</strong>t actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t du cadre de la pratique clinique et sontréservées aux protoco<strong>le</strong>s de recherche.Dans <strong>le</strong>s essais prospectifs, <strong>le</strong>s tests génotypiques apport<strong>en</strong>t un bénéfice <strong>par</strong> rapport àla seu<strong>le</strong> utilisation <strong>des</strong> données cliniques et thérapeutiques. Une réduction supplém<strong>en</strong>tairede la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> d’<strong>en</strong>viron 0,6 log et une augm<strong>en</strong>tation de 15 à 20 p. 100 du pourc<strong>en</strong>tagede pati<strong>en</strong>ts ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> (200-500 copies/ml) sont observées après3 à 6 mois de traitem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> bras avec utilisation de tests génotypiques <strong>par</strong> rapport aubras « contrô<strong>le</strong> » (choix non guidé <strong>par</strong> <strong>le</strong> génotype). La décision de modification thérapeutiquefondée sur <strong>le</strong>s tests génotypiques semb<strong>le</strong> avoir un impact plus grand sur la réponsevirologique chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts dont la durée d’exposition préalab<strong>le</strong> aux antirétroviraux n’estpas trop importante. La va<strong>le</strong>ur prédictive <strong>des</strong> tests génotypiques est d’autant meil<strong>le</strong>ure que<strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques efficaces d’IP et une bonne observance au traitem<strong>en</strong>t sontprés<strong>en</strong>tes chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts.Un contrô<strong>le</strong> de qualité, organisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> groupe Résistance AC11 de l’ANRS, est réaliséchaque année depuis 2001 et concerne actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t une cinquantaine de laboratoires,incluant <strong>des</strong> laboratoires de vil<strong>le</strong>. La fréqu<strong>en</strong>ce de résultats faussem<strong>en</strong>t positifs (mutationde résistance retrouvée alors que la séqu<strong>en</strong>ce est sauvage) est basse, mais cel<strong>le</strong> de fauxnégatifs (mutation de résistance non détectée) est plus é<strong>le</strong>vée. Cette sous-estimation <strong>des</strong>mutations de résistance est rapportée dans d’autres contrô<strong>le</strong>s de qualité <strong>en</strong> Europe. Lecontrô<strong>le</strong> de qualité a un rô<strong>le</strong> pédagogique important, comme l’a montré l’augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong>performances <strong>des</strong> laboratoires depuis son instauration [3].Interprétation <strong>des</strong> tests génotypiquesConstruction <strong>des</strong> algorithmesÉtablir <strong>des</strong> règ<strong>le</strong>s d’interprétation <strong>des</strong> tests génotypiques ou « algorithmes » est un exercicelong, diffici<strong>le</strong>, nécessitant <strong>des</strong> mises à jour répétées. En l’abs<strong>en</strong>ce de données cliniquessont d’abord prises <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>s mutations sé<strong>le</strong>ctionnées <strong>par</strong> culture du virus <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>cede l’antirétroviral. Puis, l’étude <strong>des</strong> corrélations <strong>en</strong>tre tests phénotypiques et génotypiquesutilisant <strong>des</strong> isolats cliniques bi<strong>en</strong> caractérisés permet d’explorer <strong>le</strong>s résistances croiséeset l’impact phénotypique <strong>des</strong> mutations. Ensuite, <strong>le</strong>s algorithmes intègr<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s mutationssé<strong>le</strong>ctionnées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> la molécu<strong>le</strong> étudiée. Mais <strong>le</strong>s algorithmes doiv<strong>en</strong>têtre « cliniquem<strong>en</strong>t validés » pour être pertin<strong>en</strong>ts. De tels algorithmes repos<strong>en</strong>t sur <strong>des</strong> étu<strong>des</strong>de corrélation, <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> profil de mutations avant la mise sous traitem<strong>en</strong>t et la réponsevirologique vis-à-vis de l’antirétroviral analysé.RÉSISTANCE DU VIH-1 AUX ANTIRÉTROVIRAUX 159
De façon généra<strong>le</strong>, plusieurs étapes successives sont nécessaires [4].1. Id<strong>en</strong>tification <strong>des</strong> mutations qui ont un effet sur la réponse virologique.2. Sé<strong>le</strong>ction <strong>des</strong> mutations à ret<strong>en</strong>ir <strong>par</strong>mi la liste id<strong>en</strong>tifiée à l’étape 1 ; plusieurs métho<strong>des</strong>sont possib<strong>le</strong>s pour cette étape.3. Détermination <strong>des</strong> règ<strong>le</strong>s conduisant à classer <strong>le</strong>s virus <strong>en</strong> s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>, résistance possib<strong>le</strong>et résistance. La résistance possib<strong>le</strong> correspond généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t à une réponse virologiqueéga<strong>le</strong> à 50 p. 100 de la réponse maxima<strong>le</strong>. Il faut noter que la résistance est unphénomène progressif qui ne relève pas du tout ou ri<strong>en</strong> et que, dans certains cas, il estimpossib<strong>le</strong> de déterminer <strong>le</strong>s règ<strong>le</strong>s correspondant à une résistance possib<strong>le</strong>.4. Validation du caractère pronostique <strong>des</strong> règ<strong>le</strong>s après ajustem<strong>en</strong>t sur <strong>le</strong>s autres facteursprédictifs de la réponse virologique.5. L’algorithme ainsi construit doit aussi être validé <strong>en</strong> montrant qu’il est aussi prédictifdans une autre base de données.Les algorithmes du groupe Résistance de l’ANRS sont revus tous <strong>le</strong>s 6 à 12 mois, ils sontdisponib<strong>le</strong>s sur <strong>le</strong> site : http://www.hivfr<strong>en</strong>chresistance.org et sur <strong>le</strong> site de Stanford : http://hivdb.stanford.edu. Un groupe international s’est mis <strong>en</strong> place pour construire <strong>des</strong> algorithmesavec une méthodologie standardisée, à <strong>par</strong>tir de plusieurs bases de données regroupées : (http://hivforum.org/projects/standardization.html).R<strong>en</strong>du <strong>des</strong> résultatsLes résultats <strong>des</strong> tests génotypiques sont habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t prés<strong>en</strong>tés <strong>par</strong> <strong>des</strong> logicielsauxquels <strong>des</strong> règ<strong>le</strong>s d’interprétation ont été transmises. Pour chaque antirétroviral, <strong>le</strong> résultatest exprimé avec la m<strong>en</strong>tion « résistance » ou « résistance possib<strong>le</strong> » ou « sans évid<strong>en</strong>cede résistance ». Le GSS, ou g<strong>en</strong>otypic s<strong>en</strong>sitivity score, représ<strong>en</strong>te la somme <strong>des</strong>drogues actives selon l’algorithme utilisé et prés<strong>en</strong>tes dans un régime thérapeutique. Cescore est prédictif de la réponse thérapeutique dans plusieurs essais.Des étu<strong>des</strong> ont montré <strong>des</strong> variations dans l’interprétation de l’activité d’un antirétroviral <strong>en</strong>tre<strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>ts algorithmes développés. Cette variation est plus importante pour la stavudine, ladidanosine, l’abacavir et l’amprénavir [5]. Il faut souligner que la com<strong>par</strong>aison <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s algorithmesest <strong>en</strong>core compliquée du fait <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ces dans l’expression <strong>des</strong> résultats. L’interprétation<strong>en</strong> « résistance possib<strong>le</strong> » peut avoir <strong>des</strong> significations variées selon <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s.Il est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> que <strong>le</strong> résultat du premier génotype de résistance s’accompagne del’id<strong>en</strong>tification du sous-type vital <strong>par</strong> analyse phylogénétique de la séqu<strong>en</strong>ce génétique dela transcriptase inverse.Tests phénotypiquesTrois firmes propos<strong>en</strong>t <strong>des</strong> tests phénotypiques avec une technique utilisant <strong>des</strong> virusrecombinants : <strong>le</strong> test Antivirogram ® de Virco, Ph<strong>en</strong>oS<strong>en</strong>se ® de Monogram et Ph<strong>en</strong>oscript ®d’Eurofins Sci<strong>en</strong>tific.Les résultats <strong>des</strong> tests phénotypiques sont exprimés <strong>par</strong> <strong>le</strong> rapport <strong>en</strong>tre la CI 50ou CI 90(conc<strong>en</strong>tration inhibitrice 50 ou 90 p. 100) de la souche du pati<strong>en</strong>t et cel<strong>le</strong> d’un isolat s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>de référ<strong>en</strong>ce. La détermination <strong>des</strong> va<strong>le</strong>urs seuils de ce rapport correspondant à uneréel<strong>le</strong> diminution de s<strong>en</strong>sibilité phénotypique pose <strong>des</strong> problèmes diffici<strong>le</strong>s. Ces va<strong>le</strong>ursseuils ont d’abord été définies <strong>par</strong> rapport à la variabilité de la technique qui diffère selon<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s. Les firmes ont <strong>en</strong>suite utilisé <strong>des</strong> va<strong>le</strong>urs seuils « biologiques », dérivées dela distribution <strong>des</strong> CI 50ou CI 90d’isolats prov<strong>en</strong>ant de pati<strong>en</strong>ts naïfs de traitem<strong>en</strong>t. Mais <strong>le</strong>problème clé, commun aux tests phénotypiques et génotypiques, est de pouvoir prédire laréponse virologique d’un pati<strong>en</strong>t à une molécu<strong>le</strong> donnée. Ainsi <strong>des</strong> va<strong>le</strong>urs seuils définies« cliniquem<strong>en</strong>t » sont-el<strong>le</strong>s plus pertin<strong>en</strong>tes. El<strong>le</strong>s sont établies à <strong>par</strong>tir de l’analyse d’essaiscliniques permettant de définir la va<strong>le</strong>ur au-delà de laquel<strong>le</strong> la réponse virologique du pati<strong>en</strong>test significativem<strong>en</strong>t réduite. Les essais CCTG575 et Narval ont montré <strong>le</strong>s gran<strong>des</strong> diffi-160 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
cultés à définir <strong>le</strong>s va<strong>le</strong>urs seuils <strong>des</strong> IN, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour la stavudine et la didanosine.La différ<strong>en</strong>ce de résultats <strong>des</strong> CI 50est très faib<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre virus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s et virus résistants,et la va<strong>le</strong>ur seuil clinique indiquant la résistance extrêmem<strong>en</strong>t proche du seuil de reproductibilitéde la technique. En fait, <strong>le</strong>s va<strong>le</strong>urs seuils cliniques ne sont définies que pour certainesmolécu<strong>le</strong>s, <strong>en</strong> nombre variab<strong>le</strong> selon <strong>le</strong>s firmes.Au total, <strong>le</strong>s tests phénotypiques n’ont pas montré de bénéfice clinique pour la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts mais rest<strong>en</strong>t aujourd’hui un outil indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> (AI) à l’évaluation d<strong>en</strong>ouvel<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s.Phénotype virtuelLe phénotype « virtuel » est une interprétation du génotype : phénotype « estimé » à<strong>par</strong>tir <strong>des</strong> données de génotype d’isolat d’un pati<strong>en</strong>t, ap<strong>par</strong>ié à <strong>des</strong> génotypes semblab<strong>le</strong>spour <strong>le</strong>squels <strong>le</strong>s phénotypes sont connus et <strong>en</strong>registrés dans une base de données. Lesrésultats du phénotype virtuel sont r<strong>en</strong>dus comme une estimation calculée d’un phénotypethéorique. Cette interprétation, proposée <strong>par</strong> la firme Virco, pose <strong>le</strong>s mêmes problèmesd’interprétation que <strong>le</strong> phénotype réel, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour <strong>le</strong>s INTI, et est inapplicab<strong>le</strong> auxnouvel<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s. De plus, sa fiabilité peut être mise <strong>en</strong> doute quand <strong>le</strong> profil génotypiqueest rare, avec pour conséqu<strong>en</strong>ce un faib<strong>le</strong> nombre de phénotypes correspondant analysab<strong>le</strong>sdans la base de données. Actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, il n’est pas recommandé dans la pratiqueclinique.VIH-1 SOUS-TYPES NON-BChez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant découvert récemm<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivité <strong>en</strong> France p<strong>en</strong>dant lapériode 2003-2005, la proportion d’infections <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus VIH-1 sous-types non-B était de47,8 p. 100. El<strong>le</strong> était plus é<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de nationalité d’un pays d’Afriquesubsahari<strong>en</strong>ne (80,5 p. 100) que chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts de nationalité française (22,4 p. 100).Les mécanismes de résistance et <strong>le</strong>s mutations impliquées dans la résistance aux antirétrovirauxsont ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t connus pour <strong>le</strong>s isolats VIH-1 sous-type B [6], qui circul<strong>en</strong>tmajoritairem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s pays développés. En revanche, <strong>le</strong>s données concernant la résistanceaux antirétroviraux <strong>des</strong> virus VIH-1 sous-types non-B sont préliminaires.Il existe un polymorphisme important dans <strong>le</strong> gène de la protéase (moins dans celui de latranscriptase inverse) et la question de l’impact de ce polymorphisme sur la susceptibilité auxantirétroviraux se pose [7]. Ainsi peut-on observer <strong>des</strong> substitutions au niveau de codonsimpliqués dans la résistance aux antirétroviraux <strong>des</strong> sous-types B (mutations majeures).L’acide aminé au codon 82 <strong>des</strong> virus sauvages du sous-type G est une iso<strong>le</strong>ucine et non pasune valine comme pour <strong>le</strong>s virus sauvages de sous-type B, et il <strong>en</strong>traînerait une réduction <strong>des</strong><strong>en</strong>sibilité au saquinavir, à l’indinavir et au ritonavir. Par ail<strong>le</strong>urs, <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> montr<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>ssubstitutions correspondant aux mutations mineures (secondaires) de résistance aux IP sontdiffér<strong>en</strong>tes selon <strong>le</strong>s sous-types non-B et différ<strong>en</strong>tes de cel<strong>le</strong>s du sous-type B. L’impact de<strong>le</strong>ur variation sur la s<strong>en</strong>sibilité naturel<strong>le</strong> aux IP est <strong>en</strong>core assez peu connue, mais ces mutationssont de plus <strong>en</strong> plus prises <strong>en</strong> compte dans <strong>le</strong>s algorithmes de résistance.La diversité génétique <strong>des</strong> VIH-1 peut aussi avoir <strong>des</strong> conséqu<strong>en</strong>ces sur <strong>le</strong>s voies génétiquesutilisées <strong>par</strong> <strong>le</strong> virus pour acquérir une résistance aux antirétroviraux. Une mutationV106M est ainsi sé<strong>le</strong>ctionnée de manière préfér<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> lors de l’exposition <strong>des</strong> virus <strong>des</strong>ous-type C aux INNTI et <strong>en</strong>traîne une résistance de haut niveau à ces inhibiteurs. Lors<strong>des</strong> échecs de première ligne au nelfinavir, <strong>le</strong>s virus de sous-type B sé<strong>le</strong>ctionn<strong>en</strong>t <strong>le</strong> plussouv<strong>en</strong>t la mutation D30N ; certains sous-types non-B (C, F, G et CRF01AE) sé<strong>le</strong>ctionn<strong>en</strong>td’autres mutations et surtout la mutation L90M qui a un impact important sur la résistanceRÉSISTANCE DU VIH-1 AUX ANTIRÉTROVIRAUX 161
croisée aux IP. Lors de l’utilisation de la névirapine <strong>en</strong> monodose pour la prév<strong>en</strong>tion de latransmission mère-<strong>en</strong>fant, <strong>le</strong>s mutations de résistance sont plus fréquemm<strong>en</strong>t sé<strong>le</strong>ctionnéeslors d’une infection <strong>par</strong> un sous-type C <strong>en</strong> com<strong>par</strong>aison aux sous-types D et A [8].Bi<strong>en</strong> que la variabilité soit importante sur <strong>le</strong> gène de la gp41, la susceptibilité au T20 nesemb<strong>le</strong> pas affectée. Peu de données sont <strong>en</strong>core disponib<strong>le</strong>s sur la s<strong>en</strong>sibilité <strong>des</strong> isolatsnon-B aux anti-co-récepteurs.Il est nécessaire de surveil<strong>le</strong>r att<strong>en</strong>tivem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s profils de résistance qui vont être sé<strong>le</strong>ctionnéschez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec de traitem<strong>en</strong>t afin de déterminer si, du fait du polymorphismebasal associé aux mutations sé<strong>le</strong>ctionnées lors de l’échec, l’évolution vers larésistance se fera plus rapidem<strong>en</strong>t. D’autre <strong>par</strong>t, l’évaluation <strong>des</strong> performances <strong>des</strong> tests derésistance et <strong>des</strong> algorithmes d’interprétation du génotype doit éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>ir compte de ladiversité génétique du VIH-1, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier dans <strong>le</strong> cadre d’un accès élargi aux antirétrovirauxpour <strong>le</strong>s pays <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t (PED). Enfin l’interprétation du résultat <strong>des</strong> génotypes <strong>des</strong>virus de sous-types non-B peut être diffici<strong>le</strong>, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour <strong>le</strong>s IP <strong>le</strong>s plus réc<strong>en</strong>tes.ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA RÉSISTANCEAUX ANTIRÉTROVIRAUXPati<strong>en</strong>ts au cours de la primo-infectionPour répondre à la question d’une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> augm<strong>en</strong>tation de transmission de virusrésistants, une surveillance épidémiologique annuel<strong>le</strong> a été instaurée <strong>en</strong> France sousl’égide de l’ANRS. En 2003-2004, 323 pati<strong>en</strong>ts ont pu être inclus, ce qui représ<strong>en</strong>te <strong>en</strong>vironla moitié <strong>des</strong> primo-infections diagnostiquées <strong>en</strong> France et 5 p. 100 de l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong>primo-infections. La fréqu<strong>en</strong>ce de virus résistant à au moins un antirétroviral était de12,3 p. 100 (40/323). Cette fréqu<strong>en</strong>ce globa<strong>le</strong> est stab<strong>le</strong> au cours du temps depuis 1996puisqu’el<strong>le</strong> était de 9 p. 100 pour la période 1996-1998, de 10 p. 100 <strong>en</strong> 1999-2000 et de12 p. 100 <strong>en</strong> 2001-2002 [9]. Cette fréqu<strong>en</strong>ce est com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> à cel<strong>le</strong> décrite dans l’étudecollaborative CATCH qui regroupe <strong>le</strong>s résultats de 19 pays europé<strong>en</strong>s. La fréqu<strong>en</strong>ce detransmission de virus résistant à au moins un antirétroviral de deux ou trois classes estéga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t stab<strong>le</strong> : 3 p. 100 <strong>en</strong> 2003-2004, 2 p. 100 <strong>en</strong> 2001-2002 et 4,8 p. 100 <strong>en</strong> 1999-2000. La fréqu<strong>en</strong>ce de virus résistant aux INTI est de 6 p. 100, aux INNTI de 5,9 p. 100 etaux IP de 3,4 p. 100. Aucune différ<strong>en</strong>ce de fréqu<strong>en</strong>ce de virus résistant n’a été retrouvéeselon <strong>le</strong> groupe à risque. En revanche, nous notons une augm<strong>en</strong>tation significative de latransmission de virus résistant de sous-types non-B : 20 p. 100 <strong>en</strong> 2003-2004, 11 p. 100<strong>en</strong> 2001-2002 et 0 p. 100 <strong>en</strong> 1999-2000 (p = 0,05). De ce fait, <strong>en</strong> 2003-2004, la fréqu<strong>en</strong>cede virus résistants est com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus de sous-type B(14,5 p. 100) <strong>par</strong> rapport aux pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus de sous-types non-B(9,4 p. 100), p = 0,24.Pati<strong>en</strong>ts chroniquem<strong>en</strong>t infectés non traitésChez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une infection chronique, et naïfs de tout traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,la préval<strong>en</strong>ce globa<strong>le</strong> de virus portant au moins une mutation de résistance a été évaluée<strong>en</strong> 2001 dans l’étude ODYSSÉE, selon la définition de l’IAS-USA, et était de 6 p. 100. Cetterésistance est de 1,7 p. 100 si l’on s’intéresse à la résistance à au moins un antirétroviraldéfinie selon l’algorithme de l’ANRS [9]. Cette étude doit être reconduite <strong>en</strong> 2006 afind’actualiser ces données.La différ<strong>en</strong>ce de fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> souches vira<strong>le</strong>s résistantes <strong>en</strong>tre ces deux populationsde sujets (primo-infection et naïfs de traitem<strong>en</strong>t) s’explique <strong>en</strong> <strong>par</strong>tie <strong>par</strong> <strong>le</strong> fait que <strong>le</strong>s162 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
variants mutés transmis au mom<strong>en</strong>t de la primo-infection vont au cours du temps, <strong>en</strong>l’abs<strong>en</strong>ce d’antirétroviral, avoir une capacité réplicative réduite et s’effacer devant <strong>le</strong>s souchessauvages qui devi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t progressivem<strong>en</strong>t majoritaires.Plusieurs facteurs intervi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t dans la difficulté à com<strong>par</strong>er <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> de préval<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts pays. Les deux principaux facteurs sont, d’une <strong>par</strong>t, la définition de la résistanceel<strong>le</strong>-même (fréqu<strong>en</strong>ce de mutations de résistance ou bi<strong>en</strong> résistance aux antirétrovirauxdéfinie selon un algorithme) et, d’autre <strong>par</strong>t, la sé<strong>le</strong>ction <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts étudiés (tail<strong>le</strong> del’échantillon trop petit, non représ<strong>en</strong>tativité nationa<strong>le</strong>).Pati<strong>en</strong>ts traitésL’étude multic<strong>en</strong>trique ANRS Multivir a évalué la préval<strong>en</strong>ce de la résistance chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> antirétroviraux <strong>en</strong> 2004 et avec une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> détectab<strong>le</strong> [10]. La résistanceà au moins un antirétroviraux était trouvée chez 88 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ; la multirésistance(résistance à tous <strong>le</strong>s antirétroviraux d’une même famil<strong>le</strong> thérapeutique) était retrouvéechez 18 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts pour <strong>le</strong>s INTI, chez 49 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts pour <strong>le</strong>s INNTI etchez 7 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts pour <strong>le</strong>s IP ; la résistance à l’<strong>en</strong>fuvirtide concernait 6 p. 100 <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts. En considérant <strong>le</strong>s données de la base de données hospitalières française surl’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, 18,8 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités <strong>en</strong> 2004 pouvai<strong>en</strong>t donc contribuer àla transmission de virus résistants, et 3,3 p. 100 de ces pati<strong>en</strong>ts étai<strong>en</strong>t infectés <strong>par</strong> un isolatmultirésistant à au moins deux classes thérapeutiques. Les profils de résistance observés,avec la prépondérance de la résistance aux INRTI et INNTI, rest<strong>en</strong>t influ<strong>en</strong>cés <strong>par</strong> l’histoirethérapeutique souv<strong>en</strong>t longue de ces pati<strong>en</strong>ts et <strong>par</strong> la faib<strong>le</strong> barrière génétique <strong>des</strong> INNTI.Une étude europé<strong>en</strong>ne réc<strong>en</strong>te confirme ces données sur un échantillon de population toutefoismoins bi<strong>en</strong> défini. Par ail<strong>le</strong>urs, la corrélation de la multirésistance aux antirétrovirauxavec une évolution clinique péjorative a été récemm<strong>en</strong>t établie [11].INDICATIONS DES TESTS GÉNOTYPIQUESDE RÉSISTANCE : ARGUMENTAIRECom<strong>par</strong>ées à 2004, la principa<strong>le</strong> différ<strong>en</strong>ce dans <strong>le</strong>s recommandations concerne <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts chroniquem<strong>en</strong>t infectés. Plusieurs argum<strong>en</strong>ts plaid<strong>en</strong>t pour l’instauration d’un testgénotypique de résistance au mom<strong>en</strong>t de la découverte de la séropositivité ou, au plus tard,au mom<strong>en</strong>t de l’initiation du traitem<strong>en</strong>t.• La fréqu<strong>en</strong>ce d’infection <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus résistants. En France <strong>en</strong> 2003-2004, la fréqu<strong>en</strong>cede virus résistant à au moins un antirétroviral chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts diagnostiqués aumom<strong>en</strong>t de <strong>le</strong>ur primo-infection est de 12,3 p. 100. La fréqu<strong>en</strong>ce de virus résistant aux INTIest de 6 p. 100, aux INNTI de 5,9 p. 100 et aux IP de 3,4 p. 100. Pour <strong>le</strong>s inhibiteurs nucléosidiques,<strong>le</strong>s mutations <strong>le</strong>s plus fréquemm<strong>en</strong>t retrouvées sont <strong>des</strong> mutations aux analoguesde la thymidine « TAM » ou la mutation 184V, ces mutations ayant un impact sur <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>sfréquemm<strong>en</strong>t utilisées <strong>en</strong> première ligne. Il faut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t noter que de nombreusespublications rapport<strong>en</strong>t la persistance p<strong>en</strong>dant plusieurs années de ces virus résistantsdans <strong>le</strong> plasma, mais éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur archivage dans <strong>le</strong>s PBMC [12, 13].Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs de traitem<strong>en</strong>t, la dernière étude m<strong>en</strong>ée <strong>en</strong> France (Odyssée) <strong>en</strong>2001 montrait une fréqu<strong>en</strong>ce de virus portant <strong>des</strong> mutations de résistance de 6 p. 100 [Descamps,J AIDS 2005]. Dans l’étude CASCADE, regroupant <strong>le</strong>s résultats de onze cohortesde pati<strong>en</strong>ts infectés depuis moins de 18 mois, la fréqu<strong>en</strong>ce de virus résistant est de10,3 p. 100 [14]• L’impact délétère de la prés<strong>en</strong>ce de mutations de résistance sur la réponse virologiqueà un premier traitem<strong>en</strong>t a été bi<strong>en</strong> démontré :RÉSISTANCE DU VIH-1 AUX ANTIRÉTROVIRAUX 163
– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités au mom<strong>en</strong>t de la primo-infection. Trois mois après l’initiationd’une trithérapie, 82 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un virus sauvage avai<strong>en</strong>t une <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> inférieure à 400 copies/ml com<strong>par</strong>é à 63 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un virusrésistant à au moins une molécu<strong>le</strong> de <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>t (p = 0,02). À 6 mois, la proportion <strong>des</strong>ujets avec une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieure à 400 copies/ml était de 95 p. 100 (virus sauvage)contre 81 p. 100 de sujets avec virus résistant (p = 0,02) [15].– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts chroniquem<strong>en</strong>t infectés au mom<strong>en</strong>t de l’initiation d’un premier traitem<strong>en</strong>t.Plusieurs essais ont montré que si <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts naïfs sont résistants auxINTI qu’ils reçoiv<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> pourc<strong>en</strong>tage d’échecs virologiques est très é<strong>le</strong>vé. Il s’agit del’étude 934 [16], de l’essai ZODIAC/CNA 30021 [17] et de l’essai FTC 301 [18].Ces différ<strong>en</strong>tes étu<strong>des</strong> montr<strong>en</strong>t l’impact délétère de la prés<strong>en</strong>ce de virus résistant surla réponse virologique lors de l’initiation d’un premier traitem<strong>en</strong>t, que ce soit au mom<strong>en</strong>t dela primo-infection ou chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t naïf. Il faut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t noter <strong>le</strong> risque d’accumulationde nouvel<strong>le</strong>s mutations <strong>en</strong> cas de réponse sous-optima<strong>le</strong> [19].• L’importance du premier traitem<strong>en</strong>t sur l’évolution de la maladie. L’étude publiée dans<strong>le</strong> Lancet <strong>par</strong> G. Ch<strong>en</strong>e et al., regroupant <strong>le</strong>s données prov<strong>en</strong>ant de treize cohortes europé<strong>en</strong>neset américaines, a montré <strong>le</strong> rô<strong>le</strong> pronostique de la réponse à une première trithérapiesur la progression clinique [20]. Six mois après l’initiation du traitem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> taux deCD4 et la va<strong>le</strong>ur de l’ARN VIH plasmatique étai<strong>en</strong>t fortem<strong>en</strong>t associés à l’évolution clinique,alors que ces deux marqueurs mesurés avant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t ne l’étai<strong>en</strong>t pas.• Le coût et l’efficacité. Un artic<strong>le</strong> publié <strong>en</strong> 2005 [21] a analysé <strong>le</strong> coût-efficacité dugénotype fait avant tout traitem<strong>en</strong>t. Il <strong>en</strong> ressort que <strong>le</strong> coût du génotype étant assezmo<strong>des</strong>te (400 dollars dans <strong>le</strong> scénario de base, ce qui est proche du coût <strong>en</strong> France) <strong>par</strong>rapport au coût d’un an de traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> antirétroviraux (moins de 5 p. 100) et, a fortiori,<strong>par</strong> rapport au coût du traitem<strong>en</strong>t vie <strong>en</strong>tière (de l’ordre de 0,2 p. 100), <strong>le</strong> coût <strong>par</strong> annéede vie gagnée ajustée sur la qualité de vie (QALYs) est d’un ordre de grandeur acceptab<strong>le</strong>pour presque toutes <strong>le</strong>s situations testées. Ce coût <strong>par</strong> année de vie gagnée est estimé à23 900 dollars pour <strong>le</strong> génotype avant tout traitem<strong>en</strong>t, versus 20 200 dollars pour <strong>le</strong> génotypeaprès un premier échec et 25 900 dollars pour <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> trithérapie, deux mesuresqui sont recommandées à l’heure actuel<strong>le</strong>. Le coût devi<strong>en</strong>t prohibitif (c’est-à-dire> 50 000 dollars), <strong>par</strong>mi toutes <strong>le</strong>s analyses de s<strong>en</strong>sibilité réalisées, uniquem<strong>en</strong>t pour unepréval<strong>en</strong>ce de la résistance inférieure à 1 p. 100. Si l’on répète <strong>le</strong> test 2 fois (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>,Tab<strong>le</strong>au 9-IIndications <strong>des</strong> tests de résistanceSituation cliniquePrimo-infection et infection réc<strong>en</strong>te (< 6 mois)Avant l’initiation du traitem<strong>en</strong>t :– à la découverte de la séropositivité– ou sur <strong>le</strong> prélèvem<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong> <strong>le</strong> plus anci<strong>en</strong>– ou avant de débuter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tÉchecs thérapeutiquesProphylaxie post-exposition VIHEnfants infectésGrossesseRecommandationRecommandé pour adaptation év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> ultérieuredu traitem<strong>en</strong>t et à visée de surveillanceépidémiologique (AIII)Recommandé (AIIa)Recommandé (AIa)À réaliser au cas <strong>par</strong> casMêmes indications que pour l’adulteAvant l’initiation du traitem<strong>en</strong>t prophylactique et <strong>en</strong>cas d’échecs virologiques (A)164 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
lors du diagnostic et à la mise sous traitem<strong>en</strong>t), la démarche reste coût-efficace tant quela préval<strong>en</strong>ce de la résistance reste supérieure à 3 p. 100.• Le choix du mom<strong>en</strong>t du test : avant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t initial ou au mom<strong>en</strong>t du diagnostic ?Dans <strong>le</strong>s travaux réc<strong>en</strong>ts de l’étude CASCADE, 65/440 pati<strong>en</strong>ts étai<strong>en</strong>t infectés <strong>par</strong> un virusportant une mutation de résistance [22]. Parmi ces 65 pati<strong>en</strong>ts, 20 ont pu bénéficier d’unnouveau test génotypique après une médiane de suivi de 15 mois afin d’analyser l’évolution<strong>des</strong> mutations de résistance. Chez 8 pati<strong>en</strong>ts, <strong>le</strong> profil de mutation est resté stab<strong>le</strong> alors qu’ila évolué chez 12 pati<strong>en</strong>ts. Il semb<strong>le</strong> donc que <strong>le</strong> test génotypique réalisé <strong>le</strong> plus précocem<strong>en</strong>tpossib<strong>le</strong> soit <strong>le</strong> plus informatif.Compte t<strong>en</strong>u de ces résultats, il est recommandé de réaliser un test génotypique derésistance avant l’initiation du traitem<strong>en</strong>t (AIIa) et de choisir <strong>le</strong> premier traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> t<strong>en</strong>antcompte de ces données. Il sera réalisé au mieux au mom<strong>en</strong>t de la découverte de séropositivité(AIII), ou sur <strong>le</strong> prélèvem<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong> <strong>le</strong> plus anci<strong>en</strong> ou avant l’initiation du traitem<strong>en</strong>t(Tab<strong>le</strong>au 9-I).EN PRATIQUE• Il n’existe pas de différ<strong>en</strong>ces importantes <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s recommandations françaises,europé<strong>en</strong>nes et internationa<strong>le</strong>s.• La majorité <strong>des</strong> échecs virologiques précoces à une première ligne de traitem<strong>en</strong>t estliée à <strong>des</strong> problèmes ou d’observance ou de pharmacocinétique. La constatation fréqu<strong>en</strong>tede l’abs<strong>en</strong>ce de mutations de résistance vi<strong>en</strong>t conforter ce diagnostic, et ce résultatpermet d’id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s qui pourrai<strong>en</strong>t être gardées dans <strong>le</strong> schémathérapeutique, ou plutôt être « recyclées » ultérieurem<strong>en</strong>t (bi<strong>en</strong> qu’une tel<strong>le</strong> attitude n’aitjamais été validée). À l’inverse, <strong>des</strong> mutations de résistance ap<strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t rapidem<strong>en</strong>tavec <strong>des</strong> schémas thérapeutiques comportant un INNTI ou la lamuvidine si la réplicationvira<strong>le</strong> n’est pas contrôlée de manière optima<strong>le</strong>. De plus, pour un antirétroviral donné, <strong>le</strong>type de mutations sé<strong>le</strong>ctionnées peut varier ; cela a un impact sur la résistance croisée quipeut différer selon la (ou <strong>le</strong>s) mutation(s) prés<strong>en</strong>te(s) et selon <strong>le</strong> sous-type viral du pati<strong>en</strong>t,<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour <strong>le</strong>s IP et <strong>le</strong>s INTI.• L’intérêt de modifier rapidem<strong>en</strong>t la thérapeutique antirétrovira<strong>le</strong> après avoir constatél’échec virologique est illustré <strong>par</strong> plusieurs publications qui montr<strong>en</strong>t une accumulation demutations de résistance quand <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t conserve la même thérapeutique malgré l’échec,même à <strong>des</strong> niveaux de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> relativem<strong>en</strong>t bas.• Un « blip » est défini <strong>par</strong> une élévation transitoire de l’ARN VIH plasmatique, <strong>en</strong>général de moins de 100 copies/ml, observée sur un seul prélèvem<strong>en</strong>t et ne justifie pas laprescription d’un test de résistance.• Lorsqu’une interruption thérapeutique est <strong>en</strong>visagée chez un sujet <strong>en</strong> échec virologique,il est ess<strong>en</strong>tiel d’effectuer un test de résistance avant l’arrêt du traitem<strong>en</strong>t. En revanche,la pratique d’un test de résistance lors de l’interruption thérapeutique peut conduire à<strong>des</strong> erreurs de prescription de traitem<strong>en</strong>ts. El<strong>le</strong> n’est pas recommandée.• Les tests génotypiques doiv<strong>en</strong>t être effectués <strong>en</strong> cas d’échecs virologiques alors que<strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t est sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Au-<strong>des</strong>sous de 1 000 copies/ml, l’amplification duvirus est aléatoire.• Les tests génotypiques de séqu<strong>en</strong>çage nécessit<strong>en</strong>t de longues manipulationspuisqu’un technici<strong>en</strong> <strong>en</strong> réalise <strong>en</strong>viron vingt <strong>par</strong> semaine.• Un test de résistance ne doit être prescrit que lorsque la décision de changem<strong>en</strong>t detraitem<strong>en</strong>t a été <strong>en</strong>visagée, sur <strong>des</strong> critères cliniques, immunologiques ou virologiques.L’interprétation <strong>des</strong> résultats et <strong>le</strong>s choix thérapeutiques ultérieurs ne peuv<strong>en</strong>t se fairequ’<strong>en</strong> concertation <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> clinici<strong>en</strong>, <strong>le</strong> virologue et <strong>le</strong> pharmacologue.RÉSISTANCE DU VIH-1 AUX ANTIRÉTROVIRAUX 165
ÉTUDES EN COURSRésistance et exposition aux antirétroviraux :<strong>le</strong>s quoti<strong>en</strong>ts inhibiteursL’un <strong>des</strong> objectifs actuels est d’intégrer <strong>le</strong>s résultats <strong>des</strong> tests de résistance à ceux <strong>des</strong>dosages <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques <strong>en</strong> utilisant <strong>le</strong> quoti<strong>en</strong>t inhibiteur (QI), nouveauconcept de relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD), qui combine l’expositionpharmacocinétique à un antirétroviral et la s<strong>en</strong>sibilité d’une souche pour un antirétrovira<strong>le</strong>t pour un pati<strong>en</strong>t donné. Les étu<strong>des</strong> sur <strong>le</strong> QI n’ont d’intérêt aujourd’hui que pour la classe<strong>des</strong> IP <strong>par</strong>ce que l’on peut modu<strong>le</strong>r <strong>le</strong>ur conc<strong>en</strong>tration plasmatique. Le QI a d’abord été défini<strong>par</strong> <strong>le</strong> ratio <strong>en</strong>tre la conc<strong>en</strong>tration résiduel<strong>le</strong> de l’antirétroviral (IP) mesurée chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t etla CI 50ou la CI 90mesurée <strong>par</strong> un test phénotypique réel ou évaluée <strong>par</strong> un test virtuel.Une approche similaire est maint<strong>en</strong>ant utilisée pour <strong>le</strong> génotype <strong>en</strong> remplaçant la CI 50ou la CI 90<strong>par</strong> <strong>le</strong> nombre de mutations associées à la résistance à un IP, ce qui définit <strong>le</strong>quoti<strong>en</strong>t inhibiteur génotypique (QIG). Initia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> QIG a été développé comme un outilde résistance in vivo <strong>des</strong> inhibiteurs de la protéase (IP) et plus précisém<strong>en</strong>t de l’amprénavir(APV). Sur un plan pratique, il est calculé <strong>en</strong> divisant la conc<strong>en</strong>tration plasmatique minima<strong>le</strong>(C min) de l’IP mesurée 12 ou 24 heures après la dernière prise (ref<strong>le</strong>t de l’exposition) <strong>par</strong> l<strong>en</strong>ombre de mutations dans <strong>le</strong> gène de la protéase du VIH, spécifique du même IP (génotype).Il est souv<strong>en</strong>t plus prédictif de la réponse virologique que ne <strong>le</strong> sont <strong>le</strong> nombre demutations ou <strong>le</strong>s C minconsidérées sé<strong>par</strong>ém<strong>en</strong>t.Le QIG prés<strong>en</strong>te <strong>des</strong> variations de calcul selon que l’on considère la C min, la C maxou l’airesous courbe <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques (AUC), <strong>le</strong>s fractions libres ou liées aux protéinesplasmatiques, dans <strong>le</strong> plasma ou dans un autre com<strong>par</strong>tim<strong>en</strong>t (intracellulaire, liquide céphalorachidi<strong>en</strong>,liquide séminal, etc.) et la nature du composé antirétroviral, mais aussi selon <strong>le</strong>s choixde l’algorithme de résistance et du critère d’évaluation virologique.L’utilisation <strong>en</strong> routine du QIG nécessiterait une standardisation de son expression, ladétermination de va<strong>le</strong>urs cib<strong>le</strong>s dans <strong>des</strong> populations définies de pati<strong>en</strong>ts prétraités maisadhér<strong>en</strong>ts, l’étude de la pondération év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> de certaines mutations, une validation prospectiveau sein d’étu<strong>des</strong> cliniques adaptées, ainsi que la détermination de la va<strong>le</strong>ur maxima<strong>le</strong>tolérab<strong>le</strong> de C min<strong>en</strong> termes de toxicité si l’on considère son intérêt dans <strong>le</strong> cadred’int<strong>en</strong>sification <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts.Résistance et capacité réplicativeLa capacité réplicative correspond à la mesure – in vitro ou ex vivo – de l’efficacitédu virus à se répliquer ; el<strong>le</strong> est généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t mesurée <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’antirétroviral ;certaines firmes, à <strong>par</strong>tir de la technologie <strong>des</strong> virus recombinants, ont développé <strong>des</strong>tests évaluant la capacité réplicative.Les mutations de résistance, in vitro, altèr<strong>en</strong>t l’efficacité <strong>des</strong> <strong>en</strong>zymes qui sont la cib<strong>le</strong><strong>des</strong> antirétroviraux. Il a ainsi été décrit que certaines mutations diminuai<strong>en</strong>t in vitro la capacitéréplicative <strong>des</strong> virus, comme <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong> la mutation D30N (nelfinavir), M184V (lamivudine),K65R (ténofovir). Des modifications du gène gag ont aussi été récemm<strong>en</strong>timpliquées dans la modulation de la capacité replicative. Le « coût » <strong>en</strong> capacité réplicative<strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tes associations de mutations est donc très variab<strong>le</strong> et détermine <strong>par</strong>exemp<strong>le</strong> la persistance ou non <strong>des</strong> mutations après la primo-infection [22]. Chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts, certaines étu<strong>des</strong> ont corrélé la capacité réplicative au niveau de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>[23], à la progression clinique et immunologique [24]. Enfin, la diminution de la capacitéréplicative <strong>des</strong> virus prés<strong>en</strong>tant <strong>des</strong> mutations de résistance aux IP est invoquée chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts dont la réponse immune reste satisfaisante alors que l’échec virologique estpat<strong>en</strong>t. Cep<strong>en</strong>dant, malgré ces différ<strong>en</strong>ts argum<strong>en</strong>ts physiopathologiques, aucune étude166 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
clinique n’a pour l’instant démontré l’intérêt <strong>des</strong> tests de capacité réplicative pour la prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts.Résistance et interruptions thérapeutiquesPati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> succès thérapeutiqueChez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts virologiquem<strong>en</strong>t contrôlés chez <strong>le</strong>squels <strong>des</strong> interruptions de traitem<strong>en</strong>td’une durée supérieure à une semaine ont été réalisées, différ<strong>en</strong>ts investigateurs ontrapporté la prés<strong>en</strong>ce de virus résistants dans <strong>le</strong> plasma lors <strong>des</strong> phases sans traitem<strong>en</strong>t[25]. Les mutations de résistance concernai<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s inhibiteurs non nucléosidiquesde la transcriptase inverse ou la lamivudine, qui se caractéris<strong>en</strong>t <strong>par</strong> une longue demi-vieplasmatique et intracellulaire et contre <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s <strong>le</strong> virus prés<strong>en</strong>te une faib<strong>le</strong> barrière génétique.L’impact de ces mutations détectées dans <strong>le</strong> plasma sur la réponse vira<strong>le</strong> après reprisethérapeutique est controversé. Certaines étu<strong>des</strong> ont montré une moindre réponse vira<strong>le</strong>[26] alors que d’autres étu<strong>des</strong> ont montré que la réponse vira<strong>le</strong> n’était pas influ<strong>en</strong>cée <strong>par</strong>la prés<strong>en</strong>ce de mutation de résistance [27]. Si l’archivage <strong>des</strong> mutations de résistancedans <strong>des</strong> cellu<strong>le</strong>s à longue durée de vie est possib<strong>le</strong>, l’impact clinique sur la réponse vira<strong>le</strong>après reprise thérapeutique est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t controversé.Pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec thérapeutiqueChez un pati<strong>en</strong>t porteur de virus résistants, <strong>le</strong>s bases théoriques de la « res<strong>en</strong>sibilisation» consist<strong>en</strong>t à <strong>le</strong>ver transitoirem<strong>en</strong>t la pression sé<strong>le</strong>ctive antirétrovira<strong>le</strong> afin de favoriserl’évolution de la quasi-espèce composée majoritairem<strong>en</strong>t de virus résistants vers une quasiespècecomposée majoritairem<strong>en</strong>t de virus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s.Cette hypothèse a été vérifiée dans différ<strong>en</strong>tes étu<strong>des</strong> observationnel<strong>le</strong>s montrant uneres<strong>en</strong>sibilisation chez une majorité de pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec après quelques semaines d’interruption.La dis<strong>par</strong>ition <strong>des</strong> virus résistants plasmatiques et la réémerg<strong>en</strong>ce du virus sauvageont été considérées délétères <strong>par</strong> certains investigateurs <strong>en</strong> raison d’une chute concomitantedu nombre de lymphocytes CD4 dans <strong>le</strong> sang périphérique [28]. Cette stratégie thérapeutiqu<strong>en</strong>’est pas actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t recommandée.Résistance dans l’ADN viral <strong>des</strong> cellu<strong>le</strong>s du sang périphériqueet dans <strong>le</strong>s autres com<strong>par</strong>tim<strong>en</strong>tsLa diffusion <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tes molécu<strong>le</strong>s antivira<strong>le</strong>s peut être variab<strong>le</strong> selon <strong>le</strong>s com<strong>par</strong>tim<strong>en</strong>tsde l’organisme, ce qui peut induire la sé<strong>le</strong>ction de virus résistants différ<strong>en</strong>ts de ceuxdétectés dans <strong>le</strong> plasma sanguin, notamm<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> LCR et dans <strong>le</strong>s com<strong>par</strong>tim<strong>en</strong>ts génitauxmasculin et féminin. Plusieurs étu<strong>des</strong> ont éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t montré que <strong>le</strong>s virus archivés dans<strong>le</strong>s lymphocytes infectés pouvai<strong>en</strong>t être différ<strong>en</strong>ts de ceux prés<strong>en</strong>ts dans <strong>le</strong> plasma. L’analyse<strong>des</strong> populations vira<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong>s cellu<strong>le</strong>s mononucléées du sang circulant chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>tant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique contrôlée a été réalisée dans différ<strong>en</strong>tesétu<strong>des</strong>. Il n’a pas été démontré que l’analyse <strong>des</strong> virus résistants dans <strong>le</strong>s cellu<strong>le</strong>s mononuclééescirculantes était nécessaire pour <strong>des</strong> changem<strong>en</strong>ts de traitem<strong>en</strong>t. La prescription detests génotypiques de résistance sur l’ADN lymphocytaire n’est donc pas recommandée.Hypers<strong>en</strong>sibilitéPlusieurs tests phénotypiques permett<strong>en</strong>t d’id<strong>en</strong>tifier <strong>des</strong> s<strong>en</strong>sibilités é<strong>le</strong>vées, appelées« hypers<strong>en</strong>sibilités » ; ce phénomène a été décrit pour <strong>le</strong>s INNTI lorsque <strong>le</strong> virus est résistantaux INTI et prés<strong>en</strong>te <strong>des</strong> TAM. L’hypers<strong>en</strong>sibilité aux INNTI était prédictive de laRÉSISTANCE DU VIH-1 AUX ANTIRÉTROVIRAUX 167
éponse virologique à <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts incluant la névirapine ou l’efavir<strong>en</strong>z dans l’essaiCCTG 575 [29]. L’hypers<strong>en</strong>sibilité aux inhibiteurs de protéase a aussi été mise <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>cechez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts récemm<strong>en</strong>t infectés [30] ou chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts chroniquem<strong>en</strong>t infectés <strong>en</strong>arrêt de traitem<strong>en</strong>t. Dans <strong>le</strong>s deux cas, l’hypers<strong>en</strong>sibilité aux IP était corrélée à une baissede la capacité réplicative. Le mécanisme moléculaire et <strong>le</strong>s corrélations génotypiques nesont pas clairem<strong>en</strong>t établis dans ces deux étu<strong>des</strong>, même si certaines mutations de résistanceaux IP (N88S, I50L) ont été spécifiquem<strong>en</strong>t impliquées. Cep<strong>en</strong>dant, la corrélation<strong>en</strong>tre l’hypers<strong>en</strong>sibilité aux IP et la réponse virologique reste insuffisamm<strong>en</strong>t établie, etl’intérêt de la mesure de l’hypers<strong>en</strong>sibilité <strong>en</strong> pratique clinique n’est pas établie.Résistance et populations vira<strong>le</strong>s minoritairesDes techniques tel<strong>le</strong>s que <strong>le</strong> clonage, <strong>des</strong> PCR sé<strong>le</strong>ctives <strong>en</strong> temps réel avec <strong>des</strong> amorcesspécifiques de codon sauvage ou muté et <strong>le</strong> sing<strong>le</strong> g<strong>en</strong>ome sequ<strong>en</strong>cing permett<strong>en</strong>td’étudier <strong>le</strong>s sous-populations vira<strong>le</strong>s minoritaires non détectab<strong>le</strong>s <strong>par</strong> <strong>le</strong> séqu<strong>en</strong>çage classique.Ces techniques ont récemm<strong>en</strong>t montré <strong>le</strong>ur intérêt pour l’étude de la préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong>mutations de résistance aux INTI après exposition <strong>des</strong> mères à la névirapine pour la prév<strong>en</strong>tionde la TME du VIH dans <strong>le</strong>s pays <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t. El<strong>le</strong>s ont éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t permisde montrer que la préval<strong>en</strong>ce de la résistance chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs d’antirétrovirauxrécemm<strong>en</strong>t infectés est sous-estimée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s techniques génotypiques usuel<strong>le</strong>s. La significationclinique de ces sous-populations minoritaires n’a toutefois pas été complètem<strong>en</strong>tévaluée, et <strong>le</strong>s techniques utilisées sont toujours <strong>des</strong> techniques de recherche, actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tnon applicab<strong>le</strong>s à la pratique clinique.Points forts• Les mécanismes et la cinétique d’acquisition <strong>des</strong> mutations de résistance diffèr<strong>en</strong>tselon la classe <strong>des</strong> antirétroviraux (AIa).• La prév<strong>en</strong>tion de la sé<strong>le</strong>ction de mutants résistants nécessite de maint<strong>en</strong>ir une <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> sous traitem<strong>en</strong>t au-<strong>des</strong>sous du seuil de détection (AIa).• Les tests de résistance sont un élém<strong>en</strong>t important pour l’aide à la décision thérapeutique.Le choix <strong>des</strong> antirétroviraux dans un traitem<strong>en</strong>t de relais nécessite une concertationmultidisciplinaire associant clinici<strong>en</strong>s, virologues et pharmacologues (AIa).• L’algorithme d’interprétation <strong>des</strong> tests génotypiques de résistance évolue régulièrem<strong>en</strong>t.Il est nécessaire de consulter <strong>le</strong> site : http ://www.hivfr<strong>en</strong>chresistance.org pourconnaître <strong>le</strong>s dernières mises à jour.Le groupe d’experts recommande :– de réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic de l’infection <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH ou, si cela n’est pas possib<strong>le</strong>, sur <strong>le</strong> prélèvem<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong> <strong>le</strong> plusanci<strong>en</strong>, ou avant de débuter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t (AIIa) ;– de réaliser un test génotypique de résistance <strong>en</strong> cas de primo-infection (AIIa) ;– de réaliser <strong>le</strong>s tests de résistance <strong>en</strong> cas d’échec virologique alors que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>test sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (AIa) ;– de r<strong>en</strong>dre <strong>le</strong> résultat du génotype de résistance accompagné de l’id<strong>en</strong>tificationdu sous-type de VIH-1 <strong>par</strong> analyse phylogénétique de la séqu<strong>en</strong>ce génétique dela transcriptase inverse (AIIa).168 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
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10Pharmacologie<strong>des</strong> antirétrovirauxLes médicam<strong>en</strong>ts antirétroviraux sont regroupés <strong>en</strong> quatre classes pharmacologiques.Au sein d’une même classe, <strong>le</strong>s caractéristiques pharmacodynamiques (mécanismed’action sur la cib<strong>le</strong> vira<strong>le</strong>) et pharmacocinétiques (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>le</strong>s voies d’élimination) sontproches. Les caractéristiques pharmacocinétiques (c’est-à-dire absorption, distribution etélimination) conditionn<strong>en</strong>t <strong>le</strong> niveau d’exposition dans l’organisme. La connaissance de cespropriétés permet d’optimiser <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t au regard de la puissance virologique de la molécu<strong>le</strong>et <strong>des</strong> interactions médicam<strong>en</strong>teuses <strong>en</strong>tre antirétroviraux. La relation conc<strong>en</strong>trationeffetdémontrée pour certains de ces médicam<strong>en</strong>ts permet de proposer, dans certainescirconstances, une individualisation de la posologie avec l’aide du suivi thérapeutique pharmacologique.Les indications actuel<strong>le</strong>s du suivi thérapeutique pharmacologique <strong>des</strong> INNTI et <strong>des</strong> IPsont développées dans la suite de ce chapitre, après avoir fait un rappel sur <strong>le</strong>s caractéristiquespharmacocinétiques <strong>des</strong> antirétroviraux disponib<strong>le</strong>s et <strong>le</strong>urs principa<strong>le</strong>s interactionslorsqu’ils sont associés.PHARMACOCINÉTIQUE DES ANTIRÉTROVIRAUXLes caractéristiques <strong>des</strong> antirétroviraux disponib<strong>le</strong>s <strong>en</strong> 2006 sont résumées dans <strong>le</strong>tab<strong>le</strong>au 10-I.• Les inhibiteurs nucléos(t)idiques (INTI) de la transcriptase inverse sont <strong>des</strong> « prodrogues». Seuls <strong>le</strong>urs dérivés triphosphorylés <strong>par</strong> la cellu<strong>le</strong> sont actifs. Le ténofovir est l’uniquereprés<strong>en</strong>tant <strong>des</strong> analogues nucléotidiques, il est diphosphorylé <strong>par</strong> la cellu<strong>le</strong>. La biodisponibilité<strong>des</strong> INTI est <strong>en</strong> général bonne. Ils sont peu fixés aux protéines plasmatiques etéliminés dans <strong>le</strong>s urines sous forme inchangée, sauf la zidovudine et l’abacavir qui sont <strong>en</strong><strong>par</strong>tie glucuronoconjugués et la didanosine éliminée pour <strong>par</strong>tie <strong>en</strong> hypoxanthine. La zalcitabinea été retirée du marché. Tous <strong>le</strong>s INTI, sauf la zidovudine et la stavudine, ont <strong>des</strong>caractéristiques <strong>le</strong>ur permettant d’être administrés <strong>en</strong> une prise <strong>par</strong> jour [1, 2].• Les inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI) de la transcriptase inverse ont pour principa<strong>le</strong>caractéristique d’avoir une demi-vie prolongée (> 30 heures), d’être éliminés <strong>par</strong><strong>le</strong>s cytochromes P450 (CYP) hépatiques et de posséder <strong>des</strong> propriétés inductrices <strong>en</strong>zymatiques.• Les inhibiteurs de protéase du VIH (IP) ont une demi-vie comprise <strong>en</strong>tre 2 et 9 heures.Ils sont d’abord métabolisés dans l’intestin (ce qui explique une faib<strong>le</strong> biodisponibilité pourcertains d’<strong>en</strong>tre eux), puis dans <strong>le</strong> foie <strong>par</strong> <strong>le</strong>s cytochromes CYP3A (CYP3A4 et CYP3A5)pour <strong>le</strong>squels ils ont une forte affinité, ce qui <strong>le</strong>ur confère <strong>des</strong> propriétés inhibitrices (voirplus loin). Certains IP sont <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs inducteurs <strong>en</strong>zymatiques (voir plus loin).PHARMACOLOGIE DES ANTIRÉTROVIRAUX 171
Tab<strong>le</strong>au 10-IATU <strong>en</strong> 2006Paramètres pharmacocinétiques <strong>des</strong> antirétroviraux ayant une AMM ou uneF(p. 100)T max(heures)Fp(p. 100)Abacavir 75 (S) 1 49 < 5 p. 100 rein + <strong>en</strong>zymeshépatiquesÉlimination T 1/2(heures)0,8-1,5 (21 intracell.)Didanosine 40 (A) 1 < 5 50 p. 100 rein 1-2 (15-20 intracell.)Emtricitabine 90 (S) 1 < 5 80 p. 100 rein 9 (39 intracell.)Lamivudine 80 (S) 1 < 5 80 p. 100 rein 2-3 (10-15 intracell.)Stavudine 80 (S) 1 < 5 80 p. 100 rein 1-1,5 (3-5 intracell.)Zidovudine 60 (S) 1 20 20 p. 100 rein + 80 p. 100conjugaison1-1,5 (3-5 intracell.)Ténofovir 40 (R) 2-3 < 10 80 p. 100 rein 14 (> 60 intracell.)Efavir<strong>en</strong>z 50 (S) 2-5 99,5 < 1 p. 100 rein + CYP2B6 50Névirapine 90 (S) 4 60 < 15 p. 100 rein + CYP2B6+ 3A430Amprénavir (1) 30-90 (S) 2 90 < 5 p. 100 rein + CYP3A 7-12Atazanavir ND (R) 2 86 < 10 p. 100 rein + CYP3A 7Indinavir 60 (A) 1 60 10 p. 100 rein + CYP3A 1,5-2Lopinavir/r ND (R) 5 99 < 5 p. 100 rein + CYP3A 5-6Nelfinavir 60-80 (R) 3 98 < 5 p. 100 rein + CYP3A+ CYP2C195-7Ritonavir 70 (R) 3 99 < 5 p. 100 rein + CYP3A 3-5Saquinavir 4-10 (R) 1-2 97 < 5 p. 100 rein + CYP3A 5Tipranavir ND (R) 3 99 < 5 p. 100 rein + CYP3A 6 (dose unique)Darunavir(ATU)ND (R) 1-4 94 < 5 p. 100 rein + CYP3A 10-15Enfuvirtide 70 (voie SC) 7 97 Peptidases-aci<strong>des</strong> aminés 3-8F : biodisponibilité ; T max: temps d’obt<strong>en</strong>tion du pic plasmatique ; fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T 1/2: demi-vie ; S : repassans effet cliniquem<strong>en</strong>t significatif ; R : <strong>le</strong> repas augm<strong>en</strong>te la biodisponibilité ; A : à jeun (<strong>le</strong> repas diminue la biodisponibilité) ; intracell.: dérivé triphosphorylé intracellulaire ; ND : non déterminé(1) Après administration de fosamprénavir, l’amprénavir est retrouvé dans la circulation systémique.• Les INNTI et <strong>le</strong>s IP ont <strong>des</strong> caractéristiques pharmacocinétiques comp<strong>le</strong>xes, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulierune non-linéarité qui explique que l’augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations ne soit pas proportionnel<strong>le</strong>à l’augm<strong>en</strong>tation de la dose. On estime que l’état d’équilibre est <strong>en</strong> généralatteint au bout de 10 à 15 jours de traitem<strong>en</strong>t.• Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A. Administré à faib<strong>le</strong> dose (100 mg ou200 mg, 1 à 2 fois <strong>par</strong> jour), il augm<strong>en</strong>te de façon importante <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations plasmatiques<strong>des</strong> IP associés.• L’<strong>en</strong>fuvirtide, premier inhibiteur de fusion commercialisé, est un peptide de 36 aci<strong>des</strong>aminés. Il est administré <strong>par</strong> voie sous-cutanée <strong>en</strong> deux prises <strong>par</strong> jour, car il est dégradé<strong>par</strong> voie ora<strong>le</strong>. Son métabolisme est indép<strong>en</strong>dant du CYP3A.172 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Antirétroviraux <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t cliniqueCes antirétroviraux ap<strong>par</strong>ti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t à la classe <strong>des</strong> INTI, <strong>des</strong> INNTI (étravirine), <strong>des</strong> IP (brécanavir)ou à de nouvel<strong>le</strong>s classes thérapeutiques (antagonistes du récepteur CCR5, maraviroc ;inhibiteurs de l’intégrase, MK0518 et GS9137).Certaines molécu<strong>le</strong>s sont métabolisées <strong>par</strong> <strong>le</strong> CYP3A4 et sont évaluées avec du ritonavirpour <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>ter l’exposition. Le profil <strong>des</strong> interactions médicam<strong>en</strong>teuses possib<strong>le</strong>sest <strong>en</strong> cours d’étude.Nouvel<strong>le</strong>s formes galéniquesLa mise à disposition de nouvel<strong>le</strong>s formes galéniques (Tab<strong>le</strong>au 10-II) simplifie <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t.Leur biodisponibilité n’est pas ou peu modifiée <strong>par</strong> rapport aux formes de référ<strong>en</strong>ce.Tab<strong>le</strong>au 10-IINouvel<strong>le</strong>s formulations galéniques disponib<strong>le</strong>sAnci<strong>en</strong>ne formulation Nouvel<strong>le</strong> formulation disponib<strong>le</strong>INTI2 principes actifs associésTénofovirDF Cp 300 mg TénofovirDF + emtricitabine 300/200 mg (Truvada ® )Emtricitabine Cp 200 mgAbacavir Cp 600 mg Abacavir + lamivudine 600/300 mg (Kivexa ® )Lamivudine Cp 300 mgIPDosage augm<strong>en</strong>téAmprénavir Capsu<strong>le</strong> 150 mg (1) Fosamprénavir (prodrogue) comprimé à 700 mg = 600 mgamprénavirLopinavir/ritonavir Capsu<strong>le</strong> 133/33 mg Comprimé 200/50 mgSaquinavir Gélu<strong>le</strong> 200 mg Comprimé 500 mgNelfinavir Gélu<strong>le</strong> 250 mg Gélu<strong>le</strong> 625 mg (non commercialisé <strong>en</strong> Europe)(1) N’est plus commercialisée.L’administration d’une prise quotidi<strong>en</strong>ne a pour objectif d’améliorer l’observance, maisavec <strong>des</strong> limites [1, 2] :– l’oubli de prise est probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plus délétère pour <strong>le</strong>s schémas thérapeutiques <strong>en</strong>monoprise quotidi<strong>en</strong>ne <strong>par</strong> rapport à ceux <strong>en</strong> 2 prises <strong>par</strong> jour, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>tsà demi-vie courte tels que <strong>le</strong>s IP/r ;– l’efficacité à long terme de schémas thérapeutiques avec un IP/r, où tous <strong>le</strong>s antirétrovirauxsont administrés <strong>en</strong> une prise <strong>par</strong> jour, est peu évaluée.Sources de variabilité interindividuel<strong>le</strong>Des situations physiopathologiques <strong>par</strong>ticulières <strong>en</strong>traîn<strong>en</strong>t une modification importante<strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques.PharmacogénétiqueL’exist<strong>en</strong>ce de polymorphismes <strong>des</strong> gènes codant la glycoprotéine P (MDR1) ou certainscytochromes P450 (CYP3A5, CYP2C19 ou CYP2B6…) a été démontrée [3]. Un certainnombre d’étu<strong>des</strong> ont t<strong>en</strong>té de relier l’exposition plasmatique au polymorphisme du gène MDR,PHARMACOLOGIE DES ANTIRÉTROVIRAUX 173
mais <strong>le</strong>s résultats sont à ce jour discordants, démontrant la pluralité <strong>des</strong> phénomènes impliquésdans l’élimination de ces molécu<strong>le</strong>s [4-6].La demi-vie de l’efavir<strong>en</strong>z est prolongée (avec un risque de « surexposition » et d’augm<strong>en</strong>tationde toxicité) chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>tant un polymorphisme du gène codant <strong>le</strong>CYP2B6, plus fréqu<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts d’origine africaine que d’origine caucasi<strong>en</strong>ne [7,8]. Le nelfinavir est métabolisé <strong>en</strong> <strong>par</strong>tie <strong>par</strong> <strong>le</strong> CYP2C19 qui produit un métabolite actif (M8).Ce métabolite, dont <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>en</strong>viron un tiers <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations d<strong>en</strong>elfinavir chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts métaboliseurs rapi<strong>des</strong>, n’est pas détectab<strong>le</strong> chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts métaboliseursl<strong>en</strong>ts (polymorphisme génétique). Il semb<strong>le</strong> que <strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces cliniques de cepolymorphisme rest<strong>en</strong>t mo<strong>des</strong>tes.Les hyperbilirubinémies associées au traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> l’indinavir ou l’atazanavir sont plusfréqu<strong>en</strong>tes chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un syndrome de Gilbert et un déficit <strong>en</strong> UGT1A1, <strong>en</strong>zymequi <strong>par</strong>ticipe à la glucuronoconjugaison de la bilirubine [9].La fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> réactions d’hypers<strong>en</strong>sibilité à l’abacavir est plus é<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts ayant l’haplotype HLA-B*5701 [10] ; <strong>le</strong> risque de réaction d’hypers<strong>en</strong>sibilité à la névirapine(hépatite sévère et/ou rash) semb<strong>le</strong> plus é<strong>le</strong>vé chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant l’haplotypeHLA-DRB1*0101 [11].Le génotypage <strong>des</strong> <strong>en</strong>zymes impliquées dans <strong>le</strong> métabolisme <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts ou dusystème HLA n’est pas recommandé. La mise <strong>en</strong> place d’étu<strong>des</strong> génétiques est souhaitab<strong>le</strong>dans <strong>le</strong> cadre d’essais cliniques pour id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s populations à risque de réponse thérapeutiquesous-optima<strong>le</strong> ou, à l’inverse, d’effets indésirab<strong>le</strong>s graves.GrossesseLa mesure <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques est indiquée p<strong>en</strong>dant la grossesse dans <strong>le</strong>smêmes situations que pour <strong>le</strong>s autres pati<strong>en</strong>ts (échec virologique, hépatopathie…).La pharmacocinétique <strong>des</strong> IP étant modifiée avec une diminution <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trationsplasmatiques durant <strong>le</strong> dernier trimestre de la grossesse, il est recommandé de réaliser unemesure <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations <strong>en</strong>tre S30 et S32 <strong>en</strong> cas d’initiation ou de modification du traitem<strong>en</strong>t[12] (voir Chapitre 6).Insuffisance réna<strong>le</strong> et hémodialyseLes adaptations de posologie proposées pour <strong>le</strong>s INTI sont regroupées dans <strong>le</strong>tab<strong>le</strong>au 10-III. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’abacavir.Les INNTI et <strong>le</strong>s IP étant éliminés <strong>par</strong> <strong>le</strong> foie, <strong>le</strong>urs conc<strong>en</strong>trations sont peu modifiées<strong>en</strong> cas d’insuffisance réna<strong>le</strong>. Leurs caractéristiques pharmacocinétiques (fixation protéiqueé<strong>le</strong>vée, volume de distribution important) sont tel<strong>le</strong>s que l’hémodialyse modifie peu <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations,sauf cel<strong>le</strong>s de la névirapine qu’il est conseillé d’administrer à la fin d’une séance(AII).Insuffisance hépatiqueEn cas d’insuffisance hépatocellulaire ou de dysfonctionnem<strong>en</strong>t hépatique, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulierchez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB ou <strong>le</strong> VHC, un dosage plasmatique <strong>des</strong> IP estrecommandé afin d’optimiser la posologie [13, 14]. En l’abs<strong>en</strong>ce d’étude, l’abacavir, <strong>le</strong>sINNTI et <strong>le</strong>s IP, sauf <strong>le</strong> nelfinavir, sont à éviter chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts atteints d’insuffisance hépatiquesévère (voir Chapitre 11).Quoti<strong>en</strong>t inhibiteurLa notion de quoti<strong>en</strong>t inhibiteur <strong>des</strong> IP permet de relier la conc<strong>en</strong>tration mesurée de l’IP(<strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t la conc<strong>en</strong>tration résiduel<strong>le</strong> ou C min) à la conc<strong>en</strong>tration fournie <strong>par</strong> <strong>le</strong> phénotypede résistance exprimée <strong>en</strong> conc<strong>en</strong>tration inhibitrice (CI 50ou CI 90) [15]. Plus <strong>le</strong> rapport174 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 10-III Adaptations de la posologie <strong>des</strong> INTI et du ténofovir <strong>en</strong> fonction de la clairancede la créatinine (AII)Clairance de la créatinine (ml/min)Pati<strong>en</strong>ts> 50 30-49 10-29 < 10hémodialysésAbacavir 600 mg/12 h Non modifié <strong>par</strong> l’insuffisance réna<strong>le</strong> : 600 mg/12 hDidanosine≥ 60 kg 400 mg/24 h (1) 200 mg/24 h (1) 150 mg/24 h 100 mg/24 h 100 mg/24 h< 60 kg 250 mg/12 h (1) 150 mg/24 h 100 mg/24 h 75 mg/24 h 75 mg/24 hEmtricitabine 200 mg/24 h 200 mg/48 h 200 mg/72 h 200 mg/96 h 200 mg après chaqueséance de dialyseLamivudine 150 mg/12 h ou300 mg/24 h150 mg/24 h Dose de <strong>charge</strong> de 150 mg, puis 25 à 50 mg/24 hStavudine≥ 60 kg 40 mg/12 h 40 mg/24 h 20 mg/24 h 20 mg/24 h 20 mg/24 h< 60 kg 30 mg/12 h 30 mg/24 h 15 mg/24 h 15 mg/24 h 15 mg/24 hZidovudine 300 mg/12 h 300 mg/12 h 150 mg/12 h 150 mg/12 h 150 mg/12 hTénofovir 300 mg/24 h 300 mg tous<strong>le</strong>s 2 jTénofovir +emtricitabineAbacavir +lamivudine(1) Forme gastro-résistante.300 mg 2 fois<strong>par</strong> semaine300 mg 1 fois <strong>par</strong> semaineAprès laséance dedialyse1 cp/24 h 1 cp tous <strong>le</strong>s 2 j Non recommandé. Administrer emtricitabine et ténofovir <strong>en</strong>respectant <strong>le</strong>s recommandations ci-<strong>des</strong>sus1 cp/24 h Non recommandé. Administrer abacavir et lamivudine <strong>en</strong> respectant <strong>le</strong>s recommandationsci-<strong>des</strong>susC min/CI est é<strong>le</strong>vé, plus la puissance inhibitrice d’un IP est importante. La mesure <strong>des</strong> CI <strong>en</strong>virologie est comp<strong>le</strong>xe, puisqu’el<strong>le</strong> nécessite une culture cellulaire et une transfection vira<strong>le</strong>.À l’heure actuel<strong>le</strong>, seuls trois laboratoires privés dans <strong>le</strong> monde commercialis<strong>en</strong>t ces tests,<strong>en</strong> sachant que <strong>le</strong>s CI sont variab<strong>le</strong>s d’un laboratoire à l’autre.Le quoti<strong>en</strong>t inhibiteur génotypique est calculé <strong>par</strong> <strong>le</strong> rapport C min/nombre de mutationssur <strong>le</strong> gène de la protéase du VIH [16] (voir Chapitre 9). Il est faci<strong>le</strong> d’accès et d’interprétationplus simp<strong>le</strong> chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec de plusieurs lignes de traitem<strong>en</strong>t. Cep<strong>en</strong>dant,son intérêt <strong>par</strong> rapport au génotype viral reste à valider.Le quoti<strong>en</strong>t inhibiteur pourrait être proposé pour intégrer l’exposition aux médicam<strong>en</strong>tsantirétroviraux et la susceptibilité de la souche vira<strong>le</strong> comme facteurs prédictifs de laréponse thérapeutique. Cep<strong>en</strong>dant, il s’agit <strong>en</strong>core d’un outil de recherche qui demande àêtre validé dans <strong>le</strong> cadre d’essais cliniques.RAPPELS SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSESGénéralitésLes interactions <strong>le</strong>s plus fréquemm<strong>en</strong>t r<strong>en</strong>contrées concern<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s INNTI et <strong>le</strong>s IP,métabolisés <strong>par</strong> <strong>le</strong>s cytochromes P450 [17-19]. Les IP ont <strong>des</strong> propriétés inhibitricesPHARMACOLOGIE DES ANTIRÉTROVIRAUX 175
importantes du fait de <strong>le</strong>ur affinité pour <strong>le</strong> CYP3A. Le nelfinavir est de plus métabolisé<strong>par</strong> <strong>le</strong> CYP2C19, ce qui lui confère un profil d’interactions différ<strong>en</strong>t <strong>des</strong> autres IP. Lanévirapine et l’efavir<strong>en</strong>z sont <strong>des</strong> inducteurs <strong>en</strong>zymatiques. Le ritonavir, <strong>le</strong> nelfinavir, <strong>le</strong>lopinavir, l’amprénavir et <strong>le</strong> tipranavir sont éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t inducteurs de certaines <strong>en</strong>zymesdu métabolisme et de transporteurs, r<strong>en</strong>dant très comp<strong>le</strong>xe la prévision <strong>des</strong> interactionsmédicam<strong>en</strong>teuses chez <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> recevant une multithérapie.Les conséqu<strong>en</strong>ces pharmacocinétiques et thérapeutiques de l’induction et/ou de l’inhibition<strong>en</strong>zymatique, ainsi que <strong>le</strong>s principaux antirétroviraux concernés, sont résumés ci-<strong>des</strong>sous :– inhibition <strong>en</strong>zymatique : el<strong>le</strong> est <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t due à une compétition de deux médicam<strong>en</strong>tssur <strong>le</strong> site de fixation de l’<strong>en</strong>zyme qui <strong>le</strong>s métabolise, <strong>le</strong> médicam<strong>en</strong>t qui a la plusforte affinité diminuant <strong>le</strong> métabolisme du médicam<strong>en</strong>t associé. La surv<strong>en</strong>ue de l’interactionest immédiate, dès que <strong>le</strong>s deux médicam<strong>en</strong>ts sont associés. Les conséqu<strong>en</strong>ces sur lapharmacocinétique du médicam<strong>en</strong>t associé sont donc une diminution de sa clairance, uneaugm<strong>en</strong>tation de ses conc<strong>en</strong>trations plasmatiques et une diminution de la formation de sesmétabolites. L’activité thérapeutique du médicam<strong>en</strong>t associé est augm<strong>en</strong>tée, ainsi que <strong>le</strong>risque de surv<strong>en</strong>ue d’effets indésirab<strong>le</strong>s. Le ritonavir, même à faib<strong>le</strong> dose, est l’un <strong>des</strong> inhibiteurs<strong>le</strong> plus puissant du CYP3A ;– induction <strong>en</strong>zymatique : el<strong>le</strong> est due à une augm<strong>en</strong>tation de synthèse <strong>des</strong> CYP (oud’une façon plus généra<strong>le</strong>, de toute <strong>en</strong>zyme qui <strong>par</strong>ticipe au métabolisme <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts).La capacité de synthèse de ces protéines est maxima<strong>le</strong> <strong>en</strong> 6 à 10 jours. Les conséqu<strong>en</strong>cessur la pharmacocinétique du médicam<strong>en</strong>t associé sont donc une augm<strong>en</strong>tationde sa clairance, une diminution de ses conc<strong>en</strong>trations plasmatiques et une augm<strong>en</strong>tationde la formation de métabolites. L’activité d’un médicam<strong>en</strong>t associé à un antirétroviral inducteur<strong>en</strong>zymatique est donc diminuée. Les principaux médicam<strong>en</strong>ts inducteurs <strong>en</strong>zymatiquessont la rifampicine (<strong>le</strong> plus puissant), la rifabutine, <strong>le</strong> phénobarbital, la carbamazépine et laphénytoïne et, dans <strong>le</strong> domaine <strong>des</strong> antirétroviraux, la névirapine, l’efavir<strong>en</strong>z, <strong>le</strong> tipranavir,<strong>le</strong> ritonavir, <strong>le</strong> nelfinavir, l’amprénavir et probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong> darunavir.Interactions <strong>en</strong>tre antirétrovirauxInteractions <strong>en</strong>tre INTILes associations d’INTI non recommandées sont regroupées dans <strong>le</strong> tab<strong>le</strong>au 10-IV. Lesinteractions n’expliqu<strong>en</strong>t pas la moindre efficacité <strong>des</strong> trithérapies d’INTI <strong>par</strong> rapport aux trithérapiescomportant deux classes d’antirétroviraux (2 INTI + 1 INNTI ou 2 INTI + 1 IP). Une seu<strong>le</strong>interaction pharmacocinétique a été décrite à ce jour : <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de ténofovir, <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trationsplasmatiques de didanosine augm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t (AUC + 60 p. 100 <strong>en</strong> moy<strong>en</strong>ne). Le ténofovir,tout comme <strong>le</strong> ganciclovir, inhibe la purine nucléoside phosphorylase impliquée dans <strong>le</strong> métabolismede la didanosine <strong>en</strong> hypoxanthine [20, 21]. Une diminution de la posologie de didanosinede 400 mg à 250 mg/j pour éviter la surv<strong>en</strong>ue d’effets indésirab<strong>le</strong>s a été proposée (pati<strong>en</strong>tsde plus de 60 kg). Cep<strong>en</strong>dant, une diminution <strong>des</strong> CD4 et <strong>des</strong> échecs virologiques ont étéobservés chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> didanosine + ténofovir + efavir<strong>en</strong>z pour <strong>des</strong> raisons nontota<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t élucidées, mais probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t liées à la puissance virologique non optima<strong>le</strong> de cetteassociation [22-24]. Une tel<strong>le</strong> association n’est donc pas recommandée.Tab<strong>le</strong>au 10-IVAssociations d’INTI non recommandéesAssociationsZidovudine + stavudineDidanosine + stavudineDidanosine + ténofovirComm<strong>en</strong>tairesAntagonisme (même kinase)Toxicité mitochondria<strong>le</strong> augm<strong>en</strong>téeInteraction pharmacocinétique et puissance virologiqu<strong>en</strong>on optima<strong>le</strong>176 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Interactions INTI-IPCompte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> profils métaboliques différ<strong>en</strong>ts, ces interactions sont rares et imprévisib<strong>le</strong>s.Il a été montré récemm<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> ténofovir diminue <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations d’atazanavir ;<strong>le</strong> mécanisme exact de cette interaction n’est pas élucidé [25]. À l’inverse, l’atazanavir/r et<strong>le</strong> lopinavir/r augm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations de ténofovir d’<strong>en</strong>viron 30 p. 100, ce qui r<strong>en</strong>forcela nécessité d’une surveillance réna<strong>le</strong> étroite (B).Interactions INNTI-IPEl<strong>le</strong>s sont la conséqu<strong>en</strong>ce du caractère inducteur <strong>des</strong> INNTI, qui diminu<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trationset donc l’efficacité <strong>des</strong> IP associés ; seu<strong>le</strong> exception, <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations de nelfinavirne sont pas modifiées <strong>par</strong> l’efavir<strong>en</strong>z. L’utilisation <strong>des</strong> IP/r diminue <strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces del’effet inducteur. Les posologies d’IP à utiliser <strong>en</strong> association aux INNTI n’ont pas toutesété validées. Une mesure <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations est recommandée (BIIa).Interactions <strong>en</strong>tre IPPlace du ritonavirL’association d’un IP au ritonavir à faib<strong>le</strong> dose est habituel<strong>le</strong> et permet d’obt<strong>en</strong>ir <strong>des</strong>conc<strong>en</strong>trations résiduel<strong>le</strong>s supérieures aux CI 90<strong>des</strong> virus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s (ce qui autorise la diminutionde la posologie de l’IP) et souv<strong>en</strong>t aux CI 90<strong>des</strong> virus mutés. Seul <strong>le</strong> nelfinavir estpeu s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong> à l’effet inhibiteur du ritonavir. À ce jour, <strong>le</strong>s nouveaux IP sont développésd’emblée associés au ritonavir.Associations d’IPDans certaines situations, <strong>le</strong> clinici<strong>en</strong> peut être am<strong>en</strong>é à associer deux IP à une faib<strong>le</strong>dose de ritonavir. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>le</strong>ur prescription doit être prud<strong>en</strong>te car l’efficacité de certainesde ces associations n’a pas été validée et <strong>le</strong>s interactions ne sont pas toujoursprévisib<strong>le</strong>s [26, 27]. Les associations d’IP ayant fait l’objet d’étu<strong>des</strong> pharmacocinétiquessont résumées dans <strong>le</strong> tab<strong>le</strong>au 10-V. La réalisation précoce <strong>des</strong> dosages et la surveillancerapprochée de l’efficacité virologique sont recommandées (AIIa). L’optimisation<strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations peut s’effectuer soit <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tant la posologie du ritonavir additionnel(+100 mg/prise), soit <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tant la posologie de l’IP dont la conc<strong>en</strong>tration a étédiminuée <strong>par</strong> l’interaction. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec virologique, <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trationsmesurées doiv<strong>en</strong>t être interprétées <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> tests de résistance.Interactions <strong>des</strong> antirétroviraux avec <strong>le</strong>s autres médicam<strong>en</strong>tsLa revue exhaustive <strong>des</strong> interactions décrites dans la littérature ou dans <strong>le</strong>s dossiersd’<strong>en</strong>registrem<strong>en</strong>t est disponib<strong>le</strong> dans l’ouvrage de Dariosecq et al. [41] et sur <strong>le</strong> site internet :http://www.hiv-druginteractions.org.Effet <strong>des</strong> IP sur d’autres médicam<strong>en</strong>ts• L’association d’IP avec <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts métabolisés <strong>par</strong> <strong>le</strong> CYP3A et à marge thérapeutiqueétroite doiv<strong>en</strong>t être évitées [42] :– <strong>le</strong>s IP sont contre-indiqués avec <strong>le</strong> cisapride, l’astémizo<strong>le</strong>, <strong>le</strong> pimozide, compte t<strong>en</strong>udu risque de torsa<strong>des</strong> de pointes, et avec tous <strong>le</strong>s dérivés de l’ergot de seig<strong>le</strong> (risqued’ergotisme) ;– <strong>le</strong>s interactions avec <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts utilisés dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> infectionsopportunistes (rifabutine, antinéoplasiques…) sont discutées dans <strong>le</strong> chapitre correspondant(voir Chapitre 13) ;PHARMACOLOGIE DES ANTIRÉTROVIRAUX 177
Tab<strong>le</strong>au 10-V Interactions <strong>en</strong>tre IP : l’importance de l’interaction est quantifiée <strong>par</strong> son effetsur la conc<strong>en</strong>tration résiduel<strong>le</strong>.Associations étudiéesPosologie (<strong>en</strong> mg)LPV/r + ATV400/100 (× 2/j) + 300 (× 1/j)LPV/r + fAPV (ou APV)400/100 (× 2/j) + 700 (ou 600) (× 2/j)LPV/r + IDV400/100 (× 2/j) + 400 (× 2/j)LPV/r + SQV400/100 (× 2/j) + 1 000 (× 2/j)fAPV + r + ATV700 (× 2/j) +100 (× 2/j) + 300 (× 1/j)fAPV + r + SQV700 (× 2/j) + 100 (× 2/j) + 1 000 (× 2/j)SQV + r + ATV1 600 (× 1/j) + 100 (× 1/j) + 300 (× 1/j)TPV + r + APV500 (× 2/j) + 200 (× 2/j) + 600 (× 2/j)TPV + r + LPV/r500 (× 2/j) +100 (× 2/f) + 400/100 (× 2/j)TPV + r + SQV500 (× 2/j) + 200 (× 2/j) + 1 000 (× 2/j)Modifications pharmacinétiques2 IP + ritonavirversus IP + ritonavirLPV ↓ 20 p. 100ATV LPV ↓ 50 p. 100APV ↓ 70 p. 100LPV IDV LPV SQV APV ATV ↓ 22 p. 100APV SQV ↓ 40 p. 100SQV ↑ 100 p. 100ATV TPV APV ↓ 44-55 p. 100TPV LPV ↓ 55-70 p. 100TPV SQV ↓ 76-82 p. 100Comm<strong>en</strong>taires etrecommandationsRéfér<strong>en</strong>cesPosologie inchangée 28, 29LPV/r 400/100 (× 2/j)+ fAPV 700 (× 2/j) + RTV100 mg (× 2/j) ;ou LPV/r 533/133 (× 2/j)+ fAPV 1 400 (× 2/j)Posologie inchangéeSurveil<strong>le</strong>r tolérancePosologie inchangée 3530-3233, 34Posologie inchangée 36, 37Suggestion ritonavir 200(× 2/j)Suggestion SQV 1 500ou 2 000 (× 1/j)Associations déconseillées.En cas d’utilisation,majorer <strong>le</strong>s dosesde fAPV (1 400 × 2/j) ouLPV/r (533/133 × 2/j)Association non recommandéeAPV : amprénavir ; fAPV : fosamprénavir ; ATV : atazanavir ; IDV : indinavir ; LPV : lopinavir ; r : ritonavir à faib<strong>le</strong>dose ; SQV : saquinavir ; TPV : tipranavir.− <strong>le</strong>s IP sont contre-indiqués avec <strong>le</strong>s statines métabolisées <strong>par</strong> <strong>le</strong> CYP3A4 (simvastatine,atorvastatine), compte t<strong>en</strong>u du risque augm<strong>en</strong>té de rhabdomyolyse. En revanche,l’association est possib<strong>le</strong> avec la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine ;− l’association d’IP avec certains antipaludé<strong>en</strong>s, tels que la quinine et l’halofantrine, qui sont<strong>des</strong> substrats du CYP3A, est à éviter [43]. La prescription de quinine chez ces pati<strong>en</strong>ts seraréalisée sous surveillance de l’ECG (BIII). Bi<strong>en</strong> que la méfloquine soit métabolisée <strong>par</strong> <strong>le</strong>CYP3A, il ne semb<strong>le</strong> pas y avoir d’interaction cliniquem<strong>en</strong>t significative avec <strong>le</strong> ritonavir [44] ;− <strong>le</strong> suivi thérapeutique pharmacologique du tacrolimus ou de la ciclosporine sera r<strong>en</strong>forcéchez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts transplantés infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.• L’effet inducteur de certains IP diminue <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations d’éthinylœstradiol (risqued’effet contraceptif diminué avec <strong>le</strong>s pilu<strong>le</strong>s faib<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dosées) et de la méthadone (risquede syndrome de sevrage).• L’absorption de l’atazanavir <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce d’anti-acide est diminuée chez certainspati<strong>en</strong>ts. L’association d’atazanavir et d’inhibiteur de la pompe à protons (IPP) n’est pasrecommandée ; la prise d’atazanavir et d’anti-H 2ou de gel d’hydroxyde d’aluminium et demagnésium doit être décalée dans <strong>le</strong> temps (BIIb).38394040178 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Effet de certains médicam<strong>en</strong>ts sur <strong>le</strong>s IPL’administration de rifampicine est contre-indiquée avec <strong>le</strong>s IP (voir Chapitre 13). Lesassociations avec la rifabutine ou <strong>le</strong>s anti-épi<strong>le</strong>ptiques justifi<strong>en</strong>t un suivi thérapeutique pharmacologique.INDICATIONS DES DOSAGES PLASMATIQUESD’ANTIRÉTROVIRAUXLe suivi thérapeutique pharmacologique (therapeutic drug monitoring ou TDM <strong>des</strong> Anglo-Saxons) ou « dosage plasmatique <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts » a été proposé pour adapter la posologie<strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts pour <strong>le</strong>squels la relation conc<strong>en</strong>tration/effet (thérapeutique ou toxique)est meil<strong>le</strong>ure que la relation dose/effet. En effet, la variabilité <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations obt<strong>en</strong>uespour une même posologie expose au risque d’activité sous-optima<strong>le</strong> et d’effets indésirab<strong>le</strong>s.Un certain nombre d’argum<strong>en</strong>ts plaid<strong>en</strong>t <strong>en</strong> faveur d’une utilisation du suivi thérapeutiquepharmacologique pour individualiser et optimiser la posologie de certains antirétroviraux. Lerationnel <strong>en</strong> a été développé dans <strong>des</strong> revues généra<strong>le</strong>s réc<strong>en</strong>tes [45, 46].Les dosages sont, à l’heure actuel<strong>le</strong>, indiqués pour <strong>le</strong>s INNTI et <strong>le</strong>s IP, dans certainessituations [47, 48]. Toute adaptation posologique doit être évaluée <strong>par</strong> un contrô<strong>le</strong> <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations15 jours à 1 mois plus tard, et <strong>par</strong> un suivi virologique rapproché <strong>en</strong> cas dediminution de dose.IndicationsInitiation du traitem<strong>en</strong>tLa réalisation d’un dosage précoce (<strong>en</strong>tre J15 et M1) est recommandée (BIII) dans uncertain nombre de situations dans l’objectif d’adapter la posologie pour optimiser la réponsevirologique et diminuer la toxicité :– <strong>en</strong> cas d’interaction médicam<strong>en</strong>teuse att<strong>en</strong>due <strong>en</strong>tre IP et INNTI et dans <strong>le</strong>s multithérapiescomp<strong>le</strong>xes comportant plusieurs IP avec ou sans INNTI ;– chez <strong>le</strong>s mala<strong>des</strong> co-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC ou <strong>le</strong> VHB, même <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’élévation<strong>des</strong> transaminases et chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t atteint d’une insuffisance hépatique ;– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> poids extrêmes ;– chez la femme <strong>en</strong>ceinte dans certaines situations : <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier lors de l’initiation dutraitem<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dant la grossesse (dosage <strong>des</strong> IP à S30-S32) et lors d’échec thérapeutique(voir Chapitre 6) ;– <strong>en</strong> cas d’infection opportuniste traitée <strong>par</strong> <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s avec <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s <strong>des</strong> interactionssont prévisib<strong>le</strong>s ;– <strong>en</strong> cas de malabsorption.ÉchecsLa réalisation de dosages est recommandée <strong>en</strong> cas d’échec virologique précoce lorsquela réduction de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est insuffisante (interactions, variabilité, observance…) oulors d’un rebond virologique après obt<strong>en</strong>tion d’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> (AIII). Uneaugm<strong>en</strong>tation rapide de la posologie de l’IP pourrait permettre de r<strong>en</strong>forcer l’efficacité antivira<strong>le</strong>sans changer <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> biais d’une augm<strong>en</strong>tation de la conc<strong>en</strong>tration plasmatique(voir Chapitre 4).En cas d’échec virologique durab<strong>le</strong>, la réalisation d’un dosage pourrait éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t faire<strong>en</strong>visager une augm<strong>en</strong>tation de la posologie afin d’atteindre une conc<strong>en</strong>tration résiduel<strong>le</strong>plus é<strong>le</strong>vée et d’augm<strong>en</strong>ter <strong>le</strong> quoti<strong>en</strong>t inhibiteur (BIII). Les risques accrus d’intolérance oude toxicité après augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> doses doiv<strong>en</strong>t être évalués et discutés avec <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t.PHARMACOLOGIE DES ANTIRÉTROVIRAUX 179
ToxicitéLa réalisation d’un dosage est préconisée devant une toxicité dose-dép<strong>en</strong>dante (<strong>par</strong>exemp<strong>le</strong>, troub<strong>le</strong>s neuropsychiques et efavir<strong>en</strong>z, cytolyse hépatique et IP) (BII). On ne saitpas si <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations é<strong>le</strong>vées sont susceptib<strong>le</strong>s d’augm<strong>en</strong>ter la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> complicationsmétaboliques à long terme [49]. Toutefois, <strong>le</strong>s risques de diminution d’activité antivira<strong>le</strong>après réduction de dose doiv<strong>en</strong>t être considérés.Réalisation <strong>des</strong> prélèvem<strong>en</strong>tsLa mesure de la conc<strong>en</strong>tration résiduel<strong>le</strong> (<strong>par</strong> ext<strong>en</strong>sion appelée C min) est la plus simp<strong>le</strong>à réaliser et la plus faci<strong>le</strong> à interpréter.Le prélèvem<strong>en</strong>t sanguin sera effectué <strong>le</strong> matin avant la prise, <strong>en</strong> respectant <strong>le</strong>s horaires<strong>par</strong> rapport à l’interval<strong>le</strong> habituel <strong>en</strong>tre deux prises. Un prélèvem<strong>en</strong>t au mom<strong>en</strong>t du « pic »de conc<strong>en</strong>tration (voisin de la C max) pourra être effectué <strong>en</strong> plus de la C min, lors de difficultésde diagnostic <strong>en</strong>tre malabsorption et problème d’adhésion. Un dosage non programmé pourcontrô<strong>le</strong>r l’adhésion peut être réalisé, avec l’accord du pati<strong>en</strong>t, au mom<strong>en</strong>t de la consultation,quel que soit l’horaire de la dernière prise. La posologie <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts antirétroviraux,l’heure et la date de la dernière prise et l’heure et la date du prélèvem<strong>en</strong>t doiv<strong>en</strong>tobligatoirem<strong>en</strong>t accompagner <strong>le</strong> prélèvem<strong>en</strong>t pour assurer la meil<strong>le</strong>ure interprétation.L’interprétation sera fonction de la demi-vie de la molécu<strong>le</strong> et de l’heure de la dernière prise.En début de traitem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s prélèvem<strong>en</strong>ts doiv<strong>en</strong>t être réalisés à l’état d’équilibre, <strong>en</strong>treJ15 et M1 pour <strong>le</strong>s IP et l’efavir<strong>en</strong>z et à M1 pour la névirapine. Lorsque la posologie d’unantirétroviral a été augm<strong>en</strong>tée ou diminuée au vu <strong>des</strong> résultats de dosages plasmatiques,une mesure <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations à la posologie adaptée doit être effectuée pour <strong>en</strong> contrô<strong>le</strong>rla validité 15 jours à un mois après.Dosage et contrô<strong>le</strong> de qualitéLe délai de r<strong>en</strong>du <strong>des</strong> résultats doit être compatib<strong>le</strong> avec une adaptation <strong>des</strong> posologiesà la consultation suivante : un délai maximal de r<strong>en</strong>du de 15 jours est recommandé.Les dosages <strong>des</strong> INNTI et IP sont réalisés dans <strong>le</strong> plasma (ou à défaut dans <strong>le</strong> sérum)<strong>par</strong> <strong>des</strong> techniques chromatographiques (chromatographie liquide haute performance,CLHP) et sont codifiés B120 à la nom<strong>en</strong>clature <strong>des</strong> actes de biologie pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>par</strong><strong>le</strong>s caisses d’Assurance maladie.La mise au point et la validation d’une technique de dosage nécessite deux prérequisindisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s :– la fourniture de principe actif pur <strong>par</strong> <strong>le</strong>s industriels. Ces produits sont fournis à titregracieux sous formes chimiques diverses (« base » ou « sel »), pouvant d’ail<strong>le</strong>urs varierd’un lot à l’autre ;– la <strong>par</strong>ticipation à un contrô<strong>le</strong> de qualité externe.Le dosage intracellulaire <strong>des</strong> métabolites phosphorylés <strong>des</strong> INTI est disponib<strong>le</strong> dans unlaboratoire à visée de recherche [50]. L’intérêt clinique de ces dosages n’est pas aujourd’huidémontré.Limites et conditions d’interprétationDeux étu<strong>des</strong> récemm<strong>en</strong>t publiées réalisées chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> succès thérapeutiqueont montré que la variabilité intra-individuel<strong>le</strong> <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations <strong>des</strong> IP était importante[51, 52]. Il faut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t rappe<strong>le</strong>r que la fluctuation <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations <strong>en</strong> cas d’oubli oude décalage de prises sera d’autant plus importante que la demi-vie du médicam<strong>en</strong>t estcourte <strong>par</strong> rapport à l’interval<strong>le</strong> de temps <strong>en</strong>tre deux prises. Ces résultats ne remett<strong>en</strong>t pas<strong>en</strong> cause l’intérêt de la mesure <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations dans <strong>le</strong>s situations précédemm<strong>en</strong>tcitées, mais relativis<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur intérêt chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts dont la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est indétectab<strong>le</strong>.180 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 10-VI Zone de conc<strong>en</strong>trations plasmatiques résiduel<strong>le</strong>s <strong>des</strong> INNTI et <strong>des</strong>IP, habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t efficaces sur <strong>le</strong>s virus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s, et bi<strong>en</strong> tolérées. Tous <strong>le</strong>s IP, sauf<strong>le</strong> nelfinavir, sont utilisés avec une faib<strong>le</strong> dose de ritonavirMédicam<strong>en</strong>tConc<strong>en</strong>trations plasmatiques résiduel<strong>le</strong>s (ng/ml)Amprénavir 800-3 000Atazanavir 200-1 000Indinavir 150-800Lopinavir/r3 000-8 000 (conc<strong>en</strong>tration lopinavir)Nelfinavir 1 000-4 000Saquinavir 200-4 000Efavir<strong>en</strong>z 1 000-4 000Névirapine 4 000-8 000Le tab<strong>le</strong>au 10-VI résume <strong>le</strong>s zones de conc<strong>en</strong>trations efficaces généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t admisespour <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> une souche de virus sauvage. Ces conc<strong>en</strong>trations ont étédéterminées à <strong>par</strong>tir <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations mesurées dans <strong>le</strong>s essais cliniques aux posologiesrecommandées [25, 36, 51,53, 54]. En l’abs<strong>en</strong>ce de données, il n’est pas possib<strong>le</strong> de proposerune « marge thérapeutique » pour <strong>le</strong> tipranavir ; la conc<strong>en</strong>tration résiduel<strong>le</strong> moy<strong>en</strong>nemesurée chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts recevant la posologie de 500/200 mg deux fois <strong>par</strong> jour estd’<strong>en</strong>viron 25 µg/ml (41 µM).L’interprétation <strong>des</strong> dosages plasmatiques, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier dans <strong>le</strong>s situations diffici<strong>le</strong>s,sera réalisée au cours d’une réunion pluridisciplinaire associant clinici<strong>en</strong>s, virologues etpharmacologues.Points forts• Les inhibiteurs de protéase sont pot<strong>en</strong>tialisés <strong>par</strong> une faib<strong>le</strong> dose de ritonavir (IP/r), cequi permet d’<strong>en</strong> améliorer <strong>le</strong>s caractéristiques pharmacocinétiques et d’obt<strong>en</strong>ir <strong>des</strong>conc<strong>en</strong>trations résiduel<strong>le</strong>s très supérieures aux CI 90<strong>des</strong> virus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s.• L’association d’un IP avec <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts métabolisés <strong>par</strong> <strong>le</strong> CYP3A et à margethérapeutique étroite doit être évitée.• Seu<strong>le</strong>s certaines statines peuv<strong>en</strong>t être associées aux IP ; la simvastatine et l’atorvastatinesont contre-indiquées.• L’effet inducteur <strong>des</strong> IP/r diminue <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations de méthadone.Le groupe d’expert recommande :– de mesurer <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations résiduel<strong>le</strong>s plasmatiques <strong>des</strong> IP et/ou <strong>des</strong> INNTIdans <strong>le</strong>s situations suivantes : échec (AI), interactions médicam<strong>en</strong>teuses (AII),insuffisance hépatique ou co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC ou <strong>le</strong> VHB (AII), <strong>en</strong>fant (AII),femme <strong>en</strong>ceinte (BIII). L’interprétation <strong>des</strong> dosages plasmatiques doit se fairedans <strong>le</strong> cadre d’une réunion pluridisciplinaire associant au moins clinici<strong>en</strong>s, virologueset pharmacologues ;– de contrô<strong>le</strong>r rapidem<strong>en</strong>t l’effet <strong>des</strong> adaptations posologiques sur <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trationsplasmatiques <strong>des</strong> antirétroviraux et sur la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> (A) ;– d’<strong>en</strong>courager l’évaluation <strong>des</strong> relations <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètres pharmacologiqueset l’efficacité et la tolérance pour <strong>le</strong>s nouvel<strong>le</strong>s associations thérapeutiques.PHARMACOLOGIE DES ANTIRÉTROVIRAUX 181
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11Co-infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHet <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatitesLes co-infections VIH-VHC et VIH-VHB/VHD sont dev<strong>en</strong>ues <strong>des</strong> facteurs importants deco-morbidité et de mortalité <strong>en</strong> raison de l’augm<strong>en</strong>tation de la durée de vie <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>traitées pour <strong>le</strong> VIH. La principa<strong>le</strong> difficulté est d’intégrer, au sein d’une stratégie thérapeutiquegloba<strong>le</strong>, <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts anti-VIH, d’une <strong>par</strong>t, et anti-VHC ou anti-VHB, d’autre<strong>par</strong>t.Une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> pluridisciplinaire (médecin VIH, hépatologue, alcoologue, addictologue,psychiatre, réseaux de soins, associations, etc.) est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> pour pouvoir pr<strong>en</strong>dre<strong>en</strong> compte de manière optima<strong>le</strong> ces co-infections, <strong>en</strong> conservant la qualité de vie <strong>des</strong><strong>personnes</strong> concernées. L’évaluation de l’hépatite <strong>par</strong> <strong>le</strong>s hépatologues doit être la plus précocepossib<strong>le</strong>.Si une guérison peut être <strong>en</strong>visagée dans l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC, l’objectif thérapeutiquepour <strong>le</strong> VHB est d’obt<strong>en</strong>ir une susp<strong>en</strong>sion de la réplication vira<strong>le</strong> B. Cep<strong>en</strong>dant, la régressionde la fibrose et la prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> complications de la cirrhose (dont la surv<strong>en</strong>ue d’uncarcinome hépatocellulaire) constitu<strong>en</strong>t aussi un objectif du traitem<strong>en</strong>t pouvant <strong>en</strong> euxmêmesjustifier d’une initiation ou de la poursuite d’un traitem<strong>en</strong>t dirigé contre <strong>le</strong> virus hépatotrope[1].CO-INFECTION VIH-VHCÉpidémiologieLa séropréval<strong>en</strong>ce de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH a étéestimée <strong>en</strong> France à 24,3 p. 100 <strong>en</strong> 2004 [2]. Cette préval<strong>en</strong>ce varie beaucoup <strong>en</strong> fonction<strong>des</strong> étu<strong>des</strong> réalisées et surtout <strong>des</strong> mo<strong>des</strong> de transmission <strong>des</strong> infections vira<strong>le</strong>s, allant demoins de 10 p. 100 chez <strong>le</strong>s homo- ou bisexuels jusqu’à plus de 90 p. 100 chez <strong>le</strong>s usagersde drogues injectab<strong>le</strong>s. Bi<strong>en</strong> que l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC ne soit transmise sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t quedans moins de 1 p. 100 <strong>des</strong> cas <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s coup<strong>le</strong>s « stab<strong>le</strong>s », de plus <strong>en</strong> plus de cas detransmission sexuel<strong>le</strong> sont rapportés <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s homosexuels masculins, <strong>en</strong> général porteursdu VIH ou lors de transmission simultanée VIH-VHC à l’occasion de pratiques sexuel<strong>le</strong>straumatisantes non protégées. Ceci doit conduire à r<strong>en</strong>forcer <strong>le</strong>s messages de prév<strong>en</strong>tion.Bi<strong>en</strong> que <strong>le</strong>s lésions hépatiques induites <strong>par</strong> l’infection chronique <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC soi<strong>en</strong>tactuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t une cause importante de mortalité et de morbidité chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t 58 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts co-infectés ont eu <strong>en</strong> 2004 une évaluation del’activité inflammatoire et de la fibrose hépatique et près de la moitié de ces pati<strong>en</strong>ts évaluésont reçu un traitem<strong>en</strong>t [2].CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 185
Histoire naturel<strong>le</strong>Influ<strong>en</strong>ce du VIH sur l’histoire naturel<strong>le</strong> du VHCL’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH augm<strong>en</strong>te la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHC d’un facteur 2 à 8, ce qui <strong>en</strong>traîne,d’une <strong>par</strong>t, une augm<strong>en</strong>tation du risque de transmission mère-<strong>en</strong>fant (de 3 à 20 p. 100) etde transmission sexuel<strong>le</strong> (de 0 à 3 p. 100) du VHC <strong>par</strong> rapport à la mono-infection VHC et,d’autre <strong>par</strong>t, une diminution de la guérison spontanée après une hépatite aiguë C [3].L’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH aggrave <strong>le</strong> pronostic de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC, avec une progressionplus rapide de la fibrose et la surv<strong>en</strong>ue de formes rares mais graves d’hépatite fibrosantecho<strong>le</strong>statique. Le taux de cirrhose est multiplié <strong>par</strong> un facteur 2 à 5 et <strong>le</strong> délaid’ap<strong>par</strong>ition de cel<strong>le</strong>-ci est deux fois plus court (7 à 14 ans). Les facteurs de risque dedétérioration histologique ne sont pas clairem<strong>en</strong>t id<strong>en</strong>tifiés. Cep<strong>en</strong>dant, un taux de CD4inférieur à 200/mm 3 est un facteur indép<strong>en</strong>dant associé à une progression plus rapide dela maladie VHC dans la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> [2]. En revanche, <strong>le</strong>s relations <strong>en</strong>tre la <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> VIH, <strong>le</strong> taux de CD4 et la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHC sont imprécises. Avant traitem<strong>en</strong>t, il n’ypas de corrélation <strong>en</strong>tre la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH et la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHC, dont l’augm<strong>en</strong>tationn’a été observée qu’après une chute importante du taux de CD4. Par ail<strong>le</strong>urs, il est importantde ret<strong>en</strong>ir que la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHC n’est pas corrélée à la progression de la maladievira<strong>le</strong> C.Les sujets co-infectés ont <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs d’autres facteurs d’aggravation de la fibrosecomme une surconsommation d’alcool, une stéatose plus fréqu<strong>en</strong>te d’origine souv<strong>en</strong>t comp<strong>le</strong>xe(métabolique, vira<strong>le</strong> C, médicam<strong>en</strong>teuse) et une toxicité hépatique plus fréqu<strong>en</strong>te <strong>des</strong>antirétroviraux. Ces co-facteurs expliqu<strong>en</strong>t que, dans cette population, <strong>le</strong> VHC puisse êtreresponsab<strong>le</strong> d’un tiers <strong>des</strong> décès observés [4].Influ<strong>en</strong>ce du VHC sur l’histoire naturel<strong>le</strong> du VIHBi<strong>en</strong> que <strong>le</strong>s résultats <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> publiées soi<strong>en</strong>t contradictoires, il ne semb<strong>le</strong> pas y avoirde ret<strong>en</strong>tissem<strong>en</strong>t de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC sur l’évolution de la maladie VIH, que ce soit <strong>en</strong>termes de progression de la maladie VIH, de restauration immunitaire sous multithérapie oude mortalité [5-13].Diagnostic et bilan de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHCDiagnostic biologique et virologiqueToute personne porteuse d’une infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH doit bénéficier d’une recherched’anticorps anti-VHC <strong>par</strong> un test ELISA de dernière génération. Il est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t très importantde contrô<strong>le</strong>r <strong>le</strong> statut sérologique <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts uniquem<strong>en</strong>t évalués <strong>par</strong> <strong>le</strong>s tests ELISAde première génération (1990-1991) et de maint<strong>en</strong>ir une surveillance sérologique régulière,au moins annuel<strong>le</strong>, chez <strong>le</strong>s sujets négatifs dont l’exposition au risque persiste.Au cours de l’hépatite aiguë C, <strong>le</strong>s anticorps anti-VHC ne sont détectab<strong>le</strong>s que 3 à8 semaines après l’infection.La recherche d’une réplication vira<strong>le</strong> C <strong>par</strong> <strong>le</strong>s tests de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> <strong>le</strong>s plus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>sdoit être effectuée systématiquem<strong>en</strong>t au cours de l’infection aiguë lorsque <strong>le</strong> test sérologiqueest positif. La mesure de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> doit éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être effectuée chez toutepersonne dont <strong>le</strong> test sérologique est négatif, lorsqu’il existe une élévation inexpliquée <strong>des</strong>transaminases chez <strong>des</strong> sujets exposés au risque VHC. Plusieurs techniques de déterminationde la virémie qualitative et quantitative sont disponib<strong>le</strong>s. Les techniques réc<strong>en</strong>tesfondées sur <strong>des</strong> techniques de PCR <strong>en</strong> temps réel ou de TMA (transcription mediatedamplification) doiv<strong>en</strong>t être privilégiées pour étudier la réplication vira<strong>le</strong>, car el<strong>le</strong>s prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>tla meil<strong>le</strong>ure s<strong>en</strong>sibilité [14]. Les résultats doiv<strong>en</strong>t être exprimés <strong>en</strong> UI /ml et <strong>en</strong> log d’UI/ml.186 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Au cours du traitem<strong>en</strong>t de l’hépatite vira<strong>le</strong> C, l’utilisation <strong>des</strong> techniques de PCR <strong>en</strong>temps réel est recommandée car el<strong>le</strong>s offr<strong>en</strong>t une très bonne s<strong>en</strong>sibilité. L’utilisation de lamême technique pour suivre l’efficacité <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts au cours du temps est recommandée<strong>en</strong> raison de la variabilité de quantification <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tes techniques commercialisées[15]. De plus, il faut signa<strong>le</strong>r que <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ces significatives de quantification dela <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> selon <strong>le</strong>s génotypes du VHC ont été observées d’une technique à l’autre,y compris pour <strong>le</strong>s nouvel<strong>le</strong>s techniques de PCR <strong>en</strong> temps réel.La prés<strong>en</strong>ce d’une virémie VHC témoigne de la réplication vira<strong>le</strong> et doit conduire à uneévaluation de l’atteinte hépatique.La détermination du génotype du VHC se fait <strong>en</strong> pratique courante <strong>par</strong> <strong>des</strong> techniquesfondées sur l’amplification de la région 5’ non codante du génome viral ou de l’amplificationde la région NS5b. Les techniques de sérotypage, plus simp<strong>le</strong>s mais moins précises, sontdéconseillées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH du fait d’une moindre s<strong>en</strong>sibilité [16].Chez tout pati<strong>en</strong>t infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC, il est recommandé de déterminer <strong>le</strong> génotype duVHC et d’apprécier la virémie VHC <strong>par</strong> <strong>le</strong>s métho<strong>des</strong> <strong>le</strong>s plus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s qui sont à la foisquantitative et qualitative (AIIa). La détermination du génotype du VHC et la quantificationde la virémie plasmatique fourniss<strong>en</strong>t <strong>des</strong> élém<strong>en</strong>ts d’information indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s pour prédirel’efficacité du traitem<strong>en</strong>t, mais ne r<strong>en</strong>seign<strong>en</strong>t pas sur la gravité de l’atteinte hépatique.Évaluation de l’atteinte hépatiqueEl<strong>le</strong> guide et conditionne l’attitude thérapeutique et la surveillance du pati<strong>en</strong>t. El<strong>le</strong> compr<strong>en</strong>dhabituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un premier bilan qui comporte au minimum <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts suivants :– ASAT, ALAT, γ-GT, phosphatases alcalines, bilirubine tota<strong>le</strong> et conjuguée, albuminémie;– numération-formu<strong>le</strong> sanguine, plaquettes ;– taux de prothrombine (+ facteur V si traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> antivitamine K ou diminution duTP) ;– ARN VHC (techniques de PCR ou TMA) ;– génotype VHC ;– anticorps anti-HBc, Ag HBs, anticorps anti-HBs ;– sérologie de l’hépatite A (anticorps anti-VHA IgG) ;– α-fœtoprotéine (si suspicion de cirrhose) ;– échographie abdomina<strong>le</strong>.Il est important de souligner qu’un bilan normal n’exclut pas l’exist<strong>en</strong>ce de lésions <strong>par</strong>foissévères.Si ce premier bilan ne montre pas de signes évid<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> faveur de lésions de cirrhose,une évaluation <strong>des</strong> lésions histologiques doit être réalisée. Le but de cette évaluation estdoub<strong>le</strong> :– discuter l’indication thérapeutique. Cep<strong>en</strong>dant, si l’indication thérapeutique est poséed’emblée (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t est infecté <strong>par</strong> un génotype 2 ou 3, ou s’il existe <strong>des</strong>manifestations extrahépatiques…) ou rejetée d’emblée (<strong>en</strong> raison d’une contre-indicationabsolue), cette évaluation aura moins d’utilité ;– diagnostiquer une fibrose sévère ou une cirrhose, qui nécessit<strong>en</strong>t une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>et une surveillance spécifique.L’évaluation de l’atteinte hépatique peut se faire <strong>par</strong> ponction-biopsie hépatique ou <strong>par</strong><strong>des</strong> techniques non invasives.Ponction-biopsie hépatique (PBH)La PBH est réalisée au cours d’une brève hospitalisation, <strong>par</strong>fois <strong>en</strong> hôpital de jour danscertaines conditions (voie trans<strong>par</strong>iéta<strong>le</strong>, abs<strong>en</strong>ce de complication immédiate, résid<strong>en</strong>ce àmoins de 30 minutes d’un c<strong>en</strong>tre hospitalier, retour à domici<strong>le</strong> accompagné, prés<strong>en</strong>ce d’untiers à domici<strong>le</strong>, bonne compréh<strong>en</strong>sion du pati<strong>en</strong>t <strong>des</strong> complications possib<strong>le</strong>s…).CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 187
El<strong>le</strong> est réalisée <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t <strong>par</strong> voie trans<strong>par</strong>iéta<strong>le</strong>, après repérage échographique,mais toujours sous échographie <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de nodu<strong>le</strong>(s), d’angiome ou d’obstac<strong>le</strong> anatomique,ou <strong>par</strong> voie transjugulaire <strong>en</strong> cas de troub<strong>le</strong>s de la coagulation. Une sédationappropriée, voire une anesthésie généra<strong>le</strong> rapide augm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t substantiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong> confortdu geste et son acceptation <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t.La réalisation d’une PBH est associée à <strong>des</strong> complications chez 1 à 5 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tset à une mortalité variant <strong>en</strong>tre 1/1 000 à 1/10 000 [17]. De plus, la PBH a deux limites importantesque sont l’erreur d’échantillonnage et la variabilité interobservateur. La PBH est habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tinterprétée à l’aide d’un score semi-quantitatif d’activité nécrotico-inflammatoireet de fibrose, <strong>le</strong> plus utilisé étant <strong>le</strong> score METAVIR composé de quatre gra<strong>des</strong> d’activité etde cinq sta<strong>des</strong> de fibrose. Le score de Knodell est de moins <strong>en</strong> moins utilisé et <strong>le</strong> scored’Ishak, qui compr<strong>en</strong>d sept sta<strong>des</strong> de fibrose, est surtout utilisé dans <strong>le</strong>s pays anglo-saxons(Tab<strong>le</strong>au 11-I).Classifications METAVIR et Ishak et indications thérapeutiques (cases gri-Tab<strong>le</strong>au 11-Isées)Grade de fibroseGrade d’activité (nécrose)METAVIR Ishak Nul<strong>le</strong> Minime Modérée SévèrePas de fibrose F0 F0 A0 A1 A2 A3Fibrose porta<strong>le</strong> F1 F1/F2 A0 A1 A2 A3Quelques septa F2 F3 A0 A1 A2 A3Nombreux septa F3 F4 A0 A1 A2 A3Cirrhose F4 F5/F6 A0 A1 A2 A3La PBH n’est pas un préalab<strong>le</strong> au traitem<strong>en</strong>t. Son indication est aussi à nuancer <strong>en</strong>fonction de la volonté du pati<strong>en</strong>t qui peut suffire, dans certains cas, à indiquer <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t(<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez <strong>le</strong>s femmes co-infectées avant <strong>le</strong> début d’une grossesse pour éviter latransmission mère-<strong>en</strong>fant du VHC).En dehors <strong>des</strong> lésions de sévérité d’hépatite chronique, la PBH permet éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t derechercher <strong>des</strong> étiologies associées :– <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier une stéatose avec <strong>par</strong>fois <strong>des</strong> lésions de stéato-hépatite (dues au VHClui-même et/ou favorisées dans ce contexte <strong>par</strong> <strong>le</strong>s dyslipidémies ou <strong>le</strong> surpoids) ou liéeaux traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux ;– une toxicité médicam<strong>en</strong>teuse (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>des</strong> lésions de cytopathie mitochondria<strong>le</strong>);– <strong>des</strong> lésions secondaires à la prise d’alcool ou de drogues ;– <strong>des</strong> atypies cellulaires <strong>en</strong> faveur d’une tumeur maligne à type de carcinomehépatocellulaire ;– et plus rarem<strong>en</strong>t, <strong>des</strong> signes <strong>en</strong> faveur d’infections opportunistes (analyses spécifiques<strong>en</strong> virologie, bactériologie, voire mycologie <strong>par</strong> recherche directe et/ou une mise <strong>en</strong>culture).Autres métho<strong>des</strong> d’évaluation de la fibroseChez <strong>en</strong>viron la moitié <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts mono-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC, <strong>le</strong>s tests non invasifs defibrose (élastométrie et tests biochimiques) apport<strong>en</strong>t <strong>des</strong> informations com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong>s à laPBH <strong>en</strong> termes de grade d’activité et de stade de fibrose et permett<strong>en</strong>t d’éviter cel<strong>le</strong>-ci.Plusieurs scores biochimiques directs ou indirects de fibrose ont été étudiés chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts co-infectés [18,19] (voir Annexe 1). Ces scores permett<strong>en</strong>t de différ<strong>en</strong>cier <strong>le</strong>s188 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
pati<strong>en</strong>ts ayant une fibrose nul<strong>le</strong> ou minime, <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant une fibrose modérée àsévère. Des étu<strong>des</strong> de validation indép<strong>en</strong>dante de ces tests sont <strong>en</strong> cours.Les résultats <strong>des</strong> tests biochimiques doiv<strong>en</strong>t être analysés avec précision dans unedémarche de cohér<strong>en</strong>ce. Des déviations marquées d’un seul marqueur (hyperbilirubinémieconstitutionnel<strong>le</strong> ou médicam<strong>en</strong>teuse, hémolyse quel<strong>le</strong> qu’<strong>en</strong> soit la cause, syndromeinflammatoire) peuv<strong>en</strong>t conduire à une mauvaise interprétation du test. Enfin, ces tests n’ontaucune va<strong>le</strong>ur <strong>en</strong> cas d’hépatite aiguë ou de cytolyse médicam<strong>en</strong>teuse importante oud’augm<strong>en</strong>tation importante <strong>des</strong> γ-GT liée aux traitem<strong>en</strong>ts. D’autres tests ou scores sontactuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t. L’élastométrie ultrasonore impulsionnel<strong>le</strong> (Fibroscan ® ) estune technique non invasive qui permet de mesurer de manière objective, quantitativem<strong>en</strong>tet indép<strong>en</strong>damm<strong>en</strong>t de l’opérateur, la dureté du foie qui est corrélée au degré de fibrosehépatique. Plusieurs étu<strong>des</strong> montr<strong>en</strong>t une performance diagnostique qui varie <strong>en</strong>tre 80 et97 p. 100 pour la détermination <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts degrés de fibrose. Cette méthode permetaussi de suivre la progression de la maladie hépatique au stade de cirrhose. Cette techniquea été évaluée chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés [20].Plusieurs étu<strong>des</strong>, réalisées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts mono-infectés, suggèr<strong>en</strong>t que l’association<strong>des</strong> tests biochimiques et de l’élastométrie permet d’améliorer l’évaluation de la fibrose. Enpratique, et sous réserve de validation de ces tests chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés, on peutproposer <strong>en</strong> première int<strong>en</strong>tion de réaliser un ou plusieurs marqueurs biochimiques et sipossib<strong>le</strong> une élastométrie (BIIa). En cas de concordance, la biopsie hépatique est inuti<strong>le</strong>.En revanche, une biopsie hépatique doit être <strong>en</strong>visagée dès lors que son résultat peutinfluer sur la décision thérapeutique (AIII), s’il existe une discordance <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s tests ou avecl’élastométrie (AIII), s’il existe un doute sur une co-morbidité associée ou si <strong>le</strong>s tests sontininterprétab<strong>le</strong>s (BIIa). Des étu<strong>des</strong> doiv<strong>en</strong>t être réalisées pour mieux évaluer cette stratégiechez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés (AIII).Cep<strong>en</strong>dant, l’abs<strong>en</strong>ce de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>par</strong> l’Assurance maladie de certains tests biologiques(notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong> Fibrotest ® ) et l’abs<strong>en</strong>ce de codification de l’élastométrie, r<strong>en</strong>forcées<strong>par</strong> une grande dis<strong>par</strong>ité géographique d’accès à ces métho<strong>des</strong>, constitu<strong>en</strong>t un obstac<strong>le</strong>aux soins pour certains pati<strong>en</strong>ts et impos<strong>en</strong>t qu’el<strong>le</strong>s soi<strong>en</strong>t rapidem<strong>en</strong>t évaluées <strong>par</strong> <strong>le</strong>sautorités de santé.Manifestations extrahépatiques du VHC chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectésLes manifestations cliniques de vascularites cryoglobulinémiques chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts coinfectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-VHC ne diffèr<strong>en</strong>t pas de cel<strong>le</strong>s retrouvées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts mono-infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC.Bi<strong>en</strong> que rares, <strong>le</strong>s vascularites cryoglobulinémiques représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t la plus sévère <strong>des</strong>atteintes extrahépatiques chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés. Les manifestations cliniques principa<strong>le</strong>ssont une neuropathie périphérique dista<strong>le</strong>, s<strong>en</strong>sitive ou s<strong>en</strong>sitivomotrice, <strong>des</strong> lésionscutanées à type de purpura et/ou d’ulcères récidivants, une glomérulonéphrite membranoproliférativeet <strong>des</strong> arthralgies. La cryoglobulinémie est mixte de type II, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t avecun composant monoclonal IgM-κ, avec une activité rhumatoïde. D’autres anomalies biologiquessont fréqu<strong>en</strong>tes chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés, mais sans impact clinique auth<strong>en</strong>tifié : anticorpsantinucléaires, anticorps anticardiolipine, thrombopénie. Il n’y a pas, <strong>en</strong> dehors d’uncontexte clinique <strong>par</strong>ticulier, de nécessité à rechercher de tel<strong>le</strong>s anomalies biologiques (BIII).Le traitem<strong>en</strong>t antirétroviral n’a pas d’efficacité sur <strong>le</strong>s manifestations extrahépatiques de lavascularite cryoglobulinémique. En revanche, un traitem<strong>en</strong>t anti-VHC efficace, avec uneréponse virologique prolongée, permet une réponse clinique complète de la vascularite.Les données réc<strong>en</strong>tes laiss<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>ser qu’une grande <strong>par</strong>tie <strong>des</strong> vascularites « associéesà l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH » sont <strong>en</strong> fait <strong>en</strong> rapport avec une co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC. Le rô<strong>le</strong>de l’immunité cellulaire dans la pathogénie <strong>des</strong> vascularites cryoglobulinémiques est suggéré<strong>par</strong> <strong>des</strong> taux de lymphocytes CD4 supérieurs à 250/mm 3 lors du développem<strong>en</strong>t deces vascularites chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés.CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 189
En pratique, devant l’exist<strong>en</strong>ce de manifestations cliniques extrahépatiques du VHC, ilconvi<strong>en</strong>t de rechercher une cryoglobulinémie et de doser <strong>le</strong> C3, <strong>le</strong> C4, <strong>le</strong> CH50 et <strong>le</strong>s anticorpsantinucléaires et anticardiolipine. En dehors de ce contexte, aucun de ces exam<strong>en</strong>sn’est nécessaire (AIII). Devant l’exist<strong>en</strong>ce d’une vascularite symptomatique, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tde l’hépatite vira<strong>le</strong> C est nécessaire, quel que soit <strong>le</strong> stade de fibrose (BIIa).Conséqu<strong>en</strong>ces de l’infection à VHC sur <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviralImpact du VHC sur <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antirétrovirauxParmi <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tes classes d’antirétroviraux, <strong>le</strong>s INNTI et <strong>le</strong>s IP sont ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tmétabolisés <strong>par</strong> <strong>le</strong> foie (via <strong>le</strong>s cytochromes), contrairem<strong>en</strong>t aux INTI, à l’exception del’abacavir qui est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t métabolisé au niveau hépatique. Les INNTI et <strong>le</strong>s IP peuv<strong>en</strong>tvoir <strong>le</strong>urs propriétés pharmacologiques significativem<strong>en</strong>t modifiées <strong>en</strong> cas de cirrhose,avec <strong>des</strong> conséqu<strong>en</strong>ces pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s <strong>en</strong> termes d’efficacité antirétrovira<strong>le</strong>, mais aussi detoxicité. Dans la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> cas, <strong>le</strong>s adaptations posologiques chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts cirrhotiquesne sont pas définies a priori dans <strong>le</strong>s RCP de ces antirétroviraux, et <strong>le</strong>s contreindicationspeuv<strong>en</strong>t être liées à un risque accru d’hépatotoxicité et/ou à une insuffisancede données, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s <strong>le</strong>s plus réc<strong>en</strong>tes (Tab<strong>le</strong>au 11-II).Tab<strong>le</strong>au 11-II Antirétroviraux et cirrhose (d’après Salmon-Céron D et al. Presse Méd, 2005)CirrhoseChild A Child B Child CAbacavir 300 mg × 2 À éviter Contre-indiqué (1)Atazanavir/r STP Contre-indiqué (1) Contre indiqué (1)Efavir<strong>en</strong>z 600 mg/j, STP STP Contre-indiqué (1)Fosamprénavir/r STP STP Contre-indiqué (1)Nelfinavir 750 mg × 2/j (2) , STP STP STPNévirapine 200 mg × 2, STP STP Contre-indiqué (1)Lopinavir/r 400/100 mg × 2/j STP Contre-indiqué (1)Saquinavir/r 1 000/100 × 2/j STP Contre-indiqué (1)Tipranavir/r STP Contre-indiqué (1) Contre-indiqué (1)(1) Sous réserve de l’abs<strong>en</strong>ce d’alternatives thérapeutiques.(2) Réduction de dose de 30 p. 100 (non cirrhotique) à 50 p. 100 (cirrhotique).STP : suivi thérapeutique pharmacologique.Une hépatotoxicité sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral survi<strong>en</strong>t chez 2 à 20 p. 100 <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts co-infectés <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> étu<strong>des</strong>. Les pati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>tant une hépatite chroniqueC ont un risque plus é<strong>le</strong>vé d’hépatotoxicité médicam<strong>en</strong>teuse. Si <strong>le</strong> nelfinavir ap<strong>par</strong>aîtcomme moins à risque au sein de la classe <strong>des</strong> IP, l’utilisation d’un IP/r ne semb<strong>le</strong>pas augm<strong>en</strong>ter <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue d’une hépatoxicité <strong>par</strong> rapport à l’IP seul. Ce risquesemb<strong>le</strong> plus é<strong>le</strong>vé avec <strong>le</strong> tipranavir chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts mono-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Enl’abs<strong>en</strong>ce d’étu<strong>des</strong> disponib<strong>le</strong>s chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-VHC, il convi<strong>en</strong>td’être prud<strong>en</strong>t lors de l’utilisation de cette molécu<strong>le</strong> dans cette population (AIII).Le risque d’hépatotoxicité chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés est lié aux modifications pharmacologiquesdéjà évoquées, mais aussi à un déterminisme immuno-al<strong>le</strong>rgique, à une190 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
toxicité directe, à une restauration immunitaire et/ou à une stéato-hépatite (syndromemétabolique et/ou cytopathie mitochondria<strong>le</strong> dus au traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, ou VHC degénotype 3).Impact <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux sur l’hépatite vira<strong>le</strong> CL’instauration d’une multithérapie antirétrovira<strong>le</strong> a <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t un effet bénéfique surl’évolution de la maladie hépatique C. Il n’existe cep<strong>en</strong>dant pas d’argum<strong>en</strong>t définitif <strong>en</strong>faveur de l’utilisation d’une molécu<strong>le</strong> ou d’une classe antirétrovira<strong>le</strong> <strong>par</strong> rapport à une autre,même si ce point reste débattu.Interactions <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tde l’hépatite CL’association ribavirine + didanosine et, dans une moindre mesure, l’association ribavirine+ stavudine sont fortem<strong>en</strong>t déconseillées du fait du risque majeur de pancréatite aiguëet/ou de cytopathie mitochondria<strong>le</strong> [21]. Par ail<strong>le</strong>urs, l’introduction d’une bithérapie <strong>par</strong> interféron(IFN) + ribavirine est susceptib<strong>le</strong> de majorer <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue d’une anémie <strong>par</strong>insuffisance médullaire chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> zidovudine du fait de sa myélotoxicité.Une surveillance r<strong>en</strong>forcée de l’hémogramme est justifiée dans cette situation.En pratiqueLa mise <strong>en</strong> route d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral chez un pati<strong>en</strong>t co-infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-VHC :• ne doit pas être retardée et doit respecter <strong>le</strong>s recommandations actuel<strong>le</strong>s ;• doit éviter l’utilisation d’antirétroviraux hépatotoxiques, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier ;– <strong>en</strong> cas d’insuffisance hépatocellulaire modérée (cirrhose Child B), utiliser avec prud<strong>en</strong>ce<strong>le</strong>s INNTI, <strong>le</strong>s IP/r et l’abacavir (AIII) ;– <strong>en</strong> cas d’insuffisance hépatique sévère (cirrhose Child C), éviter <strong>le</strong>s INNTI, <strong>le</strong>s IP/ret l’abacavir, sauf si aucune autre alternative thérapeutique n’est <strong>en</strong>visageab<strong>le</strong> (AII) (voirTab<strong>le</strong>au 11-II)– <strong>en</strong> cas de bithérapie anti-VHC concomitante, proscrire la didanosine et déconseil<strong>le</strong>rl’utilisation de zidovudine et de stavudine (AIa) ;• nécessite un suivi rapproché <strong>des</strong> fonctions hépatiques (AIII) ;• doit s’appuyer sur <strong>le</strong>s résultats de dosages pharmacologiques, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>en</strong> cas<strong>en</strong> cas d’insuffisance hépatocellulaire (AIIb) ;• nécessite de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>le</strong>s addictions (alcool, médicam<strong>en</strong>ts, etc.).Traitem<strong>en</strong>t de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHCIndications thérapeutiquesL’objectif principal du traitem<strong>en</strong>t anti-VHC est d’obt<strong>en</strong>ir une réponse virologique prolongéedéfinie <strong>par</strong> un ARN VHC indétectab<strong>le</strong> (<strong>en</strong> utilisant <strong>le</strong>s tests moléculaires <strong>le</strong>s plus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s)24 semaines après la fin du traitem<strong>en</strong>t.En cas d’hépatite C aiguë, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t peut très largem<strong>en</strong>t réduire <strong>le</strong> risque de passageà la chronicité. Si l’ARN VHC n’est pas indétectab<strong>le</strong> spontaném<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s trois mois suivant<strong>le</strong> début de l’infection aiguë, un traitem<strong>en</strong>t anti-VHC doit être proposé (AIIa).En cas d’hépatite C chronique, <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> de suivi à long terme chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts monoinfectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC, confirmées <strong>par</strong> quelques étu<strong>des</strong> chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés, montr<strong>en</strong>tque la réponse virologique prolongée est souv<strong>en</strong>t cliniquem<strong>en</strong>t corrélée à l’éradicationvira<strong>le</strong>, à l’amélioration <strong>des</strong> lésions histologiques hépatiques et à un risque plus faib<strong>le</strong> deprogression (cirrhose, décomp<strong>en</strong>sation et carcinome hépatocellulaire).CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 191
Plusieurs facteurs prédictifs de réponse virologique prolongée ont été id<strong>en</strong>tifiés chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés VIH-VHC : génotype VHC 2 ou 3 ; <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHC basse(< 800 000 UI/ml) ; abs<strong>en</strong>ce de cirrhose ; âge de moins de 40 ans ; taux d’ALAT é<strong>le</strong>vé(> 3 fois la norma<strong>le</strong>) ; abs<strong>en</strong>ce de consommation d’alcool.À l’inverse, <strong>le</strong> principal facteur prédictif de mauvaise réponse virologique prolongée est <strong>le</strong>génotype 1. Le rô<strong>le</strong> délétère d’un taux de lymphocytes CD4 bas (< 200/mm 3 ) lors de l’initiationdu traitem<strong>en</strong>t anti-VHC, qui avait été observé avec la bithérapie utilisée il y a plusieurs années,n’est pas formel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t retrouvé avec la bithérapie compr<strong>en</strong>ant un interféron pégylé.Critères d’indication/de choix du traitem<strong>en</strong>t anti-VHCLa décision de traitem<strong>en</strong>t sera au mieux prise au sein d’une concertation multidisciplinaireoù la <strong>par</strong>o<strong>le</strong> du pati<strong>en</strong>t trouve une place ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>, <strong>en</strong> intégrant <strong>le</strong>s critères suivants.• Histologie. L’indication du traitem<strong>en</strong>t anti-VHC est une fibrose hépatique significative(≥ F2 au score METAVIR), quel que soit <strong>le</strong> degré d’activité, ou une fibrose hépatique modérée(F1) associée à <strong>des</strong> signes d’activité importante (≥ A2) (AIa).• Génotype VHC. Les recommandations internationa<strong>le</strong>s et cel<strong>le</strong>s de la confér<strong>en</strong>ce europé<strong>en</strong>nede cons<strong>en</strong>sus de 2005 sont d’instaurer un traitem<strong>en</strong>t anti-VHC sans nécessitéd’évaluer <strong>le</strong>s lésions histologiques hépatiques dans <strong>le</strong>s cas suivants : infection <strong>par</strong> un génotype2 ou 3, infection <strong>par</strong> un génotype 1 avec une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHC faib<strong>le</strong> (< 800 000 UI/ml).Pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés de génotype 1 dont la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHC est é<strong>le</strong>vée, la décisiond’instaurer un traitem<strong>en</strong>t doit intégrer <strong>le</strong> stade de la maladie hépatique, compte t<strong>en</strong>udu faib<strong>le</strong> pourc<strong>en</strong>tage de réponse virologique prolongée dans ce cas. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts dont l’évaluation histologique hépatique a montré un stade avancé de fibrosedevrai<strong>en</strong>t bénéficier d’un traitem<strong>en</strong>t (AIII) (Figure 11-1).Génotype 2/3Manifestations extrahépatiquesGénotype 1/4ARN VHC< 800 000 UI/ml> 800 000 UI/mlFibrose 0/1 Fibrose ≥ 2Traitem<strong>en</strong>tSurveillanceTraitem<strong>en</strong>tFigure 11-1Indications thérapeutiques <strong>des</strong> hépatites vira<strong>le</strong>s C <strong>en</strong> fonction du génotype.192 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
• Biochimie. Le taux de transaminases (ALAT) n’est pas corrélé au stade de la fibrosehépatique, notamm<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés VIH-VHC. La normalité <strong>des</strong> transaminasesn’est pas un argum<strong>en</strong>t pour différer un traitem<strong>en</strong>t anti-VHC. Dans cette situation,l’évaluation de l’atteinte hépatique fournit <strong>des</strong> élém<strong>en</strong>ts uti<strong>le</strong>s pour débuter ou différer <strong>le</strong>traitem<strong>en</strong>t anti-VHC.• Clinique. L’instauration d’un traitem<strong>en</strong>t anti-VHC sans évaluation <strong>des</strong> lésions histologiqueshépatiques est indiquée <strong>en</strong> cas d’atteinte extrahépatique, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de vascularitecryoglobulinémique. En cas de cirrhose décomp<strong>en</strong>sée (Child Pugh stade B ou C),<strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts compr<strong>en</strong>ant de l’interféron sont contre-indiqués. La transplantation hépatique,quand el<strong>le</strong> est possib<strong>le</strong>, doit être <strong>en</strong>visagée <strong>le</strong> plus tôt possib<strong>le</strong> (AIIb).En l’abs<strong>en</strong>ce de fibrose significative (F0-F1) sur <strong>des</strong> évaluations répétées, quel que soit<strong>le</strong> génotype du VHC, et <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de souhait spécifique du pati<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t anti-VHC n’est pas recommandé. Une surveillance est alors indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>, biologique (transaminases),<strong>par</strong> <strong>le</strong>s marqueurs non invasifs de fibrose (sériques ou ultrasoniques), <strong>par</strong> l’échographiehépatique annuel<strong>le</strong> et, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, la réévaluation de l’atteinte histologique.Stratégies de traitem<strong>en</strong>tPlusieurs situations peuv<strong>en</strong>t être distinguées selon que la personne co-infectée reçoitou non un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.Pati<strong>en</strong>t non traité pour <strong>le</strong> VIH et sans indication de traitem<strong>en</strong>t pour <strong>le</strong> VIHIl s’agit de la situation la plus simp<strong>le</strong> puisqu’el<strong>le</strong> s’adresse à une personne immunocompét<strong>en</strong>te.Dans cette situation, la conduite du traitem<strong>en</strong>t pour <strong>le</strong> VHC est proche de cel<strong>le</strong> préconiséechez <strong>le</strong>s sujets mono-infectés. Cep<strong>en</strong>dant, il convi<strong>en</strong>t de rester att<strong>en</strong>tif au risque dediminution <strong>des</strong> lymphocytes CD4 d’<strong>en</strong>viron 100/mm 3 (sans variation de pourc<strong>en</strong>tage) sousinterféron. Ce risque, associé à l’effet délétère du faib<strong>le</strong> taux de CD4 sur la vitesse de progressionde la fibrose, justifie l’institution plus précoce d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>en</strong> cas deco-infection, dès que <strong>le</strong> taux <strong>des</strong> CD4 approche 350/mm 3 .Pati<strong>en</strong>t recevant un traitem<strong>en</strong>t antirétroviralLes traitem<strong>en</strong>ts de l’hépatite C chez un pati<strong>en</strong>t recevant un traitem<strong>en</strong>t antirétroviralétai<strong>en</strong>t peu prescrits il y a quelques années <strong>en</strong> raison d’un risque é<strong>le</strong>vé de surv<strong>en</strong>ue d’effetsindésirab<strong>le</strong>s et d’interactions médicam<strong>en</strong>teuses. Ce risque est actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plus faib<strong>le</strong>compte t<strong>en</strong>u de la mise à disposition de nouvel<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>des</strong> nouveauxINTI), mais éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’une meil<strong>le</strong>ure gestion <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s et de l’utilisation pluslarge <strong>des</strong> facteurs de croissance.Modalités de traitem<strong>en</strong>t et résultats att<strong>en</strong>dusHépatite C aiguëLes modalités du traitem<strong>en</strong>t de l’hépatite aiguë C sont discutées. El<strong>le</strong>s repos<strong>en</strong>t sur l’utilisationd’interféron pégylé (à la dose de 1,5 µg/kg/sem ou de 180 µg/sem) et de ribavirine (àla dose de 800 mg/j) (AII). Les résultats <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> qui port<strong>en</strong>t sur de petits nombres depati<strong>en</strong>ts montr<strong>en</strong>t une réponse virologique prolongée qui va de 0 à 71 p. 100, inférieure àcel<strong>le</strong> observée chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts mono-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC [22-24].Hépatite C chroniqueLe traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> hépatites chroniques chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés repose sur l’utilisationd’interféron pégylé et de ribavirine (AIa). Les résultats <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> RIBAVIC, APRICOTet ACTG A5671 confirm<strong>en</strong>t la supériorité de l’association interféron pégylé et ribavirine surCO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 193
la bithérapie avec interféron standard [21, 25-27]. Les taux de réponse prolongée sontmoins importants que ceux retrouvés dans <strong>le</strong>s gran<strong>des</strong> étu<strong>des</strong> réalisées chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsmono-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC et <strong>le</strong>s arrêts de traitem<strong>en</strong>t antiviral C pour intolérance sont plusfréqu<strong>en</strong>ts.La posologie recommandée est de 1,5 µg/kg/sem ou 180 µg/sem d’interféron pégylé(AIa). En ce qui concerne la ribavirine, la dose utilisée dans <strong>le</strong>s essais cliniques était de800 mg/j pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un VHC de génotype 1 ou 4. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>le</strong>s résultatsd’étu<strong>des</strong> pilotes soulign<strong>en</strong>t l’intérêt de doses plus importantes (1 000 à 1200 mg/j ou15 mg /kg/j) ou de doses adaptées à la conc<strong>en</strong>tration plasmatique de ribavirine (AIIb). Enrevanche, chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un VHC de génotype 2 ou 3, la ribavirine à la dosede 800 mg/j semb<strong>le</strong> suffisante et l’augm<strong>en</strong>tation de la dose n’améliore pas la réponse virologiqueprolongée (AIIa).Le mainti<strong>en</strong> <strong>des</strong> doses optima<strong>le</strong>s d’interféron ou de ribavirine concourt à une plus grandeefficacité du traitem<strong>en</strong>t. Pour maint<strong>en</strong>ir ces doses, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>sde ces médicam<strong>en</strong>ts est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>.L’évaluation de la virémie <strong>par</strong> une technique id<strong>en</strong>tique et s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong> est un élém<strong>en</strong>t fondam<strong>en</strong>talde l’évaluation de la réponse thérapeutique. El<strong>le</strong> implique une mesure de la<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> avant <strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t, puis aux semaines 4, 12, 24, à la fin du traitem<strong>en</strong>tet 3 et 6 mois après (AIIa). La réponse virologique prolongée est définie <strong>par</strong> la dis<strong>par</strong>itionde l’ARN VHC p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t et 6 mois après l’arrêt du traitem<strong>en</strong>t. La rechute estdéfinie <strong>par</strong> la dis<strong>par</strong>ition de l’ARN VHC sous traitem<strong>en</strong>t, puis sa réap<strong>par</strong>ition après l’arrêtdu traitem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s trois premiers mois. La non-réponse est définie <strong>par</strong>la persistance ou la réap<strong>par</strong>ition sous traitem<strong>en</strong>t de l’ARN VHC.Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une réponse virologique prolongée, un dosage de l’ARN VHCà 1 ou 2 ans peut être proposé pour dépister <strong>le</strong>s exceptionnel<strong>le</strong>s rechutes tardives (BIII).L’évaluation de l’atteinte hépatique <strong>par</strong> la PBH ou <strong>par</strong> <strong>des</strong> métho<strong>des</strong> non invasives après<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t est importante, quel<strong>le</strong> que soit la réponse thérapeutique. El<strong>le</strong> a pour objectifs,d’une <strong>par</strong>t, d’adapter <strong>le</strong> rythme de surveillance hépatique <strong>en</strong> fonction de la fibrose résiduel<strong>le</strong>(dépistage du carcinome hépatocellulaire <strong>par</strong> la réalisation au mieux quadrimestriel<strong>le</strong> ou auminimum bi-annuel<strong>le</strong> d’une échographie abdomina<strong>le</strong> avec dosage de l’α-fœtoprotéine chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une fibrose sévère ou une cirrhose) et, d’autre <strong>par</strong>t, de proposer un nouveautraitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de fibrose résiduel<strong>le</strong> importante (voir p. 197).Durée de traitem<strong>en</strong>t. En cas d’hépatite aiguë C, la durée du traitem<strong>en</strong>t varie <strong>en</strong>tre 24 et48 semaines (AIII).En cas d’hépatite chronique C chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t co-infecté, la durée recommandée de traitem<strong>en</strong>test de 48 semaines, quels que soi<strong>en</strong>t <strong>le</strong> génotype ou la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> initia<strong>le</strong> (AIIa).Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés de génotype 2 ou 3, <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> montr<strong>en</strong>t une diminution dela réponse virologique prolongée avec <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts de 24 semaines. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsporteurs d’un génotype 1, l’intérêt d’un traitem<strong>en</strong>t prolongé de 72 semaines est actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tà l’étude.L’évaluation de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> précoce à 12 semaines de traitem<strong>en</strong>t a une excell<strong>en</strong>teva<strong>le</strong>ur prédictive négative. En l’abs<strong>en</strong>ce d’une baisse significative (> 2 log) de la virémieà 12 semaines, la réponse virologique prolongée est nul<strong>le</strong> et l’arrêt thérapeutique est justifiéchez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une fibrose minime ou modérée (AIIa). La poursuite du traitem<strong>en</strong>tpeut être discutée <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce d’une fibrose marquée lorsqu’il existe une réponsebiochimique définie <strong>par</strong> une diminution franche ou une normalisation <strong>des</strong> transaminases(AIII).L’évaluation de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> à 4 semaines a une bonne va<strong>le</strong>ur prédictive positive deréponse. El<strong>le</strong> permet d’individualiser un petit groupe de pati<strong>en</strong>ts ayant une dis<strong>par</strong>ition de<strong>le</strong>ur ARN VHC avec <strong>le</strong>s tests <strong>le</strong>s plus s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s. Cette indétectabilité a une va<strong>le</strong>ur prédictivepositive de réponse virologique prolongée de 85 p. 100.194 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Bilan préthérapeutique et surveillance. Le but du bilan préthérapeutique est derechercher <strong>le</strong>s contre-indications et d’améliorer <strong>le</strong>s conditions préalab<strong>le</strong>s au traitem<strong>en</strong>t anti-VHC.Il compr<strong>en</strong>d <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts suivants.• Un exam<strong>en</strong> clinique et, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier, un <strong>en</strong>treti<strong>en</strong>, qui évalu<strong>en</strong>t :– <strong>le</strong>s conditions socioprofessionnel<strong>le</strong>s et familia<strong>le</strong>s du pati<strong>en</strong>t, ses conditions de vie ; un<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> avec <strong>des</strong> travail<strong>le</strong>urs sociaux peut être uti<strong>le</strong> au cas <strong>par</strong> cas ;– la nécessité d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> psychologique qui devra être mise <strong>en</strong> place chaquefois que nécessaire ;– la consommation d’alcool et de toxiques (qui ne contre-indique pas <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t anti-VHC mais qui doit être prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> avant <strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t anti-VHC) ;– <strong>le</strong>s prises médicam<strong>en</strong>teuses dont <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts associés.Certains traitem<strong>en</strong>ts comme la zidovudine et la stavudine sont à éviter et la didanosineest à proscrire au cours d’un traitem<strong>en</strong>t anti-VHC <strong>en</strong> raison <strong>des</strong> interactions avecla ribavirine qui peuv<strong>en</strong>t être à l’origine de complications à type d’acidose lactique ou depancréatite. Cela doit faire l’objet de discussions multidisciplinaires afin d’adapter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tanti-VIH et de vérifier son efficacité et sa tolérance avant de débuter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tanti-VHC ;– la tolérance d’un précéd<strong>en</strong>t traitem<strong>en</strong>t anti-VHC afin d’augm<strong>en</strong>ter l’observance du traitem<strong>en</strong>t<strong>par</strong> la prise de mesures adaptées (traitem<strong>en</strong>ts complém<strong>en</strong>taires, mesures socia<strong>le</strong>stel<strong>le</strong>s que <strong>le</strong>s arrêts de travail transitoires ou un mi-temps thérapeutique, un reclassem<strong>en</strong>tprofessionnel ou l’amélioration <strong>des</strong> conditions de logem<strong>en</strong>t) ;– un év<strong>en</strong>tuel désir d’<strong>en</strong>fant, la contraception utilisée et son observance. Il est importantde prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts et <strong>le</strong>urs conjoints de l’effet tératogène de la ribavirine qui contreindique<strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours de grossesse et <strong>le</strong> début d’une grossesse p<strong>en</strong>dant<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t. La conception n’est pas indiquée jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitem<strong>en</strong>ts’il s’agit d’un homme et jusqu’à 4 mois s’il s’agit d’une femme ;– la prés<strong>en</strong>ce d’une cirrhose décomp<strong>en</strong>sée qui contre-indique <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de l’hépatitevira<strong>le</strong> C et doit faire discuter l’indication d’une transplantation hépatique. En revanche,l’exist<strong>en</strong>ce d’une cirrhose non décomp<strong>en</strong>sée ne contre-indique pas <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, mais doitfaire éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t discuter l’indication d’une greffe.• Les pathologies suivantes, lorsque cela est possib<strong>le</strong>, doiv<strong>en</strong>t être prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> oucorrigées avant la mise <strong>en</strong> route du traitem<strong>en</strong>t : dépression et autres pathologies psychiatriquesactuel<strong>le</strong>s ou passées, hématologiques (anémie chronique, hémoglobinopathie), thyroïdi<strong>en</strong>nes(dysthyroïdies fréqu<strong>en</strong>tes), cardiologiques, réna<strong>le</strong>s, ophtalmologiques etpathologies auto-immunes. La recherche d’un diabète, d’une hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong> oud’un surpoids et de <strong>le</strong>urs év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s complications est nécessaire, de même qu’une sur<strong>charge</strong><strong>en</strong> fer qui peut diminuer l’efficacité du traitem<strong>en</strong>t.• Le pati<strong>en</strong>t et un ou plusieurs membres de l’<strong>en</strong>tourage susceptib<strong>le</strong>s de <strong>le</strong> sout<strong>en</strong>ir doiv<strong>en</strong>têtre informés sur <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, son indication, sa durée, ses effets indésirab<strong>le</strong>s, <strong>en</strong><strong>par</strong>ticulier psychiatriques et tératogènes, et ses contraintes (surveillance, rythme <strong>des</strong> consultationset <strong>des</strong> prélèvem<strong>en</strong>ts). Il est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t souhaitab<strong>le</strong> de communiquer au pati<strong>en</strong>tun numéro de téléphone où un membre de l’équipe soignante pourra être joint <strong>en</strong> cas d<strong>en</strong>écessité. Enfin, <strong>le</strong>s coordonnées d’associations de pati<strong>en</strong>ts et <strong>des</strong> lignes téléphoniquesd’aide seront fournies. Les techniques d’injection d’IFN peuv<strong>en</strong>t être <strong>en</strong>seignées au coursd’une consultation d’éducation thérapeutique si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t <strong>le</strong> souhaite.• La surveillance recommandée p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t compr<strong>en</strong>d au minimum une consultationm<strong>en</strong>suel<strong>le</strong> au moins p<strong>en</strong>dant la durée du traitem<strong>en</strong>t et une surveillance biologique(Tab<strong>le</strong>au 11-III). El<strong>le</strong> compr<strong>en</strong>dra <strong>des</strong> consultations supplém<strong>en</strong>taires, <strong>des</strong> avis spécialisés,<strong>des</strong> dosages de lactates <strong>en</strong> fonction de l’évolution p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t. Une augm<strong>en</strong>tationde la cytolyse doit faire rechercher une prise d’alcool, une toxicité médicam<strong>en</strong>teuse, unemaladie hépatique intercurr<strong>en</strong>te, une stéatose, un surdosage <strong>des</strong> antirétroviraux ou unecytopathie mitochondria<strong>le</strong>. Il ne faut pas oublier chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts cirrhotiques <strong>le</strong> dépistageCO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 195
Tab<strong>le</strong>au 11-IIISurveillance minima<strong>le</strong> au cours du traitem<strong>en</strong>t anti-VHCSurveillance Préthérapeutique J0 S2 S4,S8Exam<strong>en</strong>cliniqueNFSplaquettesS12 S16,S20S24 S28,S32S36 S40,S44x x x x x x x x x xx x x x x x x x x x xASAT, ALAT, γ-GT x x x x x x x x x xTSH X x x x xCréatininémie,uricémiex x x x x xCD4 et <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> VIHGénotypage VHCARN VHCquantitatifβ-hCGplasmatiquesÉchographieet α-FP <strong>en</strong> casde cirrhosex x x x x x x x x xxx x x x x xx x x x x x x x x x xx x x x x xS48systématique du carcinome hépatocellulaire <strong>par</strong> échographie et dosage de l’α-fœtoprotéinetous <strong>le</strong>s 3 mois, de l’hypert<strong>en</strong>sion porta<strong>le</strong> <strong>par</strong> <strong>en</strong>doscopie digestive haute et de l’insuffisancehépatique <strong>par</strong> <strong>le</strong> dosage du TP, de la bilirubinémie et de l’albuminémie.• Les effets indésirab<strong>le</strong>s <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts. Les effets indésirab<strong>le</strong>s de l’interféron pégyléet de la ribavirine sont plus fréqu<strong>en</strong>ts chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés que chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsmono-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC. Plus de 90 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t, et plus d’unquart <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts arrêt<strong>en</strong>t prématurém<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur traitem<strong>en</strong>t [21, 25, 26]. Tous <strong>le</strong>s effortsdoiv<strong>en</strong>t être réalisés p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t pour maint<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s doses optima<strong>le</strong>s d’interféronpégylé et de ribavirine. Tout sera mis <strong>en</strong> œuvre pour pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, voire anti-Sous bithérapie VHC, près de 50 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ont une baisse d’au moins2 g/dl du taux d’hémoglobine <strong>en</strong> cours de traitem<strong>en</strong>t, et 10 à 16 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsont une hémoglobine inférieure à 10 g/dl [21, 26]. Cette anémie est responsab<strong>le</strong>d’une baisse importante de la qualité de vie <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts et d’une réduction de ladose moy<strong>en</strong>ne de ribavirine, diminuant l’efficacité thérapeutique. El<strong>le</strong> peut être traitée<strong>par</strong> l’administration d’érythropoïétine (NeoRecormon © 30 000 UI/sem, Aranesp© , 3 µg/kg/2 sem ou Eprex ® 40 000 UI/sem) qui doit être instaurée <strong>en</strong> fonctionde la cinétique de la baisse de l’hémoglobine et du taux d’hémoglobine (< 10,5 g/dl)(AIa). La fréqu<strong>en</strong>ce de l’anémie justifie de rechercher avant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t unecar<strong>en</strong>ce martia<strong>le</strong> qui devra être corrigée.196 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
ciper ces effets indésirab<strong>le</strong>s pour maint<strong>en</strong>ir une qualité de vie du pati<strong>en</strong>t optima<strong>le</strong>, garantede la poursuite du traitem<strong>en</strong>t.Les autres effets indésirab<strong>le</strong>s de l’interféron et de la ribavirine sont prés<strong>en</strong>tés dansl’annexe 2 (p. 212), ainsi que <strong>le</strong>s modalités détaillées de <strong>le</strong>ur prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>.Les réseaux et associations de <strong>personnes</strong> atteintes jou<strong>en</strong>t un rô<strong>le</strong> important dans la prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> globa<strong>le</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>en</strong> termes d’information, de souti<strong>en</strong> et d’aide àl’observance. En fonction de la tolérance et si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t est d’accord, un <strong>en</strong>treti<strong>en</strong> avec <strong>le</strong>médecin du travail ou <strong>le</strong> médecin traitant peut être uti<strong>le</strong> pour décider d’un mi-temps thérapeutiqueet/ou d’un aménagem<strong>en</strong>t du poste de travail, voire d’un arrêt de travail comp<strong>le</strong>t.CirrhoseLa prés<strong>en</strong>ce d’une cirrhose nécessite une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> hépatologique (AIII). En prés<strong>en</strong>ced’une cirrhose comp<strong>en</strong>sée (stade A de Child Pugh), <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t a pour objectifimmédiat l’éradication vira<strong>le</strong>, qui permet la stabilisation, voire la réversibilité de la maladiehépatique, réduisant ainsi <strong>le</strong>s risques de complications évolutives, dont la surv<strong>en</strong>ue d’uncarcinome hépatocellulaire qu’il convi<strong>en</strong>t de dépister. La prés<strong>en</strong>ce d’une cirrhose justifie laréalisation annuel<strong>le</strong> ou tous <strong>le</strong>s deux ans d’une fibroscopie œso-gastro-duodéna<strong>le</strong> à larecherche de varices œsophagi<strong>en</strong>nes dont la tail<strong>le</strong> peut conduire à mettre <strong>en</strong> place uneprophylaxie primaire du risque hémorragique <strong>par</strong> <strong>le</strong>s bêtabloquants.Sous réserve d’une tolérance satisfaisante de la bithérapie <strong>par</strong> interféron + ribavirine et<strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’éradication vira<strong>le</strong> à 24 semaines, un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> interféron pégylé seulpeut être poursuivi chez un pati<strong>en</strong>t qui prés<strong>en</strong>te une réponse biochimique significative (normalisationou diminution <strong>des</strong> transaminases) ou <strong>par</strong> d’autres traitem<strong>en</strong>ts antifibrosants quisont <strong>en</strong> cours d’évaluation.En prés<strong>en</strong>ce d’une cirrhose décomp<strong>en</strong>sée avec insuffisance hépatique (ascite, TP < 50p. 100, hyperbilirubinémie conjuguée > 50 μmol/l, hypoalbuminémie), d’hypert<strong>en</strong>sion porta<strong>le</strong>symptomatique (hémorragie digestive) ou de carcinome hépatocellulaire, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong>l’interféron est contre-indiqué, compte t<strong>en</strong>u de la toxicité é<strong>le</strong>vée de l’interféron dans cespopulations (AIIa). L’indication d’une transplantation hépatique doit être discutée <strong>en</strong> milieuspécialisé si l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est bi<strong>en</strong> contrôlée (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH indétectab<strong>le</strong>, CD4> 100/mm 3 ) et s’il n’y a pas d’autres facteurs de co-morbidité. La faisabilité de la transplantationdans cette situation est reconnue et a été évaluée dans <strong>le</strong> protoco<strong>le</strong> ANRS HC08(THEVIC). La survie à 3 ans est de 70 contre 92 p. 100 chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts mono-infectés.Les difficultés principa<strong>le</strong>s <strong>en</strong> sont :– la récidive vira<strong>le</strong> constante (et plus sévère) sur <strong>le</strong> greffon comme chez <strong>le</strong>s monoinfectés;– une toxicité mitochondria<strong>le</strong> fréqu<strong>en</strong>te sur <strong>le</strong> greffon ;– <strong>le</strong>s interactions pharmacologiques <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et <strong>le</strong>s immunosuppresseurs(dosages plasmatiques <strong>des</strong> drogues) ;– la discussion trop tardive de la transplantation (un tiers <strong>des</strong> candidats meur<strong>en</strong>t <strong>en</strong>att<strong>en</strong>te de greffon), expliquant <strong>le</strong> nombre insuffisant de greffes.Il est donc fondam<strong>en</strong>tal d’adresser au c<strong>en</strong>tre de transplantation précocem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tscirrhotiques, si possib<strong>le</strong> avant la première décomp<strong>en</strong>sation (AIIb).Échec du traitem<strong>en</strong>tL’échec du traitem<strong>en</strong>t est défini <strong>par</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de réponse virologique prolongée, qui setraduit <strong>par</strong> une virémie positive 6 mois après l’arrêt du traitem<strong>en</strong>t. Ces pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échecde traitem<strong>en</strong>t doiv<strong>en</strong>t être adressés à <strong>des</strong> services spécialisés <strong>en</strong> hépatologie.Ces échecs correspond<strong>en</strong>t à :– <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts « non-répondeurs » (virémie positive p<strong>en</strong>dant et <strong>en</strong> fin de traitem<strong>en</strong>t) ;– <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts « échappeurs » (virémie négative p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, puis de nouveaupositive avant l’arrêt du traitem<strong>en</strong>t) ;CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 197
– <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts « rechuteurs » (virémie négative <strong>en</strong> fin de traitem<strong>en</strong>t, puis de nouveaupositive au cours du suivi).• Pati<strong>en</strong>ts « non-répondeurs » et/ou « échappeurs ». Chez ces pati<strong>en</strong>ts, il faut distinguer:– <strong>le</strong>s « faux non-répondeurs » virologiques dont <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t n’a pu être m<strong>en</strong>é à termeou dont <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t a été poursuivi à doses insuffisantes quel<strong>le</strong>s qu’<strong>en</strong> soi<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s raisons(effets indésirab<strong>le</strong>s, difficultés d’observance…). Ces pati<strong>en</strong>ts sont susceptib<strong>le</strong>s d’être répondeursà un deuxième traitem<strong>en</strong>t à doses p<strong>le</strong>ines sous réserve d’avoir analysé <strong>le</strong>s raisons del’échec initial et de gérer au mieux <strong>le</strong>s effets indésirab<strong>le</strong>s (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier généraux et hématologiques)(AIII). Compte t<strong>en</strong>u du stade très préliminaire de développem<strong>en</strong>t actuel <strong>des</strong> nouvel<strong>le</strong>smolécu<strong>le</strong>s anti-VHC (voir plus loin), il ne semb<strong>le</strong> pas raisonnab<strong>le</strong> de différer l’initiationd’un deuxième traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> l’association interféron pégylé/ribavirine chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>tantune maladie évolutive et/ou une fibrose avancée, (CIII) ;– <strong>le</strong>s « vrais non-répondeurs » virologiques, dont <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t a été optimal <strong>en</strong> termesde doses, de durée et d’observance. La virémie de ces pati<strong>en</strong>ts sous traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> interféronpégy<strong>le</strong> et ribavirine n’a pas diminué d’au moins 2 log à la fin de la 12 e semaine detraitem<strong>en</strong>t ou ne s’est pas négativée à la 24 e semaine de traitem<strong>en</strong>t. Chez ces pati<strong>en</strong>ts, <strong>le</strong>sdonnées demeur<strong>en</strong>t très <strong>par</strong>cellaires et il n’y a pas d’attitude cons<strong>en</strong>suel<strong>le</strong> recommandée.Cep<strong>en</strong>dant, un nouveau schéma thérapeutique doit être proposé chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayantune fibrose modérée à sévère (F ≥ 2) (AIII).Plusieurs étu<strong>des</strong> chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts mono-infectés, non-répondeurs à une bithérapie, suggèr<strong>en</strong>tque <strong>des</strong> doses plus importantes d’interféron pégylé et/ou de ribavirine pourrai<strong>en</strong>taugm<strong>en</strong>ter <strong>le</strong> taux de réponse virologique prolongée. De même, une trithérapie <strong>par</strong> interféron,ribavirine et amantadine apporte un bénéfice mo<strong>des</strong>te dans cette population. Les résultatsobt<strong>en</strong>us chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts mono-infectés avec l’Albuféron ® , un nouvel inhibiteur de lapolymérase (valopicitabine) ou <strong>en</strong>core avec <strong>le</strong>s nouveaux IP (VX 950 ou Sch 503034) sembl<strong>en</strong>t<strong>en</strong>courageants dans <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> de phases I et II. Les résultats <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> précocessuggèr<strong>en</strong>t que ces molécu<strong>le</strong>s ne seront pas utilisées <strong>en</strong> monothérapie, mais <strong>en</strong> associationavec l’interféron et/ou la ribavirine. Des essais thérapeutiques sont programmés chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts co-infectés.Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une fibrose sévère, un traitem<strong>en</strong>t antifibrosant <strong>par</strong> interféronpégylé à faib<strong>le</strong> dose est actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cours d’essai chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts mono-infectés. Lebénéfice d’une tel<strong>le</strong> approche n’est pas actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t démontré et sa prescription doit sefaire dans <strong>le</strong> cadre d’essais cliniques (AIII).• Pati<strong>en</strong>ts « rechuteurs ». Ces pati<strong>en</strong>ts pourrai<strong>en</strong>t bénéficier d’une nouvel<strong>le</strong> bithérapie<strong>par</strong> interféron pégylé et ribavirine, avec <strong>des</strong> durées plus longues de traitem<strong>en</strong>t, notamm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> cas de réponse virologique précoce plus l<strong>en</strong>te (CIII).Il est ess<strong>en</strong>tiel de promouvoir <strong>des</strong> essais cliniques chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts « non-répondeurs »pour définir de nouvel<strong>le</strong>s stratégies thérapeutiques. L’industrie pharmaceutique doit faciliterla mise à disposition <strong>des</strong> nouvel<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s dans <strong>des</strong> essais de phase IIb.CO-INFECTION VIH-VHBÉpidémiologieDu fait de mo<strong>des</strong> de transmission communs au VIH et au VHB (<strong>par</strong> voie sanguine,sexuel<strong>le</strong> ou de la mère à l’<strong>en</strong>fant), la préval<strong>en</strong>ce de la co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB dans lapopulation <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est é<strong>le</strong>vée. En 2004, on estimait <strong>en</strong> Franceque 7 p. 100 de la population atteinte <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH prés<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> marqueurs sérologiquestémoignant d’une infection ou d’un contact anci<strong>en</strong> avec <strong>le</strong> VHB [2]. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>le</strong> statut198 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
sérologique vis-à-vis du VHB restait souv<strong>en</strong>t inconnu chez près de 20 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.La préval<strong>en</strong>ce de l’infection chronique <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB (Ag HBs ou ADN VHB positifs) estestimée à 7 p. 100. Les plus fortes préval<strong>en</strong>ces sont re<strong>le</strong>vées chez <strong>le</strong>s homosexuels et <strong>le</strong>stoxicomanes. Parmi <strong>le</strong>s porteurs de l’antigène HBs, <strong>le</strong> bilan <strong>des</strong> marqueurs biologiques deréplication du VHB (ADN VHB, statut HBe qui permet de différ<strong>en</strong>cier <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts porteursd’un virus sauvage Ag HBe+ et ceux porteurs d’un virus mutant pré-C avec anticorps anti-HBe+) est incomp<strong>le</strong>t chez plus de 20 p. 100 <strong>des</strong> porteurs de l’Ag HBs. Environ 30 p. 100<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts VIH sont infectés <strong>par</strong> un virus mutant pré-C qui est associé à <strong>des</strong> lésionshépatiques plus sévères. De plus, <strong>le</strong>s deux tiers d’<strong>en</strong>tre eux ont un statut sérologique visà-visdu virus delta inconnu, y compris chez <strong>le</strong>s usagers de drogues.La préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> anticorps anti-HBc isolés est de 17,1 p. 100. La préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> trip<strong>le</strong>sinfections VIH-VHB-VHC a été estimée <strong>en</strong> France <strong>en</strong> 2004 à 1,6 p. 100.L’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB chez ces pati<strong>en</strong>ts est mal connue, du fait del’abs<strong>en</strong>ce trop fréqu<strong>en</strong>te de suivi sérologique et virologique VHB régulier. Les quelques travauxsur <strong>le</strong> sujet suggèr<strong>en</strong>t que l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> antigénémies HBs positives chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsrégulièrem<strong>en</strong>t suivis se situe <strong>en</strong>tre 1 et 3 pour 100 pati<strong>en</strong>ts-années. Ces « nouvel<strong>le</strong>s » antigénémiesHBs positives correspond<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t à <strong>des</strong> contaminations réc<strong>en</strong>tes <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB,y compris chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts vaccinés contre <strong>le</strong> VHB, traduisant une non-application et/ou unefaillite <strong>des</strong> mesures de prév<strong>en</strong>tion. El<strong>le</strong>s peuv<strong>en</strong>t aussi correspondre à <strong>des</strong> réactivations del’infection VHB, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de détérioration immunitaire ou d’arrêt intempestif d’untraitem<strong>en</strong>t antirétroviral actif sur <strong>le</strong> VHB (lamivudine, emtricitabine, ténofovir), non seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tchez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant un profil de type anticorps anti-HBc isolés, mais aussi chez <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts ayant initia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t une cicatrice sérologique d’hépatite B guérie (anticorps anti-HBcet anticorps anti-HBs positifs).Bi<strong>en</strong> que <strong>le</strong>s lésions hépatiques induites <strong>par</strong> l’infection chronique <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB soi<strong>en</strong>t dev<strong>en</strong>uesune cause importante de morbidité et de mortalité chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts porteurs du VIH,seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t 35 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts co-infectés VIH-VHB ont eu <strong>en</strong> 2004 une évaluation del’activité inflammatoire et de la fibrose hépatique alors qu’ils sont près de 71 p. 100 à bénéficierd’un traitem<strong>en</strong>t actif contre <strong>le</strong> VHB. Ce traitem<strong>en</strong>t anti-VHB est prescrit chez 81 p. 100<strong>des</strong> <strong>personnes</strong> traitées <strong>par</strong> antirétroviraux et chez 12 p. 100 <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> co-infectéesnon traitées pour <strong>le</strong>ur VIH.L’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de ces élém<strong>en</strong>ts plaid<strong>en</strong>t pour la nécessité d’un dépistage sérologique et virologiqueVHB comp<strong>le</strong>t et systématique chez l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, (traités ounon), avec titrage <strong>des</strong> anticorps anti-HBs ou recherche de l’ADN VHB <strong>le</strong> cas échéant, à répéterannuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t.Histoire naturel<strong>le</strong>Effets de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH sur l’hépatite BL’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH modifie l’histoire naturel<strong>le</strong> du VHB et aggrave <strong>le</strong> pronostic del’hépatite chronique B [28-30]. L’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH augm<strong>en</strong>te <strong>le</strong> passage à la chronicité<strong>en</strong> cas d’hépatite aiguë B. El<strong>le</strong> <strong>en</strong>traîne une réplication vira<strong>le</strong> B plus importante. El<strong>le</strong> diminue<strong>le</strong>s séroconversions HBe ou HBs spontanées. El<strong>le</strong> augm<strong>en</strong>te la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> réactivationsdu VHB chez <strong>le</strong>s porteurs inactifs du VHB (séroréversions HBe ou HBs) [31]. L’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH accélère la vitesse de progression de la fibrose, <strong>le</strong> développem<strong>en</strong>t de la cirrhoseet du carcinome hépatocellulaire. L’âge, une réplication vira<strong>le</strong> B importante, un taux de lymphocytesCD4 bas, et la persistance de l’Ag HBe sont <strong>des</strong> facteurs prédictifs de mauvaispronostic de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB. D’autres facteurs comme <strong>le</strong>s trip<strong>le</strong>s infections VIH-VHC-VHB ou VIH-VHB-VHD, la consommation d’alcool, <strong>le</strong> génotype G sont aussi <strong>des</strong> facteursindép<strong>en</strong>dants d’aggravation de la fibrose [32].CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 199
Effets de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB sur la progressionde l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHJusqu’à l’avènem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> multithérapies, <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> effectuées n’avai<strong>en</strong>t pas montréd’influ<strong>en</strong>ce de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB sur la survie ou la progression de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Cep<strong>en</strong>dant, <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> réc<strong>en</strong>tes montr<strong>en</strong>t une survie diminuée ou une progression plusrapide vers <strong>le</strong> SIDA <strong>en</strong> cas de co-infection VIH-VHB [33].Rô<strong>le</strong> <strong>des</strong> multithérapies sur l’évolution de la co-infection VIH-VHBLes élévations <strong>des</strong> transaminases <strong>en</strong> cas de co-infection VIH-VHB sont fréqu<strong>en</strong>tes etd’origines diverses :– hépatotoxicité <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts antirétroviraux ou <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts prophylactiques<strong>des</strong> infections opportunistes ;– syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) lié à l’initiation d’une multithérapie antirétrovira<strong>le</strong>,<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier lorsque <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm 3 et <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>cede taux é<strong>le</strong>vés d’ADN VHB (d’où l’importance dans ces situations de l’instauration d’untraitem<strong>en</strong>t de type multithérapie incluant <strong>le</strong> ténofovir et la lamivudine ou l’emtricitabine) (AII) ;– clairance immune du VHB (avec séroconversion HBe et plus rarem<strong>en</strong>t HBs) liée à untraitem<strong>en</strong>t anti-VHB ou à une reconstitution immune <strong>en</strong> rapport avec une multithérapieantirétrovira<strong>le</strong> ;– ap<strong>par</strong>ition de mutants résistants aux analogues nucléosidiques ou nucléotidiques anti-VHB ou à l’arrêt de molécu<strong>le</strong>s actives contre <strong>le</strong> VHB prescrites dans <strong>le</strong> cadre du traitem<strong>en</strong>tcontre <strong>le</strong> VIH.Diagnostic et bilan de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHBLa recherche <strong>des</strong> marqueurs de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB (antigène HBs, anticorps anti-HBc) doit être systématique chez toute personne infectée <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, de même que larecherche d’une immunisation contre <strong>le</strong> VHB (anticorps anti-HBs).Chez tout porteur de l’Ag HBs, une recherche <strong>des</strong> anticorps anti-delta sera effectuée.Une sérologie delta positive doit conduire à la recherche d’une réplication vira<strong>le</strong> du VHD<strong>par</strong> biologie moléculaire (<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHD ou ARN VHD).Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts porteurs de l’Ag HBs, une évaluation de la sévérité de l’hépatite B etdu profil virologique doit être réalisée. El<strong>le</strong> doit compr<strong>en</strong>dre <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts suivants :–un exam<strong>en</strong> clinique à la recherche de signes et de symptômes d’une hépatopathiechronique ;–un dosage répété <strong>des</strong> transaminases dans <strong>le</strong> temps, surtout chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HB<strong>en</strong>égatifs, où <strong>le</strong>s fluctuations sont fréqu<strong>en</strong>tes.Bi<strong>en</strong> qu’il n’y ait pas de corrélation absolue <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> niveau <strong>des</strong> transaminases etl’activité de la maladie, un niveau é<strong>le</strong>vé de transaminases est plus souv<strong>en</strong>t associé à laprés<strong>en</strong>ce d’une maladie évolutive et à la prés<strong>en</strong>ce d’une fibrose.La détermination du profil HBe permet de différ<strong>en</strong>cier, d’une <strong>par</strong>t, <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts porteursd’un virus sauvage (Ag HBe+) <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts porteurs d’un virus mutant pré-C (Ac anti-HBe+)et, d’autre <strong>par</strong>t, d’évaluer la séroconversion HBe sous traitem<strong>en</strong>t, qui est un critère d’efficacitérelatif. Les pati<strong>en</strong>ts Ag HBe+ ont plus souv<strong>en</strong>t un niveau é<strong>le</strong>vé d’ADN du VHB indép<strong>en</strong>damm<strong>en</strong>tdu taux d’ALAT. Les sujets Ac anti-HBe positifs ont souv<strong>en</strong>t une virémie plusfaib<strong>le</strong>, voire nul<strong>le</strong> et souv<strong>en</strong>t fluctuante.Pour la détermination de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> du VHB (ADN VHB), <strong>le</strong> test utilisé doit êtrequantitatif avec une bonne s<strong>en</strong>sibilité. Les meil<strong>le</strong>urs tests sont actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t ceux reposantsur l’amplification génique <strong>en</strong> temps réel. Les résultats doiv<strong>en</strong>t être exprimés <strong>en</strong> UI/ml et<strong>en</strong> log d’UI/ml (1 UI/ml = <strong>en</strong>viron 5 copies/ml ; se référer à la tab<strong>le</strong> du fabricant pour uneconversion précise). Il faut toujours privilégier l’utilisation d’un même test pour suivre la200 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
cinétique de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> chez un pati<strong>en</strong>t donné. Afin d’id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant defaib<strong>le</strong>s réplications vira<strong>le</strong>s, il est <strong>par</strong>fois uti<strong>le</strong>, notamm<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ac anti-HBe positifs,de répéter <strong>le</strong>s mesures de <strong>charge</strong>s vira<strong>le</strong>s du fait de <strong>le</strong>ur fréqu<strong>en</strong>te fluctuation.Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un profil sérologique de type anti-HBc isolé, il est uti<strong>le</strong> d’effectuerun dosage d’ADN VHB afin d’éliminer une infection occulte à VHB qui semb<strong>le</strong> plus fréqu<strong>en</strong>techez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Devant la prés<strong>en</strong>ce isolée d’un Ac anti-HBc, une surveillancede l’ADN VHB doit être systématique <strong>en</strong> cas d’immunosuppression, que cel<strong>le</strong>-cisoit iatrogène ou liée à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ; <strong>en</strong> effet, une réactivation vira<strong>le</strong> (réap<strong>par</strong>itionde l’Ag HBs et/ou d’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHB) peut se produire et l’instauration d’un traitem<strong>en</strong>tpréemptif doit être discutée.Co-infection VIH-VHB-VHDEl<strong>le</strong> est principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t observée chez <strong>le</strong>s sujets contaminés <strong>par</strong> toxicomanie intraveineuse.La préval<strong>en</strong>ce de l’hépatite chronique delta a été estimée à <strong>en</strong>viron 3 p. 100 <strong>des</strong>sujets contaminés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Le traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> est l’interféron, dans sa forme pégylée(aujourd’hui hors AMM), et <strong>le</strong>s modalités thérapeutiques rest<strong>en</strong>t mal codifiées. La plu<strong>par</strong>t<strong>des</strong> étu<strong>des</strong> recommand<strong>en</strong>t un traitem<strong>en</strong>t prolongé de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHD (plusieursannées) <strong>par</strong> l’interféron avec une surveillance de l’ARN VHD. La possib<strong>le</strong> persistance d’uneréplication vira<strong>le</strong> B peut conduire à associer une ou plusieurs molécu<strong>le</strong>s actives sur <strong>le</strong> VHB.Co-infection VIH-VHB-VHCEl<strong>le</strong> est principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t observée chez <strong>le</strong>s sujets contaminés <strong>par</strong> toxicomanie intraveineuse.La préval<strong>en</strong>ce de la co-infection VHB-VHC chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts VIH varie de 0,5 à50 p. 100 selon <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong>, reflétant une origine géographique et <strong>des</strong> mo<strong>des</strong> de contaminationdiffér<strong>en</strong>ts. En France <strong>en</strong> 2004, cette co-infection a été observée chez 1,6 p. 100 <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. L’interaction réciproque <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> VHB et <strong>le</strong> VHC varie dans <strong>le</strong>temps chez au moins 30 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts. En revanche, <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une doub<strong>le</strong>infection VHB-VHC ont <strong>des</strong> lésions hépatiques plus sévères et un risque de carcinomehépatocellulaire plus important.Co-infection VIH-VHB-VHD-VHCLes trip<strong>le</strong>s infections VHB-VHD-VHC sont plus fréqu<strong>en</strong>tes chez <strong>le</strong>s sujets contaminés <strong>par</strong>toxicomanie intraveineuse. El<strong>le</strong>s ont un pronostic sévère qui justifie la recherche systématiquede ces virus chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Compte t<strong>en</strong>u de <strong>le</strong>ur pronostic plus sévère, <strong>le</strong>strip<strong>le</strong>s ou quadrup<strong>le</strong>s infections doiv<strong>en</strong>t être prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong> hépatologie.Évaluation de l’atteinte hépatiqueDevant une élévation <strong>des</strong> transaminases et <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce d’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> détectab<strong>le</strong>du VHB (> 20 000 UI/ml pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBe positifs et > 2000 UI/ml pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsAg HBe négatifs), une évaluation de l’atteinte hépatique doit être réalisée pour déterminer<strong>le</strong> stade de la maladie, <strong>le</strong> risque de progression vers la cirrhose et ses complications, etaider à la décision thérapeutique. Cette évaluation qui a pour but d’évaluer l’activité nécrotico-inflammatoireet la fibrose repose sur l’étude histologique du foie <strong>par</strong> la PBH. Cep<strong>en</strong>dant,la place <strong>des</strong> marqueurs sériques de fibrose et de l’élastométrie ultrasonoreimpulsionnel<strong>le</strong> est probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t superposab<strong>le</strong> à cel<strong>le</strong> proposée pour <strong>le</strong> VHC, comme celaa été montré dans la mono-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB.Une échographie abdomina<strong>le</strong> et un dosage d’α-fœtoprotéine seront réalisés afin derechercher, d’une <strong>par</strong>t, <strong>des</strong> signes directs ou indirects de cirrhose et, d’autre <strong>par</strong>t, un carcinomehépatocellulaire qui peut surv<strong>en</strong>ir à n’importe quel stade de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB(AIIa).CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 201
Traitem<strong>en</strong>t de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHBObjectifs du traitem<strong>en</strong>tL’objectif du traitem<strong>en</strong>t contre <strong>le</strong> VHB est d’obt<strong>en</strong>ir une séroconversion HBs, mais cel<strong>le</strong>cin’est obt<strong>en</strong>ue que chez moins de 10 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB traités <strong>par</strong>interféron ou <strong>par</strong> <strong>le</strong>s analogues nucléosi(ti)diques et est <strong>en</strong>core plus rare chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsco-infectés VIH-VHB. Un objectif plus réaliste est d’obt<strong>en</strong>ir une suppression efficace etdurab<strong>le</strong> de l’ADN VHB qui permet de réduire <strong>le</strong>s lésions nécrotico-inflammatoires du foie etde stopper ou de ral<strong>en</strong>tir la progression de la fibrose. Cela permet de prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong> développem<strong>en</strong>t<strong>des</strong> complications graves que sont la cirrhose, ses complications et <strong>le</strong> carcinomehépatocellulaire (AII).Indications thérapeutiquesLes principaux facteurs à pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte dans l’indication du traitem<strong>en</strong>t de l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB sont la sévérité de la maladie hépatique et <strong>le</strong> niveau de la réplication vira<strong>le</strong>. Letraitem<strong>en</strong>t est indiqué <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de preuves histologiques de maladie active et/ou avancée(inflammation modérée à sévère et/ou une fibrose septa<strong>le</strong> ≥ F2 ; ou une fibrose porta<strong>le</strong>F1 associée à <strong>des</strong> signes d’activité importante ≥ A2) (AIII). Ces indications sont toutefois àtempérer et à élargir chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés VIH-VHB quand il est nécessaire de comm<strong>en</strong>cerun traitem<strong>en</strong>t anti-VIH, compte t<strong>en</strong>u de l’activité de certaines molécu<strong>le</strong>s anti-VIHcontre <strong>le</strong> VHB (BIII).Médicam<strong>en</strong>ts anti-VHBLes médicam<strong>en</strong>ts actifs sur <strong>le</strong> VHB sont nombreux et im<strong>par</strong>faits car l’éradication viral<strong>en</strong>’est obt<strong>en</strong>ue avec aucun de ces traitem<strong>en</strong>ts, dont la durée n’est pas codifiée. Le traitem<strong>en</strong>tinduit <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t une diminution de la réplication vira<strong>le</strong> et <strong>par</strong>fois une séroconversionHBe (à l’exception <strong>des</strong> mutants pré-C), mais aboutit rarem<strong>en</strong>t à une séroconversion HBs,seul garant de la guérison. On dispose de l’interféron pégylé, <strong>des</strong> analogues nucléosidiquesou nucléotidiques.Interféron pégyléRécemm<strong>en</strong>t, l’interféron pégylé α2a a obt<strong>en</strong>u une autorisation de mise sur <strong>le</strong> marchépour <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de l’hépatite chronique B. Dans <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> m<strong>en</strong>ées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsmono-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB, la forme pégylée est mieux tolérée et plus efficace que l’interféronstandard avec une séroconversion HBe chez 22 à 24 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts Ag HBe positifset une réponse combinée (ALAT norma<strong>le</strong> et ADN VHB < 20 000 cp/ml ou 400 cp/ml)chez 36 ou 15 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts Ag HBe négatifs [34-37].Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés VIH-VHB, l’interféron peut être une option intéressante s’iln’existe pas d’indication à débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et surtout <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce del’Ag HBe, d’une réplication vira<strong>le</strong> faib<strong>le</strong>, d’un taux é<strong>le</strong>vé d’ALAT et d’une infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>VHB de génotype A ou B qui sont prédictifs d’une meil<strong>le</strong>ure réponse au traitem<strong>en</strong>t [35, 36,38]. La durée de traitem<strong>en</strong>t est de 48 semaines, quel que soit <strong>le</strong> statut HBe. L’intérêt d’untraitem<strong>en</strong>t prolongé qui avait été suggéré avec l’interféron standard pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsAg HBe négatifs n’a pas été étudié avec l’interféron pégylé.Lamivudine et emtricitabineCe sont deux analogues nucléosidiques actifs sur <strong>le</strong> VIH et <strong>le</strong> VHB.La lamivudine (Epivir ® ) a pour avantage sa simplicité d’utilisation, sa faib<strong>le</strong> toxicité, saprés<strong>en</strong>ce dans de nombreuses multithérapies antirétrovira<strong>le</strong>s et sa bonne efficacité sur laréplication du VHB. Son principal inconvéni<strong>en</strong>t est d’induire constamm<strong>en</strong>t <strong>des</strong> mutations de202 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
ésistance du VHB (YMDD), de l’ordre de 15 à 25 p. 100 <strong>par</strong> an et de 70 à 80 p. 100 à4 ans. L’arrêt brutal de la lamivudine sans relais <strong>par</strong> un autre traitem<strong>en</strong>t expose à un risqueé<strong>le</strong>vé de réactivation vira<strong>le</strong> associé à un rebond clinique et biologique de l’hépatite B, <strong>par</strong>foisgrave [39]. Il est recommandé de ne pas interrompre la lamivudine sans relais <strong>par</strong> unautre traitem<strong>en</strong>t antiviral efficace sur <strong>le</strong> VHB. L’usage de la lamivudine <strong>en</strong> monothérapieanti-VHB n’est pas recommandé chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés. El<strong>le</strong> est donc utilisée au seind’une multithérapie antirétrovira<strong>le</strong> à la posologie de 300 mg/24 h chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH [40].L’emtricitabine (Emtriva ® ) (200 mg/j) est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t efficace, mais son développem<strong>en</strong>tdans l’hépatite B est pour l’instant susp<strong>en</strong>due <strong>en</strong> dehors de son association avec <strong>le</strong> ténofovir.La résistance à la lamivudine est croisée avec cel<strong>le</strong> à l’emtricitabine.Adéfovir et ténofovirL’adéfovir (Hepsera ® ) est un analogue nucléotidique abandonné dans <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t duVIH <strong>en</strong> raison de sa néphrotoxicité aux doses anti-VIH de 60 à 120 mg. Cep<strong>en</strong>dant, il estactif sur <strong>le</strong> VHB et non toxique à la posologie recommandée de 10 mg/j [41, 42]. Chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, <strong>en</strong> relais de la lamivudine ou <strong>en</strong> association, il est efficace surla plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> souches de VHB dev<strong>en</strong>ues résistantes à la lamivudine [43, 44]. Toutefois,on constate l’abs<strong>en</strong>ce de réponse virologique avec l’adéfovir <strong>en</strong> relais de la lamivudine chez8 à 15 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> une souche VHB dev<strong>en</strong>ue résistante à la lamivudine[45]. De plus, la baisse de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHB avec l’adéfovir semb<strong>le</strong> être plus l<strong>en</strong>tequ’avec <strong>le</strong> ténofovir chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés dev<strong>en</strong>us résistants à la lamivudine [46].Enfin, l’incid<strong>en</strong>ce de la résistance à l’adéfovir, qui semblait faib<strong>le</strong> à un an, atteint 15 à20 p. 100 à 4 ans [47]. En cas d’indication d’un traitem<strong>en</strong>t contre <strong>le</strong> VIH, l’utilisation del’adéfovir n’est pas indiquée (préfér<strong>en</strong>ce pour <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s avec une doub<strong>le</strong> activité anti-VHB et anti-VIH). En l’abs<strong>en</strong>ce d’indication d’un traitem<strong>en</strong>t contre <strong>le</strong> VIH, l’adéfovir peutêtre une option. Cep<strong>en</strong>dant, cela est controversé à cause du risque théorique d’induire <strong>des</strong>mutations de résistance du VIH, non confirmé pour <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t [48].Le ténofovir (Viread ® ) est un analogue nucléotidique proche de l’adéfovir, utilisé dans<strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. La plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> évaluant <strong>le</strong> ténofovir dansl’hépatite chronique B sont <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> de cohortes réalisées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-VHB. Dans cette population, <strong>le</strong> ténofovir, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t utilisé <strong>en</strong> associationavec la lamivudine ou l’emtricitabine, est efficace chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBepositifs, Ag HBe négatifs, et pour <strong>le</strong>s virus dev<strong>en</strong>us résistants à la lamivudine [49, 50].Pour ces derniers, <strong>le</strong> ténofovir semb<strong>le</strong> avoir une efficacité supérieure à l’adéfovir [46].Le ténofovir semb<strong>le</strong> éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t avoir une efficacité sur <strong>le</strong>s virus résistants à la lamivudineet ne répondant pas à un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> l’adéfovir, même si <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> conduitesrepos<strong>en</strong>t sur un faib<strong>le</strong> nombre de pati<strong>en</strong>ts [51]. Le traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> ténofovir est pour<strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t associé à un faib<strong>le</strong> taux de résistance du virus d’hépatite B, mais nous disposonsd’un recul insuffisant <strong>en</strong> termes de suivi de ces pati<strong>en</strong>ts. Des mutations de résistanceont été recherchées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHB détectab<strong>le</strong>malgré un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> ténofovir. La mutation rtA194T, <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> mutationsconférant une résistance à la lamivudine, semb<strong>le</strong> être associée à une diminution <strong>des</strong>usceptibilité au ténofovir in vitro [52]. Il faut souligner qu’une surveillance de la fonctionréna<strong>le</strong> est recommandée régulièrem<strong>en</strong>t au cours d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> ténofovir. En casd’indication d’un traitem<strong>en</strong>t pour <strong>le</strong> VIH, chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t co-infecté VIH-VHB, <strong>le</strong> ténofovirassocié à la lamivudine ou à l’emtricitabine semb<strong>le</strong> être <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de choix pour traiter<strong>le</strong> VHB, notamm<strong>en</strong>t sous la forme combinée fixe récemm<strong>en</strong>t commercialisée (Truvada® ). Peu de données exist<strong>en</strong>t sur l’utilisation du ténofovir seul. Une étude réc<strong>en</strong>temontre une efficacité semblab<strong>le</strong> d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> ténofovir seul <strong>par</strong> rapport à l’associationde ténofovir et d’emtricitabine. Il s’agit toutefois d’une cohorte ayant inclus unfaib<strong>le</strong> nombre de pati<strong>en</strong>ts. Les résultats de cette étude doiv<strong>en</strong>t être confirmés.CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 203
EntécavirL’<strong>en</strong>técavir (Baraclude ® ) est un analogue structural de la guanosine nucléoside et vi<strong>en</strong>td’obt<strong>en</strong>ir son autorisation de mise sur <strong>le</strong> marché aux États-Unis. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts monoinfectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB, l’<strong>en</strong>técavir a montré une efficacité supérieure à la lamivudine dansdeux essais cliniques réc<strong>en</strong>ts chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBe positifs et Ag HBe négatifs [53,54]. Cette molécu<strong>le</strong> est bi<strong>en</strong> tolérée. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs de lamivudine, l’incid<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> mutations de résistance à l’<strong>en</strong>técavir est très faib<strong>le</strong>, même si nous disposons d’unrecul peu important pour <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t. Il existe une résistance croisée <strong>en</strong>tre la lamivudineet l’<strong>en</strong>técavir, mais la barrière génétique de l’<strong>en</strong>técavir est plus é<strong>le</strong>vée que la lamivudine,avec nécessité d’accumulation de plusieurs mutations de résistance à la lamivudine pourque <strong>le</strong> VHB devi<strong>en</strong>ne résistant à l’<strong>en</strong>técavir [55]. L’<strong>en</strong>técavir n’est pas actif contre <strong>le</strong> VIH.Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés VIH-VHB, il peut être une option intéressante s’il n’existepas d’indication à débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.De nouveaux antiviraux anti-VHB sont à l’étude <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>squels deux analoguesnucléosidiques (telbivudine et clévudine) qui sont à <strong>des</strong> sta<strong>des</strong> moins avancés de développem<strong>en</strong>t.Stratégies thérapeutiquesDu fait du faib<strong>le</strong> nombre d’étu<strong>des</strong> réalisées dans <strong>le</strong> domaine de la co-infection VIH-VHB,<strong>le</strong>s indications thérapeutiques pour l’hépatite B sont fondées sur <strong>le</strong>s acquis réalisés chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts mono-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB. Les deux <strong>par</strong>amètres pris <strong>en</strong> compte pour l’initiation dutraitem<strong>en</strong>t sont :– <strong>le</strong> niveau d’ADN VHB sérique : supérieur à 20 000 UI/ml chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBepositifs ou supérieur à 2 000 UI/ml chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBe négatifs ;– <strong>le</strong>s lésions histologiques hépatiques (≥ A2 et ≥ F2).Le choix thérapeutique repose sur deux élém<strong>en</strong>ts :– l’indication ou non à un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. S’il n’y a pas d’indication au traitem<strong>en</strong>tanti-VIH, <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts qui prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une doub<strong>le</strong> activité anti-VIH et anti-VHB ne devrontpas être utilisés (AIII). Cette recommandation diffère de cel<strong>le</strong> émise lors de la confér<strong>en</strong>ce decons<strong>en</strong>sus europé<strong>en</strong>ne de mars 2005 sur <strong>le</strong>s co-infections VIH-VHB et VIH-VHC. El<strong>le</strong> estmotivée <strong>par</strong> l’obt<strong>en</strong>tion très prochaine de l’AMM pour <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts ayant une activité anti-VHB sans activité anti-VIH et notamm<strong>en</strong>t l’<strong>en</strong>técavir ;– la prés<strong>en</strong>ce év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> d’une cirrhose.Les figures 11-2 et 11-3 résum<strong>en</strong>t la stratégie thérapeutique de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHBchez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Enfin, notons que la durée du traitem<strong>en</strong>t anti-VHB est indéterminée. L’arrêt du traitem<strong>en</strong>tanti-VHB n’est <strong>en</strong>visageab<strong>le</strong> que dans de rares cas de séroconversion HBe confirmée chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBe positifs ou d’exceptionnels cas de séroconversion HBs.Surveillance du traitem<strong>en</strong>tChez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBs positifs traités pour <strong>le</strong>ur infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB, une surveillanceau moins trimestriel<strong>le</strong> <strong>des</strong> transaminases et de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> du VHB doitêtre réalisée. L’efficacité <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts doit être appréciée sur la baisse continue etla négativation de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>, ainsi que sur la séroconversion HBe. Une résistancedoit être suspectée, après vérification de l’observance, devant l’augm<strong>en</strong>tationconfirmée de plus d’un log de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>. Dans cette situation, la recherche dugène codant la polymérase vira<strong>le</strong> <strong>par</strong> séqu<strong>en</strong>çage de mutations, conférant la résistanceaux molécu<strong>le</strong>s administrées, peut être réalisée. L’id<strong>en</strong>tification de certains résidusmutés sur la polymérase vira<strong>le</strong> peut être une aide à l’adaptation du traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong>econde int<strong>en</strong>tion.204 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Pas d’indication immédiate au traitem<strong>en</strong>t anti-VIHADN VHB, ALAT,Ag HBeTaux d’ADN VHBbasTaux d’ADN VHBé<strong>le</strong>vé (1)SurveillanceÉvaluationhépatiquePas de preuve demaladie active et/ouavancée (2)Preuve histologiquede maladie activeet/ou avancée (3)SurveillancePég-IFN/adéfovir,<strong>en</strong>técavir (4) ettelbivudine si AMMFigure 11-2 Stratégie thérapeutique chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts sans indication de traitem<strong>en</strong>t anti-VIH.(1) ADN VHB > 20 000 Ul/ml pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBe positifs et > 2 000 UI/ml pour <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts Ag HBe négatifs. (2) METAVIR < A2 et/ou < F2. (3) METAVIR ≥ A2 et/ou ≥ F2. (4)Pas de données pour l’<strong>en</strong>técavir et la telbivudine chez <strong>le</strong>s sujets co-infectés. Pég-IFN : interféronpégylé ; LAM : lamivudine ; FTC : emtricitabine ; TDF : ténofovir.VACCINATIONCompte t<strong>en</strong>u du pronostic péjoratif <strong>des</strong> infections vira<strong>le</strong>s multip<strong>le</strong>s, <strong>le</strong>ur prév<strong>en</strong>tion <strong>par</strong>la vaccination VHB doit être systématique. Une <strong>en</strong>quête réc<strong>en</strong>te montre que dans la cohorteAquitaine, 65 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts VIH ont eu une information sur la vaccination contre <strong>le</strong>VHB et 22 p. 100 ont été vaccinés [56].Toute personne sans aucun marqueur du VHB doit être vaccinée contre <strong>le</strong> VHB (AIII).Cette vaccination est moins efficace chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH si <strong>le</strong>s lymphocytesCD4 sont inférieurs à 500/mm 3 . Après vaccination, <strong>le</strong> titre <strong>des</strong> anticorps anti-HBs doit êtredéterminé. L’utilisation de schémas plus int<strong>en</strong>sifs pour augm<strong>en</strong>ter la réponse vaccina<strong>le</strong> doitêtre proposée, si possib<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> cadre d’essais thérapeutiques, si ce titre est insuffisant(< 10 mU/ml).La vaccination contre l’hépatite A <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est recommandéechez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC ou <strong>le</strong> VHB et est indiquée <strong>en</strong> cas de voyage <strong>en</strong>CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 205
Indication immédiate au traitem<strong>en</strong>t anti-VIHADN VHB é<strong>le</strong>vé (1)ADN VHB basCirrhosePas derésistance à lalamuvidineRésistanceà lalamuvidineMultithérapie sans ténofovirLamivudine/emtricitabinesi possib<strong>le</strong>Multithérapie incluantténofovir pluslamivudine/emtricitabineMultithérapie incluantténofovir pluslamivudine/emtricitabineSubstituer un INTI<strong>par</strong> ténofovir ouajouter ténofovirFigure 11-3 Stratégie thérapeutique chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une doub<strong>le</strong> indication VIH-VHB.(1) ADN VHB > 20 000 UI/ml pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts Ag HBe positifs et > 2 000 UI/ml pour <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts Ag HBe négatifs.zone d’<strong>en</strong>démie et chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> homosexuel<strong>le</strong>s ou ayant <strong>des</strong> pratiques à risque (AIIa).La vaccination est alors conseillée après un contrô<strong>le</strong> <strong>des</strong> anticorps anti-VHA et si <strong>le</strong>ur rechercheest négative. L’efficacité de la vaccination contre <strong>le</strong> VHA est fonction de l’immunodépression,el<strong>le</strong> est moins bonne si <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 sont inférieurs à 200/mm 3 (voir Chapitre 5).CAS PARTICULIER DES CO-INFECTIONSCHEZ LES PERSONNES DÉTENUESDépistageLe dépistage fait <strong>par</strong>tie <strong>des</strong> missions <strong>des</strong> UCSA. Le dépistage du VIH, <strong>des</strong> hépatitesvira<strong>le</strong>s C et B/D doit être proposé lors de l’<strong>en</strong>trée <strong>en</strong> prison et <strong>par</strong>fois r<strong>en</strong>ouvelé lors duséjour <strong>en</strong> regard <strong>des</strong> pratiques à risque <strong>en</strong> dét<strong>en</strong>tion (injections avec du matériel <strong>par</strong>tagé,tatouages, piercing, rapports sexuels non protégés). Le vaccin anti-VHB doit être proposé<strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de marqueurs sérologiques.Bilan de l’infection et traitem<strong>en</strong>tQuand l’état de santé <strong>le</strong> justifie, une période d’incarcération peut être utilisée <strong>par</strong> une personnedét<strong>en</strong>ue pour initier un traitem<strong>en</strong>t, notamm<strong>en</strong>t pour <strong>le</strong> VHC. Les expéri<strong>en</strong>ces m<strong>en</strong>ées<strong>en</strong> France montr<strong>en</strong>t que, sous réserve d’une mobilisation adéquate <strong>des</strong> équipes de soins, cestraitem<strong>en</strong>ts peuv<strong>en</strong>t être m<strong>en</strong>és avec succès [57]. L’incarcération peut être une opportunitéunique pour informer et initier un traitem<strong>en</strong>t sans pour autant l’imposer.206 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Si <strong>le</strong>s exam<strong>en</strong>s nécessaires au bilan ne sont pas disponib<strong>le</strong>s dans l’UCSA, il est toujourspossib<strong>le</strong> d’organiser une extraction avec escorte ou de demander, sous certaines conditions(Voir Chapitre 17), une permission de sortie afin que ces exam<strong>en</strong>s soi<strong>en</strong>t réalisés dans unservice hospitalier.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>sLa surv<strong>en</strong>ue d’effets indésirab<strong>le</strong>s dus aux traitem<strong>en</strong>ts, notamm<strong>en</strong>t ceux de l’hépatite C,est comme à l’extérieur assez fréqu<strong>en</strong>te. Ceux-ci doiv<strong>en</strong>t être pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong>. On apporteraune att<strong>en</strong>tion <strong>par</strong>ticulière aux troub<strong>le</strong>s de l’humeur à type d’irritabilité, d’anxiété, aux troub<strong>le</strong>sde la mémoire et de la conc<strong>en</strong>tration, aux insomnies ou aux états dépressifs. En effet, cestroub<strong>le</strong>s peuv<strong>en</strong>t avoir <strong>des</strong> conséqu<strong>en</strong>ces sur <strong>le</strong> comportem<strong>en</strong>t du pati<strong>en</strong>t et <strong>des</strong> répercussionssur <strong>le</strong> statut de son incarcération (mesures disciplinaires).Mise sous traitem<strong>en</strong>t et continuité <strong>des</strong> soinsLa durée prévue pour la dét<strong>en</strong>tion ou <strong>le</strong> fait que la personne soit <strong>en</strong> dét<strong>en</strong>tion prév<strong>en</strong>tiv<strong>en</strong>e doiv<strong>en</strong>t pas être considérés comme <strong>des</strong> obstac<strong>le</strong>s à l’initiation du traitem<strong>en</strong>t,notamm<strong>en</strong>t si la personne dét<strong>en</strong>ue est motivée. Les expérim<strong>en</strong>tations actuel<strong>le</strong>s montr<strong>en</strong>tun bénéfice même pour <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> condamnées à moins de six mois, <strong>le</strong> résultatétant bi<strong>en</strong> sûr optimisé <strong>par</strong> un accompagnem<strong>en</strong>t dans la continuité <strong>des</strong> soins à la sortiede dét<strong>en</strong>tion : re-initiation <strong>des</strong> droits sociaux, élaboration d’un projet de soins avec uneéquipe extérieure et, <strong>le</strong> cas échéant, logem<strong>en</strong>t ou structure d’accueil médico-socia<strong>le</strong>.L’une <strong>des</strong> conditions de succès pour la mise <strong>en</strong> place d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> milieu carcéra<strong>le</strong>st l’interv<strong>en</strong>tion de pratici<strong>en</strong>s extérieurs et la mise <strong>en</strong> place d’une consultation« avancée » d’hépatologie et d’infectiologie dans l’établissem<strong>en</strong>t pénit<strong>en</strong>tiaire (AIII).Points fortsVHC• L’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC touche plus d’un quart <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, etl’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH aggrave <strong>le</strong> pronostic de l’hépatite C qui évolue plus rapidem<strong>en</strong>tvers la cirrhose.• Seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t 58 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts co-infectés VIH-VHC ont eu <strong>en</strong> 2004 une évaluationde l’activité et de la fibrose hépatique et près de la moitié seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t de ces pati<strong>en</strong>tsévalués ont reçu un traitem<strong>en</strong>t.• L’évaluation de l’atteinte hépatique <strong>par</strong> <strong>le</strong>s métho<strong>des</strong> diagnostiques non invasives dela fibrose devrait améliorer la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> diminuant <strong>le</strong> nombre dePBH.• L’éducation du pati<strong>en</strong>t et de son <strong>en</strong>tourage, l’évaluation de son cadre de vie socioprofessionne<strong>le</strong>t familial, la prév<strong>en</strong>tion et la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>spermett<strong>en</strong>t d’améliorer l’adhésion au traitem<strong>en</strong>t.VHB• La préval<strong>en</strong>ce de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB est estimée à <strong>en</strong>viron 7 p. 100 chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.• L’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH aggrave l’histoire naturel<strong>le</strong> et <strong>le</strong> pronostic de l’hépatite B.• Contrairem<strong>en</strong>t au VHC, l’éradication du VHB n’est pas obt<strong>en</strong>ue <strong>par</strong> <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>tsactuels et la durée <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts anti-VHB est longue.CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 207
Le groupe d’experts recommande :• chez tous <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts :– de r<strong>en</strong>forcer <strong>le</strong>s messages de prév<strong>en</strong>tion pour prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s contaminations <strong>par</strong> <strong>le</strong>VHC chez <strong>le</strong>s toxicomanes et <strong>le</strong>s homosexuels (AIIa) ;– de rechercher systématiquem<strong>en</strong>t une infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC et <strong>le</strong> VHB lors de ladécouverte d’une infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, et de maint<strong>en</strong>ir une surveillance sérologiquerégulière, au moins annuel<strong>le</strong>, chez <strong>le</strong>s sujets séronégatifs dont l’expositionaux risques persiste (AIIa) ;– de vacciner contre l’hépatite B <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts non immunisés (AIIa) et de vaccinercontre l’hépatite A <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC ou <strong>le</strong> VHB (AIIa) ;– de décider de l’indication du traitem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> cadre d’une concertation pluridisciplinaire(AIII) ;– d’évaluer l’atteinte hépatique et la fibrose <strong>en</strong> réalisant un ou plusieurs tests biochimiqueset, si possib<strong>le</strong>, une élastométrie. En cas de concordance, la biopsiehépatique est inuti<strong>le</strong> ; <strong>en</strong> revanche, <strong>en</strong> cas de discordance <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s tests ouavec l’élastométrie, une biopsie hépatique doit être <strong>en</strong>visagée (BIIa) ;– de traiter une hépatite C chronique <strong>par</strong> l’association interféron pégylé et ribavirinep<strong>en</strong>dant 48 semaines si l’indication thérapeutique est ret<strong>en</strong>ue (AlIa) ;– d’adresser à un hépatologue <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts cirrhotiques pour la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong>complications (AIII) et <strong>en</strong> c<strong>en</strong>tre de transplantation avant la première décomp<strong>en</strong>sation(AIIb) ;• chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t co-infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC :– de ne pas restreindre <strong>le</strong>s prescriptions thérapeutiques anti-VHC chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (AIII) ;– de traiter une hépatite C aiguë <strong>par</strong> l’association interféron pégylé et ribavirinep<strong>en</strong>dant 24 ou 48 semaines si l’ARN VHC n’est pas éliminé spontaném<strong>en</strong>t dans<strong>le</strong>s trois mois suivant <strong>le</strong> début de l’infection (AIIa) ;– de traiter une hépatite C chronique <strong>par</strong> l’association interféron pégylé et ribavirinep<strong>en</strong>dant 48 semaines si l’indication thérapeutique est ret<strong>en</strong>ue (AIa).– de proscrire la didanosine et de déconseil<strong>le</strong>r l’utilisation de la zidovudine et de lastavudine, <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral concomitant au traitem<strong>en</strong>t anti-VHC(AIa) ;– de maint<strong>en</strong>ir <strong>par</strong> tous <strong>le</strong>s moy<strong>en</strong>s <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> interféron pégylé et ribavirine(doses et durée) ; <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier, d’avoir recours à un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> facteurs decroissance <strong>en</strong> cas de neutropénie (< 600/mm 3 ) (AIII) et/ou d’anémie sévère(< 10,5 g/dl) (AIa) ;– d’évaluer la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> précoce du VHC à 4 et 12 semaines de traitem<strong>en</strong>t etd’arrêter la thérapeutique <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’une baisse significative (> 2 log) de lavirémie à 12 semaines chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une fibrose minime ou modérée(AIIa). Un traitem<strong>en</strong>t antifibrosant <strong>par</strong> interféron pégylé peut être proposé chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts non-répondeurs ayant une fibrose sévère, mais dans <strong>le</strong> cadred’essais cliniques (AIII) ;– de reconsidérer <strong>le</strong>s possibilités de traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> interféron pégylé ± ribavirinechez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec d’un premier traitem<strong>en</strong>t anti-VHC (BIII).• chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t co-infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB :– de rechercher <strong>des</strong> anticorps anti-delta chez tout porteur de l’Ag HBs (AIII) ;– de ne pas utiliser <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts qui prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une doub<strong>le</strong> activité anti-VIH etanti-VHB (lamivudine, emtricitabine, ténofovir) s’il y a une indication de débuterun traitem<strong>en</strong>t anti-VHB sans indication au traitem<strong>en</strong>t anti-VIH (AIII) ;208 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– d’utiliser <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts qui prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une doub<strong>le</strong> activité anti-VIH et anti-VHBs’il y a une indication de débuter un traitem<strong>en</strong>t anti-VHB et un traitem<strong>en</strong>t anti-VIH(AIII). L’usage de la lamivudine ou de l’emtricitabine <strong>en</strong> monothérapie anti-VHBn’est pas recommandé (AIIa) ;– de ne jamais interrompre sans relais un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral actif contre <strong>le</strong>VHB (AIIa) ;– de surveil<strong>le</strong>r, sous traitem<strong>en</strong>t anti-VHB, la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VHB au moins tous <strong>le</strong>s3 mois (AIIa). Une augm<strong>en</strong>tation de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> de plus d’un log copies/mldoit conduire à rechercher une mutation de résistance et à adapter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tantiVHB (AIIa).BIBLIOGRAPHIE1. ALBERTI A, CLUMECK N, COLLINS S et al. Short statem<strong>en</strong>t on the first european cons<strong>en</strong>sus confer<strong>en</strong>ceon the treatm<strong>en</strong>t of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected pati<strong>en</strong>ts. J Hepatol, 2005,42 : 615-624.2. LARSEN C, PIALOUX G, SALMON D et al. Préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> co infections <strong>par</strong> <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatites Bet C dans la population VIH, France, juin 2004. Bull Épidemiol Hebd, 2005, 23 : 109-112.3. VALLET-PICHARD A, POL S. Natural history and predictors of severity of chronic hepatitis C virus(HCV) and human immunodefici<strong>en</strong>cy virus (HIV) co-infection. J Hepatol, 2006, 44 : S28-S34.4. SALMON-CERON D, LEWDEN C, MORLAT P et al. Liver disease as a major cause of death among HIVinfected pati<strong>en</strong>ts : ro<strong>le</strong> of hepatitis C and B viruses and alcohol. J Hepatol, 2005, 42 : 799-805.5. POL S, ZYLBERBERG H. [Interactions betwe<strong>en</strong> the human immunodefici<strong>en</strong>cy virus and hepatitis Cvirus]. Rev Méd Interne, 1998, 19 : 885-891.6. GREUB G, LEDERGERBER B, BATTEGAY M et al. Clinical progression, survival, and immune recoveryduring antiretroviral therapy in pati<strong>en</strong>ts with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection : the SwissHIV Cohort Study. Lancet, 2000, 356 : 1800-1805.7. PIROTH L, GRAPPIN M, CUZIN L et al. Hepatitis C virus co-infection is a negative prognostic factor forclinical evolution in human immunodefici<strong>en</strong>cy virus-positive pati<strong>en</strong>ts. J Viral Hepat, 2000, 7 : 302-308.8. DE LUCA A, BUGARINI R, LEPRI AC et al. Coinfection with hepatitis viruses and outcome of initialantiretroviral regim<strong>en</strong>s in previously naive HIV-infected subjects. Arch Intern Med, 2002, 162 :2125-2132.9. SULKOWSKI MS, MOORE RD, MEHTA SH et al. Hepatitis C and progression of HIV disease. JAMA,2002, 288 : 199-206.10. ROCKSTROH JK, MOCROFT A, SORIANO V et al. Influ<strong>en</strong>ce of hepatitis C virus infection on HIV-1 diseaseprogression and response to highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis, 2005, 192 :992-1002.11. AMIN J, KAYE M, SKIDMORE S et al. HIV and hepatitis C coinfection within the CAESAR study. HIVMed, 2004, 5 : 174-179.12. BONACINI M, LOUIE S, BZOWEJ N et al. Survival in pati<strong>en</strong>ts with HIV infection and viral hepatitis Bor C : a cohort study. AIDS, 2004, 18 : 2039-2045.13. KAUFMANN GR, PERRIN L, PANTELEO G et al. For the swiss HIV cohort study group. CD4-T lymphocyterecovery in individuals with advanced HIV -1 infection receiving pot<strong>en</strong>t antiretroviral therapyfor fours years. Arch Intern Med, 2003, 163 : 2187-2195.14. FORNS X, COSTA J. HCV virological assessm<strong>en</strong>t. J Hepatol, 2006, 44 : S35-S39.15. LEFRERE JJ, ROUDOT-THORAVAL F, LUNEL F et al. Expertise of fr<strong>en</strong>ch laboratories in detection, g<strong>en</strong>otypingand quantification of hepatitis C virus RNA in serum. J Clin Microbiol, 2004, 42 : 2027-2030.16. LERUEZ-VILLE M, NGUYEN QT, COHEN P et al. Large-sca<strong>le</strong> analysis of hepatitis C virus serologicaltyping assay : effectiv<strong>en</strong>ess and limits. J Med Virol, 1998, 55 : 18-23.CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 209
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ANNEXE 1. MÉTHODES NON INVASIVES D’ÉVALUATION DELA FIBROSE CHEZ LES PATIENTS CO-INFECTÉS VIH-VHCAuteurs(tests)Myers et al.,2003(Fibrotest)Sterling et al.,2005(Fib-4)Kel<strong>le</strong>her et al.,2005(SHASTA)PD : performance diagnostiqueVariab<strong>le</strong>s utiliséesÂge, sexe, bilirubine T, α 2-macroglobuline,haptoglobine, apolipoprotéine A 1, γ-GTCritèresde fibroseF ≥ 2(METAVIR)IndiceAUROC : 0,85Score < 0,2 ; F < 2 ;PD 93 p. 100Score > 0,6 ; F ≥ 2 ;PD 86 p. 100PD globa<strong>le</strong> : 89 p. 100Âge × ASAT (UI/l)/ plaquettes (10 9 /l) ×ALAT (UI/l) 1/2 Ishak > 4 AUROC : 0,76Score < 1,45 ; I < 4 ;PD 90 p. 100Score > 3,25 ; I ≥ 4 ;PD 86 p. 10038 p. 100 non classé– 3,84 + 1,7 × (1 si hyaluronate =41 – 85 ng/ml ou sinon 0) + 3,28 × (1 sihyaluronate > 85 ng/ml ou sinon 0) +1,58 × (1 si albumine < 35 g/l ou sinon 0) +1,78 × (1 si ASAT > 60 UI/l ou sinon 0)Ishak > 3 AUROC : 0,87Score < 0,3 ; I < 3PD 94 p. 100Score > 0,8 ; I ≥ 3PD 100 p. 10058 p. 100 non classéANNEXE 2. EFFETS INDÉSIRABLES DE L’INTERFÉRONPÉGYLÉ ET DE LA RIBAVIRINE ET MODALITÉS DE PRISEEN CHARGEL’interféron pégylé <strong>en</strong>traîne habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t :– un syndrome pseudo-grippal avec dou<strong>le</strong>urs musculaires, voire arthralgies, qui peutêtre prév<strong>en</strong>u <strong>par</strong> l’administration de <strong>par</strong>acétamol, voire d’anti-inflammatoires non stéroïdi<strong>en</strong>s(AIII) ;– une fatigue souv<strong>en</strong>t importante et majorée <strong>par</strong> l’anémie ;– <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s digestifs à type de nausées, voire de vomissem<strong>en</strong>ts, de diarrhée ou dedou<strong>le</strong>urs ou d’inconfort abdominal, qui s’accompagn<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t d’un amaigrissem<strong>en</strong>t. Cesmanifestations sont prév<strong>en</strong>ues ou traitées <strong>par</strong> <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts spécifiques (antinauséeux,dolasétron, pansem<strong>en</strong>ts digestifs, complém<strong>en</strong>ts protidiques) (AIII). Des consultations dediététique peuv<strong>en</strong>t aider à prév<strong>en</strong>ir la perte de poids (BIII) ;– <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s de l’humeur à type d’irritabilité, d’anxiété, <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s de la mémoire etde la conc<strong>en</strong>tration et <strong>des</strong> insomnies, qui nécessit<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t une adaptation de la viepersonnel<strong>le</strong> et professionnel<strong>le</strong>. Un état dépressif <strong>par</strong>fois sévère peut ap<strong>par</strong>aître ou se majorersous traitem<strong>en</strong>t, pouvant nécessiter un suivi spécialisé. Dans cette situation, <strong>le</strong>s inhibiteurssé<strong>le</strong>ctifs de la recapture de la sérotonine sont <strong>le</strong>s meil<strong>le</strong>urs traitem<strong>en</strong>ts (AIa). Chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés, <strong>le</strong>s effets neuropsychiques de l’efavir<strong>en</strong>z (Sustiva ® ) doiv<strong>en</strong>t êtreévalués avant et p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, compte t<strong>en</strong>u de <strong>le</strong>ur possib<strong>le</strong> majoration <strong>par</strong> l’inter-212 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
féron. Ils peuv<strong>en</strong>t faire l’objet d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> spécifique psychiatrique ou psychologiquesi nécessaire (AIII) ;– <strong>des</strong> effets dermatologiques à type de sécheresse cutanéo-muqueuse et d’alopéciemodérée. Ces troub<strong>le</strong>s sont prév<strong>en</strong>us <strong>par</strong> une hydratation suffisante et <strong>des</strong> crèmes hydratantes(Dexeryl ® ) (AIII). Enfin, un psoriasis peut être majoré <strong>par</strong> <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> interféron ;– <strong>des</strong> dysthyroïdies (hypo- ou hyperthyroïdie) qui doiv<strong>en</strong>t être recherchées de façontrimestriel<strong>le</strong> p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t et au décours de celui-ci, et traitées (AIII) ;– une toxicité hématologique fréqu<strong>en</strong>te : neutropénie, thrombopénie et plus rarem<strong>en</strong>tanémie. La lymphopénie avec diminution <strong>en</strong> va<strong>le</strong>ur absolue du taux de lymphocytes CD4d’<strong>en</strong>viron 100/mm 3 est très fréqu<strong>en</strong>te, devant faire considérer une prophylaxie <strong>des</strong> infectionsopportunistes au-<strong>des</strong>sous de 200/mm 3 . En cas de neutropénie sévère (600/mm 3 ), untraitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> facteur de croissance <strong>le</strong>ucocytaire (Filgrastim ® ) peut être institué et adapté<strong>en</strong> fonction de la réponse pour maint<strong>en</strong>ir la dose d’interféron pégylé (AIII) ;– plus rarem<strong>en</strong>t, l’interféron peut <strong>en</strong>traîner <strong>des</strong> manifestations pulmonaires, ophtalmologiquesou ORL.La ribavirine <strong>en</strong>traîne habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t :– une anémie liée à une hémolyse, majorant l’anémie liée à la myélosuppression del’interféron (voir <strong>en</strong>cadré, p. 196) ;– <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cutanés à type de prurit, de rash, qui sont prév<strong>en</strong>us ou améliorés <strong>par</strong> <strong>le</strong>santihistaminiques ou l’hydroxyzine (AIII).CO-INFECTIONS PAR LE VIH ET LES VIRUS DES HÉPATITES 213
12Complications<strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antirétrovirauxLes progrès de la thérapeutique antirétrovira<strong>le</strong> ont profondém<strong>en</strong>t changé l’évolution del’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Leur efficacité, l’abs<strong>en</strong>ce d’éradication du virus <strong>en</strong>visageab<strong>le</strong> actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tet <strong>en</strong>fin, plus récemm<strong>en</strong>t, la place réduite de l’interruption thérapeutique <strong>en</strong> tant questratégie de traitem<strong>en</strong>t au long cours impliqu<strong>en</strong>t de concevoir <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de la maladieVIH comme un traitem<strong>en</strong>t chronique qui devra être administré sur plusieurs déc<strong>en</strong>nies.La réduction de la mortalité a conduit à l’allongem<strong>en</strong>t de la vie et au vieillissem<strong>en</strong>t <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts. Les conséqu<strong>en</strong>ces de ce vieillissem<strong>en</strong>t de la population, du mainti<strong>en</strong> nécessairedu traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH el<strong>le</strong>-même au long cours sont <strong>en</strong>coremal connues.Utiliser au mieux <strong>le</strong>s antirétroviraux pour prév<strong>en</strong>ir et/ou traiter la lipodystrophie, mieuxappréh<strong>en</strong>der l’utilisation <strong>des</strong> hypolipémiants et mieux prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong> risque cardiovasculairesont <strong>des</strong> <strong>en</strong>jeux très importants.ANOMALIES DE LA RÉPARTITION DES GRAISSESLes anomalies de ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> graisses représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une <strong>par</strong>t importante et préoccupantede la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Leur gestion médica<strong>le</strong> estdiffici<strong>le</strong> ; el<strong>le</strong>s peuv<strong>en</strong>t être à l’origine d’une interruption du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>par</strong> <strong>le</strong>pati<strong>en</strong>t. Au cours de ces dernières années, <strong>le</strong>s résultats de plusieurs étu<strong>des</strong> ont permis demieux cerner <strong>le</strong>urs causes et de mieux id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s choix thérapeutiques qui permettrontpeut-être de mieux prév<strong>en</strong>ir et de corriger cette lipodystrophie.Prés<strong>en</strong>tation clinique et diagnostic de la lipodystrophieLes anomalies de ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> graisses, regroupées sous <strong>le</strong> terme de lipodystrophie,doiv<strong>en</strong>t être suspectées devant une ou <strong>des</strong> transformations morphologiques observéessous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, indép<strong>en</strong>damm<strong>en</strong>t d’une variation du poids.Deux prés<strong>en</strong>tations cliniques sont à distinguer :– une fonte adipeuse, ou lipoatrophie, située plus volontiers au niveau du visage (aspectémacié caractéristique), <strong>des</strong> fesses et <strong>des</strong> membres, avec une visualisation anorma<strong>le</strong> <strong>des</strong>veines ;– une accumulation du tissu adipeux, ou lipohypertrophie, ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t au niveau dutronc avec une augm<strong>en</strong>tation du tissu graisseux intra-abdominal, une augm<strong>en</strong>tation duvolume <strong>des</strong> seins, du cou et de la région cervica<strong>le</strong> (bosse de bison).Les deux formes, hypotrophie et hypertrophie, peuv<strong>en</strong>t coexister chez un même pati<strong>en</strong>t ;el<strong>le</strong>s sont souv<strong>en</strong>t associées à <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s lipidiques et glucidiques.214 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
L’exam<strong>en</strong> clinique est ess<strong>en</strong>tiel pour évaluer <strong>le</strong>s anomalies de ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> graisses.Les mesures du poids, du tour de tail<strong>le</strong>, du tour de hanches ainsi que du tour de poitrinesont <strong>le</strong>s seu<strong>le</strong>s mesures faci<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t réalisab<strong>le</strong>s <strong>en</strong> pratique. El<strong>le</strong>s doiv<strong>en</strong>t être réaliséesavant l’introduction de toute thérapeutique antirétrovira<strong>le</strong>, puis à interval<strong>le</strong>s réguliers (unefois <strong>par</strong> an) sous traitem<strong>en</strong>t (AIa).La quantification du tissu adipeux est possib<strong>le</strong> mais réservée <strong>en</strong> pratique aux essaisthérapeutiques. Deux métho<strong>des</strong> sont validées :– la tomod<strong>en</strong>sitométrie abdomina<strong>le</strong> avec coupe <strong>en</strong> L4, couplée à un procédé d’analysed’images qui permet la mesure quantitative du tissu adipeux abdominal sous-cutané etabdominal périviscéral ;– <strong>le</strong> DEXA-scan permet une évaluation quantitative de la ré<strong>par</strong>tition segm<strong>en</strong>taire <strong>des</strong>graisses de l’organisme, mais ne permet pas de différ<strong>en</strong>cier la graisse viscéra<strong>le</strong> et la graissesous-cutanée au niveau du tronc.À titre indicatif, dans l’étude ANRS 121 HIPPOCAMPE, la masse graisseuse périphériqueétait <strong>en</strong> moy<strong>en</strong>ne de 6,7 kg avant tout traitem<strong>en</strong>t chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant un indice demasse corporel<strong>le</strong> à 23 kg/m 2 [données non publiées]. En revanche, dans l’étude ANRS 113LIPIOT chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts lipoatrophiques ayant une médiane d’exposition aux antirétrovirauxde plus de 7 ans, la masse graisseuse périphérique variait <strong>en</strong>tre 2,6 et 3,2 kg, correspondantà une diminution d’<strong>en</strong>viron 50 p. 100 [1].ÉpidémiologieDans <strong>le</strong>s cohortes Aquitaine et Aproco, la préval<strong>en</strong>ce de la lipodystrophie était é<strong>le</strong>vée (38à 62 p. 100 respectivem<strong>en</strong>t) après une durée moy<strong>en</strong>ne d’exposition aux antirétroviraux supérieureà 32 mois et une durée d’exposition aux inhibiteurs de protéase supérieure à 15 mois.Au moins un signe de lipoatrophie était retrouvé chez 15 et 21 p. 100 de ces pati<strong>en</strong>ts dansces deux étu<strong>des</strong> respectivem<strong>en</strong>t. L’augm<strong>en</strong>tation de volume de l’abdom<strong>en</strong> et <strong>des</strong> seins étai<strong>en</strong>t<strong>le</strong>s deux signes <strong>le</strong>s plus fréquemm<strong>en</strong>t rec<strong>en</strong>sés dans la lipohypertrophie. Cel<strong>le</strong>-ci était prés<strong>en</strong>techez 12 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts dans la cohorte Aquitaine et chez 17 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsdans la cohorte Aproco [2, 3]. Enfin, dans la cohorte Aproco, la lipohypertrophie était significativem<strong>en</strong>tassociée aux troub<strong>le</strong>s métaboliques glucidiques et lipidiques [2]. Cette fréqu<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s lipodystrophiques est à relier à l’utilisation importante de la stavudine ou del’association stavudine + didanosine dans ces étu<strong>des</strong>.D’autres facteurs comme l’âge, l’anci<strong>en</strong>neté et la sévérité de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, ladurée cumulée <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux et l’indice de masse corporel<strong>le</strong> ont été associésà ces anomalies de ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> graisses [2, 3].La préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> lipoatrophies semb<strong>le</strong> plus faib<strong>le</strong> aujourd’hui. En effet, dans une étudeplus réc<strong>en</strong>te com<strong>par</strong>ant ténofovir + lamivudine + efavir<strong>en</strong>z à stavudine + lamivudine + efavir<strong>en</strong>z,dans une population de pati<strong>en</strong>ts naïfs, la fréqu<strong>en</strong>ce d’anomalies de ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong>graisses était estimée à 3 p. 100 dans <strong>le</strong> bras ténofovir et à 19 p. 100 dans <strong>le</strong> bras stavudineà la semaine 144 [4]. Ces résultats préliminaires sont à interpréter avec prud<strong>en</strong>ce. Desétu<strong>des</strong> évaluant l’impact <strong>des</strong> antirétroviraux <strong>le</strong>s plus réc<strong>en</strong>ts sur plusieurs années, sur <strong>le</strong>tissu adipeux et <strong>le</strong> métabolisme glucidique et lipidique, sont nécessaires.Physiopathologie de la lipodystrophieParmi <strong>le</strong>s nombreux facteurs favorisant l’ap<strong>par</strong>ition d’une lipodystrophie, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tantirétroviral (INTI et IP) joue un rô<strong>le</strong> primordial.Les INTI, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>le</strong>s dérivés thymidiniques (stavudine, zidovudine), ont une actiondirecte sur la mitochondrie <strong>en</strong> inhibant la polymérase [5]. Ils diminu<strong>en</strong>t l’ADN mitochondrial,et l’expression <strong>des</strong> protéines de la chaîne respiratoire. La stavudine et, possib<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, lazidovudine induis<strong>en</strong>t une lipolyse et, dans certaines conditions, une apoptose <strong>des</strong> adipocy-COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 215
tes [6]. Ils agiss<strong>en</strong>t sur la différ<strong>en</strong>ciation adipocytaire <strong>en</strong> inhibant la maturation termina<strong>le</strong> dufacteur de transcription SREBP-1 et sont impliqués dans l’activation de la production decytokines pro-inflammatoires.Les antirétroviraux <strong>le</strong>s plus délétères au sein <strong>des</strong> INTI sont la stavudine seu<strong>le</strong> ou combinéeà la didanosine et, au sein <strong>des</strong> IP, l’indinavir ; l’effet propre de chacune <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>sest cep<strong>en</strong>dant diffici<strong>le</strong> à id<strong>en</strong>tifier [7].<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’une lipodystrophieDevant un pati<strong>en</strong>t prés<strong>en</strong>tant une lipodystrophie, <strong>le</strong> médecin devra rechercher <strong>le</strong>s antécéd<strong>en</strong>tscardiovasculaires, repr<strong>en</strong>dre l’histoire de la maladie VIH et l’historique <strong>des</strong> antirétroviraux(efficacité, toxicité), évaluer l’état nutritionnel et <strong>le</strong>s habitu<strong>des</strong> alim<strong>en</strong>taires. Unbilan plus comp<strong>le</strong>t peut être proposé auprès d’une diététici<strong>en</strong>ne. L’exist<strong>en</strong>ce d’anomaliesde ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> graisses doit faire rechercher systématiquem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> anomalies métaboliqueslipidiques et glucidiques, qui devront <strong>en</strong>suite être suivies et traitées.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’une lipoatrophieLe traitem<strong>en</strong>t univoque de la lipoatrophie n’existe pas. C’est un <strong>en</strong>semb<strong>le</strong> d’options thérapeutiquesqui permettront peut-être, dans l’av<strong>en</strong>ir, une correction de la lipoatrophie ress<strong>en</strong>tie<strong>par</strong> <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts. Dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de ce troub<strong>le</strong> de la ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> graisses,trois niveaux d’interv<strong>en</strong>tion peuv<strong>en</strong>t être distingués.Premier temps : modification du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralC’est la première étape indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> : plusieurs cas de figure sont possib<strong>le</strong>s.• Le traitem<strong>en</strong>t antirétroviral comporte un dérivé thymidinique (zidovudine ou stavudine).S’il s’agit de la stavudine, cel<strong>le</strong>-ci doit être remplacée <strong>par</strong> un INTI moins toxique (ténofovir,abacavir). S’il s’agit de la zidovudine, son remplacem<strong>en</strong>t mérite d’être <strong>en</strong>visagé (AIa). Eneffet, plusieurs étu<strong>des</strong> ont démontré <strong>le</strong> bénéfice de l’arrêt de certains INTI, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>des</strong>dérivés de la thymidine (stavudine et zidovudine), sur la graisse périphérique sous-cutanée.La substitution de la stavudine <strong>par</strong> l’abacavir a permis d’observer une amélioration significativede la graisse périphérique sous-cutanée évalué <strong>par</strong> DEXA-scan. Des résultats équival<strong>en</strong>tsont été mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce après remplacem<strong>en</strong>t de la stavudine <strong>par</strong> <strong>le</strong> ténofovir. Dansces étu<strong>des</strong>, <strong>le</strong> gain de tissu adipeux <strong>par</strong> rapport à la masse adipeuse de dé<strong>par</strong>t variait de10 à 17 p. 100 48 semaines après <strong>le</strong> changem<strong>en</strong>t. Dans l’étude MITOX, 107 semainesaprès la substitution (stavudine/zidovudine vers abacavir), l’augm<strong>en</strong>tation de la masse adipeusepériphérique était estimée à 35 p. 100, mais sans perception de bénéfice cliniquepour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts [8].• Le traitem<strong>en</strong>t comporte <strong>des</strong> INTI non thymidiques. On peut proposer un traitem<strong>en</strong>tsans INTI. Deux étu<strong>des</strong> ont démontré <strong>le</strong> bénéfice de l’interruption de tous <strong>le</strong>s nucléosi<strong>des</strong>[9, 10]. Le traitem<strong>en</strong>t comporte alors un INNTI + IP/r ou 2 IP/r (AIb). Ce type d’associationdevra t<strong>en</strong>ir compte de l’historique du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, <strong>des</strong> échecs et <strong>des</strong> résistancesév<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s.Les étu<strong>des</strong> ACTG A5110 et ANRS 108 NONUKE ont évalué l’impact de l’arrêt de tous<strong>le</strong>s INTI sur la graisse périphérique sous-cutanée. À 48 semaines, <strong>le</strong> gain de graisse périphériqueétait significativem<strong>en</strong>t plus é<strong>le</strong>vé chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts qui recevai<strong>en</strong>t une combinaisonantirétrovira<strong>le</strong> incluant INNTI + IP/r (névirapine + lopinavir/r pour l’ACTG A5110) <strong>par</strong> rapportau groupe contrô<strong>le</strong> qui poursuivait <strong>le</strong>s INTI. Cette augm<strong>en</strong>tation de graisse sous-cutanéeest estimée à 12 et 18 p. 100 de la masse graisseuse périphérique à l’inclusion dans <strong>le</strong>sétu<strong>des</strong> NONUKE et ACTG A5110 respectivem<strong>en</strong>t.Dans tous <strong>le</strong>s cas, toute modification du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral doit conduire à uneréévaluation de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique dans <strong>le</strong>s deux mois qui suiv<strong>en</strong>t <strong>le</strong> changem<strong>en</strong>t.216 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Second temps : interv<strong>en</strong>tion ré<strong>par</strong>atriceLa lipoatrophie a un ret<strong>en</strong>tissem<strong>en</strong>t psychologique important sur <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts. Il est possib<strong>le</strong>de proposer une interv<strong>en</strong>tion ré<strong>par</strong>atrice, surtout au niveau du visage. Certaines techniquessont chirurgica<strong>le</strong>s, d’autres peuv<strong>en</strong>t être effectuées <strong>en</strong> cabinet de vil<strong>le</strong>.Chirurgie : autogreffe de tissu adipeux ou lipostructure <strong>par</strong> la technique de Co<strong>le</strong>man.Un prélèvem<strong>en</strong>t de graisse du pati<strong>en</strong>t est effectué à un <strong>en</strong>droit où el<strong>le</strong> est <strong>en</strong> quantiténorma<strong>le</strong> ou excéd<strong>en</strong>taire, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t au niveau abdominal. La graisse est c<strong>en</strong>trifugéepuis réinjectée sous la peau <strong>des</strong> zones atrophiées, dans <strong>le</strong>s joues et /ou <strong>le</strong>s tempes. Cetteméthode n’est applicab<strong>le</strong> que si la quantité de graisse pré<strong>le</strong>vab<strong>le</strong> est suffisante et nécessiteune anesthésie généra<strong>le</strong>. Cette technique permet un mainti<strong>en</strong> au-delà d’un an sans complications[11]. La graisse peut <strong>par</strong>fois se résorber <strong>en</strong> quelques années et une ré-interv<strong>en</strong>tionchirurgica<strong>le</strong> peut être nécessaire. Pratiqué depuis 1998, l’acte chirurgical a été inscrit<strong>en</strong> mars 2005 au catalogue commun <strong>des</strong> actes médicaux, dans l’indication spécifique <strong>des</strong>lipoatrophies iatrogènes liées au VIH, permettant sa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> après accord préalab<strong>le</strong><strong>des</strong> organismes de couverture socia<strong>le</strong>. Les services hospitaliers pratiquant cette méthode<strong>par</strong> <strong>des</strong> chirurgi<strong>en</strong>s formés sont peu nombreux et <strong>le</strong> délai d’att<strong>en</strong>te est long (de 12 à18 mois).Techniques médica<strong>le</strong>s. El<strong>le</strong>s utilis<strong>en</strong>t <strong>des</strong> produits de comb<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t. Il existe de nombreuxproduits plus ou moins résorbab<strong>le</strong>s. Le principe est d’obt<strong>en</strong>ir l’épaississem<strong>en</strong>t progressifdu derme <strong>par</strong> <strong>des</strong> injections intradermiques provoquant une néocollagénose. Lesproduits résorbab<strong>le</strong>s nécessit<strong>en</strong>t <strong>des</strong> injections itératives, à interval<strong>le</strong>s réguliers de troismois à un an ou plus, <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> produits utilisés. Ces produits obéiss<strong>en</strong>t à la rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tationsur <strong>le</strong>s dispositifs médicaux re<strong>le</strong>vant d’un marquage CE (Certification europé<strong>en</strong>ne,soit un équival<strong>en</strong>t d’AMM).Sont à <strong>en</strong>visager <strong>le</strong>s produits résorbab<strong>le</strong>s (acide polylactique [New Fill ® ] et acide hyaluronique)et <strong>le</strong>s produits l<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t et non résorbab<strong>le</strong>s, comme <strong>le</strong>s polyacrylami<strong>des</strong> (type Aquamid® et Eutrophill ® ) et <strong>le</strong> BioAlcamid ® .• Acide polylactique (New Fill ® ) : résorbab<strong>le</strong> (<strong>en</strong> <strong>en</strong>viron 1 an à 1,5 an) et immunologiquem<strong>en</strong>tinerte, l’acide polylactique est plus un produit d’épaississem<strong>en</strong>t du derme qu’unvéritab<strong>le</strong> produit de comb<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, Il est utilisé depuis plus de 10 ans <strong>en</strong> chirurgie orthopédiqueet maxillofacia<strong>le</strong> ainsi que pour la correction <strong>des</strong> ri<strong>des</strong> et cicatrices. Son mécanismed’action repose sur une augm<strong>en</strong>tation de la production de collagène <strong>par</strong> stimulation de laformation de fibroblastes et augm<strong>en</strong>tation de la fibrose. L’efficacité du New Fill ® dans lalipoatrophie <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts VIH a été bi<strong>en</strong> démontrée [12]. La probabilité de ré-injection, estiméeselon la méthode de Kaplan-Meier, est de 45 p. 100 15 mois après la fin du traitem<strong>en</strong>t.La durée de l’efficacité du traitem<strong>en</strong>t peut être estimée de 1 à 3 ans. Des nodu<strong>le</strong>s souscutanés,non visib<strong>le</strong>s, mais palpab<strong>le</strong>s sont possib<strong>le</strong>s. Le New Fill ® stimulant aussi la fibrosedu tissu, il est préférab<strong>le</strong> de choisir un autre produit <strong>en</strong> cas de dermabrasion antérieure oude traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> Roaccutane ® pour l’acné. Sur <strong>des</strong> lipoatrophies profon<strong>des</strong> et anci<strong>en</strong>nes,<strong>le</strong> New Fill ® n’est pas toujours efficace et il faut <strong>en</strong>visager une autre solution si, après unesérie de cinq injections, aucun bénéfice substantiel n’est noté.Depuis février 2005, <strong>le</strong> New Fill ® et l’acte d’injection sont pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH [13]. (Les modalités de remboursem<strong>en</strong>t du NewFill ® et de l’acte d’injection et la liste <strong>des</strong> médecins injecteurs sont disponib<strong>le</strong>s sur <strong>le</strong> site :http://www.trt-5.org/artic<strong>le</strong>16.html.)• Acide hyaluronique : c’est un polysaccharide, composant de la matrice extracellulairedu derme. Bi<strong>en</strong> toléré, il agit <strong>en</strong> piégeant l’eau et possède de fortes propriétés volumatrices.Mais la résorption du produit est rapide (quelques mois) et son utilisation revi<strong>en</strong>t assez cherà force de « retouches ». Le Restylane SubQ ® , une nouvel<strong>le</strong> forme, serait plus stab<strong>le</strong> etplus durab<strong>le</strong> (de 6 à 18 mois).• Eutrophill ® (ProCytech) [14] : ce gel de polyacrylamide est formulé pour agir commesubstitut temporaire de la matrice extracellulaire et être dégradé progressivem<strong>en</strong>t sur <strong>en</strong>vi-COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 217
on 5 ans. Des essais cliniques évaluant la tolérance et l’efficacité de l’Eutrophill ® sont <strong>en</strong>cours, ainsi qu’un accès compassionnel à ce produit.• BioAlcamid ® (Polymékon) [15] : <strong>le</strong> BioAlcamid ® est un gel d’alkylimide non résorbab<strong>le</strong>.Il n’est pas injecté dans <strong>le</strong> derme comme <strong>le</strong>s fil<strong>le</strong>rs, mais sous <strong>le</strong> derme, comme la graissedans la technique de Co<strong>le</strong>man. C’est une <strong>en</strong>doprothèse injectab<strong>le</strong> qui permet d’apporter<strong>des</strong> volumes moy<strong>en</strong>s à importants et donc de comb<strong>le</strong>r <strong>des</strong> lipoatrophies profon<strong>des</strong> <strong>en</strong> uneseu<strong>le</strong> séance, avec un résultat immédiatem<strong>en</strong>t visib<strong>le</strong>. Une membrane soup<strong>le</strong> et stab<strong>le</strong> de0,02 mm d’épaisseur (<strong>en</strong>capsulation périprothétique) se forme autour du gel. Le recul surce produit <strong>en</strong> France est de 1,5 an, son effet semb<strong>le</strong> perman<strong>en</strong>t. C’est une technique pluschirurgica<strong>le</strong>, l’aiguil<strong>le</strong> d’injection étant assez grosse (type trocart). Le BioAlcamid ® a l’avantaged’être extractib<strong>le</strong> <strong>en</strong> cas de correction excessive. Le coût se situe <strong>en</strong>tre 1 000 et1 200 euros pour une lipoatrophie moy<strong>en</strong>ne, à la <strong>charge</strong> du pati<strong>en</strong>t.Lipoatrophie sévère <strong>des</strong> fessiers. Dans <strong>le</strong>s cas très sévères, la position assiseou la marche est int<strong>en</strong>ab<strong>le</strong>, source de souffrances et de handicap fonctionnel. LeBioAlcamid ® est très efficace pour restaurer <strong>le</strong>s pertes de volume, quel<strong>le</strong>s que soi<strong>en</strong>t<strong>le</strong>ur importance et <strong>le</strong>ur localisation au niveau <strong>des</strong> fesses. Il faut compter un volumeminimal de 100 ml <strong>par</strong> fesse pour que <strong>le</strong> résultat soit satisfaisant, soit 4 000 euros deproduit, auxquels il faut ajouter <strong>le</strong>s honoraires du chirurgi<strong>en</strong>. Les prothèses de fessespeuv<strong>en</strong>t aussi être utilisées si une augm<strong>en</strong>tation importante de volume est nécessaire,mais <strong>le</strong>ur implantation latéra<strong>le</strong> ne permet pas de traiter <strong>le</strong>s creux internes et inférieurs.Néanmoins, el<strong>le</strong>s amélior<strong>en</strong>t indirectem<strong>en</strong>t l’assise <strong>en</strong> ré<strong>par</strong>tissant mieux <strong>le</strong>spressions lors de l’appui. Il est possib<strong>le</strong> aussi d’associer <strong>le</strong>s prothèses sur <strong>le</strong>s côtés et<strong>le</strong> BioAlcamid ® au niveau <strong>des</strong> ischions et du coccyx (1) . Il importe de militer pour que<strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> ayant une lipoatrophie <strong>des</strong> fessiers ou de la plante <strong>des</strong> pieds <strong>en</strong>traînantun handicap fonctionnel majeur puiss<strong>en</strong>t obt<strong>en</strong>ir un remboursem<strong>en</strong>t de cestechniques [16].Troisième temps : traitem<strong>en</strong>ts médicauxThiazolidinediones. Plusieurs essais ont évalué, dans la lipodystrophie, l’intérêt <strong>des</strong>thiazolidinediones, antidiabétiques oraux ayant un effet sur <strong>le</strong> PPAR-γ et donc sur la différ<strong>en</strong>ciationadipocytaire.Les étu<strong>des</strong> vari<strong>en</strong>t suivant <strong>le</strong> produit étudié (rosiglitazone ou pioglitazone) et <strong>le</strong> critèred’inclusion (insulino-résistance, lipoatrophie ou <strong>le</strong>s deux), la durée (de 6 semaines à un an),<strong>le</strong> critère de jugem<strong>en</strong>t et la tail<strong>le</strong> de l’étude avec deux étu<strong>des</strong> portant sur plus de 30 sujets.L’étude de Carr et al. [17] chez 108 pati<strong>en</strong>ts ne met <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce aucun bénéfice de larosiglitazone sur la masse grasse après 48 semaines de traitem<strong>en</strong>t. En revanche, dansl’étude LIPIOT ANRS 113, chez 130 pati<strong>en</strong>ts lipodystrophiques, une augm<strong>en</strong>tation significativede la masse graisseuse périphérique a été observée dans <strong>le</strong> bras pioglitazone com<strong>par</strong>éeau bras placebo (0,38 versus 0,05 kg), soit une variation de 12 p. 100 de la massegraisseuse périphérique initia<strong>le</strong>. Cet effet n’est observé que chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ne recevantpas de stavudine [1].Ces résultats suggèr<strong>en</strong>t que la pioglitazone peut être uti<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t correctifde la lipoatrophie, chez <strong>le</strong>s sujets ne recevant plus de stavudine. El<strong>le</strong> peut être proposée(BIb) à <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts :– ayant une lipoatrophie sévère avec un ret<strong>en</strong>tissem<strong>en</strong>t fonctionnel ou psychologiqueimportant ;(1) Dans certains cas très sévères de lipoatrophie <strong>des</strong> fessiers, un accord personnel de remboursem<strong>en</strong>tde la chirurgie de prothèses a été exceptionnel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t possib<strong>le</strong>.218 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– chez qui l’arrêt <strong>des</strong> analogues de la thymidine ou celui de tous <strong>le</strong>s INTI n’a pas<strong>en</strong>traîné d’amélioration de la lipoatrophie ;– et chez qui la modification de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est impossib<strong>le</strong>.Dans tous <strong>le</strong>s cas, il faudra s’assurer de l’abs<strong>en</strong>ce de contre-indications aux glitazonesProduits <strong>en</strong> évaluation :• Statines : dans une étude com<strong>par</strong>ative de petite tail<strong>le</strong> (33 pati<strong>en</strong>ts) et de courte durée,un effet de la pravastatine a été mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce sur la graisse périphérique sous-cutanéeavec une augm<strong>en</strong>tation significative de 720 g de cel<strong>le</strong>-ci com<strong>par</strong>ée au groupe placebo(p = 0,035) [18]. Ces données préliminaires, cep<strong>en</strong>dant, ne justifi<strong>en</strong>t pas la recommandationde la pravastatine pour <strong>le</strong> seul traitem<strong>en</strong>t d’une lipoatrophie (CIa).• Uridine : l’uridine, précurseur <strong>des</strong> nucléoti<strong>des</strong> pyrimidiques, a été évalué et a montréune augm<strong>en</strong>tation du tissu adipeux périphérique après 3 mois de traitem<strong>en</strong>t dans un essaipilote prospectif randomisé chez 20 pati<strong>en</strong>ts. Ces résultats rest<strong>en</strong>t préliminaires, <strong>des</strong> étu<strong>des</strong>plus larges étant nécessaires [19] (CIIb).<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’une lipohypertrophie tronculaireEl<strong>le</strong> est souv<strong>en</strong>t diffici<strong>le</strong>, pas toujours satisfaisante, et associe plusieurs actions :– évaluation <strong>des</strong> anomalies métaboliques glucidiques et lipidiques qui sont souv<strong>en</strong>tassociées (hyperlipidémie, insulino-résistance) ;– recommandations <strong>des</strong> règ<strong>le</strong>s hygiénodiététiques, pratique d’un exercice physique(jogging, marche, natation, gymnastique, etc.) ;– modification du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. L’hypertrophie tronculaire étant plutôt attribuéeà certains inhibiteurs de protéase, il est licite de remplacer ceux-ci <strong>par</strong> <strong>des</strong> INNTI ou<strong>des</strong> IP moins délétères sur <strong>le</strong> plan métabolique lorsque la situation virologique <strong>le</strong> permet(AIa).Si l’effet de ces trois actions n’est pas suffisante, d’autres traitem<strong>en</strong>ts peuv<strong>en</strong>t <strong>en</strong>coreêtre associés :– interv<strong>en</strong>tion de chirurgie plastique. Si l’accumulation de graisse au niveau abdominal,mammaire ou cervical est importante et invalidante sur <strong>le</strong> plan fonctionnel ou psychologique,on peut avoir recours à un remodelage <strong>par</strong> une technique de lipoaspiration qui neconcerne que <strong>le</strong> tissu adipeux sous-cutané. Il est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> d’avertir <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>risque de récidive est a priori plus important que dans la population généra<strong>le</strong>. Ces opérationspeuv<strong>en</strong>t être remboursées après une demande d’<strong>en</strong>t<strong>en</strong>te préalab<strong>le</strong> auprès <strong>des</strong> caissesd’Assurance maladie ;– plusieurs traitem<strong>en</strong>ts médicam<strong>en</strong>teux ont été évalués (metformine, hormone de croissance,testostérone), mais aucun n’a fait la preuve d’une efficacité suffisante pour justifierune recommandation.ANOMALIES DU MÉTABOLISME LIPIDIQUELes anomalies lipidiques, observées sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, sont fréqu<strong>en</strong>tes, qu’ils’agisse d’une hypertriglycéridémie (TG > 1,5 ou 2 g/l) ou d’une hypercho<strong>le</strong>stérolémietota<strong>le</strong>, liée à une élévation du cho<strong>le</strong>stérol LDL (> 2,2 g/l, soit 5,7 mmol/l) associée ou nonà une diminution du cho<strong>le</strong>stérol HDL (< 0,35 g/l, soit 0,9 mmol/l). Ces anomalies pharmacoinduitessont variab<strong>le</strong>s selon <strong>le</strong>s antirétroviraux utilisés, l’âge et l’état nutritionnel, l’étatd’immunodépression et d’inflammation chronique.La physiopathologie <strong>des</strong> modifications <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètres lipidiques reste <strong>par</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tincomprise <strong>en</strong> raison de la multiplicité <strong>des</strong> mécanismes invoqués. Il existe très probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tune relation <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s troub<strong>le</strong>s du métabolisme lipidique et <strong>le</strong> syndrome lipodystrophi-COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 219
Diagnosticque. En outre, toutes <strong>le</strong>s classes d’antirétroviraux, à l’exception de l’<strong>en</strong>fuvirtide, peuv<strong>en</strong>tmodifier <strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètres lipidiques. L’établissem<strong>en</strong>t de la responsabilité individuel<strong>le</strong> de chaquemédicam<strong>en</strong>t est r<strong>en</strong>due diffici<strong>le</strong> <strong>par</strong> l’association <strong>des</strong> antirétroviraux selon <strong>des</strong> schémasdiffér<strong>en</strong>ts d’une étude à l’autre. Cep<strong>en</strong>dant, il a été montré que certains IP, comme <strong>le</strong> ritonavir,ont un effet hépatique direct sur la production de VLDL. Tous <strong>le</strong>s IP n’ont pas lamême toxicité lipidique ; l’atazanavir <strong>en</strong>traîne <strong>le</strong> moins de troub<strong>le</strong>s ; <strong>le</strong> recul est cep<strong>en</strong>dant<strong>en</strong>core limité. Des troub<strong>le</strong>s lipidiques peuv<strong>en</strong>t aussi s’observer avec <strong>le</strong>s INTI et <strong>le</strong>s INNTI(efavir<strong>en</strong>z) .Le bilan lipidique doit être fait après un jeûne de 12 heures, <strong>en</strong> régime alim<strong>en</strong>taire stab<strong>le</strong>.Il s’agit d’une « exploration d’une anomalie lipidique » (EAL, selon la nom<strong>en</strong>clature) quicomporte un dosage du cho<strong>le</strong>stérol total, du cho<strong>le</strong>stérol HDL et <strong>des</strong> triglycéri<strong>des</strong>, et uncalcul du cho<strong>le</strong>stérol LDL. Celui-ci ne peut être effectué quand <strong>le</strong> taux de triglycéri<strong>des</strong> estsupérieur à 4 g/l. Le dosage direct du cho<strong>le</strong>stérol LDL ou de l’apolipoprotéine B (Apo B)peut alors se discuter. Ce bilan doit être réalisé avant toute initiation de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,puis régulièrem<strong>en</strong>t sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (au moins 1 fois <strong>par</strong> an).<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutiquePrincipes généraux de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>Première étape : règ<strong>le</strong>s hygiénodiététiquesIl faut rechercher <strong>des</strong> facteurs exogènes d’augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> triglycéri<strong>des</strong>, tels qu’uneconsommation excessive d’alcool et/ou de produits sucrés ou de graisses anima<strong>le</strong>s, et <strong>le</strong>tabagisme. Il convi<strong>en</strong>t d’adapter l’alim<strong>en</strong>tation et de favoriser l’exercice physique.Deuxième étape : modification du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralLa modification du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral peut passer <strong>par</strong> trois étapes :– d’abord modifier l’IP/r et remplacer <strong>par</strong> un IP/r moins lipido-toxique comme l’atazanavirou un INNTI si celui-ci n’a pas été utilisé. Dans ce cas on préfèrera la névirapine ;– <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s INTI, plusieurs étu<strong>des</strong> soulign<strong>en</strong>t <strong>le</strong> rô<strong>le</strong> propre de la stavudine comme facteurd’augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> triglycéri<strong>des</strong> et du cho<strong>le</strong>stérol total et LDL. Le ténofovir <strong>en</strong>traîneune moindre élévation du cho<strong>le</strong>stérol total que la zidovudine ou la stavudine ;– <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s INNTI, l’efavir<strong>en</strong>z peut être responsab<strong>le</strong> d’une augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> triglycéri<strong>des</strong>et du cho<strong>le</strong>stérol total, alors que la névirapine est caractérisée <strong>par</strong> une augm<strong>en</strong>tationdu cho<strong>le</strong>stérol HDLTroisième étape : institution d’un traitem<strong>en</strong>t hypolipémiantLe traitem<strong>en</strong>t hypolipémiant a pour objectif principal de diminuer <strong>le</strong> risque cardiovasculaire;il est donc nécessaire d’estimer ce risque <strong>en</strong> recherchant <strong>le</strong>s autres facteurs de risque.La mise <strong>en</strong> route d’un traitem<strong>en</strong>t hypolipémiant (fibrates, statines) n’est pas dénuée derisque chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t VIH <strong>en</strong> raison <strong>des</strong> interactions possib<strong>le</strong>s (voie 3A4 du cytochromeP450), aggravant la fréqu<strong>en</strong>ce d’effets indésirab<strong>le</strong>s <strong>des</strong> hypolipémiants (rhabdomyolyse,hépatite) et induisant une diminution d’efficacité <strong>des</strong> antirétroviraux métabolisés <strong>par</strong> <strong>le</strong>CYP450.Le nombre d’hypolipémiants disponib<strong>le</strong>s n’est pas très é<strong>le</strong>vé et <strong>le</strong>ur propriété hypolipémianteest variab<strong>le</strong>, <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tes classes (Tab<strong>le</strong>au 12-I). Le choix <strong>des</strong> hypo-220 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
lipémiants est donc fonction <strong>des</strong> <strong>par</strong>amètres lipidiques à modifier. Des associations sontpossib<strong>le</strong>s, mais il est préférab<strong>le</strong> d’avoir un avis spécialisé.L’association statines-fibrates est susceptib<strong>le</strong> d’<strong>en</strong>traîner une majoration du risque derhabdomyolyse. Le traitem<strong>en</strong>t d’une dyslipidémie devra donc, selon <strong>le</strong>s cas, privilégier unév<strong>en</strong>tuel changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ou s’attacher à traiter <strong>le</strong> troub<strong>le</strong>métabolique : augm<strong>en</strong>tation du cho<strong>le</strong>stérol LDL ou augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> triglycéri<strong>des</strong> (TG),associées ou non.Tab<strong>le</strong>au 12-Igénéra<strong>le</strong>Les différ<strong>en</strong>tes classes d’hypolipémiants et <strong>le</strong>urs effets dans la populationClasse ou produit Mécanisme d’action Principa<strong>le</strong>s variab<strong>le</strong>s lipidiques modifiéesStatines Inhibition de la synthèse du cho<strong>le</strong>stérol ↓ LDL 20-60 p. 100↓ TG 10-30 p. 100Fibrates Agoniste PPAR-α ↓ TG 30-50 p. 100↑ HDL 5-15 p. 100↓ LDL 10-20 p. 100RésinesCo<strong>le</strong>styramineÉzétimibeDiminution de la réabsorption<strong>des</strong> aci<strong>des</strong> biliairesInhibition de l’absorption digestivedu cho<strong>le</strong>stérol↓ LDL 15-25 p. 100(↑ TG)↓ LDL 15-20 p. 100Acide nicotinique Diminution de la lipolyse périphérique ↓ TG 20-50 p. 100,↑ HDL 10-25 p. 100<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’une hypertriglycéridémieLa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> dép<strong>en</strong>d du niveau de l’hypertriglycéridémie (Tab<strong>le</strong>au 12-II).• En cas d’hypertriglycéridémie isolée sévère (> 4 g/l), un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> fibrate, fénofibrate(Lipanthyl ® ) ou gemfibrozil (Lipur ® ), sera institué <strong>en</strong> surveillant régulièrem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> bilanhépatique et <strong>le</strong>s <strong>en</strong>zymes musculaires, <strong>en</strong> raison du risque de rhabdomyolyse prés<strong>en</strong>t malgrél’abs<strong>en</strong>ce d’interaction médicam<strong>en</strong>teuse docum<strong>en</strong>tée <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s fibrates et <strong>le</strong>s antirétroviraux(AIa).À la dose de 1 g/j, <strong>le</strong>s hui<strong>le</strong>s de poisson (aci<strong>des</strong> gras oméga 3 à très longue chaîne :EPA et DHA) ont montré un effet bénéfique avec une diminution <strong>des</strong> morts subites chez<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts non infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> prév<strong>en</strong>tion secondaire (BIb). À fortes doses (3 à4 g/j) administrées sous forme de supplém<strong>en</strong>tation (Maxepa ® , Omacor ® ), <strong>le</strong>s hui<strong>le</strong>s depoisson prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>des</strong> effets hypotriglycéridémiants (– 25 à – 30 p. 100). L’utilisation deces produits chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts VIH+ avec une hypertriglycéridémie majeure résistante aurégime et aux autres traitem<strong>en</strong>ts pharmacologiques peut s’<strong>en</strong>visager <strong>en</strong> sachant que l’utilitéclinique (prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> pancréatites et <strong>des</strong> maladies cardiovasculaires) n’a pas étédémontrée.Tab<strong>le</strong>au 12-IIProposition de niveaux d’interv<strong>en</strong>tion pour l’hypertriglycéridémieTriglycéri<strong>des</strong>< 2 g/l2 à 4 g/l> 4 g/lInterv<strong>en</strong>tionPas de traitem<strong>en</strong>tMesures diététiquesFibratesCOMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 221
• À <strong>par</strong>tir d’un taux de triglycéri<strong>des</strong> supérieur à 15-20 g/l, <strong>le</strong> risque de pancréatite estimportant et il doit faire l’objet d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> spécifique.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’hypercho<strong>le</strong>stérolémieEn l’abs<strong>en</strong>ce d’outils spécifiques d’estimation du risque cardiovasculaire chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts séropositifs pour <strong>le</strong> VIH, <strong>le</strong>s recommandations de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> dyslipidémiesdans la population généra<strong>le</strong> peuv<strong>en</strong>t être appliquées (recommandations de l’Afssaps2005, Tab<strong>le</strong>au 12-III).Compte t<strong>en</strong>u du sur-risque cardiovasculaire associé à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, il est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>timportant de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> facteurs de risque pour <strong>le</strong>sdécisions thérapeutiques, <strong>en</strong> utilisant év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t une équation de risque validée.Le cho<strong>le</strong>stérol LDL est <strong>le</strong> <strong>par</strong>amètre lipidique pivot de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>. Les objectifsthérapeutiques sont définis <strong>en</strong> fonction du niveau de risque du pati<strong>en</strong>t :– risque faib<strong>le</strong> : aucun facteur de risque associé à la dyslipidémie ;– risque intermédiaire : au moins un facteur de risque associé à la dyslipidémie ;– haut risque : antécéd<strong>en</strong>ts de maladie cardiovasculaire avérée ou risque équival<strong>en</strong>t (risquecoronaire supérieur ou égal à 20 p. 100 sur 10 ans).L’objectif thérapeutique est d’obt<strong>en</strong>ir <strong>des</strong> va<strong>le</strong>urs du cho<strong>le</strong>stérol LDL situées au-<strong>des</strong>sousde la va<strong>le</strong>ur seuil d’interv<strong>en</strong>tion.Les statines sont aujourd’hui <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce pour abaisser <strong>le</strong> taux de cho<strong>le</strong>stérolLDL. El<strong>le</strong>s prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pharmacocinétiques différ<strong>en</strong>tes avec une métabolisation <strong>par</strong>Tab<strong>le</strong>au 12-III Seuils d’interv<strong>en</strong>tion thérapeutique selon <strong>le</strong>s va<strong>le</strong>urs du cho<strong>le</strong>stérol LDL(source : Afssaps 2005)Interv<strong>en</strong>tion diététiqueLa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> diététique est de règ<strong>le</strong> dès que <strong>le</strong> taux de cho<strong>le</strong>stérol LDL excède :– 1,60 g/l (4,1 mmol/l)– 1,30 g/l (3,4 mmol/l) pour <strong>le</strong>s sujets ayant au moins deux autres facteurs de risque ou une maladie coronaireInterv<strong>en</strong>tion médicam<strong>en</strong>teusePrév<strong>en</strong>tion primaireSujets sans autre facteur de risqueSujets ayant un autre facteur de risqueSujets ayant deux autres facteurs de risqueSujets ayant plus de deux autres facteurs de risquePrév<strong>en</strong>tion secondaireSujets ayant une maladie coronaire ou risque équival<strong>en</strong>tCho<strong>le</strong>stérol LDL <strong>en</strong> g/l (mmol/l)> 2,20 (5,7)> 1,90 (4,9)> 1,60 (4,1)> 1,30 (3,4)> 1,00 (2,6)Tab<strong>le</strong>au 12-IVMétabolisation <strong>des</strong> statines <strong>par</strong> <strong>le</strong> cytochrome P450Statine Métabolisme <strong>par</strong> <strong>le</strong> CYP450 Utilisation dans l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHPravastatine (Elisor ® , Vast<strong>en</strong> ® )Simvastatine (Zocor ® , Loda<strong>le</strong>s ® )Lovastatine (1)Atorvastatine (Tahor ® )Fluvastatine (Fractal ® , Lescol ® )Rosuvastatine (Crestor ® )(1) Non commercialisée <strong>en</strong> France.–3A4 (++)3A4 (++)3A4 (+)2C9 (++)2C9, 2C19OuiNonNonNonOuiOui222 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
<strong>le</strong>s cytochromes P450 variab<strong>le</strong> (AIa). Il y a lieu de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte ces interactions lorsde <strong>le</strong>ur utilisation (Tab<strong>le</strong>au 12-IV).La pravastatine (Elisor ® , Vast<strong>en</strong> ® ) est faci<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t prescrite chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts dont l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est traitée, <strong>en</strong> raison de l’abs<strong>en</strong>ce d’interaction médicam<strong>en</strong>teuse connueavec <strong>le</strong>s antirétroviraux, mais son efficacité semb<strong>le</strong> mo<strong>des</strong>te dans ce contexte. Il rest<strong>en</strong>écessaire de réaliser <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> d’efficacité et de tolérance avec <strong>le</strong>s statines chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts VIH+ traités <strong>par</strong> antirétroviraux.Les autres statines ne sont pas recommandées (AIIa). Du fait de l’augm<strong>en</strong>tation de sestaux sériques <strong>en</strong> association avec <strong>le</strong>s IP, l’utilisation de la simvastatine ne <strong>par</strong>aît pas pouvoirêtre conseillée. L’atorvastatine, <strong>en</strong> dépit d’interactions docum<strong>en</strong>tées, est utilisée dans <strong>le</strong>spays anglo-saxons.La rosuvastatine (Crestor ® ), qui est hydrophi<strong>le</strong> comme la pravastatine, semb<strong>le</strong> plus efficaceet pourra faire l’objet d’une utilisation plus large lorsque <strong>le</strong>s résultats <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> cliniquesseront disponib<strong>le</strong>s.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> hyperlipidémies mixtesL’objectif est avant tout d’abaisser <strong>le</strong> taux du cho<strong>le</strong>stérol LDL. En cas de persistanced’un taux de triglycéri<strong>des</strong> supérieur à 4 g/l sous traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> statine, une association statine-fibrateou statine-acide nicotinique pourra être discutée <strong>par</strong> un spécialiste, <strong>en</strong> choisissantl’association prés<strong>en</strong>tant <strong>le</strong> risque d’interaction pharmacocinétique <strong>le</strong> plus faib<strong>le</strong>.ANOMALIES DU MÉTABOLISME GLUCIDIQUELes données de la cohorte APROCO-TM rapportai<strong>en</strong>t <strong>en</strong> 1998-1999 la prés<strong>en</strong>ce d’uneanomalie de la tolérance au glucose chez 20 à 30 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> IP depuis12 ou 20 mois et d’un hyperinsulinisme chez plus de 40 p. 100. Un diabète de type 2concernait <strong>en</strong>viron 6 p. 100 de la population traitée <strong>par</strong> antirétroviraux [28].Des données épidémiologiques plus réc<strong>en</strong>tes montr<strong>en</strong>t que l’incid<strong>en</strong>ce du diabète auxÉtats-Unis chez <strong>le</strong>s hommes infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et traités <strong>par</strong> multithérapies est 4 fois plusimportante que chez <strong>le</strong>s hommes séronégatifs, ap<strong>par</strong>iés sur l’âge et l’indice de masse corporel<strong>le</strong>,avec un risque de 10 p. 100 à 4 ans. Les données de préval<strong>en</strong>ce de l’insulinorésistancerest<strong>en</strong>t tout aussi préoccupantes. En 2005, Brown et al. ont rapporté une préval<strong>en</strong>cede 36 p. 100 sur une série de 533 pati<strong>en</strong>ts (59 p. 100 traités <strong>par</strong> IP) versus22 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts contrô<strong>le</strong>s séronégatifs, l’insulino-résistance étant définie <strong>par</strong> uneinsulinémie supérieure à 15 UI/ml [29].PhysiopathologieIl est maint<strong>en</strong>ant établi que certains IP induis<strong>en</strong>t une insulino-résistance <strong>par</strong> une actionimmédiate au niveau du tissu adipeux. L’indinavir est celui qui induit <strong>le</strong> plus de résistanceà l’insuline, <strong>le</strong>s IP de dernière génération semblant avoir un meil<strong>le</strong>ur profil de tolérancemétabolique et notamm<strong>en</strong>t glucidique. Mais <strong>des</strong> données de suivi à long terme rest<strong>en</strong>tnéanmoins nécessaires. La toxicité mitochondria<strong>le</strong> de certains INTI pourrait éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tinterv<strong>en</strong>ir dans <strong>le</strong> développem<strong>en</strong>t de l’insulino-résistance [30, 31]. Outre la toxicité de certainsantiviraux sur l’adipocyte, <strong>le</strong> vieillissem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, <strong>le</strong>s antécéd<strong>en</strong>ts familiaux etpersonnels d’anomalies glucidiques et l’exist<strong>en</strong>ce d’une obésité tronculaire major<strong>en</strong>t <strong>le</strong> risquede diabète de type 2.Il est vraisemblab<strong>le</strong> que <strong>le</strong>s anomalies glucidiques observées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH début<strong>en</strong>t <strong>par</strong> une insulino-résistance susceptib<strong>le</strong> d’évoluer vers une intoléranceCOMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 223
au glucose, puis un diabète, avec une vitesse de progression liée, là <strong>en</strong>core, au pati<strong>en</strong>t etau traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Cette insulino-résistance est plus importante chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsqui prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une obésité tronculaire <strong>par</strong> augm<strong>en</strong>tation de la graisse périviscéra<strong>le</strong> ; il s’agitalors d’un syndrome métabolique, facteur de risque d’infarctus du myocarde et de décès.Ces argum<strong>en</strong>ts épidémiologiques, étio-pathogéniques et physiopathologiques sont <strong>en</strong>faveur d’une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> précoce <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s du métabolisme glucidique, surtout s’ilssont prés<strong>en</strong>ts dans <strong>le</strong> cadre d’un syndrome métabolique. De plus, la prés<strong>en</strong>ce d’un syndromemétabolique ou d’une lipodystrophie doit toujours conduire à proposer <strong>des</strong> mesureshygiénodiététiques et un dépistage régulier du diabète.Diagnostic <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s glucidiquesJusqu’à prés<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s recommandations se limitai<strong>en</strong>t à la mesure de la glycémie à jeun.La mesure de l’insulinémie à jeun était proposée, appréciée de façon assez grossière, pourrechercher une résistance à l’insuline, et la mesure de la réponse à une <strong>charge</strong> ora<strong>le</strong> <strong>en</strong>glucose était ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t réservée aux protoco<strong>le</strong>s de recherche.Compte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> données de préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s glucidiques, il est recommandédésormais, chez un pati<strong>en</strong>t ayant soit une glycémie à jeun supérieur à 6,1 mmol/l sans diabètedéfini, soit un syndrome métabolique même si la glycémie est norma<strong>le</strong> (< 6,1 mmol/l)(BIII), de réaliser un test de <strong>charge</strong> <strong>en</strong> glucose avec administration de 75 g de glucose etprélèvem<strong>en</strong>t de la glycémie à T0 et T120 minutes, et une mesure de l’insulinémie à jeun.L’évolutivité pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> de ces troub<strong>le</strong>s glucidiques r<strong>en</strong>d nécessaire une surveillancemétabolique dont <strong>le</strong> rythme sera défini <strong>en</strong> fonction du pati<strong>en</strong>t (hérédité, facteurs de risquecardiovasculaires associés, modifications corporel<strong>le</strong>s, habitu<strong>des</strong> de vie), du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralprescrit (molécu<strong>le</strong>s diabétogènes pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s), de la durée <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts précéd<strong>en</strong>ts.Le tab<strong>le</strong>au 12-V rappel<strong>le</strong> la définition <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s liés au métabolisme glucidique.Tab<strong>le</strong>au 12-VDéfinition <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s liés au métabolisme glucidiqueRésistance à l’insulineHyperglycémie à jeunIntolérance au glucoseDiabèteInsulinémie à jeun ≥ 15 mU/lIndice de HOMA > 3 (glycémie à jeun × insulinémie à jeun/22,5)Glycémie à jeun ≥ 6,1 et < 7 mmol/lGlycémie à T120 min < 7,8 mmol/lGlycémie à jeun < 7 mmol/lGlycémie à T120 min ≥ 7,8 mmol/l et < 11,1 mmol/lGlycémie à jeun (12 h) ≥ 7 mmol/l et/ouGlycémie à T120 min ≥ 11 mmol/l<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s du métabolisme glucidique<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> diététiqueC’est une étape indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>. L’<strong>en</strong>quête diététique réalisée <strong>par</strong> un spécialiste de lanutrition permet l’évaluation <strong>des</strong> apports alim<strong>en</strong>taires sur un plan quantitatif et qualitatif,révélant ainsi souv<strong>en</strong>t une surconsommation glucidique (boissons sucrés), de graissessaturées et d’alcool. La restriction <strong>des</strong> apports sucrés permet de diminuer de façon conséqu<strong>en</strong>t<strong>en</strong>on seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t la glycémie mais aussi <strong>le</strong> taux de triglycéri<strong>des</strong>, pouvant ainsi éviterla prescription d’un ag<strong>en</strong>t hypolipémiant.Le mainti<strong>en</strong>, voire <strong>le</strong> r<strong>en</strong>forcem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> postes de diététici<strong>en</strong>nes dans <strong>le</strong>s unités de prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH rest<strong>en</strong>t donc indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s.224 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Activité physiqueLe mainti<strong>en</strong> d’une activité physique est capital car son bénéfice est <strong>par</strong>faitem<strong>en</strong>t démontré.Le rô<strong>le</strong> du médecin thérapeute est fondam<strong>en</strong>tal dans <strong>le</strong> contexte et pour l’ori<strong>en</strong>tationvers <strong>des</strong> activités physiques adaptées à un pati<strong>en</strong>t qu’il connaît souv<strong>en</strong>t de longue date.Ainsi, dans un essai contrôlé, <strong>le</strong> bénéfice de l’activité physique sur la t<strong>en</strong>eur <strong>en</strong> graissepériviscéra<strong>le</strong> et la résistance à l’insuline a pu être démontré [32].Les sports d’<strong>en</strong>durance (30 minutes de marche <strong>par</strong> jour) sont recommandés. On peutproposer <strong>le</strong> vélo de rue ou d’ap<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>t, la natation ou <strong>le</strong> jogging.Adaptation du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (AIa)La meil<strong>le</strong>ure connaissance <strong>des</strong> mécanismes de surv<strong>en</strong>ue <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s glucidiques chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités doit conduire <strong>le</strong> clinici<strong>en</strong> à une meil<strong>le</strong>ure utilisation <strong>des</strong> antirétroviraux,<strong>en</strong> privilégiant, chaque fois que c’est possib<strong>le</strong>, <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s dotées d’un meil<strong>le</strong>ur profil detolérance métabolique. Cela est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t vrai chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un ou plusieursfacteurs de risque cardiovasculaires, <strong>des</strong> antécéd<strong>en</strong>ts familiaux de diabète, maisaussi chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC.Les essais de modification de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ont ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t évaluél’impact sur <strong>le</strong> plan lipidique du remplacem<strong>en</strong>t d’un IP <strong>par</strong> un INNTI ou un INTI (abacavir,ténofovir). L’étude LIPNEFA sur 90 pati<strong>en</strong>ts suivis p<strong>en</strong>dant 24 mois après une substitutiond’IP, principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t l’indinavir et <strong>le</strong> nelfinavir pour l’abacavir, l’efavir<strong>en</strong>z ou la névirapine, amis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce une amélioration du profil glucidique dans <strong>le</strong>s trois bras avec, cep<strong>en</strong>dant,une diminution non significative de l’index d’insulino-résistance [33]. L’atazanavir est l’IPactuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong> qui bénéficie du meil<strong>le</strong>ur profil de tolérance glucidique. Si <strong>le</strong> profilde résistance du virus du pati<strong>en</strong>t <strong>le</strong> permet, il est recommandé de modifier <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tantirétroviral [34].Ag<strong>en</strong>ts insulino-s<strong>en</strong>sibilisateurs<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’insulino-résistanceSeu<strong>le</strong>s la metformine et <strong>le</strong>s glitazones ont été évaluées à ce jour dans <strong>des</strong> essais cliniquesrandomisés. Une amélioration de l’insulino-résistance avec une diminution de lagraisse intraviscéra<strong>le</strong> (cep<strong>en</strong>dant mo<strong>des</strong>te) a ainsi pu être observée dans <strong>le</strong>s essais évaluantla metformine <strong>en</strong> monothérapie chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant une obésité viscéra<strong>le</strong> avecinsulino-résistance [35]. Les étu<strong>des</strong> évaluant la rosiglitazone <strong>en</strong> monothérapie chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts lipodystrophiques ont montré une amélioration significative de l’insulino-résistancemais avec une majoration <strong>des</strong> désordres lipidiques [36-38]. Une amélioration de la stéatosehépatique a éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t été mise <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce dans l’un de ces essais [39].Les glitazones (rosiglitazone [Avandia ® ] et pioglitazone [Actos ® ]) ont un délai d’actionsur la glycémie de 6 à 12 semaines. El<strong>le</strong>s peuv<strong>en</strong>t induire <strong>des</strong> œdèmes périphériques <strong>par</strong>rét<strong>en</strong>tion hydrique, pouvant expliquer une prise de poids (de l’ordre de 3 kg), et sont contreindiquéeschez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de transaminases supérieur à 2,5 N et <strong>en</strong> casd’insuffisance cardiaque de stade 2. Les glitazones sont susceptib<strong>le</strong>s d’interactions pharmacocinétiquesavec certains antirétroviraux, notamm<strong>en</strong>t la névirapine [39]. L’associationà l’insuline est, à ce jour, interdite <strong>en</strong> France.Ces médicam<strong>en</strong>ts ne sont aujourd’hui commercialisés que dans <strong>le</strong> cadre du traitem<strong>en</strong>tdu diabète avéré ; <strong>le</strong>ur rô<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de l’insulino-résistance et <strong>des</strong> lipodystrophiesreste à évaluer précisém<strong>en</strong>t. Les glitazones sembl<strong>en</strong>t plutôt indiquées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsayant une lipoatrophie avec une insulino-résistance alors que la metformine semb<strong>le</strong> avoirdavantage sa place chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une obésité viscéra<strong>le</strong> et une insulino-résistance.COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 225
<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du diabète sucréEn cas de diabète, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t et <strong>le</strong> suivi sont id<strong>en</strong>tiques à ce qui serait réalisé <strong>en</strong>dehors de la maladie VIH. Du fait de la prédominance de l’insulino-résistance dansla physiopathologie de ces diabètes, il semb<strong>le</strong> logique de comm<strong>en</strong>cer <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong>une ou plusieurs molécu<strong>le</strong>s insulino-s<strong>en</strong>sibilisatrices (metformine, glitazones) avant d’utiliser<strong>le</strong>s ag<strong>en</strong>ts stimulateurs de l’insulino-sécrétion comme <strong>le</strong>s glini<strong>des</strong> ou <strong>le</strong>s sulfami<strong>des</strong>.Les risques pot<strong>en</strong>tiels d’acidose lactique avec la metformine sembl<strong>en</strong>t mo<strong>des</strong>tes si <strong>le</strong>s contre-indications,<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant une cytopathie mitochondria<strong>le</strong>, et <strong>le</strong>sprécautions d’emploi sont respectées. Il convi<strong>en</strong>t de surveil<strong>le</strong>r la créatininémie et, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t,<strong>le</strong>s lactates.Les apports caloriques ne doiv<strong>en</strong>t être diminués qu’<strong>en</strong> cas de surpoids. Dans tous <strong>le</strong>scas, il est conseillé de diminuer la consommation de sucres rapi<strong>des</strong> et d’aci<strong>des</strong> gras saturéset d’augm<strong>en</strong>ter la consommation de fibres.Enfin, il est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> de contrô<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s autres facteurs de risque vasculaires etd’organiser <strong>le</strong> dépistage de la coronaropathie. Les complications dégénératives du diabèteseront régulièrem<strong>en</strong>t recherchées (fond d’œil, recherche de microalbuminurie, dosage dela créatinine) et traitées.En ce qui concerne <strong>le</strong> suivi <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts diabétiques traités, <strong>des</strong> travaux réc<strong>en</strong>ts ontmontré que <strong>le</strong>s taux d’HbA1c sous-évalu<strong>en</strong>t <strong>en</strong> moy<strong>en</strong>ne de 12 p. 100 <strong>le</strong> niveau de la glycémiemoy<strong>en</strong>ne chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Au cas où l’HbA1c reste supérieureà 7 p. 100, une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong> milieu spécialisé est préconisée [40].SYNDROME MÉTABOLIQUEDéfinitionC’est une <strong>en</strong>tité qui, selon la définition du Panel national d’éducation sur <strong>le</strong> cho<strong>le</strong>stérol,panel du traitem<strong>en</strong>t de l’adulte (NCEP ATP III), associe une obésité tronculaire, une hypert<strong>en</strong>sionartériel<strong>le</strong>, une hyperglycémie, une hypertriglycéridémie et une diminution du cho<strong>le</strong>stérolHDL [41] (Tab<strong>le</strong>au 12-VI). Une définition plus réc<strong>en</strong>te émise <strong>par</strong> l’International DiabeteFederation propose <strong>des</strong> critères de définition de l’obésité viscéra<strong>le</strong> : pour un tour de tail<strong>le</strong>supérieur ou égal à 94 cm chez <strong>le</strong>s hommes et à 80 cm chez <strong>le</strong>s femmes, la va<strong>le</strong>ur seuil dela glycémie est abaissée à 1 g/l. La définition du NCEP ATPIII nous <strong>par</strong>aît néanmoins plusappropriée dans <strong>le</strong> contexte et applicab<strong>le</strong> de surcroît à une population pluri-éthnique.La préval<strong>en</strong>ce du syndrome métabolique chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts séropositifs varie de 17 à40 p. 100 selon <strong>le</strong>s séries, <strong>le</strong>s définitions utilisées [42, 43] et l’âge <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts.Tab<strong>le</strong>au 12-VICritères de définition du syndrome métabolique (NCEP ATP III)Au moins 3 critères <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s 5 suivantsObésité abdomina<strong>le</strong> : tour de tail<strong>le</strong>Pression artériel<strong>le</strong>Triglycéri<strong>des</strong>Cho<strong>le</strong>stérol HDLGlycémie> 102 cm chez l’homme> 88 cm chez la femme≥ 130/85 mmHg> 1,5 g/l (1,7 mmol/l)< 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme< 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme≥ 1,1 g/l (6,1 mmol/l)226 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du syndrome métaboliqueDiagnosticEl<strong>le</strong> repose avant tout sur la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’insulino-résistance et/ou de l’obésité(AIII). Plusieurs travaux ont clairem<strong>en</strong>t démontré la relation <strong>en</strong>tre l’obésité viscéra<strong>le</strong>, l’insulino-résistance,l’hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong> et <strong>le</strong> risque thrombotique [44]. Compte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong>données épidémiologiques de l’insulino-résistance chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, saprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> peut permettre <strong>en</strong> <strong>par</strong>allè<strong>le</strong> une amélioration de l’obésité viscéra<strong>le</strong>. La prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’une dyslipidémie et d’une hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong> sera systématiquem<strong>en</strong>t associée,de même que cel<strong>le</strong> de tous <strong>le</strong>s facteurs de risque cardiovasculaires (tabac, séd<strong>en</strong>tarité).Le dépistage régulier du diabète est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>. Une consultation de cardiologieest éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t conseillée pour organiser <strong>le</strong> dépistage régulier d’une atteinte coronaire, souv<strong>en</strong>tasymptomatique (ECG d’effort, échographie cardiaque de stress...).La surveillance de la courbe pondéra<strong>le</strong> reste <strong>en</strong> 2006 un élém<strong>en</strong>t clé de la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH : une prise de poids peut <strong>en</strong> effet traduire uneaugm<strong>en</strong>tation de la graisse périviscéra<strong>le</strong>, comme cela a été montré dans l’étude ACTG 384chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts naïfs, avec une corrélation <strong>en</strong>tre la prise de poids dans <strong>le</strong>s six premiersmois suivant l’instauration d’un traitem<strong>en</strong>t et la t<strong>en</strong>eur <strong>en</strong> graisse périviscéra<strong>le</strong> mesurée <strong>par</strong>DEXA-scan [47]. La mesure du tour de tail<strong>le</strong> <strong>par</strong> <strong>le</strong> mètre ruban, bi<strong>en</strong> corrélée à la t<strong>en</strong>eur<strong>en</strong> graisse intraviscéra<strong>le</strong>, est un moy<strong>en</strong> simp<strong>le</strong>, reproductib<strong>le</strong> et faci<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t réalisab<strong>le</strong> dans<strong>le</strong> cadre d’une consultation médica<strong>le</strong>. Le recours à <strong>des</strong> techniques d’imagerie (DEXA-scan,scanner) est du domaine <strong>des</strong> protoco<strong>le</strong>s de recherche.Tab<strong>le</strong>au 12-VIIDiagnostic et surveillance d’un syndrome métaboliqueObésité tronculairePression artériel<strong>le</strong>Critère diagnostiqueTour de tail<strong>le</strong>> 102 cm (H)> 88 cm (F)Systolique ≥ 130 mmHgDiastolique ≥ 85 mmHgPériodicitéÀ l’instauration du traitem<strong>en</strong>tet à chaque changem<strong>en</strong>t, puistous <strong>le</strong>s 3 à 6 moisTous <strong>le</strong>s 3 à 6 moisTroub<strong>le</strong>s glucidiques Glycémie à jeun > 1,1 g/l (6,5 mmol/l) Tous <strong>le</strong>s 6 moisTroub<strong>le</strong>s lipidiquesTriglycéri<strong>des</strong> > 1,5 g/l (1,7 mmol/l)Cho<strong>le</strong>stérol HDL :< 0,4 g/l (H) (1 mmol/l)0,5 g/l (F) (1,3 mmol/l)Tous <strong>le</strong>s 6 moisDépistage de l’atteintevasculaire<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du tabagismeExam<strong>en</strong> cliniqueECG d’effortTous <strong>le</strong>s 6 moisTous <strong>le</strong>s 3 ansPrév<strong>en</strong>tionDes recommandations concernant l’hygiène de vie, notamm<strong>en</strong>t l’activité physique, lacessation du tabagisme, un meil<strong>le</strong>ur équilibre <strong>des</strong> apports alim<strong>en</strong>taires (réduction <strong>des</strong>apports sucrés), doiv<strong>en</strong>t désormais être systématiquem<strong>en</strong>t abordées lors <strong>des</strong> consultationsde suivi. Deux essais cliniques réc<strong>en</strong>ts réalisés chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ontCOMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 227
confirmé l’impact bénéfique d’un régime pauvre <strong>en</strong> graisses et riche <strong>en</strong> fibres sur la surv<strong>en</strong>ued’un syndrome métabolique [45, 46]. Cette approche diététique pourrait être proposéeaux pati<strong>en</strong>ts nécessitant <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> d’une combinaison thérapeutique à plus fort risquemétabolique.L’algorithme proposé dans ce chapitre sera adapté au profil de chaque pati<strong>en</strong>t (antécéd<strong>en</strong>tspersonnels et familiaux de troub<strong>le</strong>s métaboliques, habitu<strong>des</strong> alim<strong>en</strong>taires, notion <strong>des</strong>urpoids) et pr<strong>en</strong>dra <strong>en</strong> compte la combinaison thérapeutique <strong>en</strong> cours ainsi que la duréed’exposition aux antirétroviraux (Figure 12-1).Syndrome métabolique avec3 critères <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s 5 suivants :• obésité avec tour de tail<strong>le</strong>– (H) > 102 cm– (F) > 88 cm• pression artériel<strong>le</strong> ≥ 130/85 mmHg• triglycéri<strong>des</strong> < 1,5 g/l (1,7 mmol/l)• glycémie à jeun > 6,1 mmol/lGlycémie > 6,1 mmol/lHGPO etinsulinémie à jeunTroub<strong>le</strong> de la tolérance au glucose/insulino-résistanceDiabèteOptimisation ARV(si possib<strong>le</strong>)<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong>spécialiséeEnquête diététique/conseils/régime+ Activité physiqueHGPO à 6 moisAbs<strong>en</strong>ce d'améliorationAg<strong>en</strong>tsinsulino-s<strong>en</strong>sibilisateursFigure 12-1Algorithme de dépistage d’un syndrome métabolique (voir Tab<strong>le</strong>au 12-V).228 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
RISQUE CARDIOVASCULAIREL’id<strong>en</strong>tification relativem<strong>en</strong>t réc<strong>en</strong>te d’un sur-risque cardiovasculaire lié à la conjugaisonde divers facteurs dont <strong>le</strong> tabagisme et <strong>le</strong>s troub<strong>le</strong>s métaboliques (glycémiques et lipidiques)dans une population qui vieillit explique une augm<strong>en</strong>tation de la préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>tscardio- et cérébrovasculaires chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, qui risque <strong>des</strong>e majorer dans <strong>le</strong>s années à v<strong>en</strong>ir. Plusieurs étu<strong>des</strong> épidémiologiques soulign<strong>en</strong>t cetteaugm<strong>en</strong>tation de risque [48-51]. Récemm<strong>en</strong>t, l’étude DAD portant sur 23 437 pati<strong>en</strong>ts dont24 p. 100 de femmes ayant un âge médian de 39 ans montre la surv<strong>en</strong>ue de 355 infarctusdu myocarde (IDM) sur un suivi de 94 469 pati<strong>en</strong>ts-années. Le risque relatif d’IDM, ajustésur différ<strong>en</strong>tes variab<strong>le</strong>s comme <strong>le</strong> sexe, l’âge, <strong>le</strong> tabac, <strong>le</strong>s antécéd<strong>en</strong>ts cardiovasculairespersonnels et familiaux est de 1,16 (IC 95 p. 100 : 1,10-1,23) <strong>par</strong> année de traitem<strong>en</strong>t antirétroviralcomportant un IP et de 1,05 (IC 95 p. 100 : 0,98-1,13) <strong>par</strong> année de traitem<strong>en</strong>tavec un INNTI. Au total, l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> plaide <strong>en</strong> faveur d’une association <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>risque cardio- et cérébrovasculaire et <strong>le</strong>s complications métaboliques <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts, <strong>en</strong><strong>par</strong>ticulier la dyslipidémie, l’insulino-résistance, etc. (voir Chapitre 3). Il est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>que <strong>le</strong> risque cardiovasculaire de chaque pati<strong>en</strong>t soit évalué tout au long du suivi, quel’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH soit traitée ou non. La prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> doit être globa<strong>le</strong> et doit concerner<strong>le</strong>s facteurs de risque dans <strong>le</strong>ur totalité (voir Chapitre 5).Facteurs de risque cardiovasculaires chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHLes facteurs de risque « classiques » comme <strong>le</strong> tabac, l’âge, <strong>le</strong> surpoids et <strong>le</strong>s antécéd<strong>en</strong>tsfamiliaux sont id<strong>en</strong>tiques à ceux de la population généra<strong>le</strong>, avec toutefois un tabagismeactif plus fréqu<strong>en</strong>t [52, 53] (Tab<strong>le</strong>au 12-VIII). Dans l’étude prospective DAD,56 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts étai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> fumeurs actifs ou sevrés, 2,8 p. 100 étai<strong>en</strong>t diabétiques,7,2 p. 100 hypert<strong>en</strong>dus et 46 p. 100 prés<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t une dyslipidémie définie <strong>par</strong> <strong>le</strong>s critèresdu National Cho<strong>le</strong>sterol Education Program III.D’autres facteurs de risque ont été id<strong>en</strong>tifiés. Ainsi, la prés<strong>en</strong>ce d’un dysfonctionnem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>dothélial, <strong>le</strong> rô<strong>le</strong> de l’infection et de l’inflammation chronique et <strong>le</strong>s troub<strong>le</strong>s de l’hémostasefavoris<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> synergie avec <strong>le</strong>s autres facteurs, la surv<strong>en</strong>ue d’événem<strong>en</strong>ts cardiovasculaires.On peut résumer ici <strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètres spécifiques à cette population et quisembl<strong>en</strong>t <strong>par</strong>ticiper à l’augm<strong>en</strong>tation du risque cardiovasculaire :– traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> IP d’une durée de plus de 2 ans ;– obésité abdomina<strong>le</strong> ;– dyslipidémie : hypo-HDL, hypertriglycéridémie et augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> LDL petits etd<strong>en</strong>ses ;– séd<strong>en</strong>tarité, tabac ;– augm<strong>en</strong>tation du TNF-α, de l’IL-1 et de l’IL-6 , du VCAM et de l’ICAM (protéinesd’adhésion) et de l’épaisseur intima-média.La Haute Autorité de Santé <strong>en</strong> 2005 a actualisé <strong>le</strong>s facteurs de risque cardiovasculaires(voir Tab<strong>le</strong>au 12-VIII).<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> facteurs de risque (AIII)Compte t<strong>en</strong>u de l’incid<strong>en</strong>ce plus é<strong>le</strong>vée de la morbi-mortalité d’origine cérébro- et cardiovasculaire<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts VIH+ traités <strong>par</strong> antirétroviraux, il est important :– d’id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s facteurs de risque cardiovasculaires chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts, qu’ilsconcern<strong>en</strong>t : <strong>le</strong> comportem<strong>en</strong>t ou <strong>le</strong>s habitu<strong>des</strong> de vie du pati<strong>en</strong>t (tabac, séd<strong>en</strong>tarité, poids,alcool...) ; ses antécéd<strong>en</strong>ts personnels ; <strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces de son traitem<strong>en</strong>t antirétrovira<strong>le</strong>t/ou sa maladie VIH (dyslipidémie, insulino-résistance...) ;COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 229
Tab<strong>le</strong>au 12-VIII Facteurs de risque cardiovasculaires selon la Haute Autorité de Santé (2005)Âge– homme de 50 ans ou plus– femme de 60 ans ou plus ou ménopauséeAntécéd<strong>en</strong>ts familiaux de maladie coronaire précoce– infarctus du myocarde ou mort subite avant l’âge de 55 ans chez <strong>le</strong> père ou chez un <strong>par</strong><strong>en</strong>t du premier degréde sexe masculin– infarctus du myocarde ou mort subite avant l’âge de 65 ans chez la mère ou chez un <strong>par</strong><strong>en</strong>t du premier degréde sexe fémininTabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ansHypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong> perman<strong>en</strong>te traitée ou nonDiabète sucréCho<strong>le</strong>stérol HDL < 0,40 g/l (1 mmol/l). Facteur « protecteur »Cho<strong>le</strong>stérol HDL ≥ 0,60 g/l (1,5 mmol/l) : soustraire alors un risque au score de niveau de risqueAutres <strong>par</strong>amètres– obésité abdomina<strong>le</strong> ( > 102 cm chez l’homme, > 88 cm chez la femme) ou obésité (IMC > 30)– séd<strong>en</strong>tarité (abs<strong>en</strong>ce d’activité physique)– consommation excessive d’alcool (> 3 verres chez l’homme, > 2 verres chez la femme)Atteinte <strong>des</strong> organes cib<strong>le</strong>s– hypertrophie v<strong>en</strong>triculaire gauche– microalbuminurie : 30 à 300 mg/24 h– de prév<strong>en</strong>ir l’émerg<strong>en</strong>ce de certains facteurs de risque : r<strong>en</strong>ouve<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s règ<strong>le</strong>shygiénodiététiques ; modifier <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux <strong>en</strong> cas de troub<strong>le</strong>s métaboliques; promouvoir l’exercice physique.L’objectif principal dans la surveillance métabolique <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts VIH+ traités <strong>par</strong> <strong>le</strong>santirétroviraux est d’id<strong>en</strong>tifier, <strong>en</strong> prév<strong>en</strong>tion primaire, ceux qui sont à plus haut risque deprés<strong>en</strong>ter un événem<strong>en</strong>t cardiovasculaire afin d’interv<strong>en</strong>ir médica<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> utilisant un traitem<strong>en</strong>tprophylactique dont l’efficacité est démontrée dans la population généra<strong>le</strong>.Ces pati<strong>en</strong>ts doiv<strong>en</strong>t faire l’objet d’une consultation spécialisée : il est donc importantque l’équipe de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du VIH id<strong>en</strong>tifie <strong>des</strong> correspondants cardiologues.Dans la population généra<strong>le</strong>, une faib<strong>le</strong> dose d’aspirine est recommandée (75-325 mg/j)<strong>en</strong> prév<strong>en</strong>tion primaire chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts à haut risque de prés<strong>en</strong>ter un infarctus du myocardeou un accid<strong>en</strong>t vasculaire. Le traitem<strong>en</strong>t de la coronaropathie du pati<strong>en</strong>t infecté <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH est id<strong>en</strong>tique à celui du pati<strong>en</strong>t non porteur du VIH et doit utiliser toutes <strong>le</strong>s techniquesde revascularisation coronaire (angioplastie ou pontage aortocoronaire). Le bénéficede ces techniques est <strong>en</strong> cours d’évaluation com<strong>par</strong>ativem<strong>en</strong>t à la population non-VIH.Hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong>Compte t<strong>en</strong>u du risque cardiovasculaire, il est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t important de dépister etde traiter l’hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong>. Cel<strong>le</strong>-ci sera prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> selon <strong>le</strong>s mêmes recommandationsque dans la population généra<strong>le</strong> <strong>en</strong> respectant <strong>le</strong>s interactions médicam<strong>en</strong>teuses(inhibiteur calcique déconseillé, antagonistes du système rénine-angiot<strong>en</strong>sine àprivilégier).Le tab<strong>le</strong>au 12-IX rappel<strong>le</strong> <strong>le</strong>s grands principes <strong>des</strong> dernières recommandations de laHaute Autorité de Santé, datant de 2005.230 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 12-IX Hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong>. Recommandations 2005 de la Haute Autorité deSanté : ce qu’il faut ret<strong>en</strong>irLa décision de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du pati<strong>en</strong>t hypert<strong>en</strong>du repose à la fois sur <strong>le</strong>s va<strong>le</strong>urs de la pression artériel<strong>le</strong>et sur <strong>le</strong> niveau de risque cardiovasculaire global• L’augm<strong>en</strong>tation du risque de morbi-mortalité cardiovasculaire est directem<strong>en</strong>t liée à l’élévation de la pressionartériel<strong>le</strong> selon une relation continue, à <strong>par</strong>tir de 115/75 mmHg (grade B)• Au-delà de 50 ans, la pression artériel<strong>le</strong> systolique (PAS) est un facteur pronostique du risque cardiovasculaireplus important que la pression artériel<strong>le</strong> diastolique (PAD), d’autant plus chez <strong>le</strong>s sujets <strong>le</strong>s plus âgés (grade B)• Cette relation continue <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> niveau de la PA et <strong>le</strong> risque cardiovasculaire ne permet pas de déterminer unseuil précis d’HTA• L’objectif thérapeutique est de réduire la pression artériel<strong>le</strong> à :– 130/80 mmHg chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t diabétique et <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t insuffisant rénal (+ protéinurie < 0,5 g/l)– 140/90 mmHg dans <strong>le</strong>s autres casTOXICITÉ MITOCHONDRIALEPhysiopathologieLa toxicité mitochondria<strong>le</strong> liée aux traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux, et <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier aux inhibiteursnucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), peut se prés<strong>en</strong>ter comme unetoxicité d’organe et/ou une toxicité généra<strong>le</strong> dont la forme ultime est l’acidose lactique.Le mécanisme principal proposé est l’inhibition de l’ADN polymérase <strong>par</strong> <strong>le</strong>s INTI avecdysfonctionnem<strong>en</strong>t mitochondrial. Cette inhibition induit une altération de la productiond’ATP, de la régulation de la production de radicaux libres et <strong>des</strong> mécanismes d’apoptose.La toxicité mitochondria<strong>le</strong> est au cœur <strong>des</strong> problèmes de lipodystrophie, <strong>des</strong> conséqu<strong>en</strong>cesmétaboliques qui <strong>en</strong> découl<strong>en</strong>t, et probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t au c<strong>en</strong>tre <strong>des</strong> mécanismes de vieillissem<strong>en</strong>taccéléré (risque néoplasique et/ou neurologique à long terme).Tous <strong>le</strong>s INTI n’ont pas <strong>le</strong> même pot<strong>en</strong>tiel de toxicité mitochondria<strong>le</strong>, que ce soit in vitroou in vivo : sont plus souv<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cause la stavudine et la didanosine. Par <strong>le</strong> biais de mécanismesd’action différ<strong>en</strong>ts, on peut proposer une toxicité mitochondria<strong>le</strong> décroissante <strong>des</strong>tavudine, didanosine, zidovudine vers ténofovir, lamivudine, emtricitabine, abacavir. Latoxicité est aussi dose-dép<strong>en</strong>dante et temps-dép<strong>en</strong>dante.Certaines associations major<strong>en</strong>t la toxicité mitochondria<strong>le</strong> : stavudine + didanosine, ribavirine+ didanosine ou stavudine, ténofovir + didanosine.L’âge est un facteur aggravant la différ<strong>en</strong>ce de tolérance clinique <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s individus quipeut dép<strong>en</strong>dre de différ<strong>en</strong>ces pharmacocinétiques ou d’une susceptibilité individuel<strong>le</strong> auniveau mitochondrial.Aspects cliniquesAcidose lactiqueL’acidose lactique est une complication rare mais extrêmem<strong>en</strong>t sévère <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts<strong>par</strong> <strong>le</strong>s INTI. Le tab<strong>le</strong>au clinique compr<strong>en</strong>d souv<strong>en</strong>t <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s digestifs conduisant rapidem<strong>en</strong>tà une altération de l’état général avec dyspnée et défaillance multiviscéra<strong>le</strong> (cardiaque,réna<strong>le</strong>, hépatique ou neurologique...). Biologiquem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> lactate (mesure artériel<strong>le</strong>)se situe au-delà de 5 mmol/l et <strong>le</strong> pH est inférieur à 7,35.Des facteurs de risque ont pu être id<strong>en</strong>tifiés tels que <strong>le</strong> sexe féminin, la grossesse, <strong>en</strong><strong>par</strong>ticulier durant <strong>le</strong> dernier trimestre, la durée cumulée de l’exposition aux INTI ainsi quela sur<strong>charge</strong> pondéra<strong>le</strong>.COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 231
DiagnosticLe diagnostic d’acidose lactique impose l’interruption du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et <strong>le</strong>transfert <strong>en</strong> soins int<strong>en</strong>sifs pour un traitem<strong>en</strong>t symptomatique.Atteinte mitochondria<strong>le</strong> diffuseCel<strong>le</strong>-ci est plus fréqu<strong>en</strong>te. Le tab<strong>le</strong>au clinique peut comporter une perte de poids modérée,mais inexpliquée, et surtout une fatigabilité à l’effort avec une baisse <strong>des</strong> performances,<strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t dans un contexte de lipoatrophie et <strong>par</strong>fois déjà un aspect de vieillissem<strong>en</strong>taccéléré. Biologiquem<strong>en</strong>t peuv<strong>en</strong>t s’associer une hypertransaminasémie et une hyperlactatémie.Atteintes spécifiques d’organeIl peut s’agir d’une myopathie, plus souv<strong>en</strong>t associée à la zidovudine, d’une neuropathiepériphérique (stavudine, didanosine), d’une pancréatite plus <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t avec la didanosineou la stavudine, d’une tubulopathie réna<strong>le</strong> (ténofovir) qui peut al<strong>le</strong>r jusqu’au syndromede Fanconi.Au niveau de deux organes, la toxicité s’exprime sur <strong>le</strong> long terme : <strong>le</strong> tissu adipeux avecla lipoatrophie et <strong>le</strong> foie avec la stéatohépatite. La lipoatrophie est surtout induite <strong>par</strong> <strong>le</strong>sinhibiteurs de la thymidine (stavudine > zidovudine) et son li<strong>en</strong> avec la toxicité mitochondria<strong>le</strong>est bi<strong>en</strong> établi. Les stéatohépatites, diffici<strong>le</strong>s à diagnostiquer et souv<strong>en</strong>t méconnues,sont probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plus fréqu<strong>en</strong>tes et plus graves que <strong>le</strong> bilan biologique hépatique ne <strong>le</strong>laisse préjuger (<strong>le</strong>s biopsies réalisées chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts suspects de lésions mitochondria<strong>le</strong>set ne prés<strong>en</strong>tant qu’une hypertransaminasémie isolée modérée montr<strong>en</strong>t <strong>des</strong> lésionssévères), et <strong>le</strong>ur pot<strong>en</strong>tiel évolutif à long terme vers la cirrhose reste à évaluer. En l’abs<strong>en</strong>cede co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatites, il faut proposer une exploration hépatique, <strong>en</strong><strong>par</strong>ticulier une biopsie, <strong>en</strong> cas d’hypertransaminasémie prolongée non expliquée <strong>par</strong>d’autres facteurs.La toxicité mitochondria<strong>le</strong> chez <strong>le</strong>s nouveau-nés exposés in utero est traité dans <strong>le</strong> chapitre6.Il n’existe aucun marqueur biologique utilisab<strong>le</strong> <strong>en</strong> routine pour diagnostiquer une toxicitémitochondria<strong>le</strong>.L’hyperlactatémie est assez spécifique, mais el<strong>le</strong> est tardive ; cette mesure doit être réaliséesi l’on évoque une toxicité mitochondria<strong>le</strong> diffuse. La mesure systématique de la lactatémi<strong>en</strong>’est pas contributive ; el<strong>le</strong> n’est pas un facteur prédictif.La mesure de l’ADN mitochondrial n’est valide que si el<strong>le</strong> est faite dans l’organe concerné<strong>par</strong> la toxicité et n’est pas corrélée à la gravité clinique. Il n’y a pas, <strong>en</strong> pratiqueclinique, d’intérêt à réaliser <strong>le</strong> dosage de l’ADN mitochondrial dans <strong>le</strong>s PBMC.La biopsie du tissu et l’analyse <strong>des</strong> mitochondries sont <strong>des</strong> exam<strong>en</strong>s qui ne sont pasréalisab<strong>le</strong>s <strong>en</strong> clinique courante (technicité et agressivité de la biopsie).L’imagerie n’est pas contributive.Conduite à t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> cas de toxicité mitochondria<strong>le</strong>Modification du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral (AIIa)Devant une toxicité spécifique d’un organe, il est recommandé de changer d’INTI : arrêterla stavudine et la didanosine devant une neuropathie, la zidovudine devant une myopathie,la stavudine devant une lipoatrophie, <strong>le</strong> ténofovir devant une toxicité tubulaire réna<strong>le</strong>.D’une façon généra<strong>le</strong>, si l’on soupçonne une toxicité mitochondria<strong>le</strong>, il faut se passer <strong>des</strong>dérivés thymidiniques (stavudine ou zidovudine) et de la didanosine.232 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Devant une toxicité plus généra<strong>le</strong>, il est licite d’essayer de se passer <strong>des</strong> analogues dela thymidine et de la didanosine. Dans ces cas, on peut construire soit un traitem<strong>en</strong>t antirétroviralavec <strong>des</strong> INTI moins toxiques (lamivudine, emtricitabine, abacavir ou ténofovir),soit un traitem<strong>en</strong>t dépourvu d’INTI, soit une association d’IP/r ou un IP/r et un INNTI.Pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant prés<strong>en</strong>té une toxicité mitochondria<strong>le</strong> à plusieurs INTI ou ayantété exposés à de nombreuses années d’INTI toxiques, on peut proposer <strong>des</strong> schémas thérapeutiquessans INTI. Ces modifications de traitem<strong>en</strong>t impos<strong>en</strong>t d’avoir réévalué l’histoirethérapeutique <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts et <strong>le</strong>s résistances virologiques év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>s pour ne pas courir <strong>le</strong>risque d’une moindre efficacité antirétrovira<strong>le</strong>.Les possibilités et la vitesse de régression <strong>des</strong> anomalies cliniques dép<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t <strong>des</strong>atteintes. L’acidose lactique et l’anémie régress<strong>en</strong>t assez rapidem<strong>en</strong>t, la lipoatrophie et <strong>le</strong>sneuropathies ne régress<strong>en</strong>t que très l<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t, sur plusieurs mois, voire persist<strong>en</strong>t ; <strong>en</strong>revanche, la s<strong>en</strong>sation de fatigabilité et de baisse <strong>des</strong> performances s’améliore <strong>en</strong> quelquessemaines.La prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> neuropathies, souv<strong>en</strong>t invalidantes, doit faire appel à la compét<strong>en</strong>ced’un neurologue spécialisé ou à cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> c<strong>en</strong>tres antidou<strong>le</strong>ur, après avoir au mieuxaménagé <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.Traitem<strong>en</strong>ts curatifsLa supplém<strong>en</strong>tation <strong>en</strong> vitamines et oligo-élém<strong>en</strong>ts ou l’utilisation de l’uridine n’ont pas<strong>en</strong>core été suffisamm<strong>en</strong>t évaluées dans <strong>des</strong> essais contrôlés pour qu’une conclusion formel<strong>le</strong>sur <strong>le</strong>ur efficacité soit possib<strong>le</strong>.COMPLICATIONS HÉPATIQUESLa cytolyse hépatique est un événem<strong>en</strong>t fréqu<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> suivi d’un malade infecté <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier s’il est traité <strong>par</strong> antirétroviraux. En effet, tous <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts antirétrovirauxsont pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t hépatotoxiques. De plus, la co-infection fréqu<strong>en</strong>te <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH et <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatites B ou C, la consommation concomitante de toxiques r<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t<strong>par</strong>fois diffici<strong>le</strong> la démarche diagnostique.L’importance de l’élévation <strong>des</strong> transaminases, ou grade, est définie différemm<strong>en</strong>t pour<strong>le</strong>s antirétroviraux de la classification OMS :– grade 1 : 1 < ASAT/ALAT < 2,4 × limite supérieure à la norma<strong>le</strong> (ULN) ;– grade 2 : 2,5 < ASAT/ALAT < 4,9 × ULN ;– grade 3 : 5 < ASAT/ALAT < 9,9 × ULN ;– grade 4 : ASAT/ALAT > 10 × ULN.PhysiopathologieLes mécanismes de l’hépatotoxicité <strong>des</strong> antirétroviraux ne sont pas très bi<strong>en</strong> connus.Pour la névirapine ou l’abacavir, il s’agit de réactions immuno-al<strong>le</strong>rgiques. Cel<strong>le</strong>s-ci survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>tdans <strong>le</strong>s 4 à 12 semaines après l’initiation du traitem<strong>en</strong>t. Une toxicité hépatique directe,plus tardive, peut s’observer avec un grand nombre d’antirétroviraux dans <strong>des</strong> délais pouvantal<strong>le</strong>r de 24 à 48 semaines après <strong>le</strong> début du traitem<strong>en</strong>t. La toxicité peut être indirectevia la surv<strong>en</strong>ue de troub<strong>le</strong>s de la régulation de la glycémie et/ou <strong>des</strong> lipi<strong>des</strong>. Dans ces cas,<strong>le</strong>s lésions hépatiques observées sont une stéatose associée ou non à de l’inflammationet une fibrose. Ces lésions sont analogues à cel<strong>le</strong>s observées dans la stéatohépatite nonalcoolique, mais <strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t plus sévères [64]. Le risque d’évolution à long terme vers lacirrhose existe, mais il n’est pas actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t évalué. Enfin, <strong>le</strong>s INTI peuv<strong>en</strong>t être à l’originede mitochondropathies <strong>en</strong>traînant une stéatose microvacuolaire <strong>par</strong>fois associée à uneCOMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 233
fibrose hépatique. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC, la préval<strong>en</strong>ce observée de lastéatose hépatique est de 4 p. 100 <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de stavudine et de 21 p. 100 <strong>en</strong> casd’administration de stavudine.Préval<strong>en</strong>ce et facteurs de risqueDevant une élévation <strong>des</strong> transaminases, l’imputabilité d’un antirétroviral est souv<strong>en</strong>tdiffici<strong>le</strong> à établir, d’une <strong>par</strong>t, car <strong>le</strong>s antirétroviraux sont utilisés <strong>en</strong> association et, d’autre<strong>par</strong>t, <strong>par</strong>ce que d’autres médicam<strong>en</strong>ts ou <strong>des</strong> toxiques (alcool) peuv<strong>en</strong>t s’y associer.Cep<strong>en</strong>dant, sont associées plus fréquemm<strong>en</strong>t à une toxicité hépatique <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>ssuivantes :– INTI : stavudine, didanosine ;– INNTI : névirapine, efavir<strong>en</strong>z ;– IP : tipranavir, indinavir, atazanavir.En ce qui concerne la névirapine, <strong>le</strong> risque est majoré chez la femme <strong>en</strong>ceinte (voir Chapitre6) et <strong>en</strong> cas de taux de lymphocytes CD4 supérieur ou égal à 250/mm 3 et, chezl’homme, pour <strong>des</strong> CD4 supérieurs à 400/mm 3 .Une élévation <strong>des</strong> phosphatases alcalines peut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t refléter une toxicité médicam<strong>en</strong>teusehépatique. Enfin, une élévation isolée, <strong>par</strong>fois importante, de la bilirubine libreest fréqu<strong>en</strong>te avec l’utilisation de l’indinavir et surtout de l’atazanavir. Cette élévation,secondaire à un troub<strong>le</strong> de la conjugaison de la bilirubine, peut être associée à un ictère,mais ne s’accompagne pas de lésion hépatique et peut être acceptab<strong>le</strong>.Certains facteurs de risque d’hépatotoxicité <strong>des</strong> antirétroviraux sont maint<strong>en</strong>ant bi<strong>en</strong>id<strong>en</strong>tifiés. L’hépatoxicité <strong>des</strong> antirétroviraux chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés avec <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong>hépatites est développée dans <strong>le</strong> chapitre 11. La consommation chronique et excessive deboissons alcoolisées est un facteur aggravant.Dans ces cas, et plus généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t lorsqu’il existe une élévation <strong>des</strong> ALAT/ASAT avantl’introduction d’une nouvel<strong>le</strong> combinaison thérapeutique, une surveillance plus rapprochée<strong>des</strong> ALAT/ASAT est recommandée (tous <strong>le</strong>s 2 à 3 mois).Conduite à t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> cas d’élévation <strong>des</strong> ALAT/ASAT après l’introductiond’une combinaison d’antirétroviraux (AIII)En cas d’élévation <strong>des</strong> transaminases, il faut rechercher <strong>des</strong> signes d’hypers<strong>en</strong>sibilité(rash cutané), <strong>des</strong> signes de gravité (ictère, signes d’<strong>en</strong>céphalopathie hépatique,élévation de la bilirubine conjuguée, chute du taux de prothrombine). Dans ces cas,tous <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts devront être interrompus avant de m<strong>en</strong>er <strong>des</strong> investigations complém<strong>en</strong>taires.En cas d’élévation asymptomatiques <strong>des</strong> ALAT, il faut préciser <strong>par</strong> l’interrogatoire laprise de nouveaux médicam<strong>en</strong>ts (antirétroviraux et autres médicam<strong>en</strong>ts) et la chronologie<strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts ainsi que la consommation d’autres toxiques (alcool, drogues). Il estnécessaire de vérifier l’abs<strong>en</strong>ce d’infection aiguë vira<strong>le</strong> A, B ou C, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts non vaccinés ou ayant <strong>des</strong> pratiques à risque, et modifier <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral<strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’autres causes d’hépatite, <strong>en</strong> essayant de remplacer <strong>le</strong>s antirétroviraux <strong>le</strong>splus hépatotoxiques.Chez un pati<strong>en</strong>t co-infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB ou <strong>le</strong> VHC, une hépatite de restauration immunepeut être à l’origine d’une augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> ASAT/ALAT. Il ne s’agit pas véritab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>td’une toxicité médicam<strong>en</strong>teuse, mais d’un phénomène lié à une réaction immunitaire contre<strong>le</strong> VHB ou <strong>le</strong> VHC. Néanmoins, cette réaction aboutit exceptionnel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t à une éliminationdu virus B ou C. El<strong>le</strong> peut être à l’origine d’une progression <strong>des</strong> lésions hépatiques. N’étantpas dép<strong>en</strong>dante d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong>ticulier, ces hépatites peuv<strong>en</strong>t se reproduire avecd’autres associations d’antirétroviraux.234 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
En cas de co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB, l’élévation <strong>des</strong> ALAT/ASAT peut ne pas être liée àune hépatotoxicité et être secondaire à : a) une activité anti-VHB du ténofovir, de l’emtricitabineou de la lamivudine ; b) une interruption de ces anti-VHB ; c) une résistance du VHBaux anti-VHB ; ou d) une surinfection <strong>par</strong> <strong>le</strong> virus delta.En cas d’élévation chronique <strong>des</strong> ALAT/ASAT sans cause évid<strong>en</strong>te, il s’agit souv<strong>en</strong>td’une élévation <strong>des</strong> ALAT modérée et asymptomatique, évoluant depuis de nombreux moissans qu’il soit possib<strong>le</strong> d’id<strong>en</strong>tifier une cause <strong>par</strong>ticulière. C’est dans cette situation qu’il fautsuspecter un syndrome métabolique (insulino-résistance) et/ou une toxicité mitochondria<strong>le</strong>.La biopsie hépatique peut être uti<strong>le</strong> car el<strong>le</strong> peut montrer <strong>des</strong> lésions de stéatohépatite quipeuv<strong>en</strong>t nécessiter une approche thérapeutique spécifique. Des anomalies relativem<strong>en</strong>tmo<strong>des</strong>tes peuv<strong>en</strong>t <strong>par</strong>fois être la seu<strong>le</strong> manifestation de lésions histologiques évoluéesavec cirrhose. Toute anomalie persistante <strong>des</strong> transaminases doit faire l’objet d’une explorationspécifique (AIII).COMPLICATIONS OSSEUSESÉpidémiologieLa préval<strong>en</strong>ce de l’ostéoporose (T-score < – 2,5 DS) chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH varie de 3 à 22 p. 100, cel<strong>le</strong> de l’ostéopénie (T-score <strong>en</strong>tre – 1 et – 2,5) de 23 à65 p. 100 selon <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong>. La plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> concern<strong>en</strong>t <strong>des</strong> hommes âgés <strong>en</strong>moy<strong>en</strong>ne de 40 ans. Chez la femme ménopausée, <strong>le</strong> risque d’ostéoporose <strong>par</strong>aît nettem<strong>en</strong>tmajoré (42 versus 23 p. 100 chez <strong>le</strong>s femmes non VIH) [72-74].Des données préliminaires de l’étude ANRS 120 FOSIVIR montr<strong>en</strong>t, lors du« scre<strong>en</strong>ing » pour l’inclusion au 24 février 2006, une préval<strong>en</strong>ce de l’ostéoporose de13,5 p. 100 chez <strong>le</strong>s hommes et de 1,7 p. 100 chez <strong>le</strong>s femmes (sur 601 pati<strong>en</strong>ts« scre<strong>en</strong>és » <strong>en</strong> tout, d’un âge médian de 46,3 ans pour <strong>le</strong>s hommes et de 40,1 ans pour<strong>le</strong>s femmes). Les préval<strong>en</strong>ces de l’ostéopénie étai<strong>en</strong>t respectivem<strong>en</strong>t de 49 et 29 p. 100.Les facteurs <strong>le</strong>s plus régulièrem<strong>en</strong>t associés à l’ostéopénie sont l’âge, <strong>le</strong> faib<strong>le</strong> IMC(actuel ou passé), la corticothérapie et l’anci<strong>en</strong>neté de l’infection [74]. Bi<strong>en</strong> que la préval<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> fractures, complications de l’ostéoporose, soit faib<strong>le</strong>, la prolongation de la surviede ces pati<strong>en</strong>ts incite à considérer ce problème afin d’<strong>en</strong>visager une prév<strong>en</strong>tion.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong>IndicationsL’ostéoporose peut être associée à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, quels que soi<strong>en</strong>t la durée dela maladie, sa sévérité ou ses traitem<strong>en</strong>ts. Il est recommandé de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>sfacteurs de risque habituels d’une ostéoporose (Afssaps 2005):– âge ;– T-score du rachis lombaire et/ou de l’extrémité supérieure du fémur ;– antécéd<strong>en</strong>t personnel de fracture ;– corticothérapie anci<strong>en</strong>ne ou actuel<strong>le</strong> ;– antécéd<strong>en</strong>t de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez <strong>le</strong>s <strong>par</strong><strong>en</strong>ts du premierdegré ;– insuffisance de masse corporel<strong>le</strong> ;– troub<strong>le</strong>s neuromusculaires ou orthopédiques ;– tabagisme.Il n’y a pas d’exam<strong>en</strong> biologique uti<strong>le</strong> à réaliser pour dépister l’ostéopénie ou l’ostéoporose.Le niveau de préval<strong>en</strong>ce de l’ostéoporose ne justifie pas un dépistageCOMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 235
Prév<strong>en</strong>tionsystématique ; cep<strong>en</strong>dant, un dépistage ciblé <strong>par</strong> d<strong>en</strong>sitométrie osseuse doit être proposéaux pati<strong>en</strong>ts selon <strong>le</strong>s facteurs de risque classiques.Si <strong>le</strong> T-score est inférieur à –2,5, <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t sera adressé <strong>en</strong> consultation de rhumatologie.En prés<strong>en</strong>ce d’une ostéoporose, il convi<strong>en</strong>t de rechercher une étiologie qui nécessiteraitun traitem<strong>en</strong>t spécifique (car<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> vitamine D, hyper<strong>par</strong>athyroïdie, autre<strong>en</strong>docrinopathie…). S’il existe une ostéopénie isolée (T-score > –2,5 et < –1), <strong>des</strong> mesuresprév<strong>en</strong>tives seront proposées et la d<strong>en</strong>sitométrie osseuse sera refaite après 2 ou 3 ans.Traitem<strong>en</strong>t médicam<strong>en</strong>teuxDans tous <strong>le</strong>s cas, <strong>le</strong>s apports alim<strong>en</strong>taires <strong>en</strong> calcium doiv<strong>en</strong>t être évalués et une supplém<strong>en</strong>tationcalcique sera prescrite <strong>en</strong> cas de car<strong>en</strong>ce d’apport. Une car<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> vitamineD doit être traitée.Un traitem<strong>en</strong>t médicam<strong>en</strong>teux de l’ostéoporose est recommandé chez <strong>le</strong>s sujets ostéoporotiques(T-score < – 2,5) ayant un autre facteur de risque de fracture pathologique (âge,antécéd<strong>en</strong>t de fracture, tabagisme, faib<strong>le</strong> poids, immobilisation, corticothérapie actuel<strong>le</strong> ouanci<strong>en</strong>ne). Ce traitem<strong>en</strong>t devra être institué <strong>en</strong> collaboration avec un rhumatologue. Le traitem<strong>en</strong>tde choix porte sur la classe <strong>des</strong> bisphosphonates, du fait d’une augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong>marqueurs de résorption chez ces pati<strong>en</strong>ts et de l’efficacité antifracturaire de tels traitem<strong>en</strong>ts.On utilisera <strong>le</strong> Fosamax ® ou l’Actonel ® , <strong>en</strong> prév<strong>en</strong>ant <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t <strong>des</strong> effets digestifspossib<strong>le</strong>s.Ces médicam<strong>en</strong>ts sont validés dans l’ostéoporose primitive de l’homme ou post-ménopausiquede la femme. Les étu<strong>des</strong> disponib<strong>le</strong>s chez <strong>le</strong> sujet porteur du VIH ont comportéde faib<strong>le</strong>s effectifs, mais donn<strong>en</strong>t <strong>des</strong> résultats positifs sur la masse osseuse [76, 77].La prév<strong>en</strong>tion consiste à maint<strong>en</strong>ir <strong>des</strong> apports alim<strong>en</strong>taires suffisants <strong>en</strong> calcium(800 mg/j) et à éviter l’amaigrissem<strong>en</strong>t. Une activité physique régulière <strong>en</strong> <strong>charge</strong> (marche)est bénéfique. Le tabagisme doit être proscrit et la prescription de corticoï<strong>des</strong> au long coursévitée.Chez la femme non ménopausée, on doit discuter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t, lorsqu’el<strong>le</strong> existe, d’unecar<strong>en</strong>ce hormona<strong>le</strong> avec aménorrhée. Cep<strong>en</strong>dant, l’indication et <strong>le</strong> choix d’un tel traitem<strong>en</strong>thormonal doiv<strong>en</strong>t être évalués <strong>en</strong> fonction du risque cardiovasculaire.OstéonécroseL’ostéonécrose est rare mais plus fréqu<strong>en</strong>te dans la population VIH que dans la populationgénéra<strong>le</strong> [78, 79]. Dans une étude réalisée à <strong>par</strong>tir de la base hospitalière françaisesur 56 393 sujets, l’incid<strong>en</strong>ce de l’ostéonécrose est de 45 cas pour 10 000 pati<strong>en</strong>tsannées.Outre <strong>le</strong>s facteur de risque classiques, trois facteurs de risque spécifiques del’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH sont id<strong>en</strong>tifiés : l’exist<strong>en</strong>ce d’un SIDA, un nadir de CD4 bas et, <strong>en</strong>fin,la durée d’exposition aux traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux [75].Il n’y a pas de spécificité de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>par</strong> rapport aux ostéonécroses <strong>en</strong> général.Une plus grande vigilance doit être exercée chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> hypertriglycéridémiesimportantes et/ou ayant reçu <strong>des</strong> corticoï<strong>des</strong>. En cas de suspicion clinique, l’IRM confirme<strong>le</strong> diagnostic et détecte une atteinte controlatéra<strong>le</strong> (hanche surtout) asymptomatique,la scintigraphie dépiste <strong>des</strong> formes multifoca<strong>le</strong>s.236 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Points forts• Les complications métaboliques constitu<strong>en</strong>t un risque bi<strong>en</strong> id<strong>en</strong>tifié <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>tsantirétroviraux. El<strong>le</strong>s <strong>en</strong>tr<strong>en</strong>t dans la g<strong>en</strong>èse <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s de la ré<strong>par</strong>tition<strong>des</strong> graisses et du risque cardiovasculaire.• La préval<strong>en</strong>ce de la lipodystrophie reste é<strong>le</strong>vée.• La lipoatrophie est associée à l’utilisation de certains INTI thymidiniques (stavudineet, dans une moindre mesure, zidovudine). Leur exclusion d’un régime thérapeutiquepermet de réduire <strong>le</strong> risque de la lipoatrophie.• La lipoatrophie a un ret<strong>en</strong>tissem<strong>en</strong>t psychologique important sur <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts. I<strong>le</strong>st possib<strong>le</strong> de proposer une interv<strong>en</strong>tion correctrice, surtout au niveau duvisage.• Les statines sont aujourd’hui <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce pour abaisser <strong>le</strong> taux decho<strong>le</strong>stérol LDL. Seu<strong>le</strong>s certaines statines peuv<strong>en</strong>t être utilisées.• L’insulino-résistance joue un rô<strong>le</strong> important dans la g<strong>en</strong>èse <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s métaboliquesobservés au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.• La survie prolongée <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts impose de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>s <strong>par</strong>amètresmétaboliques et <strong>le</strong>s facteurs de risque cardiovasculaires dans <strong>le</strong> suivi du pati<strong>en</strong>t.Le groupe d’experts recommande :– de prév<strong>en</strong>ir la lipodystrophie <strong>en</strong> évitant d’utiliser <strong>le</strong>s INTI thymidiniques, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulierla stavudine à chaque fois qu’une alternative existe (AIa) ;– de modifier <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>en</strong> cas de complications au profit de molécu<strong>le</strong>smoins toxiques (AIa) ;– d’obt<strong>en</strong>ir la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> financière <strong>par</strong> l’Assurance maladie <strong>des</strong> mesures correctricesde la lipoatrophie <strong>en</strong>traînant un handicap fonctionnel (BIII) ;– de réaliser tous <strong>le</strong>s ans un bilan lipidoglucidique chez tous <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts. Un testde <strong>charge</strong> <strong>en</strong> glucose et une insulinémie à jeun doiv<strong>en</strong>t être réalisés <strong>en</strong> cas <strong>des</strong>yndrome métabolique et/ou de glycémie é<strong>le</strong>vée (BIII) ;– d’organiser la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> pluridisciplinaire <strong>des</strong> facteurs de risque cardiovasculaires,<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier du tabagisme au sein <strong>des</strong> COREVIH.BIBLIOGRAPHIEAnomalies de la ré<strong>par</strong>tition <strong>des</strong> graisses01. SLAMA L, LANOY E, VALANTIN MA et al. Effect of pioglitazone on HIV-1 related lipoatrophy : a randomizeddoub<strong>le</strong>-blind placebo-control<strong>le</strong>d trial (ANRS 113) with 130 pati<strong>en</strong>ts. 13 th CROI, D<strong>en</strong>ver,2006, abstract 151LB.02. SAVES M, RAFFI F, CAPEAU J et al. and the Antiproteases Cohorte (APROCO) Study Group. Factorsrelated to lipodystrophy and metabolic alterations in pati<strong>en</strong>ts with human immunodefici<strong>en</strong>cyvirus infection receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis, 2002, 34 : 1396-1405.03. THIÉBAUT R, DAUCOURT V, MERCIÉ P et al. Lipodystrophy, metabolic disorders, and human immunodefici<strong>en</strong>cyvirus infection : Aquitaine cohort, France, 1999 <strong>en</strong> Aquitaine. Clin Infect Dis, 2000,31 : 1482-148704. GALLANT JE, STASZEWSKI S, POZNIAK AL et al. Efficacy and safety of t<strong>en</strong>ofovir DF vs stavudine incombination therapy in antiretroviral-naive pati<strong>en</strong>ts : a 3-year randomized trial. JAMA, 2004, 292 :191-201.COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 237
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13Infections et cancersau cours de l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHL’incid<strong>en</strong>ce toujours é<strong>le</strong>vée <strong>des</strong> maladies opportunistes chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts porteurs duVIH et <strong>le</strong>s car<strong>en</strong>ces persistantes dans l’application <strong>des</strong> mesures prophylactiques justifi<strong>en</strong>tque soi<strong>en</strong>t maint<strong>en</strong>ues la diffusion et l’actualisation <strong>des</strong> recommandations de prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> et de prév<strong>en</strong>tion <strong>le</strong>s concernant. De plus, la <strong>par</strong>t croissante, dans la morbiditéactuel<strong>le</strong>, t<strong>en</strong>ue <strong>par</strong> <strong>le</strong>s infections et tumeurs non directem<strong>en</strong>t liées à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH(souv<strong>en</strong>t qualifiées de « non classantes ») nécessite que <strong>le</strong>urs stratégies de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>soi<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t abordées ; dans ce cadre, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> concomitante de l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et <strong>des</strong> pathologies tumora<strong>le</strong>s est précisée à la fin de ce chapitre. Les questionsposées <strong>par</strong> l’association de chimiothérapie aux traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux sont éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tabordées. Enfin, sont pour la première fois détaillées dans ce rapport <strong>le</strong>s recommandationsconcernant <strong>le</strong> diagnostic et la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cognitifs dont la préval<strong>en</strong>ceaugm<strong>en</strong>te avec la chronicité de l’infection.La restauration immunitaire induite <strong>par</strong> <strong>le</strong>s antirétroviraux est la meil<strong>le</strong>ure stratégie pourprév<strong>en</strong>ir la surv<strong>en</strong>ue d’infections opportunistes. Il est donc fondam<strong>en</strong>tal de respecter <strong>le</strong>s indicationsde mise <strong>en</strong> route du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>le</strong>s fréqu<strong>en</strong>tes observationsde manifestations cliniques inflammatoires, ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’origine infectieuse, surv<strong>en</strong>antdans <strong>le</strong>s semaines après l’instauration de ces traitem<strong>en</strong>ts, mérit<strong>en</strong>t que quelques nuancessoi<strong>en</strong>t apportées quant au délai d’instauration <strong>des</strong> antirétroviraux, principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts très immunodéprimés ; il a semblé uti<strong>le</strong> d’insérer dans ce chapitre un <strong>par</strong>agraphespécifique dédié à ces syndromes inflammatoires dits de « reconstitution immunitaire ».PNEUMOCYSTOSE ET TOXOPLASMOSETraitem<strong>en</strong>t curatif de la pneumocystose pulmonaireLe traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce est <strong>le</strong> cotrimoxazo<strong>le</strong> (Bactrim ® ‚ triméthoprime/sulfaméthoxazo<strong>le</strong>,15/75 mg/kg/j) sous forme intraveineuse (sans dépasser 12 amp/j), voire ora<strong>le</strong> dans<strong>le</strong>s formes modérées (sans dépasser 6 cp à 160/800 mg/j), p<strong>en</strong>dant 3 semaines. L’adjonctiond’une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/j est recommandée lorsqu’existe une hypoxémieinférieure à 75 mmHg et <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de suspicion de tuberculose : la posologie initia<strong>le</strong> estpoursuivie p<strong>en</strong>dant 5 à 10 jours, puis diminuée progressivem<strong>en</strong>t (durée tota<strong>le</strong> de traitem<strong>en</strong>tcorticoïde de 3 semaines).En cas d’intolérance au cotrimoxazo<strong>le</strong>, l’alternative peut être la p<strong>en</strong>tamidine (P<strong>en</strong>tacarinat® ) intraveineuse (3-4 mg/kg/j au mieux à la seringue é<strong>le</strong>ctrique). L’atovaquone (Wellvone® ‚ 750 mg × 2/j <strong>en</strong> susp<strong>en</strong>sion buvab<strong>le</strong>) dans <strong>le</strong>s formes modérées ou <strong>le</strong> trimétrexate242 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
(Neutrexin ® ) intraveineux (45 mg/m 2 associé à l’acide folinique 20 mg/m 2 toutes <strong>le</strong>s 6 heures)dans <strong>le</strong>s formes sévères constitu<strong>en</strong>t d’autres alternatives thérapeutiques.Prophylaxie secondaire de la pneumocystose pulmonaireEl<strong>le</strong> est principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t représ<strong>en</strong>tée <strong>par</strong> <strong>le</strong> cotrimoxazo<strong>le</strong> 80/400 ou 160/800 mg/j (1 cp/j).Les traitem<strong>en</strong>ts alternatifs peuv<strong>en</strong>t être l’atovaquone (1 500 mg/j <strong>en</strong> une prise), la dapsone(Disulone ® , 100 mg/j) ou la p<strong>en</strong>tamidine (aérosol m<strong>en</strong>suel de 300 mg).Traitem<strong>en</strong>t curatif de la toxoplasmose cérébra<strong>le</strong>Le traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce est l’association pyriméthamine (Malocide ® 100 mg <strong>le</strong> 1 er jour,puis 1 mg/kg/j, soit 50 à 75 mg/j, associée à 25 mg/j d’acide folinique) et sulfadiazine (Adiazine® , 100 mg/kg/j ré<strong>par</strong>tis <strong>en</strong> 4 prises avec un maximum de 6 g/j) p<strong>en</strong>dant 6 semaines. Encas d’intolérance aux sulfami<strong>des</strong>, l’alternative à la sulfadiazine est la clindamycine (Dalacine® , 2,4 g/j sous forme intraveineuse ou ora<strong>le</strong>).L’utilisation du cotrimoxazo<strong>le</strong> intraveineux (triméthoprime/sulfaméthoxazo<strong>le</strong> 15/75 mg/kg/j, sans dépasser 12 amp/j) ou de l’atovaquone (1 500 mg × 2/j) a éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t été proposée; l’efficacité de l’atovaquone serait supérieure <strong>en</strong> association avec la pyriméthamine oula sulfadiazine.Un traitem<strong>en</strong>t anticonvulsivant est souv<strong>en</strong>t associé au traitem<strong>en</strong>t antitoxoplasmique aucours <strong>des</strong> premières semaines de la phase d’attaque.Prophylaxie secondaire de la toxoplasmose cérébra<strong>le</strong>La prophylaxie secondaire se résume à la poursuite du traitem<strong>en</strong>t à doses réduites :pyriméthamine (25 mg/j, associée à 25 mg × 3/sem d’acide folinique) + sulfadiazine (2 g/j)ou clindamycine (1,2 g/j).L’intérêt de l’atovaquone dans cette indication n’a pas été clairem<strong>en</strong>t établi.Prophylaxie primaire de la pneumocystoseet de la toxoplasmoseLes différ<strong>en</strong>tes modalités sont rapportées dans <strong>le</strong> tab<strong>le</strong>au 13-I.Tab<strong>le</strong>au 13-IProphylaxie primaire de la pneumocystose et de la toxoplasmoseInfections Pneumocystose et toxoplasmose PneumocystoseChoixpréfér<strong>en</strong>tielCotrimoxazo<strong>le</strong>(160/800 mg/j ou 80/400 mg/j)Alternatives Dapsone (50 mg/j) +Pyriméthamine (50 mg/sem) +acide folinique (25 mg/j)Cotrimoxazo<strong>le</strong>(80/400 mg/j ou160/800 mg/j)Dapsone (50-100 mg/j) ouAtovaquone (1 500 mg/j) ouAérosol m<strong>en</strong>suel de p<strong>en</strong>tamidine (300 mg)La prév<strong>en</strong>tion de la pneumocystose est justifiée lorsque <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 estinférieur à 200/mm 3 (ou < 15 p. 100 <strong>des</strong> lymphocytes totaux). Il est préoccupant de noterqu’au premier semestre 2005, 32 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts de la base de données hospitalièresfrançaise dans cette situation ne bénéficiai<strong>en</strong>t pas de cette prophylaxie. Cel<strong>le</strong>-ci est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>trecommandée si un pati<strong>en</strong>t est traité <strong>par</strong> chimiothérapie ou corticothérapie prolongée.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 243
Dans ce cadre, il faut noter qu’un traitem<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> d’une toxoplasmose cérébra<strong>le</strong> <strong>par</strong>l’association pyriméthamine + sulfadiazine ou un régime compr<strong>en</strong>ant de l’atovaquone, constitueune prév<strong>en</strong>tion primaire efficace de la pneumocystose ne justifiant pas de mesuresthérapeutiques supplém<strong>en</strong>taires.La prév<strong>en</strong>tion de la toxoplasmose est justifiée <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce d’anticorps anti-Toxoplasmagondii si <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 sont inférieurs à 100/mm 3 . En l’abs<strong>en</strong>ce d’anticorps anti-Toxoplasmagondii, <strong>des</strong> conseils alim<strong>en</strong>taires et d’hygiène doiv<strong>en</strong>t être rappelés pour éviter uneséroconversion qui doit être recherchée annuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t.La prév<strong>en</strong>tion mixte (pneumocystose et toxoplasmose) compr<strong>en</strong>d la prise quotidi<strong>en</strong>ned’un comprimé de cotrimoxazo<strong>le</strong>. Le schéma d’administration comportant trois prises hebdomadairesde cotrimoxazo<strong>le</strong> 160/800 s’est avéré moins efficace que l’administration quotidi<strong>en</strong>nedu médicam<strong>en</strong>t.Arrêt et reprise <strong>des</strong> prophylaxiesLorsque sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral actif, la restauration immunitaire permet de retrouverun taux de lymphocytes CD4 supérieur à 200/mm 3 (et > 15 p. 100) confirmé sur undeuxième échantillon à au moins 3 mois d’interval<strong>le</strong>, <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts prophylactiques primaires(pneumocystose ou toxoplasmose) ou secondaires de la pneumocystose peuv<strong>en</strong>t êtreinterrompus [1-3]. Il semb<strong>le</strong> prud<strong>en</strong>t d’att<strong>en</strong>dre que la restauration immunitaire persiste aumoins 6 mois avant d’interrompre une prophylaxie secondaire de la toxoplasmose [4, 5].En cas d’échappem<strong>en</strong>t au traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ou d’interruption prolongée <strong>des</strong> antirétroviraux,il faut impérativem<strong>en</strong>t discuter la reprise d’une prév<strong>en</strong>tion, avant que <strong>le</strong> déficitimmunitaire ne s’aggrave.TUBERCULOSELe risque de développer une tuberculose est multiplié <strong>par</strong> sept chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Un tiers <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH dans <strong>le</strong> monde est co-infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> BKselon l’OMS. L’ext<strong>en</strong>sion de l’épidémie VIH dans <strong>le</strong>s pays <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t favorisel’accroissem<strong>en</strong>t du nombre de tuberculoses avec une mortalité importante liée notamm<strong>en</strong>tà la fréqu<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>vée <strong>des</strong> formes extrapulmonaires et à la dissémination de souches résistantesà un ou plusieurs anti-BK plus fréqu<strong>en</strong>tes chez ces pati<strong>en</strong>ts. En France, l’incid<strong>en</strong>cede la co-infection est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t é<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts originaires d’Afrique subsahari<strong>en</strong>neet d’Europe c<strong>en</strong>tra<strong>le</strong>. Chez ces pati<strong>en</strong>ts, la tuberculose est fréquemm<strong>en</strong>t révélatricede <strong>le</strong>ur infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Traitem<strong>en</strong>t curatif [6-8]Bacil<strong>le</strong>s tubercu<strong>le</strong>ux s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>sEn cas de primo-infection pat<strong>en</strong>te ou de tuberculose maladie, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t comportedeux mois de tri- ou de quadrithérapie incluant l’isoniazide (4-5 mg/kg/j), la rifampicine(10 mg/kg/j) (ou la rifabutine), <strong>le</strong> pyrazinamide (25 mg/kg/j) et possib<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t l’éthambutol(15 mg/kg/j), ce dernier étant surtout uti<strong>le</strong> <strong>en</strong> cas de rechute ou de suspicion de résistance.Après <strong>le</strong> résultat de l’antibiogramme et <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de résistance, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t sera poursuivi<strong>par</strong> une bithérapie associant rifampicine (ou rifabutine <strong>en</strong> cas de prescription concomitanted’un IP) et isoniazide. Il est recommandé d’associer la prise de vitamine B 6(50 mg/j)pour limiter <strong>le</strong> risque de neuropathie iatrogène (isoniazide).244 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
La durée tota<strong>le</strong> du traitem<strong>en</strong>t dép<strong>en</strong>d de la localisation. La forme pulmonaire ou monoganglionnairesera traitée 6 mois, voire 9 mois s’il existe une immunodépression profondeou si <strong>le</strong>s modalités habituel<strong>le</strong>s d’administration n’ont pu être respectées du fait d’intolérancecutanée ou hépatique (20 à 30 p. 100). Une durée de traitem<strong>en</strong>t de 12 mois est recommandéedans <strong>le</strong>s formes disséminées, <strong>le</strong>s formes pluriganglionnaires et <strong>le</strong>s formes neuroméningées.Des syndromes de restauration immunitaire ont souv<strong>en</strong>t été décrits dans <strong>le</strong>s trois moissuivant l’introduction concomitante d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et d’un traitem<strong>en</strong>t antitubercu<strong>le</strong>uxefficace. L’introduction différée <strong>des</strong> antirétroviraux après la mise <strong>en</strong> route du traitem<strong>en</strong>tantitubercu<strong>le</strong>ux permettrait d’<strong>en</strong> réduire <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue (voir plus loin).Une mauvaise observance du traitem<strong>en</strong>t antitubercu<strong>le</strong>ux peut être à l’origine de rechuteset de sé<strong>le</strong>ction de souches multirésistantes, même si de tel<strong>le</strong>s souches rest<strong>en</strong>t rares <strong>en</strong>France. Tous <strong>le</strong>s efforts doiv<strong>en</strong>t viser à maint<strong>en</strong>ir cette situation. Une optimisation de laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> psychosocia<strong>le</strong>, la mise <strong>en</strong> place de consultation de souti<strong>en</strong> ou l’aide à laprise du traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> un tiers <strong>en</strong> cas de mauvaise adhésion prévisib<strong>le</strong> peuv<strong>en</strong>t y contribuer.Dans tous <strong>le</strong>s cas, il est important de vérifier la guérison <strong>par</strong> un contrô<strong>le</strong> bactériologiquequi doit être négatif 3 mois après la fin du traitem<strong>en</strong>t.Bacil<strong>le</strong>s tubercu<strong>le</strong>ux résistantsLa résistance in vitro à la rifampicine nécessite d’associer l’isoniazide, l’éthambutol et <strong>le</strong>pyrazinamide pour une durée de 18 mois.Il n’est pas possib<strong>le</strong> de codifier <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> tuberculoses multirésistantes (définies<strong>par</strong> une résistance à au moins deux antitubercu<strong>le</strong>ux dont l’isoniazide et la rifampicine). Lechoix <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts (aminosi<strong>des</strong>, nouvel<strong>le</strong>s fluroquinolones, éthionamide…) doit êtredécidé <strong>en</strong> milieu spécialisé et guidé <strong>par</strong> <strong>le</strong>s données de l’antibiogramme. La durée du traitem<strong>en</strong>trecommandée est de 12 à 18 mois après la négativation bactériologique.Interactions avec <strong>le</strong>s IP et <strong>le</strong>s INNTILa rifampicine, puissant inducteur <strong>en</strong>zymatique, est contre-indiquée avec tous <strong>le</strong>s IP nonassociés au ritonavir. En effet, el<strong>le</strong> diminue <strong>le</strong>urs conc<strong>en</strong>trations plasmatiques qui devi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>tinférieures aux conc<strong>en</strong>trations vira<strong>le</strong>s inhibitrices.S’il n’y a pas d’alternative thérapeutique, l’utilisation concomitante de rifampicine et d’unIP associé au ritonavir faib<strong>le</strong> dose semb<strong>le</strong> toutefois possib<strong>le</strong>, sous réserve d’augm<strong>en</strong>ter laposologie de l’IP et de pouvoir mesurer ses conc<strong>en</strong>trations plasmatiques. L’association <strong>des</strong>INNTI avec la rifampicine est à l’origine d’une baisse de <strong>le</strong>ur conc<strong>en</strong>tration plasmatiqued’<strong>en</strong>viron un tiers ; l’utilisation concomitante de la rifampicine et de l’efavir<strong>en</strong>z est néanmoinspossib<strong>le</strong> sous réserve d’une augm<strong>en</strong>tation de sa posologie à 800 mg/j et d’un contrô<strong>le</strong>régulier de sa conc<strong>en</strong>tration, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts de faib<strong>le</strong> poids [9]. EnFrance, un essai pilote est <strong>en</strong> cours, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’associationantirétrovira<strong>le</strong> ténofovir-emtricitabine-efavir<strong>en</strong>z 800 mg <strong>en</strong> monoprise quotidi<strong>en</strong>ne, instauréedans <strong>le</strong>s trois mois suivant la mise <strong>en</strong> place d’un traitem<strong>en</strong>t antitubercu<strong>le</strong>ux classique(étude ANRS 189 BKVIR).La rifabutine est un inducteur moins puissant et <strong>le</strong>s adaptations de posologie proposées(Tab<strong>le</strong>au 13-II) ti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t compte de l’interaction réciproque, à savoir une diminution <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trationsde l’IP <strong>par</strong> l’effet inducteur de la rifabutine et un effet inhibiteur de l’IP (d’autantplus important que l’IP est associé à une faib<strong>le</strong> dose de ritonavir) qui provoque une augm<strong>en</strong>tation<strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations de la rifabutine et de son métabolite, augm<strong>en</strong>tant <strong>le</strong>s risquesd’uvéite, d’arthralgies et de <strong>le</strong>ucopénie.La rifabutine doit être réduite de moitié (150 mg/j) lorsqu’el<strong>le</strong> est associée au nelfinavir.La rifabutine doit être réduite au quart de dose (150 mg/j 3 jours <strong>par</strong> semaine) avec tout IPassocié à une faib<strong>le</strong> dose de ritonavir. Un dosage <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques résiduel<strong>le</strong>s<strong>des</strong> IP est <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs recommandé.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 245
Tab<strong>le</strong>au 13-IIInteractions rifabutine, IP et INNTI. Adaptation de la posologieInhibiteurs de protéase (1)Posologie de la rifabutineTout IP associé au ritonavir 150 mg × 3/sem (ou 1 jour sur 2)Nelfinavir, 1 250 mg × 2/j150 mg/j ou 300 mg × 2/semINNTIEfavir<strong>en</strong>z (1) , 600 mg/j450 mg/jNévirapine, 200 mg × 2/j300 mg/j(1) Le dosage de l’IP ou de l’efavir<strong>en</strong>z est recommandé.L’utilisation de la rifabutine est possib<strong>le</strong> avec l’efavir<strong>en</strong>z <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tant sa posologie à450 mg/j. L’association rifabutine + névirapine est possib<strong>le</strong> sans modification de dose.Compte t<strong>en</strong>u de l’abs<strong>en</strong>ce d’interaction avec <strong>le</strong>s INTI, <strong>le</strong> recours à une trithérapied’analogues nucléosi(ti)diques est une alternative qui permettrait de ne pas être confrontéà ces interactions et de simplifier la thérapeutique globa<strong>le</strong> du pati<strong>en</strong>t, mais dont la puissanceantirétrovira<strong>le</strong> est moindre <strong>en</strong> cas de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH é<strong>le</strong>vée : son utilisation justifieune surveillance virologique rapprochée pour surveil<strong>le</strong>r <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> d’une <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong>. N.B. : la consultation du site internet www.hiv-druginteractions.orgpermet d’obt<strong>en</strong>ir <strong>des</strong> données actualisées sur <strong>le</strong>s interactions médicam<strong>en</strong>teuses avec <strong>le</strong>santirétroviraux.Prophylaxie secondaire [10]Lorsque l’observance est satisfaisante, <strong>le</strong>s taux de rechute ou de réinfection sont <strong>en</strong>France trop faib<strong>le</strong>s (contrairem<strong>en</strong>t aux pays du Sud) pour recommander une prophylaxiesecondaire. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>le</strong> risque pot<strong>en</strong>tiel de rechute impose une surveillance clinique etradiologique rapprochée.Prophylaxie primaire de la tuberculoseDiffér<strong>en</strong>tes mesures prév<strong>en</strong>tives peuv<strong>en</strong>t être <strong>en</strong>visagées : la prév<strong>en</strong>tion de l’exposition,la chimioprophylaxie et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de l’infection lat<strong>en</strong>te.Prév<strong>en</strong>tion de l’exposition : mesures d’iso<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t respiratoireDans <strong>le</strong>s services hospitaliers accueillant <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, on veil<strong>le</strong>ra<strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t au mainti<strong>en</strong> strict <strong>des</strong> mesures d’iso<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t respiratoire <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts suspectsou atteints, même si l’exam<strong>en</strong> direct de l’expectoration est négatif, quand <strong>le</strong> diagnosticde tuberculose pulmonaire est fortem<strong>en</strong>t suspecté. Il faut recommander <strong>le</strong> port de masquesFFP1 ou FFP2 au contact <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts suspects ou atteints de tuberculose pulmonaire.Prév<strong>en</strong>tion de l’infection : chimioprophylaxie de la tuberculosePlusieurs étu<strong>des</strong> m<strong>en</strong>ées dans <strong>le</strong>s pays <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t ont démontré, <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>cede multithérapie antirétrovira<strong>le</strong>, l’effet protecteur d’une chimioprophylaxie sur <strong>le</strong> développem<strong>en</strong>td’une tuberculose maladie chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts porteurs du VIH prés<strong>en</strong>tant une IDR àla tuberculine positive (> 5 mm d’induration). Ces résultats ne peuv<strong>en</strong>t être extrapolés à laFrance dans la mesure où l’incid<strong>en</strong>ce de la tuberculose maladie est beaucoup plus faib<strong>le</strong>,cela dans un contexte d’utilisation <strong>des</strong> multithérapies antirétrovira<strong>le</strong>s. En France, la chimio-246 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
prophylaxie de la tuberculose ne doit être <strong>en</strong>visagée que chez <strong>des</strong> sujets indemnes d’unetuberculose lat<strong>en</strong>te ou active.Une prév<strong>en</strong>tion de la tuberculose est recommandée chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH,très immunodéprimé (CD4 < 200/mm 3 ), ayant été <strong>en</strong> contact avec un pati<strong>en</strong>t tubercu<strong>le</strong>uxcontagieux (BAAR prés<strong>en</strong>ts à l’exam<strong>en</strong> direct), quel que soit <strong>le</strong> résultat de l’IDR et <strong>le</strong> statutvaccinal antérieur. Chez un pati<strong>en</strong>t moins immunodéprimé, la surveillance <strong>par</strong> IDR permettrad’interv<strong>en</strong>ir au cas <strong>par</strong> cas.La chimioprophylaxie repose sur l’isoniazide (5 mg/kg/j) p<strong>en</strong>dant 12 mois associé à lavitamine B 6(50 mg/j). L’association isoniazide (300 mg/j) + rifampicine (10 mg/kg/j) p<strong>en</strong>dant3 mois pose <strong>le</strong> problème <strong>des</strong> interactions avec <strong>le</strong>s IP et <strong>le</strong>s INNTI. L’association rifampicine +pyrazinamide (20 mg/kg/j) durant 2 mois serait plus efficace, mais son hépatotoxicité esttel<strong>le</strong> qu’el<strong>le</strong> est réservée aux contacts avec un pati<strong>en</strong>t porteur d’un bacil<strong>le</strong> tubercu<strong>le</strong>ux résistantà l’isoniazide.Dépistage et traitem<strong>en</strong>t de l’infection lat<strong>en</strong>teIl convi<strong>en</strong>t de traiter <strong>le</strong>s cas d’infection lat<strong>en</strong>te (virage réc<strong>en</strong>t de l’IDR) après avoir éliminéune maladie active, pour diminuer <strong>le</strong> risque de développem<strong>en</strong>t d’une tuberculose maladiedans <strong>le</strong>s années suivantes.Le diagnostic de tuberculose lat<strong>en</strong>te est posé chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts migrants issus de paysd’<strong>en</strong>démie tubercu<strong>le</strong>use et prés<strong>en</strong>tant une IDR avec induration supérieure à 5 mm chez unsujet non vacciné <strong>par</strong> <strong>le</strong> BCG, supérieur à 10 mm chez un sujet vacciné.VaccinationEn raison du risque de bécégite généralisée, <strong>le</strong> BCG reste contre-indiqué chez toutpati<strong>en</strong>t atteint <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.INFECTIONS À MYCOBACTERIUM AVIUMTraitem<strong>en</strong>t curatif [11-13]Il repose sur l’association de clarithromycine (1 à 1,5 g/j), d’éthambutol (15 mg/kg/j)et de rifabutine (300 mg/j). Le traitem<strong>en</strong>t d’attaque est prolongé 3 à 6 mois selon <strong>le</strong>srésultats cliniques, microbiologiques et la restauration immunitaire. Une intoléranceimputab<strong>le</strong> à la rifabutine ou aux antirétroviraux doit faire évoquer une interaction médicam<strong>en</strong>teuseavec la clarithromycine dont la métabolisation peut conduire à une augm<strong>en</strong>tation<strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations plasmatiques de médicam<strong>en</strong>ts associés.En cas d’échec, il est recommandé d’associer un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> amikacine (15 mg/kg/j),voire d’introduire un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> fluoroquinolones, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>par</strong> moxifloxacine(400 mg/j), compte t<strong>en</strong>u de sa bonne activité in vitro sur <strong>le</strong>s mycobactéries.Traitem<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong>Il repose sur l’association de clarithromycine (1 g/j) et d’éthambutol (15 mg/kg/j).L’azithromycine (600 mg/j) est une alternative à la clarithromycine qui prés<strong>en</strong>te l’avantagede ne pas avoir d’interaction avec <strong>le</strong>s IP ou <strong>le</strong>s INNTI. Le traitem<strong>en</strong>t doit être prolongé àvie <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de restauration immunitaire et pour une durée tota<strong>le</strong> de 12 mois minimumsi un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> multithérapie est débuté.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 247
Prophylaxie primairePrév<strong>en</strong>tion de l’expositionM. avium est prés<strong>en</strong>t dans l’<strong>en</strong>vironnem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier dans la terre, l’eau et certainsalim<strong>en</strong>ts. Il n’y a pas de recommandation spécifique pour prév<strong>en</strong>ir une contaminationaéri<strong>en</strong>ne ou digestive. Il n’a jamais été docum<strong>en</strong>té de transmission interhumaine.ChimioprophylaxieEl<strong>le</strong> peut être <strong>en</strong>visagée si <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 sont inférieurs à 75/mm 3 et <strong>en</strong>l’abs<strong>en</strong>ce de suspicion de tuberculose (risque de sé<strong>le</strong>ction d’une souche résistante à larifampicine) ou d’infection à M. avium. L’azithromycine est la molécu<strong>le</strong> de choix (2 comprimésà 600 mg <strong>par</strong> semaine). La rifabutine (300 mg/j) est une alternative non recommandéecompte t<strong>en</strong>u <strong>des</strong> interactions avec <strong>le</strong>s IP et <strong>le</strong>s INNTI.L’alternative à la prophylaxie est la surveillance clinique rapprochée <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts fortem<strong>en</strong>timmunodéprimés, qui permet <strong>le</strong> début précoce d’une thérapie curative anti-MAC dèsla positivité <strong>des</strong> hémocultures spécifiques (réalisées <strong>en</strong> cas d’hyperthermie même modérée).Arrêt et reprise <strong>des</strong> prophylaxiesL’arrêt de la prophylaxie primaire [14] est possib<strong>le</strong> après une réponse durab<strong>le</strong> à un traitem<strong>en</strong>tantirétroviral actif (CD4 > 100/mm 3 depuis plus de 3 mois). La reprise de la prophylaxieest recommandée si <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 redevi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t inférieurs à 75/mm 3 .L’arrêt de la prophylaxie secondaire peut être <strong>en</strong>visagé après un an de traitem<strong>en</strong>t, chezun pati<strong>en</strong>t guéri cliniquem<strong>en</strong>t et microbiologiquem<strong>en</strong>t et dont <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4est supérieur à 100/mm 3 depuis au moins 6 mois sous multithérapie [15]. Cep<strong>en</strong>dant, il fautprescrire à nouveau <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t (bithérapie <strong>par</strong> clarithromycine et rifabutine ou éthambutol)si <strong>le</strong> déficit immunitaire réap<strong>par</strong>aît du fait d’un échappem<strong>en</strong>t au traitem<strong>en</strong>t ou d’uneinterruption thérapeutique.INFECTIONS À CYTOMÉGALOVIRUSTraitem<strong>en</strong>t curatifLes traitem<strong>en</strong>ts de référ<strong>en</strong>ce sont <strong>le</strong> ganciclovir (Cymévan ® à la dose de 10 mg/kg/j <strong>en</strong>deux perfusions intraveineuses) et <strong>le</strong> foscarnet (Foscavir ® à la dose de 180 mg/kg/j <strong>en</strong> deuxperfusions intraveineuses l<strong>en</strong>tes, avec hydratation concomitante <strong>par</strong> NaCl isotonique)jusqu’à la cicatrisation du foyer de rétinite (21 jours habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t) ou p<strong>en</strong>dant 14 joursdans <strong>le</strong>s atteintes digestives hautes. Les effets indésirab<strong>le</strong>s pot<strong>en</strong>tiels hématologiques duganciclovir (neutropénie, thrombopénie) et ceux, rénaux et digestifs, du foscarnet guid<strong>en</strong>t<strong>le</strong> choix <strong>en</strong>tre ces deux médicam<strong>en</strong>ts. L’administration de ganciclovir ou de valganciclovir<strong>en</strong>traîne une augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations de la didanosine, justifiant alors une surveillancerapprochée de la toxicité de la didanosine.Dans <strong>le</strong> cadre <strong>des</strong> rétinites, <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts alternatifs sont :– <strong>le</strong> cidofovir (Vistide ® ) 5 mg/kg/sem <strong>en</strong> perfusion intraveineuse p<strong>en</strong>dant 2 semaines,associé au probénécide (B<strong>en</strong>emide ® ) (2 g per os 3 heures avant la perfusion, puis 1 g peros 2 heures et 8 heures après) afin de diminuer <strong>le</strong> risque de toxicité réna<strong>le</strong> [16, 17] ;– <strong>le</strong> valganciclovir (Rovalcyte ® ) (900 mg per os 2 fois/j), dont l’absorption digestive estaugm<strong>en</strong>tée <strong>par</strong> la prise au cours d’un repas riche <strong>en</strong> graisses [18] ;248 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– <strong>le</strong>s injections intravitré<strong>en</strong>nes hebdomadaires de ganciclovir <strong>en</strong> association à un traitem<strong>en</strong>tsystémique per os <strong>par</strong> valganciclovir (Rovalcyte ® ) (900 mg 2 fois/j) ou ganciclovir(Cymévan ® ) (1 000 mg × 3 fois/j), afin d’éviter <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue de localisations oculairescontrolatéra<strong>le</strong>s et/ou extra-oculaires de la maladie à CMV [17, 19]. Le ganciclovir oralne peut être utilisé seul <strong>en</strong> traitem<strong>en</strong>t curatif [20].En cas d’atteinte neurologique ou de résistance à une monothérapie <strong>par</strong> ganciclovir oufoscarnet intraveineux, on peut proposer une association <strong>des</strong> deux, aux posologies classiques.Prophylaxie secondaireRétinites à CMVUne prophylaxie secondaire s’impose après tout épisode de rétinite à CMV. Plusieurstraitem<strong>en</strong>ts sont possib<strong>le</strong>s :– traitem<strong>en</strong>t per os : <strong>le</strong> valganciclovir (Rovalcyte ® ) (900 mg 1 fois/j) évite la contrainted’un traitem<strong>en</strong>t intraveineux et <strong>le</strong>s risques infectieux liés à la pose d’un cathéter c<strong>en</strong>tral ;son efficacité et sa tolérance hématologique sont similaires à cel<strong>le</strong>s du ganciclovir intraveineux[18] ;– traitem<strong>en</strong>ts <strong>par</strong><strong>en</strong>téraux : foscarnet (120 mg/kg/j <strong>en</strong> 1 perfusion/j), ganciclovir (5 à6 mg/kg/j 5 à 7 j/sem) ou cidofovir (5 mg/kg/15 j) associé au probénécide ;– injections intravitré<strong>en</strong>nes de ganciclovir tous <strong>le</strong>s 15 jours associé à un traitem<strong>en</strong>t prév<strong>en</strong>tifsystémique <strong>par</strong> valganciclovir ou ganciclovir oral afin d’éviter <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>uede localisations oculaires controlatéra<strong>le</strong>s et/ou extra-oculaires de la maladie à CMV.Localisations extrarétini<strong>en</strong>nesLes données d’efficacité de la prophylaxie secondaire dans ces indications sont pluslimitées, el<strong>le</strong>s ne concern<strong>en</strong>t que <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts <strong>par</strong><strong>en</strong>téraux <strong>par</strong> ganciclovir et foscarnetet n’ont pas été évaluées <strong>par</strong> <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> randomisées. Les médicam<strong>en</strong>ts utilisés et <strong>le</strong>urposologie sont <strong>le</strong>s mêmes que dans l’indication rétini<strong>en</strong>ne.La prophylaxie secondaire <strong>des</strong> atteintes digestives n’est pas systématique après <strong>le</strong> premierépisode, mais doit être discutée <strong>en</strong> cas de rechute après un deuxième épisode. Lesatteintes neurologiques justifi<strong>en</strong>t une prophylaxie systématique <strong>des</strong> rechutes <strong>par</strong> une associationde ganciclovir et de foscarnet <strong>par</strong><strong>en</strong>téra<strong>le</strong> (aux doses préconisées pour la prév<strong>en</strong>tion<strong>des</strong> rechutes de rétinite).L’indication d’un traitem<strong>en</strong>t prophylactique doit pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte <strong>le</strong> statut immunovirologiquedu pati<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier la restauration immunitaire pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> sous trithérapie antirétrovira<strong>le</strong>et, <strong>en</strong> cas de rétinite, la localisation du foyer <strong>par</strong> rapport à la macula et l’état del’œil controlatéral.Le choix du traitem<strong>en</strong>t dép<strong>en</strong>d de la toxicité pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s disponib<strong>le</strong>s (principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>thématologique pour <strong>le</strong> ganciclovir et <strong>le</strong> valganciclovir, réna<strong>le</strong> pour <strong>le</strong> foscarnet et <strong>le</strong>cidofovir), de l’exist<strong>en</strong>ce de diarrhée chronique et/ou de malabsorption limitant <strong>le</strong>s chancesd’efficacité <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts per os, <strong>des</strong> contraintes et <strong>des</strong> risques <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts <strong>par</strong><strong>en</strong>térauxau long cours (nécessité de perfusion quotidi<strong>en</strong>ne, de cathéter c<strong>en</strong>tral, risque infectieux etimpact sur la qualité de vie) et du choix du pati<strong>en</strong>t.Prév<strong>en</strong>tion de l’expositionLes <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH doiv<strong>en</strong>t bénéficier d’une recherche d’anticorps anti-CMV au début de <strong>le</strong>ur prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>. Si cette recherche est négative, la sérologie CMVdoit être contrôlée de façon annuel<strong>le</strong> ; <strong>en</strong> cas d’indication transfusionnel<strong>le</strong> non urg<strong>en</strong>te, cespati<strong>en</strong>ts dépourvus d’anticorps anti-CMV doiv<strong>en</strong>t recevoir du sang dé<strong>le</strong>ucocyté ou séronégatifpour <strong>le</strong> CMV.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 249
Prophylaxie primaireChez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts très immunodéprimés (CD4 < 50 à 100/mm 3 ), la prophylaxie primair<strong>en</strong>’est pas recommandée, mais il est justifié de réaliser un fond d’œil et une recherche demarqueurs virologiques prédictifs de surv<strong>en</strong>ue d’une maladie à CMV (antigénémiepp65 et surtout PCR-CMV) <strong>en</strong>viron tous <strong>le</strong>s trois mois. Bi<strong>en</strong> que l’intérêt d’un traitem<strong>en</strong>tpréemptif systématique <strong>en</strong> cas de positivité de la PCR CMV n’ait pas été démontré |21],il ap<strong>par</strong>aît raisonnab<strong>le</strong> de <strong>le</strong> discuter (selon <strong>des</strong> modalités id<strong>en</strong>tiques à cel<strong>le</strong>s d’un traitem<strong>en</strong>tde la rétinite) lorsque la situation du pati<strong>en</strong>t ne laisse pas espérer une restaurationimmunitaire proche.Arrêt et reprise de la prophylaxieUne interruption de la prophylaxie secondaire peut être proposée aux pati<strong>en</strong>ts lorsque <strong>le</strong> nombrede lymphocytes CD4 sous trithérapie antirétrovira<strong>le</strong> est dev<strong>en</strong>u supérieur à 100-150/mm 3depuis au moins 6 mois ; il est dès lors formel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t recommandé de poursuivre une surveillancerégulière (fond d’œil et marqueurs de réplication du CMV), dont la périodicité sera d’autant plusespacée que <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4 sera é<strong>le</strong>vé [22].En cas d’échappem<strong>en</strong>t aux antirétroviraux ou si un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral a été interrompuet ne peut être repris chez un pati<strong>en</strong>t ayant eu initia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un taux de lymphocytesCD4 inférieur à 100/mm 3 , <strong>le</strong> risque de décroissance rapide <strong>des</strong> lymphocytes justifie unesurveillance rapprochée clinique et biologique : si <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4 devi<strong>en</strong>tinférieur à 100-150/mm 3 ou <strong>en</strong> cas de positivité significative <strong>des</strong> marqueurs virologiques del’infection à CMV, sera discuté selon <strong>le</strong> nadir <strong>des</strong> CD4 et <strong>le</strong>s antécéd<strong>en</strong>ts de la maladie àCMV (nombre d’épiso<strong>des</strong>, séquel<strong>le</strong>s visuel<strong>le</strong>s, localisations <strong>des</strong> foyers de rétinite) :– soit la mise <strong>en</strong> place d’une surveillance clinique et ophtalmologique rapprochée ;– soit l’initiation d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> valganciclovir [23].En ce qui concerne <strong>le</strong>s autres localisations de maladie à CMV, <strong>le</strong>s données publiéesrest<strong>en</strong>t limitées. Les rechutes survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t au même niveau de déficit immunitaire que <strong>le</strong>srétinites, et <strong>le</strong>s indications d’arrêt et de reprise de la prophylaxie secondaire sont théoriquem<strong>en</strong>tid<strong>en</strong>tiques.CRYPTOCOCCOSETraitem<strong>en</strong>t curatifLe traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> méningites à cryptocoques repose sur l’amphotéricine B(Fungizone ® ) intraveineuse, à la posologie de 0,7 à 1 mg/kg/j, si possib<strong>le</strong> associée à laflucytosine (Ancotil ® ) per os ou intraveineuse, à la posologie de 100 mg/kg/j (<strong>en</strong> 4 doses)p<strong>en</strong>dant 15 jours avec surveillance hématologique et vérification de la négativation de laculture du LCR. S’il existe <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s de la consci<strong>en</strong>ce, il est recommandé d’effectuer uneévacuation du LCR (ponctions év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t répétées, voire dérivation).Le traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong><strong>en</strong>téral initial est relayé <strong>par</strong> <strong>le</strong> fluconazo<strong>le</strong> (Triflucan ® ) per os (400 à800 mg/j <strong>en</strong> 1 prise) p<strong>en</strong>dant un minimum de 8 semaines [24, 25]. En cas d’insuffisanceréna<strong>le</strong>, l’amphotéricine B liposoma<strong>le</strong> (Ambisome ® , 3 mg/kg/j) est recommandée. Les données<strong>des</strong> tests de s<strong>en</strong>sibilité in vitro ne sont pas prédictives de l’évolution précoce de l’infection [26].En cas d’atteinte pulmonaire isolée peu sévère, <strong>le</strong> fluconazo<strong>le</strong> est utilisé <strong>en</strong> premièreint<strong>en</strong>tion. Dans <strong>le</strong>s pneumopathies graves, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t est id<strong>en</strong>tique à celui de l’atteinteméningée.250 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Prophylaxie secondaireEI<strong>le</strong> repose sur <strong>le</strong> fluconazo<strong>le</strong> per os, à la posologie de 200 à 400 mg/j <strong>en</strong> 1 prise, qui s’estavéré d’une efficacité supérieure à l’itraconazo<strong>le</strong> (Sporanox ® ) [27, 28]. Dans <strong>le</strong>s exceptionnel<strong>le</strong>ssituations de moindre s<strong>en</strong>sibilité ou d’intolérance au fluconazo<strong>le</strong>, l’itraconazo<strong>le</strong> est utiliséà la posologie de 200 mg/j <strong>en</strong> 1 prise, avec surveillance <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations sériques. En casde résistance aux azolés, l’amphotéricine B est utilisée <strong>par</strong> voie intraveineuse, à la posologiede 1 mg/kg 1 à 3 fois <strong>par</strong> semaine [24, 25].Prophylaxie primaireDans <strong>le</strong> contexte français, il n’est pas recommandé de réaliser de prophylaxie primaire.Arrêt et reprise de la prophylaxie secondaireIl est possib<strong>le</strong> d’interrompre <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> lorsque <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4est supérieur à 200/mm 3 depuis plus de 6 mois sous antirétroviraux efficaces [29-31] et lorsque<strong>le</strong>s critères suivants sont réunis [32] :– négativation <strong>des</strong> cultures au décours du traitem<strong>en</strong>t d’attaque ;– durée tota<strong>le</strong> de traitem<strong>en</strong>t (curatif et d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong>) d’au moins 6 mois ;– abs<strong>en</strong>ce de symptômes de cryptococcose ;– négativation de l’antigène cryptococcique sérique (ou persistance d’un taux faib<strong>le</strong> etstab<strong>le</strong> <strong>en</strong> utilisant la même technique de détection).La réalisation d’une ponction lombaire, pour s’assurer de la stérilisation du LCR et de lanégativation de l’antigène cryptococcique, n’est pas recommandée lorsque tous <strong>le</strong>s autrescritères sont réunis.Il faut p<strong>en</strong>ser à réintroduire la prév<strong>en</strong>tion si <strong>le</strong> déficit immunitaire réap<strong>par</strong>aît du fait d’unéchappem<strong>en</strong>t au traitem<strong>en</strong>t ou d’une interruption thérapeutique. En effet, un taux de CD4inférieur à 100/mm 3 est associé à un risque relatif de 5,5 de rechute de la cryptococcose[32].INFECTIONS À CANDIDALes interactions médicam<strong>en</strong>teuses <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s azolés et <strong>le</strong>s autres molécu<strong>le</strong>s utilisées aucours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, d’une <strong>par</strong>t, et la fréqu<strong>en</strong>ce croissante <strong>des</strong> échecs cliniquesliés à une résistance acquise de Candida albicans aux azolés, d’autre <strong>par</strong>t, doiv<strong>en</strong>t êtreprises <strong>en</strong> compte. Les azolés et <strong>le</strong>s IP étant tous deux <strong>des</strong> inhibiteurs du CYP3A, uneaugm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations <strong>des</strong> azolés métabolisés <strong>par</strong> ce CYP3A (kétoconazo<strong>le</strong>,itraconazo<strong>le</strong> et, à un moindre degré, voriconazo<strong>le</strong>, mais pas fluconazo<strong>le</strong>) est prévisib<strong>le</strong> <strong>en</strong>cas de co-prescription avec un IP, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir [33]. À l’inverse,compte t<strong>en</strong>u du pouvoir inducteur de la névirapine et de l’efavir<strong>en</strong>z, <strong>le</strong> risque de voir diminuer<strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations <strong>des</strong> azolés est réel <strong>en</strong> cas de co-prescription avec un INNTI et <strong>le</strong>urassociation n’est pas recommandée. Le risque de résistance aux azolés est augm<strong>en</strong>té <strong>par</strong><strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antifongiques prolongés, la prophylaxie de la pneumocystose <strong>par</strong> cotrimoxazo<strong>le</strong>et un taux de CD4 inférieur à 100/mm 3 [34].Traitem<strong>en</strong>t curatif [35]Les premiers épiso<strong>des</strong> de candidose bucca<strong>le</strong> sont traités <strong>par</strong> antifongiques <strong>en</strong> bainsde bouche : nystatine (Mycostatine ® ovu<strong>le</strong>s), miconazo<strong>le</strong> (gel buccal Daktarin ® ), ampho-INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 251
téricine B (Fungizone ® susp<strong>en</strong>sion). Dans <strong>le</strong>s formes sévères ou à rechutes fréqu<strong>en</strong>tes,on utilise <strong>le</strong> fluconazo<strong>le</strong> (Triflucan ® ) 100 mg/j <strong>en</strong> 1 prise, ou l’itraconazo<strong>le</strong> <strong>en</strong> solution(Sporanox ® ) 200 mg/j jusqu’à la dis<strong>par</strong>ition <strong>des</strong> signes cliniques (7 à 10 jours) [35]. Lekétoconazo<strong>le</strong> (Nizoral ® ) est moins efficace et moins bi<strong>en</strong> toléré.Une candidose vagina<strong>le</strong> sera traitée loca<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong> ovu<strong>le</strong>s gynécologiques d’azolés(miconazo<strong>le</strong>, nystatine, éconazo<strong>le</strong>…), avec recours, <strong>en</strong> cas de récidives multip<strong>le</strong>s, au fluconazo<strong>le</strong>per os <strong>en</strong> une prise hebdomadaire.Une candidose œsophagi<strong>en</strong>ne nécessite un traitem<strong>en</strong>t de première int<strong>en</strong>tion <strong>par</strong> <strong>le</strong> fluconazo<strong>le</strong>per os à la dose de 200 mg <strong>le</strong> premier jour, puis 100 mg/j, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t augm<strong>en</strong>téeà 400 mg <strong>en</strong> cas d’échec clinique. L’itraconazo<strong>le</strong>, 200 mg/j <strong>en</strong> gélu<strong>le</strong>s ou <strong>en</strong>solution, l’amphotéricine B (0,3 à 0,6 mg/kg/j, sous forme liposoma<strong>le</strong> <strong>en</strong> cas d’insuffisanceréna<strong>le</strong>) sont <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts de deuxième int<strong>en</strong>tion. D’autres antifongiques, tels <strong>le</strong> voriconazo<strong>le</strong>(Vf<strong>en</strong>d ® ), <strong>le</strong> posaconazo<strong>le</strong> (Noxafil ® ) ou la caspofungine (Cancidas ® ), peuv<strong>en</strong>t êtreutilisés <strong>en</strong> cas d’échec clinique, mais ne dispos<strong>en</strong>t pas d’une AMM dans cette indication[36-38].Prophylaxie secondaireLa prév<strong>en</strong>tion la plus efficace <strong>des</strong> rechutes est la reconstitution immunitaire induite <strong>par</strong><strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.Si la prév<strong>en</strong>tion secondaire n’est pas recommandée <strong>en</strong> première int<strong>en</strong>tion, el<strong>le</strong> peutnéanmoins être discutée <strong>en</strong> cas de candidose œsophagi<strong>en</strong>ne multirécidivante. Le fluconazo<strong>le</strong>(100 à 200 mg/j) est alors <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce. L’alternative est l’itraconazo<strong>le</strong> <strong>en</strong>solution (200 mg/j) à jeun.Prophylaxie primaireEl<strong>le</strong> n’est pas recommandée.LEISHMANIOSE VISCÉRALEIl est recommandé d’utiliser <strong>en</strong> première int<strong>en</strong>tion l’amphotéricine B classique (Fungizone® ) ou liposoma<strong>le</strong> (Ambisome ® ), mieux tolérée, vraisemblab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plus efficace [39],mais d’un coût nettem<strong>en</strong>t supérieur ; <strong>le</strong>s modalités optima<strong>le</strong>s d’utilisation ne sont pas<strong>par</strong>faitem<strong>en</strong>t définies [40, 41] :– pour la Fungizone ® : 0,7 mg/kg/j p<strong>en</strong>dant 28 jours p<strong>en</strong>dant 4 à 8 semaines avec unapport hydrosodé suffisant et une surveillance de la fonction réna<strong>le</strong> ;– pour l’Ambisome ® : 10 administrations de 3-4 mg/kg (J1 à J5, puis J10, J17, J24, J31et J38, avec une dose cumulée de 30-40 mg/kg).Au décours du traitem<strong>en</strong>t d’attaque, la poursuite d’un traitem<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> est recommandée<strong>en</strong> cas de persistance de l’immunodépression, avec un suivi microbiologique rigoureux(<strong>le</strong>ucoconc<strong>en</strong>tration, biologie moléculaire) [40, 41] ; la prescription bim<strong>en</strong>suel<strong>le</strong> d’amphotéricineB ou de son dérivé liposomal, voire de p<strong>en</strong>tamidine (P<strong>en</strong>tacarinat ® ‚ 2 mg/kg/j IM ou IV)est usuel<strong>le</strong> [42].On dispose aujourd’hui d’une alternative ora<strong>le</strong> qui a été évaluée au cours de l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH : la miltéfosine (disponib<strong>le</strong> <strong>en</strong> ATU nominative) prescrite <strong>en</strong> traitem<strong>en</strong>t d’attaqueà la posologie de 100 mg/j p<strong>en</strong>dant 28 jours. Une réponse initia<strong>le</strong> est observée dans64 p. 100 <strong>des</strong> cas avec rémission <strong>par</strong>asitologique dans 43 p. 100 <strong>des</strong> cas [43]. Les effetsindésirab<strong>le</strong>s <strong>le</strong>s plus fréqu<strong>en</strong>ts sont <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s digestifs modérés.252 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Bi<strong>en</strong> qu’il n’y ait pas à ce jour suffisamm<strong>en</strong>t de données docum<strong>en</strong>tant précisém<strong>en</strong>t lapossibilité d’arrêter la prophylaxie secondaire, il semb<strong>le</strong> possib<strong>le</strong> de l’interrompre si <strong>le</strong>s CD4sont supérieurs à 200/mm 3 de manière stab<strong>le</strong> (pas de cons<strong>en</strong>sus sur une durée minima<strong>le</strong>)<strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de signe clinique ou biologique d’évolutivité [44].PARASITOSES INTESTINALESCryptosporidioseIl n’existe aucun traitem<strong>en</strong>t d’efficacité indiscutab<strong>le</strong> dans <strong>le</strong>s infections à Cryptosporidium<strong>par</strong>vum et un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral efficace constitue donc aujourd’hui <strong>le</strong> principal traitem<strong>en</strong>tde ces infections [45]. L’efficacité, bi<strong>en</strong> que limitée, de la nitazoxanide (Alinia ® ) permetà cette molécu<strong>le</strong> de disposer d’une ATU nominative dans cette indication : l’administrationd’au moins 1 g 2 fois <strong>par</strong> jour p<strong>en</strong>dant au moins 2 semaines semb<strong>le</strong> nécessaire [46, 47]. Encas d’inefficacité ou d’intolérance, on pourra proposer de la <strong>par</strong>omomycine (Humatin ® ), aussidisponib<strong>le</strong> <strong>en</strong> ATU nominative.On ne peut pas établir de recommandation de prophylaxie primaire.IsosporoseLe cotrimoxazo<strong>le</strong> est <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce de l’infection à Isospora belli à la posologiede SMX 800 mg/TMP 160 mg 4 fois <strong>par</strong> jour p<strong>en</strong>dant 10 jours. Deux étu<strong>des</strong> ont confirmél’efficacité du cotrimoxazo<strong>le</strong> à une posologie réduite de moitié p<strong>en</strong>dant 7 jours. Untraitem<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> <strong>par</strong> cotrimoxazo<strong>le</strong> (SMX 800 mg/TMP 160 mg 3 fois <strong>par</strong> semaine) estnécessaire pour prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s rechutes tant que persiste l’immunodépression [48]. En casd’al<strong>le</strong>rgie au cotrimoxazo<strong>le</strong>, la ciprofloxacine (500 mg 2 fois <strong>par</strong> jour p<strong>en</strong>dant 7 jours, puis500 mg 3 fois <strong>par</strong> semaine <strong>en</strong> <strong>en</strong>treti<strong>en</strong>) peut être utilisée avec une bonne efficacité [48].La pyriméthamine (Malocide ® ) à la posologie de 75 mg/j (associée à 10 mg/j d’acide folinique)p<strong>en</strong>dant 14 jours peut être éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t proposée comme alternative. Dans ce cas, untraitem<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> <strong>par</strong> 25 mg/j de pyriméthamine peut être proposé, associé à 5 mg/jd’acide folinique.MicrosporidioseEn cas d’infection à Encephalitozoon intestinalis, l’alb<strong>en</strong>dazo<strong>le</strong> (Z<strong>en</strong>tel ® ) à la posologiede 400 mg 2 fois <strong>par</strong> jour p<strong>en</strong>dant 3 semaines est efficace [50]. Un traitem<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong>ne semb<strong>le</strong> pas nécessaire. En cas d’infection à Enterocytozoon bi<strong>en</strong>eusi, la fumagilline àraison de 20 mg 3 fois <strong>par</strong> jour p<strong>en</strong>dant 14 jours est <strong>le</strong> seul traitem<strong>en</strong>t ayant démontré sonefficacité, ce qui lui a valu d’obt<strong>en</strong>ir récemm<strong>en</strong>t une AMM (Flisint ® ) [51]. Ce traitem<strong>en</strong>ts’accompagne cep<strong>en</strong>dant d’une toxicité hématologique (thrombopénie, neutropénie) qui,même si el<strong>le</strong> est réversib<strong>le</strong>, doit être systématiquem<strong>en</strong>t surveillée avec att<strong>en</strong>tion. L’intérêtdans cette indication de l’administration de nitazoxanide (Alinia ® ), à raison de 1 g 2 fois <strong>par</strong>jour p<strong>en</strong>dant plusieurs semaines, a été rapporté dans quelques observations, mais aucuneétude prospective ne l’a validé.AnguilluloseLe traitem<strong>en</strong>t actuel de l’infection à Strongyloi<strong>des</strong> stercoralis est l’ivermectine (Mectizan® , Stromectol ® ) préconisée à raison de 200 µg/kg 1 fois <strong>par</strong> jour p<strong>en</strong>dant 2 jours consécutifs,avec une seconde cure 15 jours plus tard.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 253
INFECTIONS À VIRUS HERPES SIMPLEX (HSV) [52]Traitem<strong>en</strong>t curatifLorsque <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 sont supérieurs à 200/mm 3 , on préconise <strong>le</strong> valaciclovir(Zelitrex ® , 500 mg 2 fois/j), voire dans <strong>des</strong> formes <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t sévères l’aciclovir intraveineux(Zovirax ® , 5 à 10 mg/kg toutes <strong>le</strong>s 8 heures) p<strong>en</strong>dant 8 jours.Lorsque <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 sont inférieurs à 200/mm 3 , on utilise préfér<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tl’aciclovir intraveineux ; <strong>le</strong> recours au valaciclovir est licite dans <strong>le</strong>s formes cutanéomuqueusesnon sévères et vues tôt.En cas d’HSV résistant à l’aciclovir (résistance croisée avec <strong>le</strong> ganciclovir), <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tfait appel au foscarnet (Foscavir ® ) intraveineux à la posologie de 90 mg/kg toutes <strong>le</strong>s12 heures (avec hyperhydratation, posologie à adapter à la fonction réna<strong>le</strong>) p<strong>en</strong>dant aumoins 10 à 14 jours.Prophylaxie secondaireLa prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> récidives est indiquée <strong>en</strong> cas de lésions herpétiques sévères (herpèsgénital géant invalidant chez un pati<strong>en</strong>t avec <strong>des</strong> lymphocytes CD4 < 100/mm 3 ) ou fréquemm<strong>en</strong>trécidivantes (> 4 à 6 épiso<strong>des</strong> <strong>par</strong> an) ou chroniques. Cette prophylaxie secondairefait appel au valaciclovir per os (500 mg 2 fois/j). Cette prophylaxie peut être poursuivie demanière prolongée si el<strong>le</strong> apporte un bénéfice.Le risque de sé<strong>le</strong>ctionner <strong>des</strong> souches d’HSV résistantes à l’aciclovir (estimé cep<strong>en</strong>dantà moins de 5 p. 100) doit être pris <strong>en</strong> compte dans la décision d’initier cette prophylaxiesecondaire.Prophylaxie primaireEl<strong>le</strong> n’est recommandée dans aucune situation.INFECTIONS À VIRUS VARICELLE-ZONA (VZV) [53, 54]Traitem<strong>en</strong>t curatifChez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 200/mm 3 , <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>td’une varicel<strong>le</strong> ou d’un zona fait appel à l’aciclovir (Zovirax ® ) intraveineux à la posologie de10 mg/kg toutes <strong>le</strong>s 8 heures p<strong>en</strong>dant 10 jours. Dans <strong>le</strong>s atteintes viscéra<strong>le</strong>s, principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tneurologiques, la posologie est de 15 mg/kg toutes <strong>le</strong>s 8 heures et la durée du traitem<strong>en</strong>tdoit être prolongée (jusqu’à 21 jours, voire plus). Le traitem<strong>en</strong>t ou <strong>le</strong> relais précoce,per os, <strong>par</strong> <strong>le</strong> valaciclovir (Zelitrex ® , 1 g toutes <strong>le</strong>s 8 heures) n’est <strong>en</strong>visageab<strong>le</strong> chez cespati<strong>en</strong>ts qu’<strong>en</strong> cas de manifestations peu sévères et de réel<strong>le</strong>s difficultés de mise <strong>en</strong> placeou de mainti<strong>en</strong> d’une voie veineuse.Lorsque <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 est supérieur à 200/mm 3 , <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong> valacicloviroral à la posologie de 1 g 3 fois <strong>par</strong> jour pour une durée de 10 jours est possib<strong>le</strong>,soit d’emblée, soit <strong>en</strong> relais précoce d’un traitem<strong>en</strong>t intraveineux initié compte t<strong>en</strong>u de lasévérité <strong>des</strong> lésions.Prophylaxie secondaireEl<strong>le</strong> n’est pas recommandée, y compris chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts très immunodéprimés (CD4< 100/mm 3 ). Le risque de récidive diminue avec la restauration immunitaire sous traitem<strong>en</strong>t254 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
antirétroviral, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> récidives se faisant, dans l’interval<strong>le</strong>, <strong>par</strong> un traitem<strong>en</strong>tau cas <strong>par</strong> cas <strong>des</strong> épiso<strong>des</strong> de zona.Prophylaxie primaireChez <strong>le</strong>s sujets sans antécéd<strong>en</strong>t de varicel<strong>le</strong>, qui ont eu un contact proche avec unepersonne atteinte de varicel<strong>le</strong> ou de zona, trois stratégies peuv<strong>en</strong>t se discuter <strong>en</strong> fonctionde l’état d’immunodépression et du type d’exposition :– l’administration prév<strong>en</strong>tive de valaciclovir à la posologie curative habituel<strong>le</strong> p<strong>en</strong>dant2 semaines. La réalisation immédiate d’une sérologie VZV permettrait d’arrêter la prophylaxie<strong>en</strong> cas de positivité de cel<strong>le</strong>-ci. Il n’existe cep<strong>en</strong>dant aucune étude pour valider cettestratégie ;– la surveillance clinique, pour détecter <strong>le</strong>s premiers signes de varicel<strong>le</strong> et la mise <strong>en</strong>route au plus tôt d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> aciclovir ou valaciclovir, si <strong>le</strong>s critères d’indication sontréunis ;– l’administration d’immunoglobulines spécifiques anti-VZV (Varitect ® disponib<strong>le</strong>s <strong>en</strong>ATU nominative) dans <strong>le</strong>s meil<strong>le</strong>urs délais et au maximum dans <strong>le</strong>s 4 jours qui suiv<strong>en</strong>t <strong>le</strong>contact.Le vaccin antivaricel<strong>le</strong>ux vivant (Varilrix ® ) est contre-indiqué chez <strong>le</strong>s sujets porteurs du VIH.LEUCO-ENCÉPHALITE MULTIFOCALE PROGRESSIVE (LEMP)La LEMP est une affection démyélinisante du système nerveux c<strong>en</strong>tral consécutive àl’infection lytique <strong>des</strong> oligod<strong>en</strong>drocytes <strong>par</strong> <strong>le</strong> virus JC dans un contexte d’immunodépressionsévère. Entre 50 et 75 nouveaux cas sont observés chaque année <strong>en</strong> France au coursd’infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH non contrôlées, majoritairem<strong>en</strong>t chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts non traités, voir<strong>en</strong>on connus séropositfs. Dans un contexte clinique et neuroradiologique évocateur, la détectiondu génome du virus JC dans <strong>le</strong> LCR <strong>par</strong> PCR est la procédure de choix pour ret<strong>en</strong>ir<strong>le</strong> diagnostic de LEMP. Mais la s<strong>en</strong>sibilité de cette technique reste inférieure à 75 p. 100,notamm<strong>en</strong>t au début de la phase clinique, ce qui doit inciter à r<strong>en</strong>ouve<strong>le</strong>r <strong>le</strong> prélèvem<strong>en</strong>tau cours <strong>des</strong> semaines suivantes. La préval<strong>en</strong>ce d’auth<strong>en</strong>tiques LEMP à PCR virus JCnégative, dont l’exist<strong>en</strong>ce est bi<strong>en</strong> docum<strong>en</strong>tée, aurait actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>dance à augm<strong>en</strong>ter,surtout <strong>en</strong> cas de multithérapie antirétrovira<strong>le</strong> préalab<strong>le</strong> [55, 56].Il n’y a aucun traitem<strong>en</strong>t antiviral spécifique efficace contre la progression de la LEMP[55]. Une méta-analyse internationa<strong>le</strong> a récemm<strong>en</strong>t conclu à l’abs<strong>en</strong>ce de bénéfice vital etfonctionnel attribuab<strong>le</strong> au cidofovir, <strong>le</strong> dernier <strong>en</strong> date <strong>des</strong> ag<strong>en</strong>ts antiviraux testés contre<strong>le</strong> virus JC, qui ne devrait donc plus être proposé dans cette indication [57].Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, <strong>le</strong>s multithérapies antirétrovira<strong>le</strong>s constitu<strong>en</strong>t àl’heure actuel<strong>le</strong> la seu<strong>le</strong> option thérapeutique ayant démontré une certaine efficacité contrela LEMP, y compris dans <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> de cohorte. Un allongem<strong>en</strong>t significatif de la durée <strong>des</strong>urvie est constaté chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> multithérapie antirétrovira<strong>le</strong> après un diagnosticde LEMP, avec un taux de survie à un an qui s’est stabilisé autour de 50 p. 100(revue in [55]). Afin de limiter <strong>le</strong>s risques d’évolution péjorative vita<strong>le</strong> ou fonctionnel<strong>le</strong>, il estrecommandé d’initier (ou d’optimiser) <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>le</strong> plus tôt possib<strong>le</strong> après<strong>le</strong> début <strong>des</strong> signes cliniques de LEMP. Dans près d’un cas sur deux, cette stratégie, quirepose sur la restauration indirecte et différée <strong>des</strong> déf<strong>en</strong>ses immunitaires anti-virus JC, n’estpas suffisante pour éviter une évolution rapidem<strong>en</strong>t fata<strong>le</strong>, qui survi<strong>en</strong>t <strong>en</strong> règ<strong>le</strong> dans <strong>le</strong>ssix premiers mois suivant <strong>le</strong> début <strong>des</strong> signes cliniques [58]. De plus, près de deux survivantssur trois souffr<strong>en</strong>t de séquel<strong>le</strong>s responsab<strong>le</strong>s d’incapacités fonctionnel<strong>le</strong>s sévères,liées à l’irréversibilité <strong>des</strong> lésions cérébra<strong>le</strong>s constituées dès la phase initia<strong>le</strong> de la maladieINFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 255
et non à la persistance d’une infection active <strong>par</strong> <strong>le</strong> virus JC [56, 58]. Un essai clinique <strong>en</strong>cours (ANRS 125), fondé sur ce concept d’immuno-interv<strong>en</strong>tion indirecte, t<strong>en</strong>te actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tde valider l’intérêt d’une int<strong>en</strong>sification thérapeutique précoce <strong>par</strong> une multithérapieantirétrovira<strong>le</strong> optimisée incluant l’<strong>en</strong>fuvirtide.Une réaction inflammatoire, caractérisée <strong>par</strong> une prise de contraste périlésionnel<strong>le</strong> (et<strong>par</strong>fois un effet de masse) sur l’imagerie cérébra<strong>le</strong>, et inconstamm<strong>en</strong>t accompagnée d’uneaggravation clinique <strong>par</strong>adoxa<strong>le</strong>, peut être observée au cours <strong>des</strong> semaines suivant l’inductiondu traitem<strong>en</strong>t antirétroviral chez plus de 15 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts dans certaines séries[59]. Bi<strong>en</strong> que <strong>des</strong> cas d’évolution fata<strong>le</strong> ai<strong>en</strong>t été rapportés [60], ces formes inflammatoiresont habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un bon pronostic [61], à tel point que <strong>le</strong> recours aux corticostéroï<strong>des</strong> nedevrait être <strong>en</strong>visagé qu’<strong>en</strong> cas de risque d’<strong>en</strong>gagem<strong>en</strong>t cérébral.TROUBLES COGNITIFS ASSOCIÉS AU VIHDepuis la généralisation <strong>des</strong> multithérapies antirétrovira<strong>le</strong>s, la forme sévère (dém<strong>en</strong>ce)de l’<strong>en</strong>céphalopathie du VIH est dev<strong>en</strong>ue plus rare [62, 63], ce qui témoigne de l’effet protecteurde ces traitem<strong>en</strong>ts sur l’émerg<strong>en</strong>ce et la progression <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cognitifs chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH plasmatique é<strong>le</strong>vée avant traitem<strong>en</strong>t etun nadir bas <strong>des</strong> CD4 sont associés à un plus grand risque de détérioration intel<strong>le</strong>ctuel<strong>le</strong>[62, 63], mais d’autres facteurs de risque émerg<strong>en</strong>t à l’heure actuel<strong>le</strong>, comme l’exist<strong>en</strong>ced’une co-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC [65] ou <strong>en</strong>core l’ap<strong>par</strong>t<strong>en</strong>ance à une classe d’âge é<strong>le</strong>vé [66].Si l’incid<strong>en</strong>ce et la sévérité <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cognitifs ont diminué, <strong>le</strong>ur préval<strong>en</strong>ce continueà augm<strong>en</strong>ter du fait de l’allongem<strong>en</strong>t de la survie <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts et de l’efficacité insuffisante<strong>des</strong> antirétroviraux sur <strong>le</strong>s effets neurotoxiques liés à la réplication vira<strong>le</strong> [63]. C’est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>tvrai pour <strong>le</strong>s dysfonctionnem<strong>en</strong>ts cognitifs légers (DCL), dont la fréqu<strong>en</strong>ce restetrès sous-estimée malgré <strong>le</strong>ur ret<strong>en</strong>tissem<strong>en</strong>t avéré sur la réalisation <strong>des</strong> activités <strong>le</strong>s plusexigeantes de la vie courante, comme la bonne observance d’un traitem<strong>en</strong>t [67]. L’exist<strong>en</strong>ced’un DCL est associée à une surmortalité [64] et au risque d’évoluer vers une forme dém<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>[68]. De la précocité du dépistage, <strong>en</strong>core insuffisant, dép<strong>en</strong>d l’optimisation du traitem<strong>en</strong>tet de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, qui est indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> pour <strong>par</strong>v<strong>en</strong>ir à stabiliser ces troub<strong>le</strong>set <strong>en</strong> limiter <strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces sur la vie quotidi<strong>en</strong>ne et l’insertion socioprofessionnel<strong>le</strong>.Dépistage <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cognitifsComme dans la population généra<strong>le</strong>, l’origine <strong>des</strong> DCL chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH est probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t multifactoriel<strong>le</strong> [64]. Avant de conclure à la responsabilité du VIH, i<strong>le</strong>st donc nécessaire de rechercher <strong>des</strong> signes de dépression, d’évaluer <strong>le</strong>s effets d’év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>sconduites addictives (alcool, b<strong>en</strong>zodiazépines, opiacés…), mais aussi de ne pasméconnaître <strong>le</strong>s complications cérébra<strong>le</strong>s d’un processus morbide intercurr<strong>en</strong>t (car<strong>en</strong>c<strong>en</strong>utritionnel<strong>le</strong>, diabète, facteur de risque vasculaire…).Le mini-m<strong>en</strong>tal status (MMS) n’est pas approprié pour <strong>le</strong> dépistage <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cognitifsobservés au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, qui r<strong>en</strong>voi<strong>en</strong>t sémiologiquem<strong>en</strong>t à une atteintesous-cortica<strong>le</strong>. Pour repérer <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts re<strong>le</strong>vant d’une exploration cognitive plus détaillée,<strong>le</strong> test <strong>des</strong> 5 mots [69] et la batterie rapide d’effici<strong>en</strong>ce fronta<strong>le</strong> (BREF) [70] peuv<strong>en</strong>t êtreréalisés <strong>en</strong> consultation (durée moins de 15 minutes), y compris <strong>par</strong> <strong>des</strong> clinici<strong>en</strong>s nonneurologues (voir Annexe). Pour mieux caractériser de tel<strong>le</strong>s anomalies, il convi<strong>en</strong>t de faciliterl’accès à une consultation spécialisée (neurologue, voire neuropsychologue), mais cel<strong>le</strong>s-cisont <strong>en</strong>core trop rares dans la proximité immédiate <strong>des</strong> services pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts porteurs du VIH. Outre <strong>le</strong>s situations dans <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s <strong>le</strong> clinici<strong>en</strong> référ<strong>en</strong>t esta<strong>le</strong>rté <strong>par</strong> un troub<strong>le</strong> manifeste, une évaluation <strong>des</strong> fonctions cognitives est aussi d’un grand256 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
intérêt <strong>en</strong> cas de plaintes mnésiques ou de difficultés même mineures d’organisation dansla vie quotidi<strong>en</strong>ne, voire professionnel<strong>le</strong> ; de tels troub<strong>le</strong>s sont plus souv<strong>en</strong>t remarqués <strong>par</strong><strong>le</strong>s proches que <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t lui-même. Un tel dépistage devrait pouvoir être proposé chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts de plus de 50 ans, mais aussi <strong>en</strong> cas d’échec inexpliqué d’une première lignede traitem<strong>en</strong>t antirétroviral afin de vérifier qu’un DCL n’est pas à l’origine d’une inobservanc<strong>en</strong>on perçue <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t lui-même.Conduite à t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> cas d’<strong>en</strong>céphalopathie du VIH avéréeLe niveau de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH dans <strong>le</strong> LCR n’a qu’une faib<strong>le</strong> va<strong>le</strong>ur diagnostique pour établirla responsabilité directe du VIH dans ce phénomène. En l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> (CV) est é<strong>le</strong>vée dans <strong>le</strong> LCR <strong>par</strong>allè<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t au plasma, el<strong>le</strong> est généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tcorrélée à la sévérité <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cognitifs [62]. La décroissance de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique(CVP) et dans <strong>le</strong> LCR, après mise <strong>en</strong> route d’une multithérapie antirétrovira<strong>le</strong>, est associée àl’amélioration neurologique. Chez un pati<strong>en</strong>t prés<strong>en</strong>tant <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s cognitifs, <strong>le</strong> suivi de la CVsous traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>par</strong>allè<strong>le</strong> dans <strong>le</strong>s deux com<strong>par</strong>tim<strong>en</strong>ts a vraisemblab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un intérêt pronostique,<strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t s’il existe une discordance <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> plasma (CVP basse, voire indétectab<strong>le</strong>)et <strong>le</strong> LCR (CV é<strong>le</strong>vée). Dans un tel cas, un ajustem<strong>en</strong>t du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral aprèsréalisation d’un génotype de résistance sur la souche du LCR semb<strong>le</strong> logique, mais une tel<strong>le</strong>attitude n’a pas été formel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t évaluée. L’intérêt <strong>des</strong> dosages du taux de divers marqueursd’activation immunitaire dans <strong>le</strong> LCR reste discuté [62, 64].En cas d’atteinte <strong>des</strong> fonctions cognitives, l’objectif thérapeutique est de bloquer la réplicationvira<strong>le</strong> tant <strong>en</strong> périphérie que dans <strong>le</strong> système nerveux c<strong>en</strong>tral. Le traitem<strong>en</strong>t standardde l’<strong>en</strong>céphalopathie du VIH repose donc sur une multithérapie antirétrovira<strong>le</strong>, cont<strong>en</strong>antau moins trois molécu<strong>le</strong>s. Un tel schéma thérapeutique a fait la preuve de sa capacité àaméliorer au moins <strong>par</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong> déficit cognitif, même si <strong>le</strong>s critères d’évaluation ap<strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t<strong>en</strong>core comp<strong>le</strong>xes et variés d’une étude à l’autre [62]. Selon plusieurs étu<strong>des</strong>réc<strong>en</strong>tes, l’usage préfér<strong>en</strong>tiel de molécu<strong>le</strong>s antirétrovira<strong>le</strong>s ayant un meil<strong>le</strong>ur tropisme audelàde la barrière hémato-<strong>en</strong>céphalique semb<strong>le</strong>rait apporter un bénéfice supplém<strong>en</strong>tairesur <strong>le</strong> plan cognitif [71, 72]. Les molécu<strong>le</strong>s qui possèd<strong>en</strong>t <strong>le</strong> meil<strong>le</strong>ur coeffici<strong>en</strong>t de pénétrationdans <strong>le</strong> com<strong>par</strong>tim<strong>en</strong>t cérébral sont la zidovudine, l’abacavir, l’efavir<strong>en</strong>z et la névirapine,ainsi que certains inhibiteurs de protéase pot<strong>en</strong>tialisés <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir (indinavir, lopinaviret fosamprénavir) [71]. En pratique, <strong>le</strong> choix de la combinaison antirétrovira<strong>le</strong> doit être individualisé<strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte <strong>des</strong> intolérances et interactions médicam<strong>en</strong>teuses, du profilgénotypique viral de résistance et aussi de la nécessité de privilégier la simplicité <strong>des</strong> prisespour faciliter l’adhésion au traitem<strong>en</strong>t. La place <strong>des</strong> ag<strong>en</strong>ts neuroprotecteurs, anti-oxydantsou anti-inflammatoires reste actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t indéterminée.SYNDROME INFLAMMATOIRE DE RESTAURATIONIMMUNITAIRE (IRIS selon la terminologie anglo-saxonne)Définition de l’IRISOn désigne sous <strong>le</strong> terme d’IRIS un <strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de manifestations cliniques, de natureinflammatoire, surv<strong>en</strong>ant quelques semaines après la mise <strong>en</strong> route d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t chez un pati<strong>en</strong>t très immunodéprimé.L’IRIS survi<strong>en</strong>t à la faveur de la restauration <strong>des</strong> lymphocytes CD4, après réduction dela <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique VIH. Sur <strong>le</strong> plan physiopathologique, <strong>le</strong> syndrome de restaurationimmunitaire comporte deux <strong>en</strong>tités [73] :– la première est la révélation d’une infection opportuniste lat<strong>en</strong>te précipitée <strong>par</strong> <strong>le</strong>smodifications immunologiques précoces induites <strong>par</strong> <strong>le</strong>s antirétroviraux. Dans ce cas, laINFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 257
éponse immunitaire spécifique à un pathogène est <strong>en</strong> <strong>par</strong>tie reconstituée, mais el<strong>le</strong> n’estpas suffisante pour contrô<strong>le</strong>r l’infection. Cela a été observé au cours du premier mois detraitem<strong>en</strong>t antirétroviral chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant diverses infections opportunistes [73-76] ;– la deuxième <strong>en</strong>tité est une majoration de la réponse de l’hôte vis-à-vis d’antigènesprés<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> faib<strong>le</strong> quantité dans <strong>le</strong>s tissus, surv<strong>en</strong>ant plus tardivem<strong>en</strong>t après l’initiation <strong>des</strong>antirétroviraux alors que l’infection est contrôlée sur <strong>le</strong> plan microbiologique.Le mécanisme pathogénique diffère selon <strong>le</strong> type d’infections. Il repose sur la restaurationd’une hypers<strong>en</strong>sibilité retardée avec réponse TH1 vis-à-vis d’antigènes spécifiques aucours <strong>des</strong> infections à mycobactéries et probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’infections à champignons. Il est liéà une réponse T CD8 inappropriée au cours <strong>des</strong> infections à Herpesviridæ. Une susceptibilitégénétique a été décrite au cours <strong>des</strong> infections à herpèsvirus ou à mycobactéries.Un IRIS survi<strong>en</strong>t chez 10 à 30 p. 100 <strong>des</strong> sujets co-infectés <strong>par</strong> <strong>des</strong> mycobactéries(M. tuberculosis ou MAC) ou <strong>par</strong> Cryptococcus neoformans, plus rarem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de coinfection<strong>par</strong> <strong>le</strong> CMV et Pneumocystis jiroveci. L’évolution est très variab<strong>le</strong>, allant de formesguérissant spontaném<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s semaines suivant l’ap<strong>par</strong>ition du syndrome à <strong>des</strong> formesgraves pouvant justifier la réanimation.IRIS compliquant une infection à mycobactériesLa prés<strong>en</strong>tation clinique associe fièvre, lymphadénite, infiltrats pulmonaires, massesinflammatoires, pyomyosite et abcès cutanés. Au cours de la tuberculose, il peut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>ts’agir d’un ou de plusieurs abcès cérébraux, d’un épanchem<strong>en</strong>t p<strong>le</strong>ural, d’une hépato-splénomégalieet d’une ascite. Sur <strong>le</strong> plan histopathologique, <strong>le</strong>s lésions consist<strong>en</strong>t <strong>en</strong> uneinflammation granulomateuse avec ou sans nécrose. Cel<strong>le</strong>s-ci survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>tdurant <strong>le</strong>s trois premiers mois (3 semaines habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t au cours de la tuberculose) suivantl’introduction <strong>des</strong> antirétroviraux hautem<strong>en</strong>t actifs [76-79].IRIS compliquant une pneumocystose et d’autres infections fongiquesQuelques pati<strong>en</strong>ts ayant une pneumocystose sévère traitée et ayant reçu <strong>des</strong> antirétrovirauxtrès précocém<strong>en</strong>t ont développé <strong>en</strong> quelques jours une insuffisance respiratoireaiguë avec fièvre é<strong>le</strong>vée et opacités alvéolaires diffuses [80].Plusieurs observations isolées ou portant sur un petit nombre de cas ont été rapportéesdepuis l’introduction <strong>des</strong> antirétroviraux au cours de l’infection à C. neoformans [81]. Lesyndrome consistait principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> la surv<strong>en</strong>ue d’une méningite aseptique avec augm<strong>en</strong>tationde la pression intracrâni<strong>en</strong>ne, voire une <strong>en</strong>céphalite diffuse. Les organes impliquésne correspond<strong>en</strong>t pas obligatoirem<strong>en</strong>t à ceux atteints lors d’une cryptococcose initia<strong>le</strong>,ce qui peut conduire à une errance diagnostique. Une étude multic<strong>en</strong>trique réc<strong>en</strong>te réalisée<strong>en</strong> France a permis d’estimer l’incid<strong>en</strong>ce de l’IRIS à 4,2 pour 100 <strong>personnes</strong>-années. Ledélai médian <strong>en</strong>tre la cryptococcose et l’initiation de la trithérapie était de 12 jours [– 39 à+ 60 jours] et celui <strong>en</strong>tre l’initiation <strong>des</strong> antirétroviraux et la surv<strong>en</strong>ue de l’IRIS était de8 mois [2-37 mois]. L’analyse multivariée notait comme facteurs de risque la prés<strong>en</strong>ce d’unefongémie initia<strong>le</strong>, <strong>des</strong> CD4 très bas, une cryptococcose révélatrice de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHet un délai court d’instauration du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral après <strong>le</strong> diagnostic de cryptococcose[82]. Ces résultats ont été confirmés dans une autre étude [75].IRIS à HerpesviridæDes rétinites à HSV ont été décrites, ainsi que <strong>des</strong> uvéites plus retardées avec <strong>par</strong>foisvitréite, papillite et œdème maculaire. L’exam<strong>en</strong> ophtalmologique met <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce uneinflammation majeure avec réponse T CD8 spécifique in situ.258 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Plusieurs cas de zona ont été observés peu après l’introduction <strong>des</strong> antirétroviraux,associés à une augm<strong>en</strong>tation du nombre de lymphocytes CD8 [76].Diagnostic d’un IRISLe diagnostic de l’IRIS est diffici<strong>le</strong>. Il doit être évoqué devant la surv<strong>en</strong>ue de manifestationsinflammatoires dans <strong>le</strong>s premières semaines suivant l’introduction d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,<strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant un déficit immunitaire profond, alors quela <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique décroît et que <strong>le</strong>s lymphocytes CD4 remont<strong>en</strong>t. Il est importantde distinguer un IRIS d’une infection opportuniste ou <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s de traitem<strong>en</strong>ts<strong>en</strong> cours, afin de ne pas interrompre à tort <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts uti<strong>le</strong>s.<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutique d’un IRISLe traitem<strong>en</strong>t de l’IRIS n’est pas clairem<strong>en</strong>t codifié. Il repose sur l’administration de traitem<strong>en</strong>tssymptomatiques (antipyrétiques, antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdi<strong>en</strong>s)[77, 82, 83]. Il est recommandé de prescrire une corticothérapie (équival<strong>en</strong>t de 1 mg/kg/jde prednisone) s’il existe <strong>des</strong> signes généraux, neurologiques ou viscéraux graves ; laposologie doit être diminuée dès l’amélioration <strong>des</strong> symptômes. Les antirétroviraux doiv<strong>en</strong>têtre poursuivis si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a moins de 200 CD4/mm 3 ; <strong>le</strong>ur interruption transitoire peut sediscuter uniquem<strong>en</strong>t si <strong>le</strong>s CD4 sont supérieurs à 200/mm 3 , <strong>le</strong> temps que <strong>le</strong>s symptômesse résolv<strong>en</strong>t. Une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> chirurgica<strong>le</strong> a <strong>par</strong>fois été nécessaire à visée diagnostiquedevant <strong>des</strong> adénopathies médiastina<strong>le</strong>s ou devant <strong>des</strong> lésions du système nerveux c<strong>en</strong>tral.Un drainage d’abcès a été réalisé dans plusieurs cas. Le traitem<strong>en</strong>t de l’infection opportuniste<strong>en</strong> cours doit être poursuivi.La surv<strong>en</strong>ue d’un tel syndrome pose la question du délai optimal d’introduction <strong>des</strong> antirétrovirauxau décours du diagnostic d’une infection opportuniste chez un pati<strong>en</strong>t très immunodéprimé.Quand <strong>le</strong> bénéfice du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est très largem<strong>en</strong>t supérieur aurisque d’IRIS (microsporidiose, cryptosporidiose, LEMP, maladie de Kaposi), il est légitimede débuter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral dès que possib<strong>le</strong>. En revanche, dans <strong>le</strong>s situations àrisque é<strong>le</strong>vé d’IRIS (tuberculose, infection à MAC, cryptococcose et, à un moindre degré,pneumocystose et toxoplasmose), il est recommandé d’att<strong>en</strong>dre quelques semaines avantde comm<strong>en</strong>cer <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral. Cette attitude est cep<strong>en</strong>dant pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tdélétère dans la mesure où el<strong>le</strong> conduit aussi à retarder <strong>le</strong> début de la restauration immunitairechez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts déjà très immunodéprimés et à haut risque de progression clinique(nouvel<strong>le</strong> infection opportuniste et décès).Pour limiter <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue d’IRIS révélant une infection opportuniste non diagnostiquéechez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts fortem<strong>en</strong>t immunodéprimés, il est recommandé de s’assurer del’abs<strong>en</strong>ce de pathologie infectieuse lat<strong>en</strong>te avant d’introduire <strong>le</strong>s antirétroviraux : radiographiepulmonaire, fond d’œil, PCR CMV et, au moindre doute, hémocultures pour mycobactéries.INFECTIONS SEXUELLEMENT TRANSMISSIBLES (IST)Les cinq dernières années ont été marquées <strong>par</strong> une recru<strong>des</strong>c<strong>en</strong>ce <strong>en</strong> France d’ISTclassiques comme la syphilis, <strong>le</strong>s gonococcies et plus récemm<strong>en</strong>t <strong>le</strong> lymphogranulomevénéri<strong>en</strong> (LGV) ou maladie de Nicolas-Favre [84, 85]. Les pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, trèsmajoritairem<strong>en</strong>t homosexuels masculins, représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t de 30 p. 100 (gonococcies) à50 p. 100 (syphilis, LGV) <strong>des</strong> sujets ayant ce type d’IST. L’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> pratici<strong>en</strong>s doit êtres<strong>en</strong>sibilisé à la reconnaissance <strong>des</strong> symptômes cliniques de ces affections.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 259
SyphilisLe dépistage large (év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t répété) de la syphilis est recommandé chez <strong>le</strong>ssujets ayant une conduite sexuel<strong>le</strong> non protégée, afin de pouvoir traiter <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts à unstade précoce. La syphilis est classée <strong>en</strong> syphilis précoce (sérologie datant de moins de1 an, qu’il s’agisse d’une forme primaire, secondaire ou lat<strong>en</strong>te précoce) et syphilis tardive(sérologie datant de plus de 1 an ou sans antériorité, regroupant syphilis tertiaire avec ousans neurosyphilis et syphilis lat<strong>en</strong>te tardive). Le diagnostic doit être systématiquem<strong>en</strong>t évoquédevant une ulcération génita<strong>le</strong>, bucca<strong>le</strong> ou ana<strong>le</strong>, une pharyngite traînante, une éruption,d’autant plus s’il existe <strong>des</strong> élém<strong>en</strong>ts palmoplantaires, un tab<strong>le</strong>au infectieux pseudoviral,une <strong>par</strong>alysie d’un nerf facial ou une uvéite. Le ou <strong>le</strong>s <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires doiv<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>têtre examinés dans la mesure du possib<strong>le</strong>. L’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH a peu d’impact sur laprés<strong>en</strong>tation clinique de la syphilis précoce <strong>en</strong> dehors de la prés<strong>en</strong>ce plus fréqu<strong>en</strong>te d’ulcèresmultip<strong>le</strong>s dans la syphilis primaire et d’une fréqu<strong>en</strong>ce plus é<strong>le</strong>vée de chancres génitauxdans <strong>le</strong>s syphilis secondaires (formes chevauchantes).L’interprétation <strong>des</strong> tests sérologiques est id<strong>en</strong>tique, que <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts soi<strong>en</strong>t infectés ounon <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, mais il faut signa<strong>le</strong>r la possibilité de faux VDRL positifs au cours de l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. L’abs<strong>en</strong>ce de décroissance <strong>des</strong> titres sérologiques doit faire évoquer unéchec du premier traitem<strong>en</strong>t ou une recontamination et dès lors faire discuter un év<strong>en</strong>tuelretraitem<strong>en</strong>t ; celui-ci est formel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t recommandé <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’une diminution d’un facteur16 du titre de VDRL à 6 mois. Des tests sérologiques négatifs <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de signescliniques évocateurs d’une syphilis réc<strong>en</strong>te (chancre) doiv<strong>en</strong>t être recontrôlés, compte t<strong>en</strong>udu décalage d’<strong>en</strong>viron 10 jours <strong>en</strong>tre l’ap<strong>par</strong>ition du chancre et la positivité <strong>des</strong> tests (intérêtdu FTA Abs dans cette situation). Dans ce cas, on peut s’aider de l’exam<strong>en</strong> au microscopeà fond noir et traiter sans att<strong>en</strong>dre <strong>le</strong> résultat <strong>des</strong> sérologies.La pratique systématique d’une ponction lombaire au cours d’une syphilis précoce n’estrecommandée que devant <strong>des</strong> signes ophtalmologiques (uvéite, rétinite) ou neurologiquesc<strong>en</strong>traux (<strong>par</strong>alysie d’une paire crâni<strong>en</strong>ne, signes de localisation ou syndrome confusionnel).L’interprétation <strong>des</strong> résultats de la ponction lombaire requiert l’évaluation simultanée<strong>des</strong> sérologies plasmatiques ; el<strong>le</strong> est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t diffici<strong>le</strong> chez <strong>le</strong>s sujets infectés <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH. Il n’y a pas de cons<strong>en</strong>sus <strong>en</strong> cas de syphilis tardive : ponction lombaire systématiqueou surveillance rapprochée avec recommandation de réaliser un exam<strong>en</strong> ophtalmologique(lampe à f<strong>en</strong>te et fond d’œil) et neurologique soigneux à la recherche de signes mêmefrustes incitant alors à la réalisation de la ponction.Le traitem<strong>en</strong>t de la syphilis précoce est <strong>le</strong> même que chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts non infectés <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH : b<strong>en</strong>zathine pénicilline G (Ext<strong>en</strong>cilline ® ) à la dose unique de 2,4 × 10 6 U <strong>en</strong> intramusculaire.Afin de diminuer la dou<strong>le</strong>ur de l’injection, il est possib<strong>le</strong> d’ajouter 2 ml de lidocaïneà l’ampou<strong>le</strong> d’Ext<strong>en</strong>cilline ® . En cas d’al<strong>le</strong>rgie à la pénicilline, on recommande deréaliser une induction de tolérance (contact avec un service spécialisé) ; à défaut, et malgré<strong>le</strong> peu d’expéri<strong>en</strong>ce chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts VIH, un traitem<strong>en</strong>t de 15 jours <strong>par</strong> tétracyclines estproposé (<strong>le</strong>s macroli<strong>des</strong>, dont l’azithromycine, ne sont pas recommandés, compte t<strong>en</strong>u dela possib<strong>le</strong> résistance du tréponème à cette classe d’antibiotiques).Le traitem<strong>en</strong>t de la syphylis tardive sans signe neurologique repose, comme chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts non infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, sur l’administration de trois injections intramusculaires de2,4 × 10 6 U de b<strong>en</strong>zathine pénicilline G réalisées à une semaine d’interval<strong>le</strong>. En cas d’al<strong>le</strong>rgieet <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de t<strong>en</strong>tative d’induction de tolérance, l’alternative (non validée chez <strong>le</strong>ssujets porteurs du VIH) pourrait être la doxycycline à raison de 100 mg 2 fois/j p<strong>en</strong>dant28 jours.En cas de neurosyphilis ou de syphilis ophtalmique, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce est l’administrationintraveineuse de pénicilline G cristalline aqueuse à raison de 18 à 24 × 10 6 U/j (3à 4 × 10 6 U toutes <strong>le</strong>s 4 heures ou <strong>en</strong> perfusion continue) p<strong>en</strong>dant 10 à 14 jours. Dans cettesituation, la prescription alternative de ceftriaxone à la posologie de 2 g/j IV p<strong>en</strong>dant lamême durée est souv<strong>en</strong>t effectuée, compte t<strong>en</strong>u de sa simplicité d’utilisation.260 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Infections gonococciquesPlus d’un tiers <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts consultant pour une urétrite gonococcique sont infectés <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH. On insiste sur la recherche systématique, dans <strong>le</strong> contexte de rapports bucco-génitauxnon protégés, d’un foyer oropharyngé de gonocoques prés<strong>en</strong>t dans plus de 20 p. 100<strong>des</strong> cas et <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t asymptomatique. On recherchera éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un foyer anorectal.Le traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce est la ceftriaxone (250 à 500 mg) <strong>en</strong> intramusculaire <strong>en</strong> doseunique. En seconde int<strong>en</strong>tion, on peut proposer 400 mg de céfixime (Orok<strong>en</strong> ® ) <strong>en</strong> priseora<strong>le</strong> unique. La ciprofloxacine (500 mg <strong>en</strong> prise ora<strong>le</strong> unique) n’est indiquée qu’<strong>en</strong> cas decontre-indication ou d’al<strong>le</strong>rgie aux β-lactamines et sous contrô<strong>le</strong> bactériologique, du fait dutaux é<strong>le</strong>vé (près de 30 p. 100) de souches de gonocoque résistantes. On associe systématiquem<strong>en</strong>tun traitem<strong>en</strong>t anti-Chlamydia au traitem<strong>en</strong>t de la gonococcie.Lymphogranulome vénéri<strong>en</strong> ou maladie de Nicolas-FavreOn observe <strong>des</strong> petits foyers d’anorectite à Chlamydia trachomatis de sérovar L1, L2 ouL3 depuis 2002 chez <strong>des</strong> sujets homosexuels ; près de 50 p. 100 sont infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Les signes digestifs sont souv<strong>en</strong>t au premier plan et trompeurs (ténesmes, diarrhées glaireuses,écou<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t mucopurul<strong>en</strong>t), plus rarem<strong>en</strong>t adénopathie inguinocrura<strong>le</strong> inflammatoire.L’exam<strong>en</strong> anuscopique retrouve une muqueuse inflammatoire et <strong>des</strong> ulcérationsmultip<strong>le</strong>s. Le diagnostic repose sur la PCR Chlamydia pratiquée sur un prélèvem<strong>en</strong>t d’écou<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tpurul<strong>en</strong>t ou sur une ulcération ; <strong>le</strong> typage <strong>des</strong> sérovars est réalisé <strong>par</strong> séqu<strong>en</strong>çageou RFLP. Seuls <strong>le</strong>s sérovars L1, L2 et L3 sont associés à la maladie de Nicolas-Favre. Lasérologie Chlamydia trachomatis montre <strong>des</strong> titres é<strong>le</strong>vés. Le traitem<strong>en</strong>t repose sur la doxycycline200 mg/j p<strong>en</strong>dant 21 jours.Infections à ChlamydiaBi<strong>en</strong> qu’el<strong>le</strong>s ne soi<strong>en</strong>t pas <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t fréqu<strong>en</strong>tes ou de prés<strong>en</strong>tation <strong>par</strong>ticulièrechez <strong>le</strong>s sujets séropositifs, il ap<strong>par</strong>aît uti<strong>le</strong> de rappe<strong>le</strong>r ici <strong>le</strong>s recommandations de prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> urétrites et cervicites à Chlamydia, à savoir azithromycine (Zithromax ® ) 1 g<strong>en</strong> monodose, ou doxycycline 200 mg/j <strong>en</strong> 2 prises p<strong>en</strong>dant 7 jours.Conseils générauxEn dehors <strong>des</strong> conseils spécifiques à chaque infection, il est uti<strong>le</strong> de rappe<strong>le</strong>r que laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> IST doit permettre de :– r<strong>en</strong>forcer <strong>le</strong>s messages de prév<strong>en</strong>tion ;– traiter <strong>le</strong>s <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires du cas index ;– vérifier <strong>le</strong>s statuts vis-à-vis <strong>des</strong> autres IST et <strong>des</strong> hépatites vira<strong>le</strong>s A, B et C, <strong>en</strong>t<strong>en</strong>ant compte <strong>des</strong> délais de séroconversion.INFECTIONS BACTÉRIENNESPneumonies bactéri<strong>en</strong>nesLes infections bactéri<strong>en</strong>nes sont une cause fréqu<strong>en</strong>te de morbidité chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, avec une incid<strong>en</strong>ce beaucoup plus é<strong>le</strong>vée que dans la population généra<strong>le</strong>[86]. El<strong>le</strong>s sont volontiers récidivantes. Les pneumopathies bactéri<strong>en</strong>nes récidivantesconstitu<strong>en</strong>t d’ail<strong>le</strong>urs un critère de Sida depuis 1993.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 261
Le pneumocoque est <strong>le</strong> premier ag<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cause et l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> infections à pneumocoquesest 100 fois supérieure à cel<strong>le</strong> de la population généra<strong>le</strong> [86]. Ces infections sontsouv<strong>en</strong>t sévères, pouvant se compliquer d’une détresse respiratoire aiguë, de bactériémiesvoire de méningites.Une étude américaine a permis d’id<strong>en</strong>tifier comme principaux facteurs de risque l’âgesupérieur à 65 ans, <strong>le</strong> fait d’être Afro-Américains, la toxicomanie intraveineuse, l’intoxicationtabagique ou alcoolique, <strong>le</strong> stade Sida ou un taux de lymphocytes CD4 inférieursà 500/mm 3 [87]. Les pati<strong>en</strong>ts peuv<strong>en</strong>t cep<strong>en</strong>dant développer <strong>des</strong> infections à pneumocoquessévères malgré un taux de CD4 supérieur à 500/mm 3 .Chez <strong>le</strong>s sujets recevant un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral actif, l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> infections àpneumocoques a diminué d’<strong>en</strong>viron 40 p. 100, mais cette diminution reste inférieure à cel<strong>le</strong>observée pour <strong>le</strong>s infections opportunistes classiques. Sur ce terrain, l’émerg<strong>en</strong>ce de souchesrésistantes à la pénicilline, aux macroli<strong>des</strong> et au cotrimoxazo<strong>le</strong> est préoccupante [88].H. influ<strong>en</strong>zæ (souches non typab<strong>le</strong>s) est <strong>le</strong> second ag<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cause, tandis que <strong>le</strong>s germes<strong>des</strong> pneumopathies atypiques sont plus rarem<strong>en</strong>t r<strong>en</strong>contrés (L. pneumophila, Mycoplasmapneumoniæ ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t).Chez <strong>le</strong>s sujets très immunodéprimés, Pseudomonas æruginosa et Staphylocooccusaureus sont <strong>par</strong>fois à l’origine d’infections pulmonaires ou ORL sévères et récidivantes.Traitem<strong>en</strong>t curatifLe traitem<strong>en</strong>t initial <strong>des</strong> pneumopathies bactéri<strong>en</strong>nes doit cib<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s principaux germesresponsab<strong>le</strong>s, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>le</strong> pneumocoque et Hæmophilus influ<strong>en</strong>zæ. Les recommandationsémanant de la confér<strong>en</strong>ce de cons<strong>en</strong>sus réc<strong>en</strong>te sur <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> infectionsrespiratoires basses sont applicab<strong>le</strong>s aux pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et amèn<strong>en</strong>t à proposer<strong>en</strong> première int<strong>en</strong>tion un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> la ceftriaxone ou l’amoxicilline-acide clavulanique[89]. L’association à un macrolide peut s’<strong>en</strong>visager <strong>en</strong> cas de pneumopathiesévère pour couvrir une légionellose (dont <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de référ<strong>en</strong>ce est l’associationérythromycine/rifampicine). L’utilisation <strong>des</strong> fluoroquinolones doit être mûrem<strong>en</strong>t réfléchie,compte t<strong>en</strong>u du risque d’abâtardir sans la traiter une tuberculose pulmonaire. Une réévaluationà 48-72 heures permettra de cib<strong>le</strong>r l’antibiothérapie sur <strong>le</strong> germe <strong>en</strong> cause.Prév<strong>en</strong>tionPlusieurs moy<strong>en</strong>s sont <strong>en</strong>visageab<strong>le</strong>s :– <strong>le</strong> meil<strong>le</strong>ur moy<strong>en</strong> de prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s récidives est d’instaurer un traitem<strong>en</strong>t antirétroviralactif ;– l’arrêt du tabagisme doit être activem<strong>en</strong>t <strong>en</strong>couragé ;– la vaccination antipneumococcique est recommandée (voir Chapitre 5) ;– la vaccination antigrippa<strong>le</strong> est recommandée principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t pour prév<strong>en</strong>ir une surinfectionbactéri<strong>en</strong>ne <strong>en</strong> période de grippe ;– l’efficacité prév<strong>en</strong>tive du cotrimoxazo<strong>le</strong> ou <strong>des</strong> macroli<strong>des</strong> (clarithromycine quotidi<strong>en</strong>neou azithromycine hebdomadaire) vis-à-vis <strong>des</strong> infections bactéri<strong>en</strong>nes a été indirectem<strong>en</strong>tdémontrée dans <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> de prophylaxie. Cep<strong>en</strong>dant, l’utilisation large deces médicam<strong>en</strong>ts augm<strong>en</strong>te <strong>le</strong> risque d’acquisition de souches résistantes aux antibiotiques.De ce fait, ces molécu<strong>le</strong>s ne doiv<strong>en</strong>t pas être prescrites pour la prophylaxie <strong>des</strong>infections respiratoires à pyogènes, mais seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>urs indications respectives <strong>en</strong>prophylaxie <strong>des</strong> infections opportunistes.Infections digestives [90-92]Ces infections sont ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dues aux salmonel<strong>le</strong>s (principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t non typhiques)et au Campylobacter. Les shigelloses et infections à Yersinia sont plus rares.262 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Les pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH sont 20 à 100 fois plus à risque de développer uneinfection à salmonel<strong>le</strong>s que la population généra<strong>le</strong> [90]. Les souches <strong>en</strong> cause sont <strong>des</strong>salmonel<strong>le</strong>s non typhiques, S. <strong>en</strong>teritidis et S. typhimurium <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier. L’infection estgénéra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t symptomatique allant de la gastro-<strong>en</strong>térite simp<strong>le</strong> à la bactériémie sévère,<strong>par</strong>fois sans signes digestifs (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier sur terrain très immunodéprimé).Les infections à Campylobacter, moins fréqu<strong>en</strong>tes, sont souv<strong>en</strong>t associées à une diarrhéeprolongée, <strong>par</strong>fois compliquée de bactériémie avec signes extradigestifs.Leur traitem<strong>en</strong>t curatif est représ<strong>en</strong>té principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong>s fluoroquinolones (ofloxacineou ciprofloxacine p<strong>en</strong>dant 5 à 7 jours) pour <strong>le</strong>s salmonel<strong>le</strong>s et Yersinia et <strong>par</strong> <strong>le</strong>s macroli<strong>des</strong>p<strong>en</strong>dant 7 jours pour Campylobacter.Prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> récidivesBi<strong>en</strong> que <strong>le</strong>s rechutes de la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> infections soi<strong>en</strong>t fréqu<strong>en</strong>tes si l’immunodéfici<strong>en</strong>cepersiste, l’intérêt d’un traitem<strong>en</strong>t d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> n’a fait la preuve de son intérêt que pourprév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s rechutes de septicémie à salmonel<strong>le</strong>s [91]. Il fait appel aux antibiotiques utilisésdans <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t d’attaque, mais aucun essai contrôlé n’a démontré <strong>le</strong> bénéfice d’une tel<strong>le</strong>attitude. À l’instar <strong>des</strong> autres infections opportunistes, la prophylaxie secondaire <strong>des</strong> septicémiesà salmonel<strong>le</strong>s peut être interrompue <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral actif.Prév<strong>en</strong>tion primaireUne antibioprophylaxie n’est généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t pas recommandée pour <strong>le</strong>s voyageurs ser<strong>en</strong>dant dans <strong>des</strong> pays d’<strong>en</strong>démie. Cep<strong>en</strong>dant, certains clinici<strong>en</strong>s propos<strong>en</strong>t aux pati<strong>en</strong>tsvoyageurs d’emporter <strong>des</strong> antibiotiques (fluoroquinolones <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier) et de <strong>le</strong>s pr<strong>en</strong>drede façon empirique, pour une durée de 5 jours, <strong>en</strong> cas de diarrhée fébri<strong>le</strong> de plus de48 heures.Le cotrimoxazo<strong>le</strong> pourrait être <strong>par</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t efficace <strong>en</strong> prophylaxie <strong>des</strong> gastro-<strong>en</strong>téritesà salmonel<strong>le</strong>s ; cep<strong>en</strong>dant, il ne doit pas être utilisé dans cette indication <strong>en</strong> raison de satoxicité et du risque d’émerg<strong>en</strong>ce d’une résistance.Prév<strong>en</strong>tion de l’expositionLe risque d’infections bactéri<strong>en</strong>nes à transmission oroféca<strong>le</strong> est é<strong>le</strong>vé chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong>voyageant dans <strong>le</strong>s pays <strong>en</strong> voie de développem<strong>en</strong>t. Des conseils d’hygiène doiv<strong>en</strong>têtre prodigués aux pati<strong>en</strong>ts avant <strong>le</strong>ur voyage (éviter <strong>le</strong>s boissons non embouteillées, préférer<strong>le</strong>s boissons <strong>en</strong> bouteil<strong>le</strong>s capsulées, <strong>le</strong>s boissons bouillies ou pasteurisées, laver <strong>le</strong>slégumes, pe<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s fruits…).Clostridium diffici<strong>le</strong>Alors que l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> diarrhées bactéri<strong>en</strong>nes et <strong>des</strong> septicémies à salmonel<strong>le</strong>s afortem<strong>en</strong>t diminué depuis l’introduction <strong>des</strong> multithérapies, C. diffici<strong>le</strong> est de plus <strong>en</strong> plussouv<strong>en</strong>t retrouvé comme cause de diarrhée chez <strong>le</strong>s sujets séropositifs pour <strong>le</strong> VIH ayantreçu une antibiothérapie réc<strong>en</strong>te [92]. Sa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> n’est pas différ<strong>en</strong>te de cel<strong>le</strong> pratiquéechez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts non infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Infections à Staphylococcus aureus résistantà la méthicilline (SARM)Le taux de colonisation <strong>par</strong> un staphylocoque doré résistant à la méthicilline atteint6 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ambulatoires dans une étude réc<strong>en</strong>te [93]. Le risque d’acquérir uneinfection sévère à staphylocoque doré résistant à la méthicilline est lié au fait d’avoirINFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 263
été exposé à <strong>des</strong> β-lactamines, aux antécéd<strong>en</strong>ts d’hospitalisations multip<strong>le</strong>s, mais aussi àun taux bas de CD4 [94]. Cep<strong>en</strong>dant, la résistance <strong>en</strong> el<strong>le</strong>-même ne constitue pas un facteurpronostique péjoratif chez ces pati<strong>en</strong>ts.BartonellosesLa préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> infections à Bartonella est probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t sous-estimée [95] chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts ayant une fièvre prolongée à un stade d’immunodépression avancée. L’organisme<strong>le</strong> plus fréquemm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cause est B. h<strong>en</strong>selæ, bacil<strong>le</strong> à Gram négatif à multiplication intracellulaire,transmis <strong>par</strong> <strong>le</strong> chat. Des infections à B. quintana ont éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t été décrites. Àcôté du tab<strong>le</strong>au sévère d’angiomatose bacillaire liée à B. h<strong>en</strong>selæ, <strong>des</strong> tab<strong>le</strong>aux plus polymorphespeuv<strong>en</strong>t se voir et <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>des</strong> fièvres prolongées avec ou sans point d’appel(tel qu’une adénopathie, <strong>des</strong> lésions cutanées, <strong>des</strong> hépatites). Ces infections survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t<strong>en</strong> général à un stade d’immunodépression avancée (CD4 < 50/mm 3 ). Le diagnostic reposesur la culture (hémoculture ou culture de tissu), l’histologie, la PCR ADN dans <strong>le</strong> sang ousur <strong>le</strong>s tissus, et la sérologie. Leur recherche est très uti<strong>le</strong> car ces infections sont simp<strong>le</strong>sà traiter <strong>par</strong> <strong>des</strong> antibiotiques tels que <strong>le</strong>s macroli<strong>des</strong> (B. h<strong>en</strong>selæ) ou la doxycycline200 mg/j (B. quintana) p<strong>en</strong>dant une durée prolongée (3 mois pour l’angiomatose bacillaire).NocardiosesLes infections à Nocardia sont rares et survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t plus volontiers chez <strong>des</strong> toxicomanes<strong>par</strong> voie intraveineuse et à un stade d’immunodépression avancée (CD4 < 100/mm 3 ). Sil’atteinte pulmonaire est la plus fréqu<strong>en</strong>te, <strong>des</strong> localisations cutanées ou au niveau <strong>des</strong>tissus mous sont décrites, ainsi que <strong>des</strong> atteintes disséminées. Malgré une bonne s<strong>en</strong>sibilitéin vitro à de nombreux antibiotiques (principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t cotrimoxazo<strong>le</strong>, mais aussi imipénème,amikacine, amoxiciline-acide clavulanique et céphalosporine de 3 e génération), sontraitem<strong>en</strong>t doit être prolongé plusieurs mois ; sa mortalité reste é<strong>le</strong>vée avec un risque derechute à l’arrêt du traitem<strong>en</strong>t [96]. La prophylaxie de la pneumocystose <strong>par</strong> <strong>le</strong> cotrimoxazo<strong>le</strong>limite probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue de cette infection chez <strong>le</strong>s sujets trèsimmunodéprimés.Infections à Rhodococcus equiR. equi est une bactérie à Gram positif responsab<strong>le</strong> d’une zoonose qui affecte ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t<strong>le</strong>s chevaux. Il est considéré comme un pathogène opportuniste chez l’immunodéprimé,chez <strong>le</strong>quel il peut être responsab<strong>le</strong> de pneumopathies nécrosantes et delocalisations abcédées extrapulmonaires. Le traitem<strong>en</strong>t nécessite souv<strong>en</strong>t une interv<strong>en</strong>tionchirurgica<strong>le</strong> associée à une antibiothérapie prolongée (la bactérie est <strong>en</strong> général s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>aux glycopepti<strong>des</strong>, imipénème, rifampicine, quinolones).INFECTIONS GYNÉCOLOGIQUES À HPVCompte t<strong>en</strong>u de la fréqu<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>vée <strong>des</strong> néoplasies intra-épithélia<strong>le</strong>s (CIN) liées àl’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>s papillomavirus humains (HPV) chez <strong>le</strong>s femmes séropositives pour <strong>le</strong> VIH[97], il est recommandé de pratiquer un frottis cervical de dépistage à la découverte de laséropositivité, puis tous <strong>le</strong>s ans. Le frottis ayant la même va<strong>le</strong>ur diagnostique chez <strong>le</strong>s femmesséropositives que chez <strong>le</strong>s femmes séronégatives [98], il n’y a pas lieu de proposerde colposcopie systématique.264 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Conduite diagnostique <strong>en</strong> cas de frottis anormalUne colposcopie doit être systématiquem<strong>en</strong>t réalisée devant toute anomalie cytologique.La colposcopie permet de repérer <strong>le</strong>s lésions et d’ori<strong>en</strong>ter <strong>le</strong>s prélèvem<strong>en</strong>ts biopsiques. El<strong>le</strong>doit explorer tout <strong>le</strong> tractus génital. Lorsque la colposcopie ne permet pas d’observer l’intégralité<strong>des</strong> lésions cervica<strong>le</strong>s, notamm<strong>en</strong>t vers <strong>le</strong> canal <strong>en</strong>docervical, el<strong>le</strong> est considéréecomme insuffisante.Lorsque <strong>le</strong> frottis montre la prés<strong>en</strong>ce d’atypies cellulaires de signification indéterminée(ASCUS), une recherche <strong>des</strong> HPV oncogènes <strong>par</strong> prélèvem<strong>en</strong>t cervical peut être proposéeavant la colposcopie. Si la recherche est négative, on proposera un nouveau frottis à sixmois. Si el<strong>le</strong> est positive, on réalisera une colposcopie car <strong>le</strong> risque de lésion est alors deuxfois plus é<strong>le</strong>vé [99].Conduite thérapeutique devant une lésionhistologique du col utérinLa conduite dép<strong>en</strong>d du grade de la lésion [100] :– lésions histologiques malpighi<strong>en</strong>nes de bas grade (CIN 1) : surveillance à type defrottis et colposcopie tous <strong>le</strong>s 6 mois avec biopsie év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>. Un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> conisationdoit être proposé <strong>en</strong> cas d’aggravation vers une lésion plus sévère ;– lésions histologiques malpighi<strong>en</strong>nes de haut grade (CIN 2 et 3) : <strong>le</strong>s lésions CIN 2 et3 doiv<strong>en</strong>t toujours être traitées. Les métho<strong>des</strong> de résection (é<strong>le</strong>ctrorésection à l’anse ouconisation au bistouri) sont indiquées.Modalités de surveillance post-thérapeutique <strong>des</strong> CINLes modalités de surveillance post-thérapeutique <strong>des</strong> CIN doiv<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>ir compte de lafréqu<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>vée <strong>des</strong> récidives (supérieure à 50 p. 100) chez <strong>le</strong>s femmes séropositives[101]. Une surveillance régulière doit être proposée avec un premier contrô<strong>le</strong> <strong>en</strong>tre 3 et6 mois (frottis cervical plus colposcopie et biopsies dirigées ou curetage <strong>en</strong>docervical sila lésion était de siège <strong>en</strong>docervical). Les exam<strong>en</strong>s seront répétés tous <strong>le</strong>s 6 mois. Encas de récidive ou de persistance <strong>des</strong> lésions, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> lésions résiduel<strong>le</strong>s confirmées<strong>par</strong> l’histologie dép<strong>en</strong>dra de <strong>le</strong>ur sévérité et de <strong>le</strong>ur situation sur <strong>le</strong> col (nouvel<strong>le</strong>conisation, hystérectomie).L’hystérectomie peut être <strong>en</strong>visagée <strong>en</strong> cas de pathologie associée (fibromes, etc.) oude récidive après conisation. Après hystérectomie, la surveillance comporte <strong>des</strong> frottis vaginauxréguliers du fait du risque de surv<strong>en</strong>ue de lésions à ce niveau [102].Indications thérapeutiques et modalités de surveillancepost-thérapeutique <strong>des</strong> carcinomes du col utérinDans un carcinome malpighi<strong>en</strong> micro-invasif du col dont l’invasion est inférieure ou éga<strong>le</strong>à 3 mm sans embo<strong>le</strong> lymphatique ou vasculaire, une conisation <strong>en</strong> zone saine est unemodalité thérapeutique suffisante [100]. En prés<strong>en</strong>ce d’embo<strong>le</strong>s lymphatiques ou vasculaires,une chirurgie plus radica<strong>le</strong> semb<strong>le</strong> préférab<strong>le</strong> pour apprécier <strong>le</strong> risque <strong>par</strong>amétrial etganglionnaire.Les modalités de traitem<strong>en</strong>t du cancer invasif du col sont <strong>le</strong>s mêmes que pour <strong>le</strong>s femmesnon infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH : traitem<strong>en</strong>t chirurgical, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t associé à une radiothérapie<strong>en</strong> fonction du stade de la tumeur.À côté <strong>des</strong> lésions du tractus génital, <strong>des</strong> lésions du canal anal éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t liées à l’infectionà HPV ont été décrites chez <strong>le</strong>s femmes. El<strong>le</strong>s sont plus fréqu<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> cas de lésionscervica<strong>le</strong>s [103].INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 265
Vaccin anti-HPVLes résultats préliminaires de vaccination anti-HPV thérapeutique chez <strong>des</strong> femmes prés<strong>en</strong>tantune maladie du col à HPV <strong>en</strong> dehors de tout contexte d’immunodépression sontplutôt décevants, mais une évaluation chez <strong>le</strong>s immunodéprimées reste d’intérêt. Les vaccinsprév<strong>en</strong>tifs contre l’infection HPV prochainem<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong>s [104, 105] ne devrai<strong>en</strong>tpas avoir d’indication chez <strong>le</strong>s adultes, compte t<strong>en</strong>u de l’acquisition de l’infection HPV dès<strong>le</strong>s premiers rapports sexuels ; l’épidémiologie globa<strong>le</strong> de la pathologie HPV ne pourra êtremodifiée que <strong>par</strong> une vaccination préconisée à l’ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ce.INFECTIONS ANALES À HPVL’infection à papillomavirus (HPV) oncogène au niveau du canal anal peut induire <strong>des</strong>dysplasies de la muqueuse ana<strong>le</strong>. Ces lésions sont précurseurs de la surv<strong>en</strong>ue du canceranal.De nombreuses étu<strong>des</strong> m<strong>en</strong>ées avant l’ère <strong>des</strong> trithérapies ont mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce unepréval<strong>en</strong>ce et une incid<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>vées d’infection à HPV et de dysplasies du canal anal, surtoutchez <strong>le</strong>s homosexuels infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, mais aussi à un moindre degré <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>sautres groupes de transmission du VIH et chez <strong>le</strong>s femmes [106-108]. Plusieurs étu<strong>des</strong>épidémiologiques m<strong>en</strong>ées avant l’ère <strong>des</strong> trithérapies ont confirmé l’augm<strong>en</strong>tation de l’incid<strong>en</strong>cedu cancer du canal anal au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH [109].L’impact de la restauration immunitaire sous trithérapie sur la préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> dysplasiesana<strong>le</strong>s est <strong>en</strong>core mal connu. Les premières étu<strong>des</strong> disponib<strong>le</strong>s suggèr<strong>en</strong>t que la restaurationimmunitaire ne s’accompagne pas d’une réduction de la préval<strong>en</strong>ce de l’infection àHPV et <strong>des</strong> dysplasies ana<strong>le</strong>s [110, 111]. Plusieurs étu<strong>des</strong> récemm<strong>en</strong>t publiées suggèr<strong>en</strong>tqu’il existe même une augm<strong>en</strong>tation de l’incid<strong>en</strong>ce du cancer du canal anal chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH malgré l’introduction <strong>des</strong> trithérapies antirétrovira<strong>le</strong>s [112].L’analyse préliminaire de la cohorte française FHDH va dans <strong>le</strong> même s<strong>en</strong>s.L’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de ces données apporte <strong>des</strong> argum<strong>en</strong>ts forts pour proposer un dépistageaux hommes ayant <strong>des</strong> pratiques de rapports sexuels anaux réceptifs, car il s’agit de loinde la population la plus à risque. De plus, un dépistage est recommandé chez <strong>le</strong>s femmesayant une dysplasie ou un cancer du col utérin et chez tout pati<strong>en</strong>t ayant un antécéd<strong>en</strong>t decondylomes anogénitaux. La réalisation de ce dépistage nécessite une mobilisation conjointe<strong>des</strong> services hospitaliers pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, <strong>des</strong> proctologueset <strong>des</strong> anatomopathologistes. Le dépistage <strong>des</strong> lésions dysplasiques ana<strong>le</strong>s peutêtre réalisé <strong>par</strong> cytologie et/ou biopsie de lésions visib<strong>le</strong>s.La s<strong>en</strong>sibilité et la spécificité du dépistage cytologique du canal anal sont équival<strong>en</strong>tesà cel<strong>le</strong>s observées dans <strong>le</strong> dépistage cytologique <strong>des</strong> lésions cervica<strong>le</strong>s chez la femme.Selon <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong>, la s<strong>en</strong>sibilité varie de 81 à 91 p. 100 et la spécificité de 38 à 63 p. 100[113]. La référ<strong>en</strong>ce reste l’histologie, qui doit être systématiquem<strong>en</strong>t pratiquée <strong>en</strong> cas decytologie anorma<strong>le</strong>.En première int<strong>en</strong>tion, une surveillance <strong>par</strong> cytologie annuel<strong>le</strong> est indiquée. Le frottispeut être réalisé <strong>par</strong> tout pratici<strong>en</strong> exercé qui réalisera un écouvillonnage circonfér<strong>en</strong>tiel à3-4 cm de la marge ana<strong>le</strong>, <strong>en</strong> insistant sur <strong>le</strong>s quatre points cardinaux (écouvillon dacronplutôt que coton).En cas de cytologie anorma<strong>le</strong>, une anuscopie idéa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t à « haute résolution » souscolposcope devra être effectuée pour visualiser <strong>le</strong>s lésions et permettre la réalisation d’unebiopsie. Une surveillance rapprochée semestriel<strong>le</strong> est alors nécessaire.Les modalités <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts locaux <strong>des</strong> dysplasies ne sont pas <strong>en</strong>core bi<strong>en</strong> codifiées.La stratégie de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutique dép<strong>en</strong>d de la sévérité <strong>des</strong> lésions (dysplasiede bas grade, dysplasie de haut grade, carcinome in situ), de l’ét<strong>en</strong>due <strong>des</strong> lésions et de <strong>le</strong>ur266 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
topographie intracanalaire ou externe. Le traitem<strong>en</strong>t selon <strong>le</strong>s cas peut reposer sur la cryothérapie,l’é<strong>le</strong>ctrocoagulation, <strong>le</strong> laser, la chirurgie, la podophylline ou l’imiquimod. Aucune deces stratégies n’a démontré sa supériorité <strong>par</strong> rapport aux autres.Le cancer invasif de l’anus est accessib<strong>le</strong> à un traitem<strong>en</strong>t associant chirurgie, radiothérapieet/ou chimiothérapie, et son pronostic est d’autant meil<strong>le</strong>ur qu’il est traité précocem<strong>en</strong>tavant l’ap<strong>par</strong>ition de métastases ganglionnaires.MALADIE DE KAPOSILe diagnostic de la maladie de Kaposi (MK) est clinique et/ou histologique. Ni la sérologi<strong>en</strong>i la PCR HHV-8 ne sont recommandées dans <strong>le</strong> diagnostic ou <strong>le</strong> suivi thérapeutique.Chez un pati<strong>en</strong>t naïf d’antirétroviraux, <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t anti-VIH constitue <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t de fondde la MK avec, à terme, une réponse quasi complète chez la grande majorité <strong>des</strong> mala<strong>des</strong>[114]. Cette réponse peut être longue à obt<strong>en</strong>ir (3 à 6 mois). Une progression précoce peutsurv<strong>en</strong>ir [115, 116], dans <strong>le</strong> mois qui suit l’instauration <strong>des</strong> antirétroviraux. Cette poussée,assimilée à un syndrome de reconstitution immunitaire, peut être grave, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier dans<strong>le</strong>s formes viscéra<strong>le</strong>s. Il est donc recommandé de surveil<strong>le</strong>r étroitem<strong>en</strong>t toute MK dans <strong>le</strong>strois premiers mois qui suiv<strong>en</strong>t l’instauration du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.Dans <strong>le</strong>s MK cutanées gênantes, l’adjonction de thérapeutiques loca<strong>le</strong>s peut être discutée: laser, cryothérapie, chimiothérapie intralésionnel<strong>le</strong> (0,1 ml/0,5 cm 2 d’une solution à 0,2à 0,3 mg/ml de vinblastine [Velbé ® ] ou bléomycine ou acide rétinoïque gel topique [Panretin® ]), radiothérapie [117]. Dans cette situation, la place d’une chimiothérapie systémiquecourte (2 à 3 mois) <strong>par</strong> bléomycine ou doxorubicine liposoma<strong>le</strong> (Caelyx ® ) n’a pas été évaluée,mais la toxicité <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s devrait limiter <strong>le</strong>ur utilisation. La place de l’interféronα2a recombinant, longtemps utilisé dans cette indication, ap<strong>par</strong>aît désormais très restreinte.Dans <strong>le</strong> cas de MK évoluées symptomatiques, invalidantes, <strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ce de lésionsviscéra<strong>le</strong>s, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pulmonaires, ou devant une poussée contemporaine dereconstitution immunitaire, il est recommandé d’initier <strong>par</strong>allè<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t au traitem<strong>en</strong>t antirétroviralune chimiothérapie systémique [117-119]. Cel<strong>le</strong>-ci peut éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être proposée<strong>en</strong> cas de surv<strong>en</strong>ue de MK chez un pati<strong>en</strong>t échappant aux antirétrovitraux. Ladoxorubicine liposoma<strong>le</strong> (Caelyx ® ) administrée à la dose de 20 mg/m 2 toutes <strong>le</strong>s 2 à3 semaines doit être préférée à la classique association adriamycine-vincristine-bléomycine,compte t<strong>en</strong>u de sa plus grande efficacité et de sa meil<strong>le</strong>ure tolérance, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticuliersur <strong>le</strong> plan cardiaque [118]. Une molécu<strong>le</strong> voisine, la daunorubicine liposoma<strong>le</strong>(Daunoxome ® ), est administrée à la dose de 40 à 60 mg/m 2 toutes <strong>le</strong>s 2 semaines.En cas d’échec sous anthracyclines (<strong>en</strong>viron 50 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts), on peut proposerl’usage <strong>des</strong> taxanes (Taxol ® , Taxotère ® ) qui ont montré une efficacité de l’ordre de 60 p. 100dans cette situation [120]. En Europe, seul <strong>le</strong> Taxol ® à la dose de 100 mg/m 2 tous <strong>le</strong>s15 jours a l’AMM dans cette indication.La coordination de la chimiothérapie et de la thérapeutique antirétrovira<strong>le</strong> est décriteplus loin.MALADIE DE CASTELMANLa maladie de Castelman est un syndrome lymphoprolifératif rare, associé à HHV-8,dont la prés<strong>en</strong>tation clinique est proche de cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> lymphomes (fièvre, adénopathies,hépato-splénomégalie). Sa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> repose sur la chimiothérapie. L’évaluation durituximab est <strong>en</strong> cours. En raison du pronostic de cette pathologie, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier de sonINFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 267
isque d’évolution vers un lymphome non hodgkini<strong>en</strong> agressif, sa prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> relève <strong>des</strong>ervices spécialisés.LYMPHOMESLeur prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> doit être réalisée soit dans <strong>des</strong> c<strong>en</strong>tres onco-hématologiques deréfér<strong>en</strong>ce, soit dans <strong>des</strong> services pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts VIH et ayant une forteexpéri<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> pathologies considérées.Lymphomes non hodgkini<strong>en</strong>s (LNH) systémiquesIls représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t la première cause de mortalité <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong>France [121].Principes du traitem<strong>en</strong>tLa chimiothérapie de référ<strong>en</strong>ce reste <strong>le</strong> protoco<strong>le</strong> CHOP (adriamycine 50 mg/m 2 J1, vincristine1,2 mg/m 2 J1, cyclophosphamide 750 mg/m 2 J1, prednisone 40 mg/m 2 J1 à J4 tous<strong>le</strong>s 21 jours) ou ses dérivés (variantes portant sur <strong>le</strong>s doses et <strong>le</strong> mode d’administration)tels <strong>le</strong> m-Bacod ou surtout l’ACVBP qui est proposé dans <strong>des</strong> LNH plus sévères (avec scoreIPI > 1 (1) ) [122-123]. L’utilisation <strong>des</strong> facteurs de croissance hématopoïétiques doit être pluslarge que chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts non-VIH. L’association d’un anticorps monoclonal anti-CD20, <strong>le</strong>rituximab (MabThera ® ), à la chimiothérapie <strong>par</strong> CHOP (R-CHOP) a démontré sa supérioritéchez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts de plus de 60 ans non-VIH. Cette association a été testée chez <strong>des</strong> sujetsVIH dans deux essais avec <strong>des</strong> résultats discordants : l’essai ANRS 085 [124] a montré<strong>des</strong> résultats très satisfaisants chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> CD4 supérieurs à 200 mm 3 etun score IPI inférieur à 2. En revanche, cette association a donné <strong>des</strong> résultats insuffisantschez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> critères de mauvais pronostic. L’essai nord-américain AMC O10[125] n’a pas montré de bénéfice à l’adjonction de rituximab, et un surcroît de décès <strong>par</strong>infections bactéri<strong>en</strong>nes a été observé chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant moins de 50 CD4/mm 3 .À ce jour, on peut proposer la stratégie suivante devant un lymphome diffus à gran<strong>des</strong>cellu<strong>le</strong>s B :– pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 50 mm 3 et un score IPI à 0ou 1 : six cyc<strong>le</strong>s de R-CHOP ;– pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 50 mm 3 et un score IPI supérieurà 1 : soit ACVBP (l’adjonction de rituximab est <strong>en</strong> cours d’évaluation dans <strong>le</strong>s lymphomesagressifs de l’adulte non porteur du VIH), soit chimiothérapie suivie d’int<strong>en</strong>sificationaprès recueil de cellu<strong>le</strong>s souches (schéma non <strong>en</strong>core validé) ;– pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 50 mm 3 : décision au cas <strong>par</strong>cas <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> antécéd<strong>en</strong>ts et de l’état général.Les lymphomes de Burkitt avec atteinte médullaire et/ou méningée doiv<strong>en</strong>t être traitésavec <strong>des</strong> chimiothérapies <strong>en</strong>core plus int<strong>en</strong>sives, dérivées de cel<strong>le</strong>s utilisées chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts non-VIH (type LMB). Une prophylaxie méningée intrathéca<strong>le</strong> ou systémique estrecommandée.(1) Le score IPI est quantifié de 0 à 3, un point étant donné pour chacun <strong>des</strong> critère suivants :LDH > norma<strong>le</strong>, Karnofsky < 60 p. 100 (ou ECOG 2 à 4), stade d’Ann Arbor III ou IV.268 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Les rechutes de lymphomes peuv<strong>en</strong>t être traitées <strong>par</strong> int<strong>en</strong>sification et autogreffe [126-127]. Les risques infectieux sont é<strong>le</strong>vés, mais <strong>des</strong> secon<strong>des</strong> rémissions durab<strong>le</strong>s ont étéobservées chez certains pati<strong>en</strong>ts.Lymphome cérébral primitifDepuis l’avènem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> multithérapies, <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts atteints de lymphomes cérébrauxpeuv<strong>en</strong>t bénéficier, si <strong>le</strong>ur état général <strong>le</strong> permet, de protoco<strong>le</strong>s chimiothérapiques compr<strong>en</strong>ant<strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t de fortes doses de méthotrexate et de corticoï<strong>des</strong> [128]. Dans <strong>le</strong>sautres cas, la radiothérapie cérébra<strong>le</strong> associée à une corticothérapie, ou <strong>des</strong> chimiothérapiespalliatives sont indiquées.Maladie de HodgkinLe traitem<strong>en</strong>t est <strong>le</strong> même que celui <strong>des</strong> formes équival<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> dehors du contexte del’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et repose sur la chimiothérapie (de type ABVD) et la radiothérapie pour<strong>le</strong>s tumeurs localisées.La coordination de la chimiothérapie et de la thérapeutique antirétrovira<strong>le</strong> est décriteplus loin.CANCERS NON CLASSANT SIDALes cancers <strong>le</strong>s plus fréqu<strong>en</strong>ts chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH sont représ<strong>en</strong>tés<strong>par</strong> la maladie de Hodgkin, <strong>le</strong>s néoplasies <strong>des</strong> voies respiratoires et, à un moindre degré,<strong>le</strong> cancer du canal anal, <strong>le</strong>s hépatocarcinomes et <strong>le</strong>s autres cancers [130].De façon généra<strong>le</strong> et dans l’état actuel <strong>des</strong> connaissances, il n’a pas été démontré quela prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> spécifique d’une néoplasie chez un sujet infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, quel<strong>le</strong> qu’el<strong>le</strong>soit, devait différer de cel<strong>le</strong> d’un sujet non infecté.Toutefois, la prise <strong>en</strong> compte du statut immunitaire, du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et <strong>des</strong>prophylaxies, de la toxicité combinée <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts médicam<strong>en</strong>ts et <strong>des</strong> interactions médicam<strong>en</strong>teusesest indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>.Cancer bronchiqueL’incid<strong>en</strong>ce est deux à quatre fois supérieure chez <strong>le</strong>s sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH à cel<strong>le</strong>observée dans la population généra<strong>le</strong>, et semb<strong>le</strong> croître depuis l’avènem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> multithérapiesantirétrovira<strong>le</strong>s (incid<strong>en</strong>ce 0,7 pour 1 000 pati<strong>en</strong>t-années) [131]. Cep<strong>en</strong>dant, aucuneétude n’a pu ajuster précisém<strong>en</strong>t ce risque sur <strong>le</strong> tabagisme. Alors que la préval<strong>en</strong>ce estestimée à 51 p. 100 [IC 95 p. 100 : 49-53] dans la cohorte Aquitaine (el<strong>le</strong> est de 34 p. 100dans la population généra<strong>le</strong> française) [132], l’étude de Clifford ne trouvait aucun cas decancer <strong>des</strong> voies aéri<strong>en</strong>nes chez <strong>le</strong>s non-fumeurs [133]. Des étu<strong>des</strong> épidémiologiques àlarge échel<strong>le</strong> devrai<strong>en</strong>t permettre d’établir si <strong>le</strong> risque accru de cancer pulmonaire <strong>des</strong> sujetsinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est uniquem<strong>en</strong>t lié une préval<strong>en</strong>ce é<strong>le</strong>vée du tabagisme ou si d’autresfacteurs (viraux, immunologiques et thérapeutiques) sont associés. La prés<strong>en</strong>tation cliniqueest habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t avancée et <strong>le</strong> pronostic moins bon que dans la population généra<strong>le</strong> [134].Certaines caractéristiques clinicopathologiques (préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> adénocarcinomes et progressionrapide de la maladie) plaiderai<strong>en</strong>t pour un rô<strong>le</strong> propre de l’immunodépression. Sur<strong>le</strong> plan thérapeutique, aucune étude n’a montré que <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH devai<strong>en</strong>trecevoir un traitem<strong>en</strong>t différ<strong>en</strong>t de celui habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t recommandé chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts noninfectés, incluant la chirurgie.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 269
Compte t<strong>en</strong>u de la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> néoplasies pulmonaires et de <strong>le</strong>ur pronostic très défavorab<strong>le</strong>,<strong>le</strong>s attitu<strong>des</strong> de prév<strong>en</strong>tion et de dépistage précoce doiv<strong>en</strong>t être développées. Lesevrage tabagique et <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t un contact avec un c<strong>en</strong>tre antitabac doiv<strong>en</strong>t être systématiquem<strong>en</strong>tproposés aux pati<strong>en</strong>ts fumeurs, <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte <strong>des</strong> symptômes dépressifset <strong>des</strong> co-dép<strong>en</strong>dances associées. Le bénéfice apporté <strong>par</strong> la réalisation périodiqued’une imagerie thoracique (radiographie ou tomod<strong>en</strong>sitométrie) chez <strong>le</strong>s sujets fumeurs porteursdu VIH reste à évaluer.HépatocarcinomeL’incid<strong>en</strong>ce et la mortalité associées aux hépatocarcinomes sont principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t liéesà la prise excessive d’alcool et aux co-infections <strong>par</strong> <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatites B et C. D<strong>en</strong>ombreux argum<strong>en</strong>ts biologiques et épidémiologiques confort<strong>en</strong>t l’idée d’un rô<strong>le</strong> facilitantdu VIH dans la g<strong>en</strong>èse <strong>des</strong> hépatocarcinomes, impliquant <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> d’une immunitéla plus é<strong>le</strong>vée possib<strong>le</strong> et donc la mise <strong>en</strong> place précoce d’un traitem<strong>en</strong>tantirétroviral chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts co-infectés. Les mesures de prév<strong>en</strong>tion de l’hépatocarcinomerepos<strong>en</strong>t sur <strong>le</strong> dépistage sérologique systématique <strong>des</strong> infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC et<strong>le</strong> VHB, <strong>le</strong>ur prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutique précoce et <strong>le</strong> sevrage <strong>en</strong> alcool. Le dépistagede l’hépatocarcinome <strong>par</strong> la réalisation tous <strong>le</strong>s 4 à 6 mois d’une échographie (complétéed’une IRM hépatique <strong>en</strong> cas de suspicion d’hépatocarcinome) et d’un dosage de l’αfœtoprotéineest justifié chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts cirrhotiques, qu’ils ai<strong>en</strong>t été ou non traités pour<strong>le</strong>ur co-infection. Dans <strong>le</strong>s sta<strong>des</strong> précoces, la résection chirurgica<strong>le</strong>, la transplantationhépatique ainsi que l’alcoolisation tumora<strong>le</strong> chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts non opérab<strong>le</strong>s peuv<strong>en</strong>t êtreproposées. Dans <strong>le</strong>s sta<strong>des</strong> plus tardifs, la chimio-embolisation pourrait améliorer lasurvie [135].Autres cancersPlusieurs étu<strong>des</strong> épidémiologiques ont permis de montrer une incid<strong>en</strong>ce accrue detumeurs du système nerveux c<strong>en</strong>tral, de la lèvre, du rein, de l’œil, de séminomes testiculaires,de <strong>le</strong>ucémies et de mélanomes <strong>par</strong> rapport à la population généra<strong>le</strong>.L’excès de risque <strong>des</strong> <strong>le</strong>ucémies aiguës myéloblastiques pourrait être expliqué <strong>par</strong> l’augm<strong>en</strong>tationde l’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> myélodysplasies au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, mais unecause iatrogène n’est pas exclue (chimiothérapie, inhibiteurs nucléosidiques). Des traitem<strong>en</strong>tsint<strong>en</strong>sifs doiv<strong>en</strong>t être <strong>en</strong>visagés chez ces pati<strong>en</strong>ts [136].L’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> cancers de la tête et du cou semb<strong>le</strong> éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t supérieure à cel<strong>le</strong> dansla population généra<strong>le</strong> et serait étroitem<strong>en</strong>t liée à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> virus d’Epstein-Barr [137].Enfin, <strong>le</strong> carcinome conjonctival prés<strong>en</strong>te une préval<strong>en</strong>ce importante <strong>en</strong> Afrique subsahari<strong>en</strong>neet est associé de façon étroite à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (risque relatif de 10). Lescauses du carcinome conjonctival rest<strong>en</strong>t indéterminées à ce jour, mais l’infection à HPVet l’exposition aux radiations UV sont évoquées comme de possib<strong>le</strong>s circonstances favorisantes.Prophylaxies <strong>des</strong> infections opportunistesL’immunodépression induite <strong>par</strong> <strong>le</strong>s chimio- et radiothérapies implique la mise <strong>en</strong>place d’une prophylaxie systématique de la pneumocystose et de la toxoplasmose <strong>par</strong>cotrimoxazo<strong>le</strong> (1 cp à 400 mg/j), quel que soit <strong>le</strong> niveau initial <strong>des</strong> lymphocytes CD4. Audécours du traitem<strong>en</strong>t immunodépresseur, la prophylaxie ne sera interrompue qu’aprèss’être assuré de la stabilité d’un taux de CD4 supérieur à 200/mm 3 depuis au moins3 mois.270 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
CHIMIOTHÉRAPIE ET TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRALLa responsabilité de l’immunodépression, et pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t du VIH lui-même, dans <strong>le</strong>sprocessus d’oncog<strong>en</strong>èse doit faire discuter une initiation du traitem<strong>en</strong>t antirétroviral chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts naïfs ou une optimisation de celui-ci chez <strong>le</strong>s sujets prétraités atteints d’un<strong>en</strong>éoplasie, quel que soit <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4. En <strong>par</strong>ticulier, <strong>le</strong> contrô<strong>le</strong> de la réplicationvira<strong>le</strong> VIH <strong>par</strong> <strong>le</strong>s antirétroviraux est associé à une nette amélioration de la survie<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités pour un lymphome [138]. Cela justifie <strong>le</strong> mainti<strong>en</strong> ou l’instauration d’untraitem<strong>en</strong>t antirétroviral efficace <strong>par</strong>allè<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t à l’introduction de la chimiothérapie. Ce traitem<strong>en</strong>tdoit pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>s problèmes de toxicité cumulée (hématotoxicité de lazidovudine, neurotoxicité de la stavudine associée à la vincristine ou à la vinblastine). Néanmoins,l’initiation ou <strong>le</strong> changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ne doit pas retarder <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tspécifique <strong>par</strong> chimiothérapie ou radiothérapie de la néoplasie. En <strong>par</strong>ticulier, <strong>en</strong>cas de difficultés digestives (vomissem<strong>en</strong>ts chimio-induits, mucites), il est préférab<strong>le</strong> de privilégierla chimiothérapie quitte à arrêter transitoirem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral.En cas de susp<strong>en</strong>sion thérapeutique, <strong>le</strong>s précautions habituel<strong>le</strong>s concernant <strong>le</strong>s INNTI(arrêt décalé) devront être adoptées et, si l’arrêt est programmé, <strong>le</strong>s associations thérapeutiquesdépourvues de cette classe thérapeutique seront privilégiées. Le recours aux facteursde croissance hématopoïétiques doit être systématiquem<strong>en</strong>t évoqué et pourraitdiminuer la morbidité chez ces pati<strong>en</strong>ts.La fonction réna<strong>le</strong>, <strong>en</strong> raison du risque d’acidose lactique, doit faire l’objet d’une surveillancerégulière, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>en</strong> cas d’administration de produits néphrotoxiques (selsde platine, fluoro-uraci<strong>le</strong>), et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral peut justifier une adaptation <strong>en</strong> fonctionde la clairance de la créatinine.Une att<strong>en</strong>tion <strong>par</strong>ticulière doit être apportée aux pati<strong>en</strong>ts ayant été ou étant porteursd’une hépatite B réplicative (Ag HBs+/ADN VHB+). Chez ces pati<strong>en</strong>ts, un traitem<strong>en</strong>t <strong>par</strong>3TC, FTC et/ou ténofovir doit être systématiquem<strong>en</strong>t poursuivi pour éviter une hépatite deréactivation (<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier avec <strong>le</strong> rituximab).Interactions médicam<strong>en</strong>teuses <strong>en</strong>tre la chimiothérapie antitumora<strong>le</strong>et <strong>le</strong>s antirétroviraux (Tab<strong>le</strong>au 13-III)Les interactions sont à craindre lorsqu’il existe une voie métabolique commune <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>sag<strong>en</strong>ts cytotoxiques et <strong>le</strong>s IP ou <strong>le</strong>s INNTI (voir Tab<strong>le</strong>au 13-III). Ainsi l’inhibition du cytochromeP450 3A <strong>par</strong> <strong>le</strong>s IP/r peut-el<strong>le</strong> conduire à un surdosage chimiothérapeutique et àune augm<strong>en</strong>tation du risque de toxicité. À l’inverse, l’induction <strong>en</strong>zymatique non spécifiquede la majorité <strong>des</strong> <strong>en</strong>zymes et transporteurs impliqués dans <strong>le</strong> métabolisme <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts<strong>par</strong> <strong>le</strong>s INNTI et certains IP tels que <strong>le</strong> nelfinavir, <strong>le</strong> ritonavir, <strong>le</strong> tipranavir et l’amprénavir(fosamprénavir) peut am<strong>en</strong>er une diminution <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations <strong>des</strong> cytotoxiques etêtre responsab<strong>le</strong> d’un traitem<strong>en</strong>t antitumoral sous-optimal (voir Chapitre 10). Le dosageplasmatique <strong>des</strong> chimiothérapies n’étant pas réalisé <strong>en</strong> pratique courante, une modificationdu traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, voire une susp<strong>en</strong>sion transitoire de celui-ci est <strong>par</strong>fois nécessaire<strong>en</strong> cas de suspicion d’interaction.Les interactions <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s antirétroviraux et <strong>le</strong> méthotrexate, <strong>le</strong> fluoro-uraci<strong>le</strong> ou <strong>le</strong>s dérivés<strong>des</strong> sels de platine sont <strong>en</strong> revanche peu probab<strong>le</strong>s, compte t<strong>en</strong>u de l’élimination <strong>par</strong>voie réna<strong>le</strong> sous forme inchangée de ces derniers médicam<strong>en</strong>ts.L’impact <strong>des</strong> chimiothérapies sur la pharmacocinétique <strong>des</strong> IP et <strong>des</strong> INNTI, possib<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tmédié <strong>par</strong> la glycoprotéine P (Pgp), n’a pas été évalué.De façon généra<strong>le</strong>, lorsqu’une chimiothérapie est <strong>en</strong>visagée, et sous réserve <strong>des</strong> donnéesde résistance du VIH aux traitem<strong>en</strong>ts, la prescription d’une association de deux INTIdépourvus de toxicité hématologique ou d’un INTI et du ténofovir associés à un IP nonpot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> <strong>le</strong> ritonavir peut être discutée au cas <strong>par</strong> cas.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 271
Tab<strong>le</strong>au 13-III Effet <strong>des</strong> antirétroviraux sur <strong>le</strong> métabolisme <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts antinéoplasiques(d’après Antoniou T, Ts<strong>en</strong>g AL [139])Médicam<strong>en</strong>ts antinéoplasiquesTaxanesDocétaxel (Taxotere ® )Paclitaxel (Taxol ® )Alcaloï<strong>des</strong> de la perv<strong>en</strong>cheVincristine (Oncovin ® )Vinblastine (Velbé ® )Vinorelbine (Navelbine ® )Vindésine (Eldisine ® )Étoposide, VP16 (Vépéside ® )Irinotécan (Campto ® )Ifosfamide (Holoxan ® )Erlotinib (Tarceva ® )ThiotépaTamoxifène (Novaldex ® )Exémestane (Aromasine ® )Voie d’éliminationprincipa<strong>le</strong>Antinéoplasiques cytotoxiquesMétabolisme <strong>par</strong>CYP3AEffet <strong>des</strong> antirétrovirauxsur <strong>le</strong>s conc<strong>en</strong>trations<strong>des</strong> chimiothérapies associéesIP associé au ritonavir (1) : inhibitionimportante du métabolisme etaugm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations<strong>des</strong> cytotoxiquesSurveil<strong>le</strong>r la tolérance, voirediminution de posologieIP sans ritonavir : augm<strong>en</strong>tationmodérée <strong>des</strong> conc<strong>en</strong>trations <strong>des</strong>cytotoxiquesSurveillance de la toléranceINNTI : diminution modérée <strong>des</strong>conc<strong>en</strong>trations <strong>des</strong> cytotoxiquesConséqu<strong>en</strong>ces cliniques nonévaluéesCorticostéroï<strong>des</strong>Prednisolone (Solupred ® )Méthylprednisolone (Solu-Médrol ® )DexaméthasoneCyclophosphamide (Endoxan ® )Dacarbazine (Déticène ® )Melphalan (Alkéran ® )Doxorubicine (Adriamycine ® )Mitomycine (Amétycine ® )Mitoxantrone (Novantrone ® )Bléomycine (Bléomycine ® )MéthotrexateFluoro-uraci<strong>le</strong> (Fluorouraci<strong>le</strong> ® et per osCapécitabine ® )CisplatineCarboplatineRituximab (Mabthera ® )A<strong>le</strong>mtuzumab (MabCampath ® )Cétuximab (Erbitux ® )Trastuzumab (Herceptin ® )Bévacizumab (Avastin ® )Autres CYPAutres (conjugaison,etc.)Voie réna<strong>le</strong> sous formeinchangéeAnticorps monoclonaux antinéoplasiquesDégradation peptidiqueINNTI et certains IP (tels qu<strong>en</strong>elfinavir, ritonavir (2) ) :diminution modérée <strong>des</strong>conc<strong>en</strong>trations <strong>des</strong> cytotoxiquesConséqu<strong>en</strong>ces cliniques nonévaluéesInteractions peu probab<strong>le</strong>sInteractions peu probab<strong>le</strong>s(1) L’importance de l’inhibition peut varier <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> IP associés au ritonavir.(2) L’effet inducteur pot<strong>en</strong>tiel du ritonavir faib<strong>le</strong> dose et <strong>des</strong> associations fosamprénavir ou tipranavir avec ritonavir est mal évalué.272 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Points forts• Il est impératif de prescrire une prophylaxie de la pneumocystose (voire de la toxoplasmose)chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant moins de 200 CD4/mm 3 (ou < 15 p. 100) (AI).• Il faut suspecter un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS)devant <strong>des</strong> manifestations cliniques atypiques surv<strong>en</strong>ant au décours de l’initiation d’untraitem<strong>en</strong>t antirétroviral chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts très immunodéprimés (AII).• La prév<strong>en</strong>tion de l’IRIS passe <strong>par</strong> <strong>le</strong> dépistage d’une infection opportuniste lat<strong>en</strong>techez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts fortem<strong>en</strong>t immunodéprimés. Le respect d’un délai de quelquessemaines <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> infections opportunistes à plus fort risque d’IRIS et<strong>le</strong> début <strong>des</strong> antirétroviraux est souv<strong>en</strong>t justifié (BIII).• La mise <strong>en</strong> route d’un traitem<strong>en</strong>t antitubercu<strong>le</strong>ux ou antifongique impose de t<strong>en</strong>ircompte <strong>des</strong> interactions médicam<strong>en</strong>teuses avec <strong>le</strong>s antirétroviraux (AII).• Un dysfonctionnem<strong>en</strong>t cognitif doit être recherché, non seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s situationsavec troub<strong>le</strong> manifeste, mais aussi <strong>en</strong> cas de plaintes mnésiques, de difficultésd’organisation dans la vie quotidi<strong>en</strong>ne, <strong>en</strong> cas d’échec inexpliqué d’une première lignede traitem<strong>en</strong>t antirétroviral et chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts de plus de 50 ans (BIII).• Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts sans déficit immunitaire majeur, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> néoplasiesdoit être similaire à cel<strong>le</strong> d’un sujet non infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (BIII). El<strong>le</strong> impose toutefoisde t<strong>en</strong>ir compte <strong>des</strong> interactions médicam<strong>en</strong>teuses avec <strong>le</strong>s antirétroviraux, de la toxicitécombinée <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts médicam<strong>en</strong>ts associés et de la prophylaxie de la pneumocystose(et de la toxoplasmose) (BII).• La fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> néoplasies pulmonaires et ORL chez <strong>le</strong>s sujets séropositifs justifiede lutter globa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t contre <strong>le</strong> tabagisme et de proposer aux pati<strong>en</strong>ts fumeurs unsevrage tabagique, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t <strong>en</strong> relation avec un c<strong>en</strong>tre antitabac (BIII).Le groupe d’experts recommande d’intégrer de manièreplus systématique <strong>le</strong> dépistage <strong>des</strong> cancers, notamm<strong>en</strong>tde pratiquer (A) :– un frottis cervical annuel pour <strong>le</strong> dépistage <strong>des</strong> dysplasies chez <strong>le</strong>s femmes séropositives.Une colposcopie doit être réalisée devant toute anomalie cytologique ;– un frottis anal chez <strong>le</strong>s hommes ayant <strong>des</strong> rapports sexuels anaux, chez <strong>le</strong>s femmesayant une dysplasie ou un cancer du col utérin et chez tout pati<strong>en</strong>t ayant unantécéd<strong>en</strong>t de condylomes anogénitaux. Une anuscopie doit être réalisée devanttoute anomalie cytologique ;– un dépistage pluri-annuel de l’hépatocarcinome chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts cirrhotiques etco-infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong>s virus <strong>des</strong> hépatites.BIBLIOGRAPHIEPneumocystose et toxoplasmose01. FURRER H, OPRAVIL M, ROSSI M et al. Discontinuation of primary prophylaxis in HIV-infectedpati<strong>en</strong>ts at high risk of Pneumocystis carinii pneumonia : prospective multic<strong>en</strong>tre study. AIDS,2001, 15 : 501-507.02. FURRER H, OPRAVIL M, BERNASCONI E et al. Stopping primary prophylaxis in HIV-infected pati<strong>en</strong>tsat high risk of toxoplama <strong>en</strong>cephalitis. Swiss HIV cohort study. Lancet, 2000, 355 : 2217-2218.INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 273
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ANNEXE. TROUBLES COGNITIFS ASSOCIÉS AU VIHÉpreuve <strong>des</strong> 5 motsL’épreuve <strong>des</strong> 5 mots est un test simp<strong>le</strong> et rapide (2 minutes). El<strong>le</strong> a été validée pour<strong>le</strong> dépistage de la maladie d’Alzheimer.L’épreuve consiste à faire appr<strong>en</strong>dre au pati<strong>en</strong>t une liste de 5 mots et à <strong>en</strong> étudier larestitution. El<strong>le</strong> comporte deux temps. Le premier consiste à étudier l’appr<strong>en</strong>tissage de laliste. Il s’agit de s’assurer que l’information (la liste <strong>des</strong> 5 mots) a bi<strong>en</strong> été mémorisée <strong>par</strong><strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t. Après une épreuve interfér<strong>en</strong>te permettant de détourner l’att<strong>en</strong>tion du pati<strong>en</strong>tp<strong>en</strong>dant un temps suffisant, l’étape de rappel différé consiste <strong>en</strong> l’étude de la mémorisationproprem<strong>en</strong>t dite ; <strong>le</strong> score doit être norma<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t égal à 5 (une amélioration nette du score<strong>par</strong> l’indiçage est habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t observée <strong>en</strong> cas d’atteinte sous-cortica<strong>le</strong>).Consignes1. Montrer la listeFaire lire la liste au pati<strong>en</strong>t : « Lisez cette liste de mots à voix haute et essayez de la ret<strong>en</strong>ir, je vous laredemanderai tout à l’heure. »MuséeLimonadeSauterel<strong>le</strong>PassoireCamion2. Interroger <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t« Pouvez-vous me dire <strong>en</strong> regardant la liste, quel est <strong>le</strong> nom de la boisson, l’ust<strong>en</strong>si<strong>le</strong> de cuisine, <strong>le</strong> véhicu<strong>le</strong>, <strong>le</strong>bâtim<strong>en</strong>t, l’insecte ? »3. Retourner la liste et interroger à nouveau <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t« Pouvez-vous me redonner <strong>le</strong>s mots que vous v<strong>en</strong>ez de lire ? »4. Pour <strong>le</strong>s mots non rappelés et seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t ceux-ci, demander :« Quel était <strong>le</strong> nom de…… », <strong>en</strong> fournissant l’indice correspondant5. Compter <strong>le</strong> nombre de bonnes réponses = score d’appr<strong>en</strong>tissageSi score = 5, l’<strong>en</strong>registrem<strong>en</strong>t a été effectif, passer à l’étape 6Si score < 5, remontrer la liste et indiquer du doigt <strong>le</strong>s mots non rappelés, puis retourner la liste et demander aupati<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s mots non rappelés <strong>en</strong> réponse à <strong>le</strong>urs indices. Le but est de s’assurer que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a bi<strong>en</strong> <strong>en</strong>registrétous <strong>le</strong>s mots6. Poursuivre la consultation médica<strong>le</strong> et faire d’autres testsLe but est de détourner l’att<strong>en</strong>tion du pati<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dant 3 à 5 minutes, <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, <strong>en</strong> explorant ses capacitésvisuo-constructives ou son ori<strong>en</strong>tation temporospatia<strong>le</strong>7. Interroger à nouveau <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t« Pouvez-vous me donner <strong>le</strong>s 5 mots ? »Pour <strong>le</strong>s mots non rappelés et seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t ceux-ci demander : « Quel était <strong>le</strong> nom de…… », <strong>en</strong> fournissantl’indice correspondant8. Compter <strong>le</strong> nombre de bonnes réponses = score de rappel différéINFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 281
Batterie rapide d’effici<strong>en</strong>ce fronta<strong>le</strong> (BREF) (Dubois et al., 2000)Objectif de l’outil et <strong>des</strong>criptionCette échel<strong>le</strong> est <strong>des</strong>tinée à permettre une évaluation rapide <strong>des</strong> fonctions exécutivesau lit du pati<strong>en</strong>t. El<strong>le</strong> compr<strong>en</strong>d <strong>le</strong>s items suivants : similitu<strong>des</strong>, évocation <strong>le</strong>xica<strong>le</strong>, séqu<strong>en</strong>cesmotrices, consignes conflictuel<strong>le</strong>s, go-no go, recherche du comportem<strong>en</strong>t de préh<strong>en</strong>sion.CotationChaque item est noté de 0 à 3, permettant un score total de 0 à 18. Pour <strong>des</strong> sujetsayant été scolarisés au moins jusqu’au niveau du collège, un score inférieur à 16 peut êtreconsidéré comme pathologique ; <strong>le</strong> cut-off est inférieur à 15 pour <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts de niveauinférieur.Test1. Similitu<strong>des</strong> (conceptualisation)« En quoi se ressembl<strong>en</strong>t : une banane et uneorange ; une tab<strong>le</strong> et une chaise ; une tulipe, unerose et une marguerite ? »Si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t donne une réponse complètem<strong>en</strong>tincorrecte (il dit <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong> : « ceux-ci n’ont ri<strong>en</strong><strong>en</strong> commun ») ou <strong>en</strong> <strong>par</strong>tie incorrecte (« <strong>le</strong>s deuxont une écorce »), aidez-<strong>le</strong> <strong>en</strong> disant : « labanane et aussi l’orange sont un fruit »N’attribuez cep<strong>en</strong>dant aucun point pour laréponse. N’aidez pas avec <strong>le</strong>s items suivants2. Flu<strong>en</strong>ce verba<strong>le</strong> (f<strong>le</strong>xibilité m<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>)« Dites-moi autant de mots que possib<strong>le</strong> quicomm<strong>en</strong>c<strong>en</strong>t <strong>par</strong> la <strong>le</strong>ttre s, sauf <strong>des</strong> prénoms ou<strong>des</strong> noms propres »Donnez 1 minute de temps pour l’épreuveSi <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t n’a pas répondu au bout de5 secon<strong>des</strong>, dites : « <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, serp<strong>en</strong>t »Si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t ne répond pas p<strong>en</strong>dant 10 secon<strong>des</strong>,faites-lui une autre suggestion et dites :« n’importe quel mot qui comm<strong>en</strong>ce <strong>par</strong> la <strong>le</strong>ttres »3. Séqu<strong>en</strong>ce motrice de Luria (programmation)« Regardez exactem<strong>en</strong>t ce que je fais »L’examinateur est assis devant <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t et i<strong>le</strong>ffectue seul trois fois la séqu<strong>en</strong>ce « Poing-bordde main-paume » de la main gauche« Faites la même chose de la main droite,d’abord avec moi puis tout seul »L’examinateur effectue la série avec <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>ttrois fois et dit <strong>en</strong>suite : « maint<strong>en</strong>ant faites <strong>le</strong> toutseul »CotationNombre de réponses correctes :0 = moins de 3 mots1 = 3 à 5 mots2 = 6 à 9 mots0 = ne peut pas effectuer 3 séqu<strong>en</strong>ces consécutivescorrectem<strong>en</strong>t, même avec l’aide de l’examinateur1 = échoue seul, mais peut effectuer 3 séqu<strong>en</strong>cescorrectes à l’aide de l’examinateur2 = peut effectuer seul au moins 3 séqu<strong>en</strong>cesconsécutives correctem<strong>en</strong>t3 = peut effectuer seul 6 séqu<strong>en</strong>ces consécutivescorrectem<strong>en</strong>tsuite du tab<strong>le</strong>au page suivante 282 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Test4. Consignes conflictuel<strong>le</strong>s (s<strong>en</strong>sibilité àl’interfér<strong>en</strong>ce)« Tapez deux fois quand je tape une fois. » Pourêtre sûr que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a compris l’instruction,faites trois fois l’exercice : 1-1-1« Taper une fois quand je tape deux fois. » Pourêtre sûr que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a compris l’instruction,faites trois fois l’exercice : 2-2-2L’examinateur effectue <strong>en</strong>suite la série suivante :1-1-2-1-2-2-2-1-1-24. Consignes conflictuel<strong>le</strong>s (s<strong>en</strong>sibilité àl’interfér<strong>en</strong>ce)« Tapez deux fois quand je tape une fois. » Pourêtre sûr que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a compris l’instruction,faites trois fois l’exercice : 1-1-1« Tapez une fois quand je tape deux fois. » Pourêtre sûr que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a compris l’instruction,faites trois fois l’exercice : 2-2-2L’examinateur effectue <strong>en</strong>suite la série suivante :1-1-2-1-2-2-2-1-1-25. Go/no go (inhibition de comportem<strong>en</strong>t)« Tapez une fois quand je tape une fois. » Pourêtre sûr que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a compris l’instruction,faites trois fois l’exercice : 1-1-1« Ne tapez pas quand je tape deux fois. » Pourêtre sûr que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t a compris l’instruction,faites trois fois l’exercice : 2-2-2L’examinateur effectue <strong>en</strong>suite la série suivante :1-1-2-1-2-2-2-1-1-26. Comportem<strong>en</strong>t d’utilisation (autonomie<strong>en</strong>vironnem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>)L’examinateur est assis devant <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t. Lepati<strong>en</strong>t met ses mains sur ses g<strong>en</strong>oux <strong>en</strong> plaçantses paumes <strong>en</strong> haut. Sans ri<strong>en</strong> dire et sansregarder <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t, l’examinateur place ses mainsà la proximité de cel<strong>le</strong>s du pati<strong>en</strong>t et touche <strong>le</strong>spaumes <strong>des</strong> deux mains du pati<strong>en</strong>t pour voir s’ilsaisit sa mainSi <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t pr<strong>en</strong>d sa main, l’examinateur essayede nouveau après avoir dit : « Ne me pr<strong>en</strong>ez pas<strong>le</strong>s mains cette fois-ci »Cotation0 = tape au moins quatre fois consécutives commel’examinateur1 = plus de 2 erreurs2 = 1 ou 2 erreurs3 = aucune erreur9 = refusé/abandonné0 = tape au moins quatre fois consécutives commel’examinateur1 = plus de 2 erreurs2 = 1 ou 2 erreurs3 = aucune erreur9 = refusé/abandonné0 = frappe au moins quatre fois consécutives commel’examinateur1 = plus de 2 erreurs2 = 1 ou 2 erreurs3 = aucune erreur3 = ne pr<strong>en</strong>d pas la main de l’examinateur2 = hésite et demande ce qu’el<strong>le</strong>/il doit faire1 = pr<strong>en</strong>d la main de l’examinateur sans hésiter0 = pr<strong>en</strong>d la main de l’examinateur bi<strong>en</strong> qu’on lui ait dit d<strong>en</strong>e pas pr<strong>en</strong>dre la mainTotal de la BREF :INFECTIONS ET CANCERS AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH 283
14Infections <strong>par</strong> <strong>le</strong>s VIH-1sous-types non-B, <strong>le</strong>s VIH-1groupe O et <strong>le</strong>s VIH-2Les VIH sont <strong>des</strong> virus extrêmem<strong>en</strong>t divers, ils sont classés <strong>en</strong> deux types : <strong>le</strong> VIH-1 et<strong>le</strong> VIH-2. Il y a trois groupes de VIH-1 : <strong>le</strong> groupe M (majeur), <strong>le</strong> groupe O (outlier) et <strong>le</strong>groupe N (non-M, non-O). Les VIH-1 du groupe M sont responsab<strong>le</strong>s de la pandémie duVIH/Sida : à ce jour, neuf sous-types ont été caractérisés (A, B, C, D, F, G, H, J et K) etplus de vingt formes recombinantes ont été id<strong>en</strong>tifiées, dont certaines très récemm<strong>en</strong>t.Parmi <strong>le</strong>s sous-types du VIH-1 du groupe M, <strong>le</strong> sous-type B est à l’origine de l’épidémiedans <strong>le</strong>s pays industrialisés. Les autres sous-types sont regroupés sous la dénominationde VIH-1 non-B. Ces VIH-1 de sous-types non-B sont à l’origine de plus de 90 p. 100 dela pandémie, notamm<strong>en</strong>t sur <strong>le</strong> contin<strong>en</strong>t africain [24] ; ils sont de plus <strong>en</strong> plus fréquemm<strong>en</strong>tresponsab<strong>le</strong>s de nouvel<strong>le</strong>s infections <strong>en</strong> France [46], <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>urs formes recombinantes.La diversité <strong>des</strong> VIH peut poser <strong>des</strong> problèmes diagnostiques et thérapeutiques à l’originede défauts de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> ; cela peut se produire <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour <strong>le</strong>s infections<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 et <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 groupe O, du fait de la nécessité de techniquesspécifiques de mesure de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> et de la résistance naturel<strong>le</strong> à certains antirétroviraux.Plusieurs systèmes de surveillance ont permis d’estimer la préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tsVIH-1 et VIH-2 ces dernières années :– la mise <strong>en</strong> place début 2003 de la notification obligatoire <strong>des</strong> nouveaux diagnosticsd’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (1) , couplée à une surveillance virologique visant à id<strong>en</strong>tifier la <strong>par</strong>t<strong>des</strong> infections réc<strong>en</strong>tes (< 6 mois) et la diversité <strong>des</strong> virus impliqués, permet désormais dedisposer d’informations épidémiologiques relativem<strong>en</strong>t précises issues de l’analyse <strong>des</strong>5 938 séropositivités VIH découvertes de mars 2003 à mars 2005, pour <strong>le</strong>squel<strong>le</strong>s <strong>le</strong> typede virus a pu être déterminé [6-8]. Ces données prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>des</strong> limites car el<strong>le</strong>s ne s’appliqu<strong>en</strong>tqu’à la population découverte séropositive lors de cette période. La préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong>différ<strong>en</strong>ts types, groupes et sous-types de VIH-1 ainsi décrite est probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un peudiffér<strong>en</strong>te de cel<strong>le</strong> de l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de la population infectée résidant <strong>en</strong> France. Cep<strong>en</strong>dant,ces données ont permis l’id<strong>en</strong>tification d’infections réc<strong>en</strong>tes <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus non-B chez <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts homosexuels français ou d’infections <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus B chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts originairesd’un pays d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne ; el<strong>le</strong>s montr<strong>en</strong>t ainsi que la seu<strong>le</strong> prise <strong>en</strong> compte <strong>des</strong>facteurs d’exposition au VIH ne permet pas de préjuger avec certitude du type de virusinfectant un pati<strong>en</strong>t donné ;(1) BEH n˚ 46-47/2005 du 22 novembre 2005.284 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
– on dispose, <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs, de données issues d’étu<strong>des</strong> de cohortes (cohortes ANRS :Primo, VIH-2, FHDH).Il est nécessaire de bi<strong>en</strong> différ<strong>en</strong>cier une infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 ou <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2, du fait<strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ces de pathogénicité <strong>des</strong> deux virus, de la résistance naturel<strong>le</strong> du VIH-2 auxINNTI et à d’autres antirétroviraux et de la non-détection de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> du VIH-2 <strong>en</strong>dehors de l’utilisation de techniques de mesure spécifiques. Cette différ<strong>en</strong>ciation est effectuée<strong>par</strong> la mise <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce d’anticorps spécifiques anti-VIH2, <strong>par</strong> <strong>des</strong> tests utilisant <strong>des</strong>pepti<strong>des</strong> synthétiques ou <strong>par</strong> un Western-blot du VIH-2.En cas de profils de Western-blot atypiques, de dissociation immunovirologique ou de<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique VIH-1 et VIH-2 indétectab<strong>le</strong> <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t, une infection<strong>par</strong> <strong>des</strong> variants plus rares ou <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 groupe O doit être suspectée, pouvant êtreori<strong>en</strong>tée <strong>par</strong> l’origine géographique du sujet ou <strong>le</strong> lieu de contamination. Le diagnostic deVIH-1 du groupe O et d’autres variants rares reste du ressort de laboratoires de virologiespécialisés.INFECTIONS PAR LE VIH-1 DU GROUPE MDE SOUS-TYPES NON-BÉpidémiologieDe nombreux auteurs s’accord<strong>en</strong>t sur une augm<strong>en</strong>tation de la diversité génétique dans<strong>le</strong> monde. De plus, <strong>des</strong> estimations portant sur près de 5 millions de nouvel<strong>le</strong>s infections<strong>en</strong> 2000 ont montré que la majorité était due aux VIH-1 de sous-types non-B, <strong>le</strong> sous-typeB étant majoritaire uniquem<strong>en</strong>t sur <strong>le</strong> contin<strong>en</strong>t américain, <strong>en</strong> Europe de l’Ouest et <strong>en</strong> Australie.Ainsi, ce sont <strong>le</strong>s VIH-1 de sous-type C qui sont responsab<strong>le</strong>s de plus de 50 p. 100<strong>des</strong> infections dans <strong>le</strong> monde ; ces virus prédomin<strong>en</strong>t <strong>en</strong> Afrique du Sud alors que <strong>le</strong>s soustypesA et D sont prés<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> Afrique de l’Est. Certains sous-types se recombin<strong>en</strong>t <strong>en</strong>treeux pour donner <strong>des</strong> virus recombinants, <strong>le</strong>s CRF (circulating recombinant forms), mosaïques<strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts sous-types. Leur préval<strong>en</strong>ce est croissante, y compris <strong>en</strong> Europe, passantde 17 p. 100 <strong>en</strong> 1996-1999 à 28 p. 100 <strong>en</strong> 2000-2003. La circulation <strong>des</strong> CRF estdev<strong>en</strong>ue majoritaire dans certaines régions du monde.En France, <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s découvertes de séropositivité notifiées de 2003 à 2005, 5 449 VIH-1du groupe M ont pu être sous-typés : 47,8 p. 100 étai<strong>en</strong>t <strong>des</strong> sous-types non-B. La proportion<strong>des</strong> sous-types non-B était significativem<strong>en</strong>t plus é<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>s femmes (65,6 p. 100)que chez <strong>le</strong>s hommes (34,1 p. 100), chez <strong>le</strong>s moins de 40 ans (56,2 p. 100) que chez <strong>le</strong>splus de 40 ans (37,3 p. 100), chez <strong>le</strong>s hétérosexuels (60,6 p. 100) que chez <strong>le</strong>s homosexuels(12,7 p. 100) ou <strong>le</strong>s usagers de drogues (16,8 p. 100). El<strong>le</strong> était éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plusé<strong>le</strong>vée chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> de nationalité d’un pays d’Afrique subsahari<strong>en</strong>ne (80,5 p. 100)que chez cel<strong>le</strong>s de nationalité française (22,4 p. 100).Des données épidémiologiques complém<strong>en</strong>taires, obt<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong> cadre d’étu<strong>des</strong>continues [10, 11] ou ponctuel<strong>le</strong>s répétées [17], confort<strong>en</strong>t la t<strong>en</strong>dance évolutive d’une fréqu<strong>en</strong>cecroissante <strong>des</strong> souches VIH-1 non-B. Ainsi, chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts inclus dans la cohortePRIMO, id<strong>en</strong>tifiés lors de la primo-infection ou d’une séroconversion très réc<strong>en</strong>te (< 6 mois),la préval<strong>en</strong>ce de souches non-B a évolué de façon significative de 19 p. 100 (45/240) <strong>en</strong>1999-2000 à 26 p. 100 (78/303) <strong>en</strong> 2001-2002, puis à 28 p. 100 (85/306) <strong>en</strong> 2003-2004.Une évolution de la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> virus non-B est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t retrouvée <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tshomosexuels de cette cohorte, puisque 11,7 p. 100 d’<strong>en</strong>tre eux étai<strong>en</strong>t infectés <strong>par</strong> unesouche non-B <strong>en</strong> 2003-2004 alors qu’ils n’étai<strong>en</strong>t que 6 p. 100 <strong>en</strong> 1999-2000. Une augm<strong>en</strong>tationsignificative de la transmission de virus non-B résistants à au moins un antirétrovira<strong>le</strong>st éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t constatée : 20 p. 100 <strong>des</strong> virus résistants isolés au mom<strong>en</strong>t de laINFECTIONS PAR LES VIH-1 SOUS-TYPES NON-B, LES VIH-1 GROUPE O ET LES VIH-2 285
primo-infection étai<strong>en</strong>t de sous-types non-B <strong>en</strong> 2003-2004 alors qu’ils n’étai<strong>en</strong>t que 11p. 100 <strong>en</strong> 2001-2002 et qu’aucun n’avait été id<strong>en</strong>tifié <strong>en</strong> 1999-2000 [11]. Dans l’étude Odysséeincluant <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts à distance de la primo-infection et naïfs de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral,la préval<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> souches non-B a significativem<strong>en</strong>t augm<strong>en</strong>té, de 10 p. 100 <strong>en</strong> 1998 à 33p. 100 <strong>en</strong> 2001. Les pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>des</strong> VIH-1 de sous-types non-B étai<strong>en</strong>t plus fréquemm<strong>en</strong>t<strong>des</strong> femmes, ainsi que <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts au stade C de <strong>le</strong>ur maladie. Les pati<strong>en</strong>tsqui avai<strong>en</strong>t connaissance de <strong>le</strong>ur séropositivité depuis moins de 6 mois étai<strong>en</strong>t plus fréquemm<strong>en</strong>tinfectés <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus de sous-types non-B que <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus de sous-type B(43,2 versus 23,2 p. 100) [10].La plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> sous-types de VIH-1 décrits dans <strong>le</strong> monde sont retrouvés <strong>en</strong> France ;cep<strong>en</strong>dant, <strong>le</strong>s variants ap<strong>par</strong><strong>en</strong>tés à la forme CRF02-AG (prédominante <strong>en</strong> Afrique del’Ouest) constitu<strong>en</strong>t <strong>en</strong>viron la moitié <strong>des</strong> souches non-B. Le sous-type D, pour <strong>le</strong>quel unpouvoir pathogène important est suspecté (voir plus loin), représ<strong>en</strong>te actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t moinsde 5 p. 100 <strong>des</strong> souches non-B circulant <strong>en</strong> France.Diagnostic et suivi virologiquesLe dépistage sérologique <strong>des</strong> infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 du groupe M de sous-types non-Bne pose pas de problème avec <strong>le</strong>s tests VIH <strong>en</strong>registrés <strong>en</strong> France. On peut <strong>par</strong>fois noterune cinétique plus l<strong>en</strong>te d’ap<strong>par</strong>ition <strong>des</strong> anticorps au cours de la primo-infection.Le sérotypage permet de différ<strong>en</strong>cier <strong>le</strong>s VIH-1 de sous-types B <strong>des</strong> virus non-B, maisil ne permet pas d’id<strong>en</strong>tifier spécifiquem<strong>en</strong>t chaque sous-type non-B. Cette technique estess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t réservée à la surveillance épidémiologique. L’id<strong>en</strong>tification d’une infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 de sous-types non-B se fait sur <strong>le</strong>s analyses de séqu<strong>en</strong>ces nucléotidiques dugénome viral. Il est ainsi possib<strong>le</strong> d’utiliser la séqu<strong>en</strong>ce obt<strong>en</strong>ue lors de la réalisation <strong>des</strong>tests de génotype de résistance sur <strong>des</strong> échantillons pré<strong>le</strong>vés lors du diagnostic ou lors del’initiation du traitem<strong>en</strong>t de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, pour id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong> sous-type viral. Il existediffér<strong>en</strong>ts sites pour réaliser ces analyses comme www.hiv.lanl.gov ou www.ncbi.gov. Dansl’état actuel <strong>des</strong> données épidémiologiques françaises, il est recommandé de déterminer <strong>le</strong>sous-type de VIH-1, <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t chez <strong>des</strong> sujets originaires d’Afrique de l’Ouest.La mesure de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> <strong>des</strong> VIH-1 de sous-types non-B du groupe M <strong>par</strong> <strong>le</strong>stechniques usuel<strong>le</strong>s est généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t fiab<strong>le</strong>. Des cas de discordance <strong>en</strong>tre la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>et la situation clinique et/ou immunologique sont toutefois observés (<strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> basse ou indétectab<strong>le</strong> <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t, associée à un taux de lymphocytesCD4 bas). Il est alors recommandé de contrô<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s résultats <strong>par</strong> une autre technique de<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>.Histoire naturel<strong>le</strong>L’impact <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts sous-types sur l’évolution de la maladie, <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>tantirétroviral, a été évalué dans plusieurs étu<strong>des</strong> avec <strong>des</strong> résultats discordants [1, 2, 23, 30,31, 35, 44]. L’évolution de l’infection chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant <strong>des</strong> sous-types différ<strong>en</strong>ts estrarem<strong>en</strong>t com<strong>par</strong>ée. Par ail<strong>le</strong>urs, au-delà <strong>des</strong> sous-types, <strong>le</strong>s groupes com<strong>par</strong>és ont très souv<strong>en</strong>t<strong>des</strong> caractéristiques sociodémographiques, cliniques, immunologiques et virologiquesdiffér<strong>en</strong>tes. Malgré ces limites, l’évolution de la maladie ne semb<strong>le</strong> pas différ<strong>en</strong>te chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 CRF02-AG (sous-type non-B <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t mis <strong>en</strong> évid<strong>en</strong>cedans <strong>le</strong>s pays d’Afrique de l’Ouest) et chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> d’autres sous-types non-B [32]. En revanche, une évolution plus rapide de la maladie chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong>un sous-type D ou <strong>des</strong> virus recombinants incluant <strong>le</strong> sous-type D a été récemm<strong>en</strong>t rapportée.Vasan et al., dans une étude m<strong>en</strong>ée <strong>en</strong> Tanzanie chez 428 femmes non traitées, ont montréque <strong>le</strong> délai de surv<strong>en</strong>ue d’un événem<strong>en</strong>t OMS de classe 4 et du décès était respectivem<strong>en</strong>t3,3 et 2,5 fois plus court chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un sous-type D que chez ceux infectés286 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Traitem<strong>en</strong>t<strong>par</strong> un sous-type A [44]. La chute <strong>des</strong> lymphocytes CD4 était éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plus rapide chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> sous-type D. Lay<strong>en</strong>decker et al. ont montré, dans une populationougandaise, une évolution plus rapide vers <strong>le</strong> décès <strong>par</strong>mi 340 cas incid<strong>en</strong>ts d’infection <strong>par</strong>un virus de sous-type D (8 p. 100 de décès à 3 ans) ou <strong>par</strong> un virus recombinant comportant<strong>le</strong> sous-type D (11 p. 100 de décès à 3 ans) que chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un virus <strong>des</strong>ous-type A (pas de décès à 3 ans) [35]. Dans ce travail, la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> médiane <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsà l’inclusion n’était toutefois pas significativem<strong>en</strong>t différ<strong>en</strong>te selon <strong>le</strong>s sous-types viraux. L’une<strong>des</strong> hypothèses de l’évolution plus rapide vers <strong>le</strong> décès <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> sous-typeD est <strong>le</strong> doub<strong>le</strong> tropisme CCR5 et CXCR4 de ce virus versus un tropisme préfér<strong>en</strong>tiel CCR5<strong>des</strong> virus de sous-type A.Il est donc recommandé de rapprocher la surveillance clinique et immunovirologiquechez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un VIH-1 du sous-type D.Les VIH-1 du groupe M non-B sont s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s in vitro à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> antirétrovirauxactuels, y compris aux inhibiteurs de fusion [45]. Les indications et <strong>le</strong> choix du traitem<strong>en</strong>tsont id<strong>en</strong>tiques à ceux recommandés pour <strong>le</strong>s VIH-1 de sous-type B.La réponse clinique, immunologique et virologique aux traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux selon <strong>le</strong>ssous-types viraux a été évaluée dans plusieurs étu<strong>des</strong> au stade de primo-infection [11] oud’infection chronique [5, 9, 16, 22]. La plu<strong>par</strong>t de ces étu<strong>des</strong> sont concordantes et montr<strong>en</strong>t<strong>des</strong> résultats com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong>s pour <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>des</strong> VIH-1 de sous-type B ou non-B,notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> termes de proportion de pati<strong>en</strong>ts atteignant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> après24 et/ou 48 semaines de traitem<strong>en</strong>t. De même, <strong>le</strong> délai pour atteindre une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong>après un premier traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est similaire. Certains auteurs soulèv<strong>en</strong>tl’hypothèse d’une augm<strong>en</strong>tation plus l<strong>en</strong>te <strong>des</strong> lymphocytes CD4 sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviralchez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un virus de sous-type non-B, et surtout de sous-type A, <strong>par</strong> rapportaux pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>des</strong> sous-types B [16]. D’une manière généra<strong>le</strong>, <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> ayantcom<strong>par</strong>é l’efficacité du traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> fonction du sous-type viral souffr<strong>en</strong>t <strong>des</strong> mêmes limitesque cel<strong>le</strong>s qui ont com<strong>par</strong>é l’évolution de la maladie <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> sous-types viraux. Cesétu<strong>des</strong>, souv<strong>en</strong>t m<strong>en</strong>ées dans <strong>le</strong>s pays du Nord, com<strong>par</strong><strong>en</strong>t notamm<strong>en</strong>t l’efficacité <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>tschez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés avec un virus de sous-type B à cel<strong>le</strong> observée chez l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong><strong>des</strong> sujets infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong>s sous-types non-B, et non pas à chaque sous-type <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier (car<strong>le</strong>s effectifs correspondants à chaque sous-type sont <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t insuffisants).Il faut, <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs, noter que <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> m<strong>en</strong>ées depuis quelques années dans <strong>le</strong>s paysdu Sud montr<strong>en</strong>t une réponse com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> au traitem<strong>en</strong>t antirétroviral <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts vivantavec <strong>le</strong> VIH dans ces pays <strong>par</strong> rapport à cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts vivant avec <strong>le</strong> VIH dans <strong>le</strong>s paysdu Nord [12, 29, 33, 34]. Sachant que <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts vivant dans <strong>le</strong>s pays du Sud sont <strong>le</strong> plussouv<strong>en</strong>t infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong>s sous-types viraux non-B, c’est un argum<strong>en</strong>t indirect <strong>en</strong> faveur del’abs<strong>en</strong>ce de différ<strong>en</strong>ce de réponse au traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> sous-types du VIH-1.Les aspects concernant <strong>le</strong> risque de développem<strong>en</strong>t d’une résistance aux antirétrovirauxsont abordés dans <strong>le</strong> chapitre 9.Transmission mère-<strong>en</strong>fant du VIH-1Les premières étu<strong>des</strong> ont rapporté un risque é<strong>le</strong>vé de transmission de certains VIH-1de sous-types non-B de la mère à l’<strong>en</strong>fant. Cep<strong>en</strong>dant, il faut souligner que ces étu<strong>des</strong>,depuis controversées, avai<strong>en</strong>t inclus peu de pati<strong>en</strong>ts et ne pr<strong>en</strong>ai<strong>en</strong>t pas toujours <strong>en</strong> compte<strong>le</strong>s facteurs de confusion ayant un impact pot<strong>en</strong>tiel sur <strong>le</strong> risque de transmission [20, 40,43]. Parmi <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong> de tail<strong>le</strong> plus importante, une étude réc<strong>en</strong>te, m<strong>en</strong>ée au K<strong>en</strong>ya, amontré un risque de transmission plus é<strong>le</strong>vé pour <strong>le</strong>s femmes infectées <strong>par</strong> un virus <strong>des</strong>ous-type D ou <strong>par</strong> un virus recombinant A/D [48]. Toutefois, cette différ<strong>en</strong>ce n’a pas étéINFECTIONS PAR LES VIH-1 SOUS-TYPES NON-B, LES VIH-1 GROUPE O ET LES VIH-2 287
etrouvée dans l’essai HIVNET 012 m<strong>en</strong>é <strong>en</strong> Ouganda, dans <strong>le</strong>quel <strong>le</strong> seul facteur associéà un risque de transmission plus é<strong>le</strong>vé était la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> maternel<strong>le</strong>. Concernant l’impactdu sous-type viral sur <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t de la transmission, R<strong>en</strong>jufi et al. ont montré l’associationdu sous-type C à un risque de transmission in utero plus important [41]. Le sous-type viralC a <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs été associé à une excrétion vira<strong>le</strong> plus importante dans <strong>le</strong>s sécrétions vagina<strong>le</strong>s(RR : 3/virus A ou D) [28] et à une utilisation préfér<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> du co-récepteur CCR5 [38,39]. L’influ<strong>en</strong>ce du sous-type viral sur <strong>le</strong> risque de transmission n’est donc pas clairem<strong>en</strong>tétablie et d’autres travaux sont nécessaires, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier dans <strong>le</strong>s pays où de nombreuxsous-types ou formes recombinantes co-circul<strong>en</strong>t.La névirapine monodose est <strong>en</strong>core utilisée dans <strong>le</strong> cadre de la prév<strong>en</strong>tion de la transmissionmère-<strong>en</strong>fant dans certains pays du Sud et l’une <strong>des</strong> questions qui rest<strong>en</strong>t poséesest cel<strong>le</strong> de l’influ<strong>en</strong>ce du sous-type viral sur <strong>le</strong> risque de sé<strong>le</strong>ction de virus résistants à lanévirapine. Dans l’étude HIVNET 012, la fréqu<strong>en</strong>ce de virus résistants était plus é<strong>le</strong>véechez <strong>le</strong>s femmes infectées <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus de sous-type D que chez cel<strong>le</strong>s infectées <strong>par</strong> <strong>des</strong>virus de sous type-A (35,7 versus 19 p. 100) [20]. Une étude plus réc<strong>en</strong>te m<strong>en</strong>ée au Malawirévè<strong>le</strong> une fréqu<strong>en</strong>ce <strong>en</strong>core plus é<strong>le</strong>vée de virus résistants chez <strong>le</strong>s femmes infectées <strong>par</strong><strong>des</strong> virus de sous-type C, com<strong>par</strong>ées aux femmes infectées <strong>par</strong> <strong>des</strong> virus de sous-type Dou A (69 versus 36 versus 19 p. 100) [21].INFECTIONS PAR LE VIH-1 GROUPE OÉpidémiologieOn estime à plus de 25 000 <strong>le</strong> nombre de pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 groupe O vivantau Cameroun. Il n’y a, ce jour, pas d’explication à la diffusion limitée <strong>des</strong> VIH-1 groupe O<strong>par</strong> rapport à cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> VIH-1 du groupe M, alors que l’histoire naturel<strong>le</strong> de l’infection <strong>par</strong>aîttrès proche, si ce n’est id<strong>en</strong>tique. Par ail<strong>le</strong>urs, <strong>le</strong>s VIH-1 groupe O prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une grandediversité génétique.À ce jour, une c<strong>en</strong>taine de pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> ce variant ont été id<strong>en</strong>tifiés <strong>en</strong> France.Parmi <strong>le</strong>s 5 845 infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 découvertes et notifiées de 2003 à 2005, neuf infections<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 groupe O et deux co-infections O + M méconnues ont été id<strong>en</strong>tifiées (soitune préval<strong>en</strong>ce de 0,2 p. 100 infection impliquant <strong>le</strong> groupe O) ; el<strong>le</strong>s restai<strong>en</strong>t très liées àla zone d’<strong>en</strong>démie (Cameroun).Diagnostic et suivi virologiquesL’usage obligatoire <strong>en</strong> France de deux tests de dépistage différ<strong>en</strong>ts et l’amélioration <strong>des</strong>trousses de détection <strong>des</strong> anticorps anti-VIH ont r<strong>en</strong>du très faib<strong>le</strong> <strong>le</strong> risque d’échec de dépistagesérologique d’une infection <strong>par</strong> un VIH-1 groupe O [49].Le diagnostic différ<strong>en</strong>tiel <strong>des</strong> infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 groupe O se fait <strong>par</strong> sérotypie dans<strong>des</strong> laboratoires spécialisés. La très grande diversité génétique de ce groupe peut <strong>par</strong>foisnécessiter de faire appel aux techniques de biologie moléculaire pour confirmer l’infection.En pratique, un sérotypage VIH-1 groupe O est recommandé pour <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts originairesde zones d’<strong>en</strong>démie (ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t au Cameroun) et pour <strong>le</strong>urs <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires. Demême, ce sérotypage est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t recommandé <strong>en</strong> cas de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> <strong>en</strong>l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t, <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t si <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4 est bas.La mesure de l’ARN plasmatique <strong>des</strong> VIH-1 groupe O n’est pas possib<strong>le</strong> avec la plu<strong>par</strong>t<strong>des</strong> tests commerciaux. El<strong>le</strong> nécessite, de même que la recherche d’ADN, de faire appelà <strong>des</strong> laboratoires spécialisés utilisant <strong>des</strong> techniques spécifiques [25].288 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Traitem<strong>en</strong>tEn pratique, et malgré <strong>le</strong> petit nombre de données disponib<strong>le</strong>s, il semb<strong>le</strong> que <strong>le</strong>s indicationsthérapeutiques soi<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s mêmes que pour l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>s sous-types B du VIH-1.Aucun algorithme d’interprétation <strong>des</strong> mutations de résistance n’est validé pour <strong>le</strong>s VIH-1groupe O <strong>en</strong> cas d’échec thérapeutique.Les VIH-1 groupe O sont naturel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t résistants aux INNTI, <strong>en</strong> raison de la grandefréqu<strong>en</strong>ce de la mutation 181C [18]. Les INNTI ne doiv<strong>en</strong>t donc pas être utilisés dans cesinfections. Le polymorphisme du gène de la protéase de ces virus est très important, sansque l’on <strong>en</strong> connaisse l’impact sur la réponse aux IP. La s<strong>en</strong>sibilité <strong>des</strong> VIH-1 groupe O àl’<strong>en</strong>fuvirtide n’est pas connue.Transmission mère-<strong>en</strong>fant du VIH-1 groupe OPlusieurs cas de transmission mère-<strong>en</strong>fant ont été rapportés <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de prophylaxieantirétrovira<strong>le</strong>. Du fait d’une pathologie relativem<strong>en</strong>t similaire à cel<strong>le</strong> observée pour<strong>le</strong>s VIH-1 groupe M, <strong>le</strong>s mêmes recommandations doiv<strong>en</strong>t être appliquées <strong>en</strong> cas de grossessechez une femme infectée <strong>par</strong> un VIH-1 groupe O.INFECTIONS PAR LE VIH-2ÉpidémiologieL’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 concerne majoritairem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts originaires d’Afrique del’Ouest et c<strong>en</strong>tra<strong>le</strong>, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier de Côte d’Ivoire, du Mali, de Guinée-Bissau, du BurkinaFaso, mais aussi d’Angola et du Mozambique. Le Portugal dénombre, comme la France,un grand nombre de cas <strong>en</strong> raison de ses échanges historiques avec <strong>des</strong> pays de fortepréval<strong>en</strong>ce. Sept sous-types du VIH-2 ont été répertoriés à ce jour (de A à H), A et B représ<strong>en</strong>tant<strong>le</strong>s sous-types majoritaires.Parmi <strong>le</strong>s nouveaux diagnostics d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH notifiés <strong>en</strong> France de 2003 à 2005,la proportion de VIH-2 était de 1,9 p. 100, dont 0,3 p. 100 co-infection VIH-1/VIH-2. La trèsgrande majorité <strong>des</strong> infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 étai<strong>en</strong>t associées à une transmission hétérosexuel<strong>le</strong>et à un li<strong>en</strong> épidémiologique avec l’Afrique de l’Ouest.D’après la base de données de la FHDH (anci<strong>en</strong>nem<strong>en</strong>t DMI-2), l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2concerne un faib<strong>le</strong> nombre de pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> France (444 pati<strong>en</strong>ts répertoriés au total au2 e semestre 2002)La cohorte multic<strong>en</strong>trique française ANRS C05 VIH-2 regroupe depuis 1994 la majorité<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts adultes vivants suivis <strong>en</strong> France (589 pati<strong>en</strong>ts, dont 50 inclus <strong>en</strong> 2005) [37].Diagnostic et suivi virologiquesLes tests sérologiques réalisés <strong>en</strong> France permett<strong>en</strong>t la différ<strong>en</strong>ciation <strong>en</strong>tre une infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 et une infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2, indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> à une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> spécifique. Iln’existe pas, comme pour <strong>le</strong> VIH-1, de techniques commercialisées de mesure de la <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> plasmatique du VIH-2.La quantification de l’ARN VIH-2 plasmatique a été mise au point <strong>par</strong> une technique dePCR <strong>en</strong> temps réel (seuil de s<strong>en</strong>sibilité de 100 copies/ml) : cette technique n’est disponib<strong>le</strong>que dans quelques laboratoires de virologie spécialisés, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier dans <strong>le</strong> cadre del’étude de cohorte ANRS C05 VIH-2 [14].INFECTIONS PAR LES VIH-1 SOUS-TYPES NON-B, LES VIH-1 GROUPE O ET LES VIH-2 289
Moins de 50 p. 100 <strong>en</strong>viron <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts de la cohorte VIH-2 prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> plasmatique détectab<strong>le</strong> à l’inclusion ; la va<strong>le</strong>ur médiane est de l’ordre de 3 log 10copies/ml, soit 1 000 copies/ml) seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t ; l’interprétation de la va<strong>le</strong>ur de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>du VIH-2 est donc bi<strong>en</strong> différ<strong>en</strong>te de cel<strong>le</strong> du VIH-1.En termes de suivi, il est recommandé de mesurer l’ARN VIH-2 plasmatique, si possib<strong>le</strong>au début de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, puis tous <strong>le</strong>s 6 mois chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts asymptomatiquesnon traités. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités, la mesure sera faite un mois, puis 3 mois après l’initiationou <strong>le</strong> changem<strong>en</strong>t d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, puis tous <strong>le</strong>s 3 mois, afin de vérifierl’indétectabilité ou la réduction de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>. Cel<strong>le</strong>-ci doit éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être mesurée <strong>en</strong>début et <strong>en</strong> cours de grossesse.Histoire naturel<strong>le</strong>En l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral, <strong>le</strong> pot<strong>en</strong>tiel évolutif de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 estplus l<strong>en</strong>t que celui du VIH-1, probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> raison d’une réplication vira<strong>le</strong> moins importante.De même, <strong>le</strong> risque de transmission du VIH-2 est plus faib<strong>le</strong> que celui du VIH-1, quece soit <strong>par</strong> voie sexuel<strong>le</strong> ou <strong>par</strong> voie maternofœta<strong>le</strong>.L’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 est donc considérée comme de meil<strong>le</strong>ur pronostic. Les marqueursprédictifs de progression sont <strong>le</strong>s signes cliniques, <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4et la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique [4, 26, 27, 37]. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts inclus dans la cohortefrançaise VIH-2, la probabilité de développer un Sida est de 5 p. 100 à 3 ans ; <strong>le</strong>s marqueursassociés à une évolutivité clinique sont : l’âge supérieur à 40 ans, l’exist<strong>en</strong>ce <strong>des</strong>ymptômes du groupe B du CDC, une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> du VIH-2 plasmatique détectab<strong>le</strong>, unnombre de CD4 inférieur à 200/mm 3 [37].Cep<strong>en</strong>dant, toutes <strong>le</strong>s manifestations cliniques observées au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH-1 ont été rapportées au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 : primo-infection, infectionsopportunistes et néoplasies.Traitem<strong>en</strong>t antiviralLes choix thérapeutiques sont moindres que pour l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1. Les INNTI etl’<strong>en</strong>fuvirtide ne doiv<strong>en</strong>t pas être utilisés <strong>en</strong> raison d’une résistance naturel<strong>le</strong> <strong>des</strong> VIH-2. Lesquelques étu<strong>des</strong> de s<strong>en</strong>sibilité phénotypique disponib<strong>le</strong>s à ce jour montr<strong>en</strong>t une moindres<strong>en</strong>sibilité du VIH-2 in vitro à l’amprénavir, et peut-être aussi au tipranavir et à l’atazanavir[50].Indication et choix du traitem<strong>en</strong>tL’initiation d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral est recommandée, comme chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1, <strong>en</strong> cas de signes cliniques du groupe B, de diagnostic de pathologieindicative de SIDA et si <strong>le</strong> nombre de lymphocytes CD4 est inférieur à 350/mm 3 .En l’abs<strong>en</strong>ce de ces critères, si l’ARN VIH-2 plasmatique est détectab<strong>le</strong>, il est recommandéde faire une surveillance clinique et immunologique trimestriel<strong>le</strong>. Une va<strong>le</strong>ur d’ARNVIH-2 supérieure à 1 000 copies/ml est à considérer comme très é<strong>le</strong>vée et prédictive d’unrisque évolutif clinique. El<strong>le</strong> doit faire discuter l’initiation d’un traitem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte,comme au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1, de l’évolution <strong>des</strong> lymphocytes CD4, <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>tlorsque <strong>le</strong>ur taux est inférieur à 350/mm 3 .La majorité <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 sont traités <strong>par</strong> un IP/r et deux INTI.Réponse au traitem<strong>en</strong>tLes données recueillies chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> trithérapie (trois INTI ou deux INTI+ un IP) dans la cohorte ANRS VIH-2 montr<strong>en</strong>t que, si la réponse virologique est excell<strong>en</strong>te290 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
(CV indétectab<strong>le</strong> à 3 mois) et durab<strong>le</strong>, la réponse immunologique est moins importante quecel<strong>le</strong> observée chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités pour une infection <strong>par</strong> VIH-1. Ainsi, <strong>le</strong> gain de lymphocytesCD4 observé est <strong>en</strong> médiane de 50/mm 3 à 6 et 12 mois [36].Les effets indésirab<strong>le</strong>s <strong>des</strong> antirétroviraux sembl<strong>en</strong>t id<strong>en</strong>tiques à ceux décrits dansl’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> termes d’anomalies métaboliques et de syndromeslipodystrophiques. Cela peut poser <strong>des</strong> difficultés dans la mesure où l’é<strong>par</strong>gne <strong>des</strong> IP n’estpas possib<strong>le</strong> (pas de substitution possib<strong>le</strong> avec un INNTI).Résistance du VIH-2 aux antirétrovirauxPeu de données concernant la résistance aux antirétroviraux chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 sont disponib<strong>le</strong>s à ce jour, du fait de la très faib<strong>le</strong> préval<strong>en</strong>ce de ce virus dans<strong>le</strong> monde. Ces étu<strong>des</strong> port<strong>en</strong>t sur un nombre limité de pati<strong>en</strong>ts et suggèr<strong>en</strong>t que la résistanceaux antirétroviraux pourrait emprunter <strong>des</strong> voies différ<strong>en</strong>tes de cel<strong>le</strong>s du VIH-1.Résistance génotypique aux IP [13, 42]Il existe <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ces importantes, <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> VIH-1 et <strong>le</strong> VIH-2, dans <strong>le</strong> polymorphismedu gène de la protéase. En effet, <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>ces <strong>en</strong> aci<strong>des</strong> aminés <strong>en</strong>tre la protéase <strong>des</strong>deux virus concern<strong>en</strong>t 55 positions sur <strong>le</strong>s 99 que compr<strong>en</strong>d la protéase. Douze positionsconcern<strong>en</strong>t <strong>des</strong> codons qui sont associés à la résistance dans <strong>le</strong> VIH-1. La caractérisation<strong>des</strong> profils de mutations associées à la résistance acquise aux IP a montré que <strong>le</strong>s mutationssé<strong>le</strong>ctionnées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 ap<strong>par</strong>aissai<strong>en</strong>t aux mêmes positions que cel<strong>le</strong>s sé<strong>le</strong>ctionnées<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1, mais avec une fréqu<strong>en</strong>ce importante <strong>des</strong> mutations aux codons 82 et90. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> une seconde ligne d’IP, la mutation I84V a éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t étéretrouvée. Des substitutions d’aci<strong>des</strong> aminés à <strong>des</strong> positions qui ne sont pas décrites pourêtre associées à la résistance de VIH-1 ont été observées. Les effets de ces mutationsdoiv<strong>en</strong>t être évalués <strong>par</strong> <strong>des</strong> expéri<strong>en</strong>ces de sé<strong>le</strong>ction in vitro, ainsi que <strong>par</strong> l’étude de las<strong>en</strong>sibilité phénotypique <strong>des</strong> souches vira<strong>le</strong>s prés<strong>en</strong>tant ces mutationsRésistance génotypique aux INTILa mutation au codon 151 (Q151M), associée <strong>en</strong> cas d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 à unerésistance croisée à tous <strong>le</strong>s INTI, a été observée avec une fréqu<strong>en</strong>ce <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>té<strong>le</strong>vée, de l’ordre de 26 p. 100, <strong>en</strong> cas d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 [19]. En revanche, la mutationau codon 215, très fréquemm<strong>en</strong>t sé<strong>le</strong>ctionnée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s souches VIH-1 chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités<strong>par</strong> <strong>des</strong> analogues de la thymidine, est détectée avec une fréqu<strong>en</strong>ce de 15 p. 100 chez<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2, suggérant fortem<strong>en</strong>t un mécanisme de résistance différ<strong>en</strong>tpour cette classe de médicam<strong>en</strong>ts.Transmission mère-<strong>en</strong>fant du VIH-2La prév<strong>en</strong>tion de la transmission mère-<strong>en</strong>fant suit <strong>le</strong>s mêmes principes et <strong>le</strong>s mêmesrecommandations que pour <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1. Les INNTI ne doiv<strong>en</strong>t pas être utilisés(voir Chapitre 6).INFECTIONS PAR LES VIH-1 SOUS-TYPES NON-B, LES VIH-1 GROUPE O ET LES VIH-2 291
Points forts• Les infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 du groupe M non-B :– sont <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tation et représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t 47,8 p. 100 <strong>des</strong> nouveaux diagnosticsd’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH notifiés de 2003 à 2005, dont <strong>en</strong>viron la moitié de variantsap<strong>par</strong><strong>en</strong>tés à la forme CRF02-AG (prédominante <strong>en</strong> Afrique de l’Ouest) ;– <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 de sous-type D sembl<strong>en</strong>t progresser plus rapidem<strong>en</strong>tvers <strong>le</strong> décès ;– sont s<strong>en</strong>sib<strong>le</strong>s in vitro à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> antirétroviraux utilisés actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, ycompris <strong>le</strong>s inhibiteurs de fusion ;– sembl<strong>en</strong>t répondre au traitem<strong>en</strong>t, comme <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> sous-type B.• Les infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 du groupe O :– sont rares (0,2 p. 100 <strong>des</strong> découvertes de séropositivité notifiées de 2003 à2005), retrouvées ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts – ou <strong>le</strong>urs <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires – originairesdu Cameroun ;– ne peuv<strong>en</strong>t être suivies <strong>par</strong> la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> tests commerciaux de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>du VIH-1. Il faut p<strong>en</strong>ser au groupe O lorsque la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est indétectab<strong>le</strong> ou <strong>en</strong>cas de discordance immunovirologique chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts non traités ;– ne peuv<strong>en</strong>t être traitées <strong>par</strong> INNTI <strong>en</strong> raison d’une résistance naturel<strong>le</strong> ;– relèv<strong>en</strong>t <strong>des</strong> mêmes indications thérapeutiques que <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> soustypeB du VIH-1.• Les infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 :– représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t 1,9 p. 100 <strong>des</strong> découvertes de séropositivité notifiées de 2003 à2005, dont la majorité est liée à l’Afrique de l’Ouest ;– ont une évolution naturel<strong>le</strong> plus l<strong>en</strong>te que cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1. La transmissionsexuel<strong>le</strong> et maternofœta<strong>le</strong> est moins fréqu<strong>en</strong>te ;– ne peuv<strong>en</strong>t être suivies que <strong>par</strong> <strong>des</strong> techniques spécifiques de <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>du VIH-2 disponib<strong>le</strong>s dans quelques laboratoires de virologie spécialisés, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulierdans <strong>le</strong> cadre de l’étude de cohorte ANRS C05 VIH-2. Moins de 50 p. 100<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ont une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique détectab<strong>le</strong> (> 100 copies/ml), dontla va<strong>le</strong>ur médiane est de l’ordre de 1 000 copies/ml ;– ne peuv<strong>en</strong>t être traitées <strong>par</strong> INNTI ni <strong>par</strong> <strong>en</strong>fuvirtide, <strong>en</strong> raison d’une résistanc<strong>en</strong>aturel<strong>le</strong>. La s<strong>en</strong>sibilité à l’amprénavir, au tipranavir et à l’atazanavir semb<strong>le</strong>éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t diminuée ;– ont une évolution <strong>des</strong> CD4 sous traitem<strong>en</strong>t efficace moindre que cel<strong>le</strong> <strong>des</strong>infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1.Le groupe d’experts recommande :• <strong>en</strong> ce qui concerne <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 du groupe M de sous-types non-B :– d’id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s sous-types <strong>des</strong> virus du groupe M lors de la réalisation du premiertest génotypique de résistance (AIII) ;– de surveil<strong>le</strong>r att<strong>en</strong>tivem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> sous-type D, compte t<strong>en</strong>ude l’évolution rapide de l’infection (AII) ;– d’appliquer aux pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> un sous-type non-B <strong>le</strong>s modalités de prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong>, <strong>le</strong>s indications et <strong>le</strong> choix du traitem<strong>en</strong>t recommandés pour <strong>le</strong> soustypeB (AI) ;– d’évaluer la réponse thérapeutique chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>des</strong> sous-typesnon-B dans <strong>le</strong> cadre d’essais cliniques (BIII) ;292 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
• <strong>en</strong> ce qui concerne <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-1 de groupe O :– de rechercher <strong>par</strong> sérotypage une infection <strong>par</strong> un virus VIH-1 du groupeO lorsqu’existe une discordance immunovirologique (taux de lymphocytesCD4 bas et <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> faib<strong>le</strong> ou indétectab<strong>le</strong> <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t),d’autant que <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t ou son <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire est originaire duCameroun (AIIa) ;– de ne pas prescrire d’INNTI (AIa) ;• <strong>en</strong> ce qui concerne <strong>le</strong>s infections <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH-2 :– chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts asymptomatiques non traités, de contrô<strong>le</strong>r la <strong>charge</strong>vira<strong>le</strong> plasmatique tous <strong>le</strong>s 6 mois si el<strong>le</strong> est indétectab<strong>le</strong> et tous <strong>le</strong>s trimestressi el<strong>le</strong> est détectab<strong>le</strong> (AIII) ;– d’<strong>en</strong>visager <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t antirétroviral dès que la lymphopénie CD4approche 350/mm 3 , surtout si la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> est supérieure à 1 000copies/ml (AIIa), <strong>en</strong> sachant que la réponse immunologique peut êtreplus faib<strong>le</strong> (AIII) ;– de ne pas prescrire d’INNTI et d’<strong>en</strong>fuvirtide (AIa) et d’utiliser avec prud<strong>en</strong>ce<strong>le</strong> fosamprénavir, l’atazanavir et <strong>le</strong> tipranavir (s<strong>en</strong>sibilité possib<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tréduite) (BIIIb).BIBLIOGRAPHIE01. ALAEUS A. Significance of HIV-1 g<strong>en</strong>etic subtypes. Scand J Infect Dis, 2000, 32 : 455-463.02. AMORNKUL PN, TANSUPHASAWADIKUL S, LIMPAKARNJANARAT K et al. Clinical disease associated withHIV-1 subtype B’ and E infection among 2104 pati<strong>en</strong>ts in Thailand. AIDS, 1999, 13 :1963-1969.03. ANAES. Stratégies du diagnostic biologique de l’infection due au VIH chez <strong>le</strong>s sujets âgés deplus de 18 mois (à l’exclusion du dépistage sur <strong>le</strong>s dons de sang et chez <strong>le</strong>s donneurs d’organeou de tissus). Recommandations pour la pratique clinique, 2000.04. ARIYOSHI K, JAFFAR S, ALABI AS et al. Plasma RNA viral load predicts the rate of CD4 T celldecline and death in HIV-2-infected pati<strong>en</strong>ts in West Africa. AIDS, 2000, 14 : 339-344.05. ATLAS A, GRANATH F, LINDSTROM A et al. Impact of HIV type 1 g<strong>en</strong>etic subtype on the outcome ofantiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses, 2005, 21 : 221-227.06. BARIN F. Personnal communication, 2006.07. BARIN F, MEYER L, LANCAR R et al. Developm<strong>en</strong>t and validation of an immunoassay for id<strong>en</strong>tificationof rec<strong>en</strong>t human immunodefici<strong>en</strong>cy virus type 1 infections and its use on dried serum spots.J Clin Microbiol, 2005, 43 : 4441-4447.08. BARIN F, PLANTIER JC, BRAND D et al. Human immunodefici<strong>en</strong>cy virus serotyping on dried serumspots as a scre<strong>en</strong>ing tool for the surveillance of the AIDS epidemic. J Med Virol, 2006, 78 : S13-S18.09. BOCKET L, CHERET A, DEUFFIC-BURBAN S et al. Impact of human immunodefici<strong>en</strong>cy virus type 1subtype on first-line antiretroviral therapy effectiv<strong>en</strong>ess. Antivir Ther, 2005, 10 : 247-254.10. CHAIX ML, DESCAMPS D, HARZIC M et al. Stab<strong>le</strong> preval<strong>en</strong>ce of g<strong>en</strong>otypic drug resistance mutationsbut increase in non-B virus among pati<strong>en</strong>ts with primary HIV-1 infection in France. AIDS, 2003,17 : 2635-2643.11. CHAIX ML, DEVEAU C, GOUJARD C et al. Increase of the HIV-1 non-B subtypes frequ<strong>en</strong>cy and responseto HAART in pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong>rol<strong>le</strong>d in the Fr<strong>en</strong>ch primo cohort study and treated at the time ofprimary infection. 13 th CROI, D<strong>en</strong>ver, Colorado, 2006, abstract 397.12. COETZEE D, HILDEBRAND K, BOULLE A et al. Outcomes after two years of providing antiretroviraltreatm<strong>en</strong>t in Khayelitsha, South Africa. AIDS, 2004, 18 : 887-895.13. DAMOND F, BRUN-VEZINET F, MATHERON S et al. Polymorphism of the human immunodefici<strong>en</strong>cyvirus type 2 (HIV-2) protease g<strong>en</strong>e and se<strong>le</strong>ction of drug resistance mutations in HIV-2-infectedpati<strong>en</strong>ts treated with protease inhibitors. J Clin Microbiol, 2005, 43 : 484-487.INFECTIONS PAR LES VIH-1 SOUS-TYPES NON-B, LES VIH-1 GROUPE O ET LES VIH-2 293
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15Immunothérapiede l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHL’objectif <strong>des</strong> stratégies d’immunothérapie de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, comme l’utilisationde cytokines, de vaccins thérapeutiques ou d’immunomodulateurs, est d’interv<strong>en</strong>ir sur larégulation de l’homéostasie lymphocytaire et/ou d’améliorer <strong>le</strong> contrô<strong>le</strong> de la réplicationvira<strong>le</strong> <strong>en</strong> association, ou après l’arrêt, <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antiviraux.Au cours <strong>des</strong> deux dernières années, plusieurs essais de phase II d’utilisation del’inter<strong>le</strong>ukine 2 (IL-2) ont été conduit, et <strong>le</strong>s recrutem<strong>en</strong>ts <strong>des</strong> essais internationaux dephase III (ANRS 101 ESPRIT ; ANRS 122 SILCAAT) ont été achevés. En France, l’utilisationde l’IL-2 dans <strong>le</strong> cadre de l’ATU s’est amplifiée. Des données importantes sur <strong>le</strong>s mécanismesd’action de l’IL-2 ont été obt<strong>en</strong>ues. À côté de l’IL-2, <strong>le</strong>s premiers essais de phase Id’évaluation de la tolérance de l’IL-7 ont débuté <strong>en</strong> France et aux États-Unis. Les résultatsd’essais d’immunisation thérapeutique chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> antirétroviraux précocem<strong>en</strong>tou à la phase chronique de l’infection ont été rapportés. Les résultats <strong>en</strong>courageantsobt<strong>en</strong>us, qui rest<strong>en</strong>t à confirmer, permett<strong>en</strong>t d’id<strong>en</strong>tifier <strong>le</strong>s stratégies vaccina<strong>le</strong>sprometteuses et <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts qui pourrai<strong>en</strong>t <strong>en</strong> bénéficier lors <strong>des</strong> futurs essais. Les résultats<strong>des</strong> essais d’interféron α associé à <strong>des</strong> interruptions thérapeutiques programmées (essaisINTERPRIM et INTERVAC) sont <strong>en</strong> cours d’analyse.IMMUNOTHÉRAPIE NON SPÉCIFIQUEInter<strong>le</strong>ukine 2Données disponib<strong>le</strong>sPlusieurs essais de phase II ont démontré la capacité de l’IL-2 à augm<strong>en</strong>ter <strong>le</strong>s lymphocytesCD4 à <strong>des</strong> taux plus é<strong>le</strong>vés que ceux obt<strong>en</strong>us <strong>par</strong> <strong>le</strong>s antiviraux [1, 2]. Lameil<strong>le</strong>ure efficacité est obt<strong>en</strong>ue avec <strong>des</strong> cures répétées (espacées de 6-8 semaines), de5 jours, avec <strong>des</strong> doses de 4,5 ou 7,5 MUI administrées deux fois <strong>par</strong> jour <strong>par</strong> voie souscutanée.La réc<strong>en</strong>te méta-analyse de plusieurs essais confirme l’effet dose-dép<strong>en</strong>dant del’IL-2 administrée [3]. L’augm<strong>en</strong>tation moy<strong>en</strong>ne <strong>des</strong> lymphocytes CD4 est d’<strong>en</strong>viron 70,340 et 600 cellu<strong>le</strong>s après trois cyc<strong>le</strong>s d’IL-2 aux doses de 1,5, 4,5 et 7,5 MUI [3]. L’effetde l’IL-2 a été démontré chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4 supérieurà 200/mm 3 [4], mais éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4abaissé avec une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> contrôlée [5] ou non [6]. Chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un tauxde lymphocytes CD4 abaissé (< 200/mm 3 ), <strong>le</strong> gain de lymphocytes CD4 est d’autant plusimportant que <strong>le</strong> nombre de cures administrées est é<strong>le</strong>vé [5]. En 2006, <strong>en</strong>viron 1 300pati<strong>en</strong>ts ont bénéficié de l’IL-2 dans <strong>le</strong> cadre de l’ATU, 85 p. 100 d’<strong>en</strong>tre eux ont déjà reçuau moins une cure d’IL-2. Vingt pour c<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ont interrompu <strong>le</strong>s cures d’IL-2,296 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> raison <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s. Les cures sont administrées à la posologiede 4,5 millions d’unités 2 fois <strong>par</strong> jour <strong>par</strong> voie sous-cutanée toutes <strong>le</strong>s 6 semainespour <strong>le</strong>s quatre premières cures, puis toutes <strong>le</strong>s 8 semaines pour <strong>le</strong>s suivantes. Les <strong>par</strong>amètresassociés à la réponse <strong>des</strong> lymphocytes CD4 sont <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 àl’<strong>en</strong>trée et <strong>le</strong> nombre de cures administrées (au moins 6 cures). La faib<strong>le</strong> efficacité immunologiquede l’IL-2 chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4 très bas (< 50/mm 3 )justifie, lorsque la situation clinique <strong>le</strong> permet, de débuter l’IL-2 avant qu’un déficit immunitairesévère ne s’instal<strong>le</strong>.Les effets indésirab<strong>le</strong>s sont dép<strong>en</strong>dants de la dose d’IL-2. Ils sont quasi constants,survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s 2 ou 3 derniers jours de la cure et dis<strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t 24 heures après. Ilssont prévisib<strong>le</strong>s et contrôlab<strong>le</strong>s <strong>par</strong> <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts adaptés (voir Annexe). L’informationdu pati<strong>en</strong>t avant <strong>le</strong> début <strong>des</strong> cures et <strong>le</strong> respect strict <strong>des</strong> mesures de prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong>effets indésirab<strong>le</strong>s sont <strong>le</strong>s garants de la tolérance et de la réponse à l’IL-2. Plusieursessais confirm<strong>en</strong>t l’abs<strong>en</strong>ce d’augm<strong>en</strong>tation de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH plasmatique ou dutaux d’ADN viral chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> IL-2 et antirétroviraux [4]. Enfin, L’augm<strong>en</strong>tationdu nombre de lymphocytes CD4 induite <strong>par</strong> l’IL-2 peut se maint<strong>en</strong>ir à long termeavec un faib<strong>le</strong> nombre de cures d’<strong>en</strong>treti<strong>en</strong> [7, 8].Mode d’action et rationnel <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> <strong>en</strong> coursLes données <strong>le</strong>s plus réc<strong>en</strong>tes montr<strong>en</strong>t que l’IL-2 induit une augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> lymphocytesCD4 naïfs et mémoires spécifiques <strong>des</strong> antigènes de rappel [9]. Par ail<strong>le</strong>urs, l’IL-2diminue l’activation du système immunitaire et la mise <strong>en</strong> cyc<strong>le</strong> <strong>des</strong> cellu<strong>le</strong>s CD4 induite<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH [9]. Cela contribue vraisemblab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t à réduire la <strong>des</strong>truction CD4. L’augm<strong>en</strong>tationde la survie <strong>des</strong> CD4 induite <strong>par</strong> l’IL-2 (5-10 fois <strong>par</strong> rapport à cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> CD4 <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> antirétroviraux seuls) a été démontrée in vivo [10]. Ces données constitu<strong>en</strong>t<strong>le</strong> rationnel <strong>des</strong> essais <strong>en</strong> cours. En effet, l’efficacité pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong> de l’IL-2 à maint<strong>en</strong>ir/restaurer <strong>le</strong> taux <strong>des</strong> lymphocytes CD4 est évaluée dans <strong>des</strong> essais de stratégies chez <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts aux différ<strong>en</strong>tes étapes de <strong>le</strong>ur prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> : pati<strong>en</strong>ts naïfs de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral(essai ANRS 119 Interstart) ; à la phase chronique de l’infection avant arrêt <strong>des</strong>antirétroviraux (essai ANRS 118 Iliade) ; ou <strong>en</strong> situation d’échec immunologique et/ou virologique(essai ANRS 123 Etoi<strong>le</strong>). En juin 2006, <strong>le</strong>s inclusions <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts dans ces essaisseront terminées. En dehors de ces essais, l’IL-2 est indiquée dans <strong>le</strong> cadre d’une ATUchez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> échec immunologique (CD4 < 200/mm 3 ) avec une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> inférieureà 5 000 copies/ml.À long termeLe recul de l’utilisation de cette cytokine dans l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH est de plus de 10 ans<strong>en</strong> France et de 20 ans aux États-Unis. L’abs<strong>en</strong>ce de données épidémiologiques sur latolérance clinique à long terme de l’IL-2 a conduit à la mise <strong>en</strong> place d’une cohorte (cohorteANRS C014 « Cohorte IL-2 ») afin de colliger <strong>des</strong> données rétrospectives et prospectivessur la tolérance de l’IL-2 administrée dans <strong>le</strong> cadre <strong>des</strong> essais de l’ANRS ou de l’ATU. Trèsrécemm<strong>en</strong>t, la surv<strong>en</strong>ue de lymphomes a été observée dans <strong>le</strong>s essais ANRS Interstart etEtoi<strong>le</strong>, mais pas exclusivem<strong>en</strong>t chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts recevant de l’IL-2. Ces lymphomes sontsurv<strong>en</strong>us chez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ne recevant pas de traitem<strong>en</strong>t antirétroviral ou à un stadeavancé de l’infection <strong>en</strong> échec immunovirologique. Les premières données de la « CohorteIL-2 » C014, rapportées <strong>en</strong> 2006 [11], concernant 745 pati<strong>en</strong>ts ayant reçu au moins unecure d’IL-2 dans <strong>le</strong>s essais de l’ANRS ou l’ATU et suivis <strong>en</strong> médiane 35 mois, n’ont pasmontré de risque plus é<strong>le</strong>vé de lymphome non hodgkini<strong>en</strong> chez ces pati<strong>en</strong>ts, mais plutôtune incid<strong>en</strong>ce plus faib<strong>le</strong> com<strong>par</strong>é à une population de 67 896 témoins.La relation <strong>en</strong>tre l’efficacité biologique de l’IL-2 et un bénéfice clinique <strong>en</strong> termes deprév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> événem<strong>en</strong>ts classant Sida n’a pas été démontrée à ce jour. Cette questionest posée au sein de deux essais internationaux de phase III : essai NIH/ANRS122IMMUNOTHÉRAPIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 297
SILCAAT (pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4 < 300/mm 3 et une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong>< 10 000 copies/ml) et ANRS 101 ESPRIT (pati<strong>en</strong>ts ayant un taux de lymphocytes CD4> 300/mm 3 ).Recommandations sur l’utilisation de l’IL-2 et la prév<strong>en</strong>tion<strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>sInter<strong>le</strong>ukine 7Ces recommandations sont prés<strong>en</strong>tées <strong>en</strong> annexe.L’IL-7 est une cytokine sécrétée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s cellu<strong>le</strong>s stroma<strong>le</strong>s de la moel<strong>le</strong> osseuse et del’épithélium thymique. El<strong>le</strong> joue un rô<strong>le</strong> fondam<strong>en</strong>tal dans la régulation de l’homéostasie lymphocytaireT périphérique (prolifération/survie), mais éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dans la production thymique[12]. Plusieurs étu<strong>des</strong> ont montré une corrélation inverse <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s taux sériques d’IL-7 et l<strong>en</strong>ombre de CD4 chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, suggérant un contrô<strong>le</strong> rétroactif <strong>des</strong>timulation de la production de cette cytokine [13]. Les modè<strong>le</strong>s précliniques montr<strong>en</strong>t l’efficacitéde cette cytokine <strong>en</strong> termes d’augm<strong>en</strong>tation CD4 et CD8 sans augm<strong>en</strong>tation de laréplication vira<strong>le</strong>. Les résultats <strong>des</strong> essais de phase I chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts ayant un cancerseront disponib<strong>le</strong>s à la fin 2006. Deux essais de phase I (France, États-Unis) ont débutéchez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH pour évaluer la tolérance clinique et biologique dedoses croissantes d’IL-7.Interféron α « pégylé »Le rationnel de l’utilisation de l’interféron α est de stimu<strong>le</strong>r <strong>des</strong> réponses lymphocytairesspécifiques du virus, d’exercer un effet antiviral et/ou de restaurer <strong>des</strong> réponses de l’immunitéinnée vis-à-vis du virus. L’interféron α pégylé a été évalué dans un seul essai pilotechez <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts traités <strong>par</strong> une association d’antiviraux immédiatem<strong>en</strong>t au décours de laprimo-infection [14]. L’analyse <strong>des</strong> résultats <strong>des</strong> essais d’interféron α pégylé associé à untraitem<strong>en</strong>t antirétroviral et à <strong>des</strong> interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection(ANRS 112 INTERPRIM) ou dans la phase chronique de l’infection (ANRS 105 INTERVAC)est <strong>en</strong> cours.IMMUNOTHÉRAPIE SPÉCIFIQUE DE L’INFECTION PAR LE VIHUn certain nombre d’observations cliniques (baisse de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> après la primoinfectioncontemporaine de l’ap<strong>par</strong>ition <strong>des</strong> réponses immunitaires spécifiques CD4 et CD8,pati<strong>en</strong>ts spontaném<strong>en</strong>t asymptomatiques à long terme, sujets exposés non infectés) ouexpérim<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>s (retard de surv<strong>en</strong>ue de la maladie après immunisation <strong>par</strong> vaccins anti-VIHou, au contraire, accélération de l’évolution de l’infection après déplétion <strong>des</strong> cellu<strong>le</strong>s Tcytotoxiques dans <strong>le</strong>s modè<strong>le</strong>s macaques) suggèr<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> système immunitaire est capab<strong>le</strong>de contrô<strong>le</strong>r efficacem<strong>en</strong>t p<strong>en</strong>dant <strong>des</strong> années la réplication vira<strong>le</strong>. Même si <strong>le</strong>s effecteursimmunitaires de ce contrô<strong>le</strong> ne sont pas complètem<strong>en</strong>t id<strong>en</strong>tifiés, <strong>le</strong> rô<strong>le</strong> de la réponseimmunitaire cellulaire anti-VIH semb<strong>le</strong> fondam<strong>en</strong>tal. L’objectif de l’immunisation thérapeutiqueest d’induire, d’élargir et d’amplifier une réponse immunitaire spécifique anti-VIH, dans<strong>le</strong> but d’obt<strong>en</strong>ir un meil<strong>le</strong>ur contrô<strong>le</strong> de la réplication vira<strong>le</strong> résiduel<strong>le</strong>, de limiter l’évolutiondu déficit immunitaire et de permettre, à terme, l’arrêt et/ou l’allégem<strong>en</strong>t thérapeutique.Cette approche prés<strong>en</strong>te l’avantage, <strong>par</strong> rapport aux interruptions séqu<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>s à viséed’autovaccination <strong>par</strong> <strong>le</strong> virus du pati<strong>en</strong>t, d’éviter l’exposition au rebond virologique.298 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Au cours <strong>des</strong> deux dernières années, <strong>le</strong>s résultats de plusieurs essais de phase IId’immunisation thérapeutique ont été rapportés [15]. Différ<strong>en</strong>ts immunogènes ont été évaluésdans <strong>des</strong> schémas restant à optimiser. Il s’agit de pepti<strong>des</strong> représ<strong>en</strong>tant <strong>des</strong> séqu<strong>en</strong>cesdu VIH capab<strong>le</strong>s d’induire <strong>des</strong> réponses spécifiques polyépitopiques CD4 et CD8 chez<strong>le</strong>s volontaires non infectés comme <strong>le</strong>s lipopepti<strong>des</strong> du VIH (évalués dans <strong>le</strong>s essais ANRS093 et 095) [16, 17], de vecteurs viraux (Fowlpox dans l’essai Avipox, CanaryPox ALVAC-VIH dans <strong>le</strong>s essais ANRS et Quest [16-20]) recombinants pour <strong>des</strong> gènes du VIH, devaccins ADN ou de virus inactivés (Remune dans l’essai Quest).Les résultats de ces essais ne sont pas univoques mais apport<strong>en</strong>t <strong>des</strong> informationsimportantes pour <strong>le</strong> développem<strong>en</strong>t de cette approche [15]. En effet, l’analyse <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>cesobservées au cours de ces essais permet d’améliorer <strong>le</strong>s stratégies d’immunisationthérapeutique et éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t de définir <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts qui pourrai<strong>en</strong>t bénéficier au mieux de cesstratégies. Globa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s résultats de ces essais montr<strong>en</strong>t que différ<strong>en</strong>ts vaccins, seulsou associés à <strong>des</strong> cytokines, sont capab<strong>le</strong>s d’induire <strong>des</strong> réponses immunitaires spécifiques.Cep<strong>en</strong>dant, ces réponses immunitaires ne sont pas associées à un meil<strong>le</strong>ur contrô<strong>le</strong>de la réplication vira<strong>le</strong> après arrêt thérapeutique chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts traités précocem<strong>en</strong>t lorsde la primo-infection et ayant reçu une immunisation thérapeutique (essais ANRS 093,Quest, Avipox) [16, 19, 20]. Les résultats obt<strong>en</strong>us chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts à la phase chroniquede l’infection sont plus <strong>en</strong>courageants et montr<strong>en</strong>t qu’il est possib<strong>le</strong> d’induire <strong>des</strong> réponsesCD4 et CD8 spécifiques chez ces pati<strong>en</strong>ts [17, 18, 21]. L’essai randomisé ANRS 093 apermis de montrer que l’efficacité immunologique de l’immunisation thérapeutique était corréléeà un meil<strong>le</strong>ur contrô<strong>le</strong> virologique après arrêt <strong>des</strong> antiviraux [17, 21]. Cliniquem<strong>en</strong>t, lastratégie vaccina<strong>le</strong> a permis de doub<strong>le</strong>r <strong>le</strong> temps d’é<strong>par</strong>gne <strong>des</strong> antiviraux (6 mois d’é<strong>par</strong>gnesur 15 mois d’arrêt). Les futurs essais prévus fin 2006 et 2007 auront pour but deconfirmer ces résultats <strong>en</strong> testant différ<strong>en</strong>ts vaccins candidats.Points forts• Les objectifs de l’immunothérapie de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH sont doub<strong>le</strong> :– améliorer de façon non spécifique la restauration immunitaire ;– et/ou r<strong>en</strong>forcer <strong>le</strong>s réponses immunitaires spécifiques anti-VIH.• L’intérêt pot<strong>en</strong>tiel <strong>des</strong> stratégies d’immunothérapie non spécifique (IL-2, interféronα pégylé) pourrait être l’allègem<strong>en</strong>t et/ou l’interruption <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux.Ces stratégies rest<strong>en</strong>t du domaine de la recherche clinique.• L’immunothérapie spécifique utilisant différ<strong>en</strong>ts vecteurs vaccinaux est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tdu domaine de la recherche.Le groupe d’experts recommande :– <strong>le</strong> suivi, dans la cohorte prospective ANRS C014, <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts ayant reçu de l’IL-2dans <strong>le</strong> cadre de l’ATU et <strong>des</strong> essais thérapeutiques, afin d’évaluer la toléranceà moy<strong>en</strong> et long termes (A).BIBLIOGRAPHIE01. LEVY Y. Cytokine-based modulation of immune function in HIV infection. Curr Opin HIV AIDS,2006, 1 : 69-67.02. MARCHETTI G, FRANZETTI F, GORI A. Partial immune reconstitution following highly active antiretroviraltherapy : can adjuvant inter<strong>le</strong>ukin-2 fill the gap ? J Antimicrob Chemother, 2005, 55 : 401-409.03. ARDUINO RC, NANNINI EC, RODRIGUEZ-BARRADAS M et al. CD4 cell response to 3 doses of subcutaneousinter<strong>le</strong>ukin 2 : Meta-analysis of 3 vanguard studies. Clin Infect Dis, 2004, 39 : 115-122.IMMUNOTHÉRAPIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 299
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ANNEXE. RECOMMANDATIONS POURLA PRESCRIPTION D’INTERLEUKINE 2• Prescription systématique dès <strong>le</strong> premier jour de la cure :– traitem<strong>en</strong>t antipyrétique toutes <strong>le</strong>s 4 à 6 heures <strong>en</strong> alternant <strong>par</strong>acétamol (1 g/prise)et aspirine (1 g/prise). La prescription d’AINS est possib<strong>le</strong>, mais el<strong>le</strong> impose la surveillancede la fonction réna<strong>le</strong> <strong>en</strong> raison du risque de néphrotoxicité <strong>en</strong> association avec l’IL-2. L’utilisationde faib<strong>le</strong>s doses de corticostéroï<strong>des</strong> ne semb<strong>le</strong> pas efficace sur la prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong>effets indésirab<strong>le</strong>s et limite l’effet de l’IL-2 sur l’augm<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> CD4 ;– prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> gastrites <strong>par</strong> inhibiteurs de la pompe à protons. L’utilisation classiquede l’oméprazo<strong>le</strong> sera discutée, ou remplacée, <strong>en</strong> fonction du traitem<strong>en</strong>t antiviral <strong>en</strong> raisondu risque d’interactions médicam<strong>en</strong>teuses, notamm<strong>en</strong>t avec la prise d’atazanavir ;– prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> mucites <strong>par</strong> <strong>des</strong> bains de bouche pluriquotidi<strong>en</strong>s avec sérum bicarbonatéet antifongiques ;– prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> manifestations al<strong>le</strong>rgiques <strong>par</strong> antihistaminiques. Dans certains cas,<strong>le</strong>s manifestations qui survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t dès la première injection d’IL-2 peuv<strong>en</strong>t être atténuées<strong>en</strong> débutant la prise d’antihistaminiques quelques jours avant <strong>le</strong> début de la cure ;– boissons chau<strong>des</strong> et légèrem<strong>en</strong>t salées ;– prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s locaux (dou<strong>le</strong>ur, nodu<strong>le</strong>s) liés à l’injection de l’IL-2<strong>par</strong> une rotation <strong>des</strong> points de piqûre et la recommandation d’administrer l’IL-2 conservéeà température ambiante 15 minutes avant l’injection.• Si besoin :– anti-émétiques et antidiarrhéiques ;– hydroxyzine <strong>le</strong> soir au coucher <strong>en</strong> cas de manifestations cutanées diffuses prurigineuses.• Adaptation <strong>des</strong> doses : <strong>en</strong> cas d’effets indésirab<strong>le</strong>s importants (fièvre prolongée> 39 °C, diarrhée, réactions al<strong>le</strong>rgiques cutanés…), il est recommandé de réduire la dosed’IL-2 de 1,5 MUI/injection ou de supprimer une injection, plutôt que d’interrompre la cureavant <strong>le</strong> 5 e jour. À la cure suivante, la posologie initia<strong>le</strong> peut être reprise ou définitivem<strong>en</strong>tréduite <strong>en</strong> fonction de la tolérance globa<strong>le</strong> de la cure, de l’int<strong>en</strong>sité et du type d’effet indésirab<strong>le</strong>.IMMUNOTHÉRAPIE DE L’INFECTION PAR LE VIH 301
16<strong>Prise</strong> <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> situationsd’exposition au risque viralLa prophylaxie post-exposition au VIH a été mise à la disposition <strong>des</strong> soignants dès quela zidovudine a été disponib<strong>le</strong>. Son efficacité a été démontrée a posteriori <strong>par</strong> une étude castémoinsaméricaine qui a conduit la plu<strong>par</strong>t de pays à recommander son utilisation chez <strong>le</strong>ssoignants exposés [1]. Ultérieurem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> France, <strong>des</strong> recommandations de traitem<strong>en</strong>t postexpositionont été énoncées dans <strong>le</strong>s situations d’exposition non professionnel<strong>le</strong>s, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticuliersexuel<strong>le</strong>s, ce qui soulève <strong>des</strong> difficultés mal maîtrisées. La mise <strong>en</strong> œuvre de ces recommandationsest fondée sur un dispositif hospitalier fonctionnel et rapide, qui a conduit à larédaction de circulaires ministériel<strong>le</strong>s définissant ses objectifs et son organisation. La circulairedu 3 avril 2003 représ<strong>en</strong>te actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong> texte de référ<strong>en</strong>ce [2, 3]. Cep<strong>en</strong>dant, la mise <strong>en</strong>œuvre du dispositif sur <strong>le</strong> terrain dans <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>ts pose de nombreuses difficultés, <strong>en</strong><strong>par</strong>ticulier pour la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> expositions non professionnel<strong>le</strong>s qui ne bénéfici<strong>en</strong>t pasde l’infrastructure de la médecine du travail et <strong>des</strong> comités locaux de lutte contre <strong>le</strong>s infectionsnosocomia<strong>le</strong>s (CLIN). De fait, il existe peu d’élém<strong>en</strong>ts sci<strong>en</strong>tifiques et d’évaluation permettantde valider <strong>le</strong>s recommandations produites.La surveillance <strong>des</strong> recours au dispositif et <strong>des</strong> prescriptions, organisée initia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong>l’InVS, a été interrompue. Il est dès lors diffici<strong>le</strong> d’avoir une idée claire de la situation <strong>en</strong>France. Le rô<strong>le</strong> <strong>des</strong> COREVIH dans l’organisation, l’évaluation et l’adaptation du dispositifaux avancées thérapeutiques mérite d’être défini.La connaissance de ce dispositif, et plus généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t de la possibilité de pouvoir bénéficierd’une interv<strong>en</strong>tion thérapeutique post-exposition, est bi<strong>en</strong> connue <strong>des</strong> soignants maisinsuffisamm<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et de <strong>le</strong>urs <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires. Les médecins hospitaliersdoiv<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s informer de la possibilité d’un traitem<strong>en</strong>t post-exposition <strong>en</strong> cas d’expositionde <strong>le</strong>ur <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire. De plus, il faudrait favoriser la communication sur <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>tpost-exposition auprès <strong>des</strong> médecins libéraux, <strong>des</strong> pharmaci<strong>en</strong>s et <strong>des</strong> autres professionnelsde santé.Pour ce qui concerne <strong>le</strong>s accid<strong>en</strong>ts d’exposition au sang (AES) du personnel de santé, cechapitre rappel<strong>le</strong> <strong>le</strong>s précautions à mettre <strong>en</strong> œuvre et souligne <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>en</strong> cas d’exposition au VIH et/ou au VHC. Des recommandations spécifiques aux expositions auxVIH, VHC, VHB sont rapportées, <strong>en</strong> cas d’exposition sexuel<strong>le</strong>.RATIONNEL DU TRAITEMENT POST-EXPOSITION (TPE)AU VIHIl existe peu d’étu<strong>des</strong> expérim<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>s réc<strong>en</strong>tes chez l’animal qui contribu<strong>en</strong>t à valider<strong>le</strong> bénéfice du TPE. L’utilisation d’une trithérapie (zidovudine, lamivudine et indinavir)chez <strong>le</strong> singe, administré à la 4 e heure ou à la 72 e heure post-inoculation et poursuivip<strong>en</strong>dant 4 semaines, ne permet pas de protéger de la transmission expérim<strong>en</strong>ta<strong>le</strong> d’un302 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
virus SIV <strong>par</strong> voie veineuse [4]. Cep<strong>en</strong>dant, el<strong>le</strong> permet de réduire significativem<strong>en</strong>t la<strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique au cours de la primo-infection et prévi<strong>en</strong>t la diminution <strong>des</strong>lymphocytes CD4.Le ténofovir a montré son efficacité dans la prév<strong>en</strong>tion de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> SIV chez <strong>le</strong>smacaques jusqu’à 24 heures après l’inoculation [5, 6]. Ce traitem<strong>en</strong>t doit être maint<strong>en</strong>u p<strong>en</strong>dant28 jours. Le ténofovir, débuté précocem<strong>en</strong>t, a éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t montré son efficacité dansun modè<strong>le</strong> de transmission vagina<strong>le</strong> du VIH-2 chez <strong>le</strong> singe [7].À ce jour, peu de données cliniques sont disponib<strong>le</strong>s sur l’efficacité d’un TPE chezl’homme. Il n’est pas possib<strong>le</strong> de mettre <strong>en</strong> place un essai clinique contrôlé et l’évaluationd’une efficacité prophylactique chez l’homme ne peut se faire qu’à <strong>par</strong>tir d’étu<strong>des</strong>rétrospectives.L’étude cas-témoins réalisée chez <strong>des</strong> soignants victimes d’AES avait montré quel’administration de zidovudine (AZT) avait un effet protecteur (OR : 0,2, 0,1-0,6), <strong>le</strong> TPEréduisant <strong>le</strong> risque de séroconversion pour <strong>le</strong> VIH d’<strong>en</strong>viron 80 p. 100 [1].Cep<strong>en</strong>dant, <strong>des</strong> cas de transmission ont été rapportés malgré la mise <strong>en</strong> place rapided’un TPE. Deux cas de séroconversion bi<strong>en</strong> docum<strong>en</strong>tés, malgré une trithérapie adaptéeet débutée dans <strong>le</strong>s quatre heures après l’exposition, ont été rapportés <strong>en</strong> France etaux États-Unis <strong>en</strong> 1997 et 1998, illustrant l’efficacité incomplète de ce type d’approche[8, 9].Aux États-Unis, une équipe de San Francisco a suivi p<strong>en</strong>dant douze semaines 702 <strong>personnes</strong>ayant reçu une prophylaxie dans <strong>le</strong>s suites d’une exposition non professionnel<strong>le</strong> auVIH et a observé une séroconversion chez 1 p. 100 d’<strong>en</strong>tre eux. Ces résultats sont expliqués<strong>par</strong> <strong>des</strong> prises de risque multip<strong>le</strong>s après <strong>le</strong> TPE ou <strong>par</strong> une mauvaise observance ou<strong>par</strong> une initiation tardive du TPE [10].ACCIDENTS EXPOSANT AU SANG EN FRANCE :ÉTAT DES LIEUXLes AES dus à <strong>des</strong> expositions percutanées (piqûres, coupures) ou cutanéomuqueuses (projectionoculaire ou sur peau lésée) sont <strong>des</strong> accid<strong>en</strong>ts de travail fréqu<strong>en</strong>ts chez <strong>le</strong>s personnelsde santé qui expos<strong>en</strong>t à un risque de contamination [11]. D’autres professions peuv<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>têtre confrontées à <strong>des</strong> AES ou à <strong>des</strong> piqûres <strong>par</strong> <strong>des</strong> aiguil<strong>le</strong>s abandonnées. Trois virussont principa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cause : ceux <strong>des</strong> hépatites B et C (VHB et VHC) et <strong>le</strong> VIH.Professions de santéFréqu<strong>en</strong>ce et facteurs de risque <strong>des</strong> AESDepuis 2002, une surveillance nationa<strong>le</strong> est réalisée sous l’égide du Réseau d’a<strong>le</strong>rted’investigation et de surveillance <strong>des</strong> infections nosocomia<strong>le</strong>s (RAISIN) [12]. L’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong>AES <strong>en</strong> 2004 était de 8,9 pour 100 lits d’hospitalisation. Sur la base de 465 494 lits rec<strong>en</strong>sés<strong>en</strong> France, cela permet d’estimer à 41 276 <strong>le</strong> nombre d’AES <strong>en</strong> France dans <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>tsde santé. Environ un AES notifié sur deux concerne un(e) infirmier(ère), avec une incid<strong>en</strong>ceestimée de 7 pour 100 équival<strong>en</strong>ts temps p<strong>le</strong>in. Les piqûres sont <strong>le</strong>s plus fréqu<strong>en</strong>tes,représ<strong>en</strong>tant <strong>le</strong>s trois quarts <strong>des</strong> expositions. La majorité <strong>des</strong> b<strong>le</strong>ssures survi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t après <strong>le</strong>geste, lors de l’élimination du matériel : 52,5 p. 100 serai<strong>en</strong>t évitab<strong>le</strong>s <strong>par</strong> l’application <strong>des</strong>mesures simp<strong>le</strong>s que sont <strong>le</strong>s précautions standard (Encadrés et Tab<strong>le</strong>au 16-I).La sous-déclaration <strong>des</strong> AES est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t marquée chez <strong>le</strong>s chirurgi<strong>en</strong>s. Lors<strong>des</strong> sutures, <strong>le</strong> taux d’accid<strong>en</strong>ts percutanés est sept fois plus é<strong>le</strong>vé pour <strong>le</strong>s aiguil<strong>le</strong>s droitesque pour <strong>le</strong>s aiguil<strong>le</strong>s courbes. Le port d’une doub<strong>le</strong> paire de gants réduit de 15 à 5 p. 100<strong>le</strong> taux de perforation <strong>des</strong> gants [13]. Dans <strong>le</strong>s services médicaux, la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> AESPRISE EN CHARGE DES SITUATIONS D’EXPOSITION AU RISQUE VIRAL 303
À ne pas oublier• Faire la déclaration d’accid<strong>en</strong>t du travail <strong>en</strong> cas d’AES professionnel dans <strong>le</strong>s24 heures.• Ori<strong>en</strong>ter vers la médecine du travail pour <strong>le</strong> suivi si l’employeur est non-hospitalier(personnel de ménage, sociétés de surveillance…).• Docum<strong>en</strong>ter la sérologie du VHC de la personne source <strong>en</strong> même temps que <strong>le</strong>VIH, ainsi que la sérologie du VHB si la victime n’est pas vaccinée.• S’<strong>en</strong>quérir du statut vaccinal pour <strong>le</strong> VHB et sérologique de la personne exposée.• Proposer une vaccination contre l’hépatite B <strong>en</strong> cas de multi<strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires ou de<strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB.• Contacter <strong>le</strong> médecin d’un pati<strong>en</strong>t source infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH pour adapter <strong>le</strong> TPEsi nécessaire.• Informer la personne sur <strong>le</strong>s médicam<strong>en</strong>ts délivrés (modalités de prises, durée,effets indésirab<strong>le</strong>s…) et s’assurer de sa bonne compréh<strong>en</strong>sion.• Colliger <strong>le</strong>s informations sur la personne exposée, l’accid<strong>en</strong>t et la <strong>personnes</strong>ource sur un questionnaire de type InVS, dont un exemplaire sera adressé aumédecin référ<strong>en</strong>t si la consultation initia<strong>le</strong> est assurée <strong>par</strong> <strong>le</strong>s urg<strong>en</strong>ces, et unautre au COREVIH pour l’analyse épidémiologique.• S’<strong>en</strong>quérir de la date <strong>des</strong> dernières règ<strong>le</strong>s si la femme exposée est <strong>en</strong> âge deprocréer.• Prescrire la pilu<strong>le</strong> du l<strong>en</strong>demain <strong>en</strong> cas d’exposition sexuel<strong>le</strong> <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce d’autrecontraception.• Recommander une protection (rapports protégés) et exclure <strong>le</strong>s dons du sangdurant <strong>le</strong>s 3 mois qui suiv<strong>en</strong>t l’exposition.• Proposer une consultation avec un psychologue dans certains cas d’expositionsrépétées et de conduite à risque pathologique.• Ne pas méconnaître <strong>le</strong> risque de surv<strong>en</strong>ue d’une autre IST.• Déclarer à l’InVS <strong>le</strong>s contaminations surv<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong> suivi d’une expositionprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>.est plus faib<strong>le</strong> qu’<strong>en</strong> chirurgie, mais <strong>le</strong> risque de contamination lors d’un AES est plus importantdu fait de l’usage d’aiguil<strong>le</strong>s creuses, comme <strong>en</strong> témoigne la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> infirmier(ère)s<strong>par</strong>mis <strong>le</strong>s cas de séroconversions VIH et VHC.De nombreux efforts de prév<strong>en</strong>tion ont été faits afin de limiter <strong>le</strong> risque lors <strong>des</strong> gestesinfirmiers, notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s injections intravasculaires. L’incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> piqûres chez <strong>le</strong>s infirmier(ère)s<strong>des</strong> services de médecine et de réanimation a été divisée <strong>par</strong> quatre <strong>en</strong> 10 ans<strong>en</strong> France d’après une étude GERES : 0,07/infirmier(ère)/an <strong>en</strong> 2000 contre 0,3/infirmier(ère)/an<strong>en</strong> 1990. Cette décroissance est due à une meil<strong>le</strong>ure application <strong>des</strong> mesuresde prév<strong>en</strong>tion (39 p. 100 <strong>des</strong> piqûres étai<strong>en</strong>t évitab<strong>le</strong>s <strong>par</strong> <strong>le</strong>s « précautions standard » <strong>en</strong>2000 contre 53 p. 100 <strong>en</strong> 1990). L’utilisation de matériels de sécurité a éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t unimpact : <strong>le</strong> risque de piqûre lors <strong>des</strong> prélèvem<strong>en</strong>ts veineux est réduit de plus de 75 p. 100(p < 0,01) dans <strong>le</strong>s unités utilisant majoritairem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> matériels sécurisés <strong>par</strong> rapport auxunités qui n’<strong>en</strong> utilis<strong>en</strong>t pas (2,05/100 000 gestes réalisés versus 11,7) [14].Risques de transmission au soignantVIHLe risque de séroconversion VIH après une exposition percutanée est estimé à0,32 p. 100 (IC 95 p. 100 : 0,18-0,45) ; il est dix fois plus faib<strong>le</strong> après une exposition cutanéomuqueuse.Treize cas de séroconversions docum<strong>en</strong>tées et 32 infections présumées304 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
ont été rec<strong>en</strong>sés <strong>en</strong> France au 31 décembre 2004 <strong>par</strong> l’InVS [15]. Les séroconversionsdocum<strong>en</strong>tées sont toutes consécutives à <strong>des</strong> piqûres avec une aiguil<strong>le</strong> creuse de gros calibrecont<strong>en</strong>ant du sang.Virus de l’hépatite BLes contaminations professionnel<strong>le</strong>s <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB sont actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t exceptionnel<strong>le</strong>s <strong>en</strong>France grâce à la vaccination obligatoire <strong>des</strong> personnels de santé, mais <strong>le</strong>s expositions auVHB ne faisai<strong>en</strong>t pas l’objet d’une surveillance spécifique <strong>par</strong> l’InVS jusqu’<strong>en</strong> 2005. Le tauxAccompagnem<strong>en</strong>t de la personne exposée et prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> accid<strong>en</strong>ts ultérieursLa demande de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> procède d’une démarche positive qui justifie <strong>le</strong>sactions suivantes :• fournir un accueil de qualité, non jugeant et non stigmatisant de la personneconsultant dans <strong>le</strong> cadre du dispositif, comportant une information précise sur <strong>le</strong>dispositif et son dérou<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t ;• être att<strong>en</strong>tif à l’état émotionnel et psychique de la personne exposée et, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t,lui proposer une consultation psychologique ou psychiatrique si nécessaire;• mettre <strong>en</strong> place, dans <strong>le</strong>s services d’accueil, un dispositif d’éducation thérapeutique(consultation de souti<strong>en</strong> et d’accompagnem<strong>en</strong>t, counseling…) dès l’initiationdu traitem<strong>en</strong>t ;• donner précisém<strong>en</strong>t, dès la première consultation, <strong>le</strong>s r<strong>en</strong>dez-vous de suivi <strong>en</strong>s’adaptant au mode de vie de la personne ;• informer sur <strong>le</strong>s relais extrahospitaliers disponib<strong>le</strong>s pouvant sout<strong>en</strong>ir et accompagnerla personne exposée (dont Sida Info Service) et sur <strong>le</strong>s lieux donnant accèsaux outils de prév<strong>en</strong>tion (préservatif féminin, masculin, gel lubrifiant, stéribox, kitsniff…);• prévoir <strong>le</strong> même accompagnem<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> dispositif pour <strong>le</strong>s autres risques àpr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte (hépatites, IST, grossesse…) ;• au cours de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de la personne exposée, ne pas oublier de faire<strong>le</strong> point sur ses pratiques à risque d’afin d’améliorer ses stratégies de prév<strong>en</strong>tion.Synthèse de l’avis CSHPF relatif à la prév<strong>en</strong>tion de la transmission du VIHaux pati<strong>en</strong>ts <strong>par</strong> <strong>le</strong>s professionnels de santé (séance du 17 juin 2005) (1)• Pas de dépistage obligatoire <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, qui apporterait une fausse sécurité.• Dépistage volontaire du VIH chez <strong>le</strong>s soignants, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier chez ceux pratiquant<strong>des</strong> gestes à risque d’AES et de recontact.• Pas d’exclusion systématique <strong>des</strong> soins <strong>des</strong> personnels sur <strong>le</strong> seul critère de <strong>le</strong>urséropositivité pour <strong>le</strong> VIH.• Possibilité de continuer à pratiquer <strong>des</strong> actes invasifs à condition de prés<strong>en</strong>ter un étatclinique satisfaisant ainsi qu’une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> indétectab<strong>le</strong> depuis au moins 3 mois.• Indications à débuter un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral plus précoce chez <strong>le</strong>s soignantsque dans la population non soignante porteuse du VIH, <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tdu niveau de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique.• Information a priori <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts de la séropositivité du soignant non recommandée,sauf dans <strong>des</strong> situations <strong>par</strong>ticulières : <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>, un saignem<strong>en</strong>t importantdu pratici<strong>en</strong> au cours d’une interv<strong>en</strong>tion), afin de faire bénéficier <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>td’un suivi et, év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, d’un traitem<strong>en</strong>t précoce antirétroviral.(http ://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/cshpf/cs231.htm)PRISE EN CHARGE DES SITUATIONS D’EXPOSITION AU RISQUE VIRAL 305
Tab<strong>le</strong>au 16-IstandardPrév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> risques d’accid<strong>en</strong>t exposant au sang (AIII) : précautionsPratiquesLavage et/oudésinfection (solutionshydro-alcooliques) <strong>des</strong>mainsPort de gants(<strong>le</strong>s gants doiv<strong>en</strong>t êtrechangés <strong>en</strong>tre deuxpati<strong>en</strong>ts, deux activités)Port de lunettes,masques + surblousesMatériel souilléSurfaces souilléesTransport du linge et<strong>des</strong> matériels souillésAu laboratoireAu bloc opératoireIndicationsSystématiquem<strong>en</strong>t <strong>en</strong>tre l’exam<strong>en</strong> de deux pati<strong>en</strong>ts, <strong>en</strong>tre deux activitésImmédiatem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cas de contact avec <strong>des</strong> liqui<strong>des</strong> pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t contaminantsSi risque de contact avec du sang, ou tout autre produit d’origine humaine, <strong>le</strong>smuqueuses ou la peau lésée du pati<strong>en</strong>t, notamm<strong>en</strong>t à l’occasion de soins à risquede piqûre et lors de la manipulation de tubes de prélèvem<strong>en</strong>ts biologiques, linge etmatériels souillés…Systématiquem<strong>en</strong>t lors <strong>des</strong> soins, lorsque <strong>le</strong>s mains du soignant comport<strong>en</strong>t <strong>des</strong>lésionsSi <strong>le</strong>s soins ou manipulations expos<strong>en</strong>t à un risque de projection ou d ’aérosolisationde sang, ou de tout autre produit d’origine humaine (intubation, aspiration,<strong>en</strong>doscopie, actes opératoires, autopsie…)Matériel piquant/tranchant à usage unique : ne pas recapuchonner <strong>le</strong>s aiguil<strong>le</strong>s, nepas <strong>le</strong>s désadapter à la main, déposer immédiatem<strong>en</strong>t après usage, sansmanipulation, dans un cont<strong>en</strong>eur adapté, situé au plus près du soin et dont l<strong>en</strong>iveau maximal de remplissage est vérifiéMatériel réutilisab<strong>le</strong> : manipu<strong>le</strong>r avec précautions ce matériel souillé <strong>par</strong> du sang outout autre produit d’origine humaineNettoyer, puis désinfecter avec de l’eau de Javel à 9˚ fraîchem<strong>en</strong>t diluée au 1/5 e (outout autre désinfectant approprié) <strong>le</strong>s surfaces souillées <strong>par</strong> <strong>des</strong> projections de sangou tout autre produit d’origine humaineLe linge et <strong>le</strong>s instrum<strong>en</strong>ts souillés <strong>par</strong> du sang ou tout autre produit d ’originehumaine doiv<strong>en</strong>t être évacués du service dans un emballage fermé étancheLes précautions déjà citées doiv<strong>en</strong>t être prises systématiquem<strong>en</strong>t pour tous <strong>le</strong>sprélèvem<strong>en</strong>ts (l’id<strong>en</strong>tification de prélèvem<strong>en</strong>ts « à risque » est une mesure qui peutêtre dangereuse, car apportant une fausse sécurité) ; ceux-ci doiv<strong>en</strong>t êtretransportés dans <strong>des</strong> tubes ou flacons hermétiques, sous emballage étancheNe jamais pipeter « à la bouche », port de gantsChanger régulièrem<strong>en</strong>t de gants ; porter deux paires de gants, notamm<strong>en</strong>t pourl’opérateur principal, lors de la suture <strong>des</strong> plans <strong>par</strong>iétauxPorter <strong>des</strong> masques à visière ou <strong>des</strong> lunettes de protectionUtiliser <strong>des</strong> techniques opératoires limitant <strong>le</strong>s risques (coordination, protection de lamain controlatéra<strong>le</strong>, aiguil<strong>le</strong>s à bout mousse quand c’est possib<strong>le</strong>…)de transmissions après piqûres varie de 6 à 45 p. 100 selon la prés<strong>en</strong>ce ou non de l’antigèneHBe chez <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t source.Virus de l’hépatite CLe risque de séroconversion se situe <strong>en</strong>tre 0,3 et 10 p. 100 selon <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong>. Cinquantequatrecas de séroconversions docum<strong>en</strong>tées ont été rec<strong>en</strong>sés <strong>en</strong> France au 31 décembre2004 <strong>par</strong> l’InVS. On retrouve <strong>le</strong>s mêmes facteurs de risque que pour <strong>le</strong> VIH, mais quelquesséroconversions VHC sont surv<strong>en</strong>ues avec <strong>des</strong> aiguil<strong>le</strong>s p<strong>le</strong>ines ou de petit calibre [16, 17].306 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Risques de transmission de soignant à pati<strong>en</strong>tDes cas de transmission du VIH, du VHC ou du VHB d’un personnel de santé infecté àun pati<strong>en</strong>t ont été rapportés dans la littérature. La plu<strong>par</strong>t de ces transmissions sont surv<strong>en</strong>uesdurant <strong>des</strong> interv<strong>en</strong>tions chirurgica<strong>le</strong>s, obstétrica<strong>le</strong>s ou d<strong>en</strong>taires. Les cas <strong>le</strong>s plusnombreux et <strong>le</strong>s plus anci<strong>en</strong>s concern<strong>en</strong>t <strong>le</strong> VHB. Seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t quatre cas de transmissiondu VIH de soignant à pati<strong>en</strong>t ont été rapportés, dont trois sont publiés.Les CDC estim<strong>en</strong>t <strong>en</strong>tre 0,12 et 1,2 p. 100 la probabilité qu’un chirurgi<strong>en</strong> infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH transmette <strong>le</strong> virus à l’un de ses pati<strong>en</strong>ts au cours d’une année (500 interv<strong>en</strong>tions <strong>par</strong>an) et <strong>en</strong>tre 0,8 et 8,1 p. 100 pour 7 ans d’activité, mais ces estimations ne pr<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t pas<strong>en</strong> compte <strong>le</strong> niveau de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique, ni l’impact év<strong>en</strong>tuel <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>tsantirétroviraux [18].Autres professionsSi <strong>le</strong>s professionnels de santé sont <strong>le</strong>s plus exposés au risque d’exposition vira<strong>le</strong>,d’autres professions sont confrontées à <strong>des</strong> accid<strong>en</strong>ts, mais avec un risque très faib<strong>le</strong> decontamination <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH : personnels de secours et de sécurité (policiers, ambulanciers,secouristes, personnel pénit<strong>en</strong>tiaire), personnels <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du ramassage, du traitem<strong>en</strong>t etde la récupération <strong>des</strong> déchets.EXPOSITIONS NON PROFESSIONNELLES AUX VIH, VHCET VHBD’autres situations expos<strong>en</strong>t à un risque de contamination <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, avec un niveaude risque assez proche de celui <strong>des</strong> expositions professionnel<strong>le</strong>s.Transmission sexuel<strong>le</strong>Dans <strong>le</strong> cadre d’une exposition sexuel<strong>le</strong>, <strong>le</strong> risque de transmission du VIH est compris<strong>en</strong>tre 0,04 p. 100 après un rapport oral (fellation réceptive) et 0,82 p. 100 après un rapportanal réceptif <strong>en</strong>tre hommes (pénétration <strong>par</strong> un <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire VIH+). Le risque de transmissionlors d’un rapport vaginal est intermédiaire, de l’ordre de 0,1 p. 100, <strong>le</strong>s femmes ayant unrisque d’être contaminées plus é<strong>le</strong>vé que <strong>le</strong>s hommes.Certains facteurs augm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>le</strong> risque de transmission <strong>par</strong> un rapport sexuel, <strong>le</strong> plusimportant étant l’« infectiosité » évaluée <strong>par</strong> la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> <strong>des</strong> sécrétions génita<strong>le</strong>s, quiest globa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t corrélée à la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique. Du fait de l’importance de la virémie,la primo-infection est une période à haut risque de transmission, augm<strong>en</strong>té d’un facteur20 <strong>par</strong> rapport à un pati<strong>en</strong>t asymptomatique <strong>en</strong> phase chronique [2].Une infection et/ou une lésion génita<strong>le</strong> chez <strong>le</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire infecté augm<strong>en</strong>te la quantitéde virus dans <strong>le</strong>s sécrétions génita<strong>le</strong>s, et donc sa contagiosité, <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t chezl’homme. Parallè<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s infections sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong>s chez la personne exposéeaugm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t sa s<strong>en</strong>sibilité au VIH <strong>par</strong> divers mécanismes (ulcères génitaux, inflammationloca<strong>le</strong>, augm<strong>en</strong>tation du pH <strong>des</strong> sécrétions vagina<strong>le</strong>s). Chez la femme, l’ectropion ducol de l’utérus, <strong>le</strong>s m<strong>en</strong>struations ou <strong>des</strong> saignem<strong>en</strong>ts au cours <strong>des</strong> rapports sexuels sontaussi <strong>des</strong> facteurs augm<strong>en</strong>tant la s<strong>en</strong>sibilité à l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.À l’inverse, <strong>le</strong> fait que <strong>le</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire infecté soit sous traitem<strong>en</strong>t antirétroviral diminue <strong>le</strong> risquede transmission, sans qu’il soit possib<strong>le</strong> de déterminer de va<strong>le</strong>ur seuil de la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> souslaquel<strong>le</strong> <strong>le</strong> risque n’existe plus (<strong>le</strong> virus reste détectab<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> tractus génital chez 10 àPRISE EN CHARGE DES SITUATIONS D’EXPOSITION AU RISQUE VIRAL 307
20 p. 100 <strong>des</strong> hommes ayant une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> plasmatique indétectab<strong>le</strong>). La circoncision diminuerait<strong>des</strong> deux tiers <strong>le</strong> risque d’infection <strong>des</strong> hommes.La transmission sexuel<strong>le</strong> du VHB est plus é<strong>le</strong>vée que cel<strong>le</strong> du VIH, mais il n’existe pas dedonnées précises permettant d’estimer <strong>le</strong> taux de transmission. À l’inverse, <strong>le</strong> risque de transmissionsexuel<strong>le</strong> du VHC est beaucoup moins important, comme <strong>en</strong> témoign<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s étu<strong>des</strong>de préval<strong>en</strong>ce de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHC chez <strong>le</strong>s <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires stab<strong>le</strong>s <strong>des</strong> sujets infectés. Cerisque est néanmoins significatif <strong>en</strong> cas de relations sanglantes et traumatiques, comme celaa été montré récemm<strong>en</strong>t chez <strong>le</strong>s homosexuels <strong>en</strong> France et <strong>en</strong> Europe [19].Toxicomanie intraveineuseLe risque de contamination <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> cas de <strong>par</strong>tage de matériels d’injection (seringueet/ou aiguil<strong>le</strong>) chez <strong>le</strong>s usagers de drogues a été évalué à 0,67 p. 100. Le risque <strong>en</strong>cas de <strong>par</strong>tage du produit ou du reste du matériel d’injection (cuillère, eau de rinçage,coton…) n’a pas été évalué, mais semb<strong>le</strong> plus faib<strong>le</strong>. Les facteurs augm<strong>en</strong>tant <strong>le</strong> risque detransmission sont, notamm<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> caractère immédiat du <strong>par</strong>tage (<strong>par</strong> rapport à un <strong>par</strong>tagedifféré) et <strong>le</strong> cadre col<strong>le</strong>ctif. À l’inverse, <strong>le</strong>s facteurs diminuant <strong>le</strong> risque sont <strong>le</strong> nettoyagedu matériel avec, <strong>par</strong> ordre d’efficacité, l’alcool à 70˚, l’eau de Javel et <strong>en</strong>fin <strong>le</strong> simp<strong>le</strong> usagede l’eau. La transmission du VHC est plus fréqu<strong>en</strong>te et persiste chez <strong>le</strong>s usagers de droguesdans <strong>des</strong> pratiques de <strong>par</strong>tage de matériels impliqués dans l’administration <strong>des</strong> produits<strong>par</strong> voie veineuse ou nasa<strong>le</strong>.Autres situations à risque pot<strong>en</strong>tiel d’exposition au VIHAucune transmission du VIH n’a été publiée après une piqûre <strong>par</strong> une seringue abandonnée.Le risque de contamination est beaucoup plus faib<strong>le</strong> qu’après une exposition professionnel<strong>le</strong>,<strong>en</strong> raison du calibre souv<strong>en</strong>t faib<strong>le</strong> de l’aiguil<strong>le</strong> et <strong>par</strong>ce que <strong>le</strong> sang souv<strong>en</strong>tcoagulé obture la lumière de l’aiguil<strong>le</strong>.Les contacts ou projections de sang sur une peau lésée ou sur une muqueuse, souv<strong>en</strong>tobservés dans un contexte non professionnel lors de bagarres, représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t un risque decontamination très faib<strong>le</strong> <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Dans ces situations, bi<strong>en</strong> qu’il n’existe pas de donnéespubliées chiffrées, il semb<strong>le</strong> que <strong>le</strong>s virus VHC et VHB, plus résistants, représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t unrisque plus é<strong>le</strong>vé.PROPHYLAXIE POST-EXPOSITION : ÉTAT DES LIEUXEN FRANCEAlors que la prév<strong>en</strong>tion et <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t post-exposition <strong>des</strong> AES sont bi<strong>en</strong> connus <strong>des</strong>soignants et font l’objet de nombreuses actions <strong>en</strong> milieu hospitalier <strong>par</strong> l’intermédiaire dela médecine du travail et <strong>des</strong> comités de lutte contre <strong>le</strong>s infections nosocomia<strong>le</strong>s (CLIN), lapossibilité d’un TPE <strong>en</strong> urg<strong>en</strong>ce après un rapport sexuel non protégé ou la rupture du préservatifest mal connue de la population généra<strong>le</strong>. La notoriété du dispositif est meil<strong>le</strong>urechez <strong>le</strong>s homosexuels, dont 10 p. 100 déclar<strong>en</strong>t avoir déjà eu recours à une consultation.Parmi <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> vivant avec <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> 2003 (<strong>en</strong>quête VESPA), 66 p. 100 connaissai<strong>en</strong>tl’exist<strong>en</strong>ce du TPE. Il est plus connu chez <strong>le</strong>s homosexuels séropositifs (81 p. 100) quechez <strong>le</strong>s migrants hommes (36 p. 100) et femmes (37 p. 100). Le niveau de connaissancesest intermédiaire chez <strong>le</strong>s hétérosexuels (63 p. 100 chez <strong>le</strong>s hommes et 66 p. 100 chez <strong>le</strong>sfemmes). La connaissance du TPE est meil<strong>le</strong>ure quand <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> séropositives déclar<strong>en</strong>tavoir un <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire stab<strong>le</strong> séronégatif (71 p. 100). En 2003, <strong>le</strong>s consultations pour TPE308 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
ont <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t eu lieu après une exposition sexuel<strong>le</strong> (66 p. 100), puis après une expositionprofessionnel<strong>le</strong> chez <strong>des</strong> personnels de santé (22 p. 100) [20].Parmi <strong>le</strong>s expositions sexuel<strong>le</strong>s, <strong>en</strong>viron un tiers faisait suite à <strong>des</strong> rapports homosexuelset deux tiers à <strong>des</strong> rapports hétérosexuels. Le <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire source était séropositif connu dans22 p. 100 <strong>des</strong> cas. Presque la moitié <strong>des</strong> consultations chez <strong>le</strong>s femmes faisai<strong>en</strong>t suite àun viol. Les consultations après <strong>par</strong>tage de matériels d’injections ne représ<strong>en</strong>tai<strong>en</strong>t que0,6 p. 100 du total <strong>des</strong> consultations.Le délai médian de consultation après l’exposition sexuel<strong>le</strong> était de 16 heures, et seuls17 p. 100 <strong>des</strong> sujets consultai<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s quatre premières heures, 34 p. 100 consultantplus de 24 heures après <strong>le</strong> rapport à risque.Entre 2000 et 2003, la fréqu<strong>en</strong>ce de prescription d’un TPE a été é<strong>le</strong>vée (64 p. 100) [21],dont 85 p. 100 après une exposition sexuel<strong>le</strong>, avec une augm<strong>en</strong>tation <strong>en</strong>tre 2000 et 2003 (de83 à 88 p. 100). El<strong>le</strong> était plus faib<strong>le</strong> dans <strong>le</strong>s suites d’expositions professionnel<strong>le</strong>s chez <strong>des</strong>soignants (35 p. 100). El<strong>le</strong> était globa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t plus é<strong>le</strong>vée quand la consultation était réalisée<strong>par</strong> un urg<strong>en</strong>tiste que <strong>par</strong> un médecin référ<strong>en</strong>t (73 versus 66 p. 100, p < 10 –4 ). Dans <strong>le</strong> cadrede l’évaluation nationa<strong>le</strong>, <strong>le</strong> suivi thérapeutique à un mois n’était disponib<strong>le</strong> que pour 42 p. 100<strong>des</strong> <strong>personnes</strong> mises sous TPE. Il <strong>en</strong> est de même pour <strong>le</strong> suivi sérologique <strong>en</strong>tre 3 et 6 mois,qui n’était disponib<strong>le</strong> que pour 22 p. 100 <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> exposées dans <strong>le</strong> cadre de l’évaluationnationa<strong>le</strong>. Même <strong>en</strong> cas de viol, la réalisation d’un suivi approprié était diffici<strong>le</strong>, commel’ont montré <strong>le</strong>s expéri<strong>en</strong>ces de l’hôpital Raymond-Poincaré (26 p. 100 de victimes testées à3 mois) ou de l’unité médicojudiciaire du c<strong>en</strong>tre hospitalier intercommunal de Créteil.LE DISPOSITIF DE PRISE EN CHARGEET SON OPTIMISATIONLa circulaire DGS/DHOS/DRT/DSS/SD6 A n˚ 2003-165 du 2 avril 2003 a pris <strong>en</strong> compte<strong>le</strong>s données fournies <strong>par</strong> l’évaluation de l’InVS portant sur la période 2000-2002. El<strong>le</strong> ainsisté sur la nécessité d’améliorer <strong>le</strong> dispositif de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, de mieux déterminer <strong>le</strong>sindications du traitem<strong>en</strong>t, tout <strong>en</strong> prév<strong>en</strong>ant la surv<strong>en</strong>ue d’effets indésirab<strong>le</strong>s graves <strong>par</strong> unmeil<strong>le</strong>ur choix <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts, et de mettre à profit la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> instituée à cetteoccasion pour rétablir ou r<strong>en</strong>forcer <strong>le</strong>s conduites prév<strong>en</strong>tives [2, 3].Le dispositif repose, aux heures ouvrab<strong>le</strong>s, sur <strong>le</strong>s structures de consultations externes<strong>des</strong> hôpitaux qui assur<strong>en</strong>t habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong><strong>le</strong> VIH (dont certaines CDAG hospitalières) et, aux heures non ouvrab<strong>le</strong>s, sur <strong>le</strong>s services<strong>des</strong> urg<strong>en</strong>ces. Il est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t prévu que <strong>le</strong>s urg<strong>en</strong>tistes puiss<strong>en</strong>t, dans <strong>le</strong>s décisions diffici<strong>le</strong>s(évaluation du risque ou choix <strong>des</strong> molécu<strong>le</strong>s si <strong>le</strong> sujet source est déjà traité), solliciterun avis téléphonique auprès d’un médecin référ<strong>en</strong>t. La circulaire de 2003 a confirméla gratuité (prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à 100 p. 100 <strong>par</strong> l’Assurance maladie) <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts antirétroviraux,mais aucune m<strong>en</strong>tion n’est faite du remboursem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> frais <strong>des</strong> consultationsspécialisées et <strong>des</strong> frais de laboratoire, dont <strong>le</strong> coût total peut être important. En outre, lafacturation peut générer une rupture de la confid<strong>en</strong>tialité.Les CLIN doiv<strong>en</strong>t être impliqués dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> et la prév<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> accid<strong>en</strong>tsprofessionnels. Les médecins <strong>des</strong> UCSA (prisons), <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts psychiatriques et<strong>des</strong> urg<strong>en</strong>ces médicojudiciaires devrai<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t être informés de la conduite à t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong>cas d’exposition à un risque. Le dispositif a prévu une prescription initia<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> cadre del’urg<strong>en</strong>ce, et une réévaluation du bi<strong>en</strong>-fondé de cel<strong>le</strong>-ci dans <strong>le</strong>s 48-96 heures <strong>par</strong> un médecinréfér<strong>en</strong>t pour la prophylaxie du VIH, <strong>le</strong> plus souv<strong>en</strong>t dans un service pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. La circulaire de 2003 a aussi considéré la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>du risque de transmission <strong>par</strong> <strong>le</strong> VHB et <strong>le</strong> VHC. Certains élém<strong>en</strong>ts sont indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s àun bon fonctionnem<strong>en</strong>t du dispositif :PRISE EN CHARGE DES SITUATIONS D’EXPOSITION AU RISQUE VIRAL 309
– une évaluation loca<strong>le</strong> du dispositif hospitalier est nécessaire. El<strong>le</strong> pourrait s’inscriredans <strong>le</strong>s missions de la COREVIH (anci<strong>en</strong>s CISIH) ;– la mise à disposition de tests sérologiques rapi<strong>des</strong> dans <strong>le</strong>s laboratoires <strong>des</strong> hôpitauxdisposant d’un service d’accueil <strong>des</strong> urg<strong>en</strong>ces <strong>par</strong>aît indissociab<strong>le</strong> d’une stratégie de qualitéde la prescription [22] ;– la rédaction de procédures écrites, diffusées aux différ<strong>en</strong>ts personnels, est ess<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>.Ces procédures doiv<strong>en</strong>t préciser <strong>le</strong>s modalités d’accès au dispositif, <strong>le</strong>s critères ou <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>tsd’ori<strong>en</strong>tation dans la décision thérapeutique, <strong>le</strong>s modalités d’ori<strong>en</strong>tation pour <strong>le</strong> suiviclinique et biologique. El<strong>le</strong>s doiv<strong>en</strong>t être disponib<strong>le</strong>s dans tous <strong>le</strong>s lieux de travail <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>exposées (urg<strong>en</strong>ces, consultations, c<strong>en</strong>tres de dépistage, planning familial, médecinedu travail). La personne exposée doit quitter la consultation initia<strong>le</strong> avec un r<strong>en</strong>dezvouspré-établi dans <strong>le</strong> service de suivi. La coordination du dispositif <strong>par</strong> un groupe pluridisciplinaire(médecin référ<strong>en</strong>t, urg<strong>en</strong>tiste, pharmaci<strong>en</strong>, assistante socia<strong>le</strong>, psychologue,médecin du travail) est nécessaire pour fixer <strong>des</strong> objectifs et adapter l’organisation et <strong>le</strong>smoy<strong>en</strong>s à l’évaluation loca<strong>le</strong> ;– lorsqu’une consultation de dépistage existe dans l’hôpital, son rô<strong>le</strong> dans la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> initia<strong>le</strong> <strong>des</strong> expositions sexuel<strong>le</strong>s et dans <strong>le</strong> suivi doit être souligné, compte t<strong>en</strong>u del’expertise <strong>des</strong> CDAG dans <strong>le</strong>s stratégies de prév<strong>en</strong>tion et de gestion du risque d’expositionsexuel<strong>le</strong> ;– <strong>le</strong> rô<strong>le</strong> <strong>des</strong> services d’urg<strong>en</strong>ces doit être facilité. Des formations spécifiques sont indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>safin d’assurer un accueil de qualité et une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> globa<strong>le</strong> optima<strong>le</strong>, quidoit être assurée <strong>par</strong> un s<strong>en</strong>ior. Le degré de priorité doit être défini au préalab<strong>le</strong>, <strong>en</strong> fonctionde l’indication év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> d’un traitem<strong>en</strong>t, selon <strong>le</strong> délai <strong>en</strong>tre l’exposition et la consultation.Les conditions de consultation, <strong>le</strong> respect de la confid<strong>en</strong>tialité et la nécessaire empathie<strong>des</strong> soignants doiv<strong>en</strong>t être rappelés ;– <strong>le</strong>s consultations de spécialité accueillant habituel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH doiv<strong>en</strong>t assurer un accueil <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> exposées au VIH sans nécessité de r<strong>en</strong>dezvouspréalab<strong>le</strong>, p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>s horaires normaux de fonctionnem<strong>en</strong>t de la consultation ;– de même, il faut insister sur la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> globa<strong>le</strong> du pati<strong>en</strong>t, sur <strong>le</strong> counseling,la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> psychologique et socia<strong>le</strong> et cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> autres infections sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>ttransmissib<strong>le</strong>s. Il a été montré que, pour <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> à risque é<strong>le</strong>vé, <strong>des</strong> <strong>en</strong>treti<strong>en</strong>s répétéset plus ciblés sur <strong>le</strong>s comportem<strong>en</strong>ts sexuels à risque avai<strong>en</strong>t un impact sur <strong>le</strong> tauxultérieur de contamination (BIIb) ;– <strong>le</strong>s campagnes d’information devrai<strong>en</strong>t insister sur l’intérêt de faire v<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s deux <strong>par</strong>t<strong>en</strong>airesdans <strong>le</strong>s suites d’un rapport non protégé pour éviter <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts non justifiés ;– <strong>le</strong>s procédures doiv<strong>en</strong>t prévoir la continuité <strong>des</strong> soins (information du médecin traitantavec accord du pati<strong>en</strong>t), l’information de la médecine du travail <strong>en</strong> cas d’accid<strong>en</strong>t professionnel,la gestion et la traçabilité <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s ;– la possibilité d’impliquer <strong>des</strong> structures extrahospitalières tel<strong>le</strong>s que <strong>le</strong>s CDAG et lamédecine de vil<strong>le</strong>, pour accélérer la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> et simplifier l’accès au dispositif, mériteraitd’être discutée.INDICATIONS, CHOIX DU TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRALET PRISE EN CHARGELorsqu’une prophylaxie est indiquée, la prescription d’une trithérapie antirétrovira<strong>le</strong> estsouhaitab<strong>le</strong>. Cep<strong>en</strong>dant, <strong>des</strong> échecs ont été rec<strong>en</strong>sés. Il faut avertir la personne exposéeque la prophylaxie antirétrovira<strong>le</strong>, même administrée dans <strong>le</strong>s suites immédiates d’uneexposition, est susceptib<strong>le</strong> de réduire <strong>le</strong> risque de séroconversion, sans toutefois tota<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t<strong>le</strong> supprimer (CIII).310 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Information de la personne exposéeLes risques infectieux, <strong>le</strong>s modalités de la prophylaxie post-exposition au VIH, <strong>le</strong>s incertitu<strong>des</strong>sur son efficacité et <strong>le</strong>s effets indésirab<strong>le</strong>s possib<strong>le</strong>s seront clairem<strong>en</strong>t détaillés àl’aide de fiches d’information qui seront remises à la personne exposée.Il convi<strong>en</strong>t d’expliquer et de prescrire une contraception mécanique (préservatifs) p<strong>en</strong>dant3 mois (ou 4 mois <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t) et d’indiquer aux <strong>personnes</strong> ayant prés<strong>en</strong>téun AES qu’el<strong>le</strong>s doiv<strong>en</strong>t s’exclure du don du sang p<strong>en</strong>dant la même durée.Évaluation du risque de transmissionPour <strong>le</strong>s personnels de santéIl convi<strong>en</strong>t de déterminer l’heure de la b<strong>le</strong>ssure, la profondeur de cel<strong>le</strong>-ci et <strong>le</strong> type dematériel <strong>en</strong> cause. Le risque est é<strong>le</strong>vé <strong>en</strong> cas d’aiguil<strong>le</strong> de prélèvem<strong>en</strong>t veineux ou artérielcont<strong>en</strong>ant du sang. Le risque est moindre si l’accid<strong>en</strong>t implique une aiguil<strong>le</strong> préalab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tutilisée pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire, ou une aiguil<strong>le</strong> p<strong>le</strong>ine (aiguil<strong>le</strong>à suture…) ou une piqûre au travers de gants. De plus, <strong>le</strong> risque est <strong>en</strong>core moindre <strong>en</strong>cas de projection cutanéomuqueuse.En cas d’exposition sexuel<strong>le</strong>Il convi<strong>en</strong>t de déterminer l’heure et la nature du rapport à risque. On recherche <strong>des</strong>facteurs augm<strong>en</strong>tant <strong>le</strong> risque de contamination : infection génita<strong>le</strong>, lésion génita<strong>le</strong>, ulcérations,rapport sexuel p<strong>en</strong>dant <strong>le</strong>s règ<strong>le</strong>s, saignem<strong>en</strong>t au cours <strong>des</strong> rapports, nombre derapports, <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire ap<strong>par</strong>t<strong>en</strong>ant à un groupe à risque.En cas de <strong>par</strong>tage de matériel d’injectionIl convi<strong>en</strong>t de déterminer l’heure du <strong>par</strong>tage, <strong>le</strong> type de matériel <strong>en</strong> cause et l’ordre dans<strong>le</strong>quel <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>ts usagers se sont injectés <strong>le</strong> produit.Statut sérologique du pati<strong>en</strong>t source, du <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire ou de l’agresseur<strong>en</strong> cas de rapport sexuel, <strong>des</strong> autres usagers <strong>en</strong> cas de <strong>par</strong>tagede matériel d’injectionIl est ess<strong>en</strong>tiel d’essayer d’obt<strong>en</strong>ir <strong>des</strong> informations concernant <strong>le</strong> statut sérologique VIHdu sujet source et, <strong>en</strong> cas de positivité, <strong>le</strong> stade clinique, <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts antérieurs et <strong>en</strong>cours, <strong>le</strong> taux de lymphocytes CD4 et la <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> de VIH.Si <strong>le</strong> statut sérologique n’est pas connu, il faut demander <strong>en</strong> urg<strong>en</strong>ce une sérologie VIHà la personne source avec son accord (sauf dans <strong>le</strong>s cas où <strong>le</strong> cons<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t ne peut êtreexprimé). Si <strong>le</strong> statut sérologique de la personne source reste inconnu ou si cel<strong>le</strong>-ci n’estpas id<strong>en</strong>tifiée (AES avec une aiguil<strong>le</strong> ou une seringue « perdue », pati<strong>en</strong>t source abs<strong>en</strong>t,refus du test diagnostique…), il incombe au médecin référ<strong>en</strong>t de déterminer, au cas <strong>par</strong>cas, si la personne exposée doit ou non bénéficier d’un TPE.Décision de mise <strong>en</strong> route d’un traitem<strong>en</strong>t post-exposition (Tab<strong>le</strong>au 16-II)L’indication du traitem<strong>en</strong>t est posée <strong>en</strong> pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> compte <strong>le</strong> bénéfice lié à la possibilitéd’une réduction du risque de transmission du VIH et <strong>le</strong> risque d’effets indésirab<strong>le</strong>s gravesliés au traitem<strong>en</strong>t. Le TPE doit être réservé aux situations à risque id<strong>en</strong>tifiab<strong>le</strong> de transmissiondu VIH.PRISE EN CHARGE DES SITUATIONS D’EXPOSITION AU RISQUE VIRAL 311
Le choix du TPE (molécu<strong>le</strong>s utilisées et nombre de prises, modalités de <strong>le</strong>ur conservation,effets indésirab<strong>le</strong>s pot<strong>en</strong>tiels) peut être modulé selon <strong>le</strong>s conditions de vie de la personneexposée.Tab<strong>le</strong>au 16-IIIndications de la prophylaxie post-exposition vis-à-vis du VIHRisque et nature de l’expositionAccid<strong>en</strong>ts exposant au sangImportant :– piqûre profonde, aiguil<strong>le</strong> creuse,dispositif intravasculaire (artériel ouveineux)Intermédiaire :– coupure avec bistouri– piqûre avec aiguil<strong>le</strong> IM ou SC– piqûre avec aiguil<strong>le</strong> p<strong>le</strong>ine– exposition cutanéomuqueuseavec temps de contact supérieurà 15 minutesMinime :– autres cas– morsures ou griffuresRapports anauxRapports vaginauxFellation réceptive avec éjaculationImportant :– <strong>par</strong>tage de l’aiguil<strong>le</strong>, de la seringueet/ou de la pré<strong>par</strong>ationIntermédiaire :– <strong>par</strong>tage du récipi<strong>en</strong>t, de la cuillère,du filtre ou de l’eau de rinçageInfecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHProphylaxierecommandéeProphylaxierecommandéeProphylaxie nonrecommandéeExpositions sexuel<strong>le</strong>sProphylaxierecommandéeProphylaxierecommandéeProphylaxierecommandéeExpositions chez <strong>le</strong>s usagers de droguesProphylaxierecommandéeProphylaxierecommandéePati<strong>en</strong>t sourceDe sérologie inconnueProphylaxie recommandée uniquem<strong>en</strong>t sipersonne source ou situation reconnue àrisque (1)Prophylaxie non recommandéeProphylaxie non recommandéeProphylaxie recommandée uniquem<strong>en</strong>t sipersonne source ou situation reconnue àrisque (1)Prophylaxie recommandée uniquem<strong>en</strong>t sipersonne source ou situation reconnue àrisque (1)Prophylaxie non recommandéeProphylaxie recommandéeProphylaxie non recommandée(1) Notion de personne source à risque : usager de drogues <strong>par</strong> voie intraveineuse ; homme homosexuel et/ou bisexuel ; personneayant <strong>des</strong> rapports sexuels non protégés ou rupture de préservatifs avec <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> au statut sérologique inconnu et ap<strong>par</strong>t<strong>en</strong>antà un groupe dans <strong>le</strong>quel la préval<strong>en</strong>ce de l’infection est supérieure à 1 p. 100. Notion de situation à risque : prise de substancespsychoactives ; <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires sexuels multip<strong>le</strong>s. Dans <strong>le</strong>s autres cas d’exposition, <strong>le</strong>s experts considèr<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> rapport bénéfices/risques d’un TPE est insuffisant.Modalités de prescription de la prophylaxie et choix du traitem<strong>en</strong>tLorsque la mise <strong>en</strong> route d’une prophylaxie antirétrovira<strong>le</strong> est décidée <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin référ<strong>en</strong>tVIH ou, <strong>en</strong> son abs<strong>en</strong>ce, <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin urg<strong>en</strong>tiste, el<strong>le</strong> doit être débutée <strong>le</strong> plus rapide-312 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
m<strong>en</strong>t possib<strong>le</strong> (au mieux dans <strong>le</strong>s quatre heures qui suiv<strong>en</strong>t l’exposition, au plus tard jusqu’à48 heures). Ainsi la prophylaxie doit-el<strong>le</strong> être accessib<strong>le</strong> dans chaque service d’urg<strong>en</strong>ces, avecidéa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t cinq antirétroviraux disponib<strong>le</strong>s <strong>en</strong> quantité suffisante pour 72 heures (dont troisINTI et deux IP). Il est conseillé de prévoir <strong>des</strong> trousses d’urg<strong>en</strong>ce si la disp<strong>en</strong>sation <strong>des</strong> antirétrovirauxn’est pas réalisée 24 heures sur 24 sur <strong>le</strong> site de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>. La tolérance <strong>des</strong>molécu<strong>le</strong>s peut être très différ<strong>en</strong>te chez <strong>le</strong>s sujets sains de cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH et occasionner <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s inatt<strong>en</strong>dus dans <strong>le</strong>ur fréqu<strong>en</strong>ce et dans <strong>le</strong>ur nature.Le TPE doit préfér<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t consister <strong>en</strong> une trithérapie (généra<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t deux INTI etun IP) ; une bithérapie <strong>par</strong> deux INTI ne sera prescrite que s’il existe un risque importantde mauvaise observance d’une trithérapie souv<strong>en</strong>t plus diffici<strong>le</strong> à supporter.Les INTI recommandés sont <strong>le</strong>s suivants : zidovudine, lamivudine, emtricitabine, stavudineet ténofovir. Particulièrem<strong>en</strong>t intéressante <strong>en</strong> raison de sa simplicité (2 comprimés <strong>par</strong>jour), l’association ténofovir + emtricitabine (Truvada ® ) peut maint<strong>en</strong>ant être proposée(1 comprimé <strong>par</strong> jour).Parmi <strong>le</strong>s IP/r (fosamprénavir, lopinavir et saquinavir), <strong>le</strong> lopinavir/ritonavir (Ka<strong>le</strong>tra ® , 3 capsu<strong>le</strong>smatin et soir) prés<strong>en</strong>te plusieurs avantages, dont la bonne expéri<strong>en</strong>ce et la simplicité<strong>des</strong> prises qui sera <strong>en</strong>core améliorée <strong>par</strong> la nouvel<strong>le</strong> forme galénique att<strong>en</strong>due pour <strong>le</strong>deuxième semestre 2006. Le nelfinavir (Viracept ® ) ne devrait plus être prescrit <strong>en</strong> TPE (BII).Du fait du risque de surv<strong>en</strong>ue d’effets indésirab<strong>le</strong>s graves, il est recommandé de ne pasutiliser <strong>le</strong>s INNTI (soit la névirapine et l’efavir<strong>en</strong>z), l’abacavir, l’indinavir ou l’association didanosine+ stavudine (AIa).Peu de données sont disponib<strong>le</strong>s sur la tolérance <strong>des</strong> TPE ; il est possib<strong>le</strong> qu’el<strong>le</strong> soitdiffér<strong>en</strong>te chez <strong>le</strong>s sujets non infectés <strong>par</strong> rapport aux pati<strong>en</strong>ts infectés. La tolérance de quatreassociations d’antirétroviraux a été analysée dans ce cadre Combivir ® + Viracept ® , Combivir ®+ Ka<strong>le</strong>tra ® , Combivir ® + Viread ® , Epivir ® + Viread ® + Reyataz ® pot<strong>en</strong>tialisé <strong>par</strong> Norvir ® . La fréqu<strong>en</strong>ce<strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s et cel<strong>le</strong> <strong>des</strong> arrêts de traitem<strong>en</strong>t pour intolérance étai<strong>en</strong>t significativem<strong>en</strong>tplus é<strong>le</strong>vées chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts recevant <strong>le</strong> nelfinavir que chez ceux recevant <strong>le</strong>sautres molécu<strong>le</strong>s, équival<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> termes de tolérance. La mauvaise tolérance hématologiquedu Combivir ® doit <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs être soulignée [23, 24]. L’utilisation <strong>des</strong> associations Truvada ®+ IP/r ou Combivir ® + IP/r peut donc être recommandée <strong>en</strong> première int<strong>en</strong>tion. Ces associationsdevrai<strong>en</strong>t être incluses dans <strong>le</strong>s trousses prévues à cet effet (BIIb).En cas de pati<strong>en</strong>t source connu et infecté <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, <strong>le</strong> choix du traitem<strong>en</strong>t antirétroviralse fera au cas <strong>par</strong> cas. Un recours au médecin référ<strong>en</strong>t VIH s’impose alorsd’emblée : <strong>le</strong> TPE de la personne exposée sera, dans la mesure du possib<strong>le</strong>, adapté àl’historique <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts antirétroviraux reçus <strong>par</strong> <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t source. On s’aidera sinécessaire <strong>des</strong> tests génotypiques de résistance antérieurs, si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t source est porteurd’un virus muté, ou ce test sera év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t demandé <strong>en</strong> urg<strong>en</strong>ce s’il n’est pasdisponib<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> dossier ; cela pourra permettre de corriger la prescription initia<strong>le</strong> aprèsquelques jours. On peut év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t utiliser <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t habituel du pati<strong>en</strong>t sourcesi celui-ci est <strong>en</strong> succès virologique. Cette alternative doit être <strong>en</strong>visagée <strong>en</strong> amont del’accid<strong>en</strong>t lors d’un <strong>en</strong>treti<strong>en</strong> <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t source pot<strong>en</strong>tiel, son médecin et son <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aireséronégatif. Une tel<strong>le</strong> automédication doit être limitée aux quelques prises initia<strong>le</strong>s,avant la consultation auprès d’un médecin référ<strong>en</strong>t (CIII).D’autres situations importantes à pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> thérapeutiqu<strong>en</strong>écessit<strong>en</strong>t un avis spécialisé : grossesse, prise de traitem<strong>en</strong>ts connus pour interagiravec <strong>le</strong>s antirétroviraux (contraceptifs oraux, antimigraineux, anti-épi<strong>le</strong>ptiques, antivitaminesK, b<strong>en</strong>zodiazépines, traitem<strong>en</strong>t de substitution…).Le TPE est initia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t prescrit pour une durée de 48 à 96 heures, à l’issue <strong>des</strong>quel<strong>le</strong>s<strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t doit être revu <strong>par</strong> un médecin référ<strong>en</strong>t VIH. Ce dernier pourra être am<strong>en</strong>é à modifier<strong>le</strong> schéma thérapeutique (passage à une bithérapie), voire à l’interrompre selon <strong>le</strong> contexte: résultat négatif de la sérologie du VIH du pati<strong>en</strong>t source, réévaluation du risque,mauvaise tolérance. S’il décide la poursuite du traitem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> médecin référ<strong>en</strong>t reconduirala prescription pour une durée tota<strong>le</strong> de 28 jours. Une prescription fractionnée (8-14 jours)PRISE EN CHARGE DES SITUATIONS D’EXPOSITION AU RISQUE VIRAL 313
permet de vérifier la tolérance du traitem<strong>en</strong>t et de r<strong>en</strong>ouve<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s conseils prév<strong>en</strong>tifs, <strong>en</strong>sachant que <strong>le</strong> déconditionnem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> boîtes n’est pas toujours possib<strong>le</strong>.SUIVI APRÈS UN ACCIDENT D’EXPOSITION (AIII) (Tab<strong>le</strong>au 16-III)En cas de traitem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong> suivi est assuré <strong>par</strong> un médecin référ<strong>en</strong>t. Un exam<strong>en</strong> cliniqueet un bilan biologique de tolérance du traitem<strong>en</strong>t sont réalisés avant la prescription initia<strong>le</strong>,puis répétés 2 et 4 semaines après. On recherchera tout <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s signes cliniquesd’une primo-infection VIH.La nécessité d’un suivi médical et sérologique doit être discutée <strong>en</strong> fonction du statutnon seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t VIH, mais aussi VHC, voire VHB de la personne source. La surveillanceSuivi biologique de la personne exposée aux VIH, VHC et VHB (circu-Tab<strong>le</strong>au 16-IIIlaire 2003)J0J15J30AES traité AES non traité Expositionsexuel<strong>le</strong>traitéeNFS, ALAT, amylase,créatinine, test degrossesseSérologies VIH, VHC,anticorps anti-HBs sivacciné sans taux connuNFS, ALAT, créatinine siténofovir, PCR VHC siPCR positive chez <strong>le</strong>sujet sourceNFS, ALAT, sérologieVHC si risque VHCSérologie VIHSérologie VHC + ALATAnticorps anti-HBs sivacciné sans taux connuPCR VHC si PCRpositive chez <strong>le</strong> sujetsourceSérologie VIH, ALAT+ sérologie VHCNFS, ALAT,amylase, test degrossesseSérologie VIH,anticorps anti-HBsou dépistage <strong>par</strong>anti-HBc, TPHA,VDRLNFS, ALAT,créatinine siténofovirNFS, ALAT, TPHA/VDRL selon <strong>le</strong>risqueExpositionsexuell<strong>en</strong>on traitéeSérologie VIH,anticorps anti-HBssi vacciné sans tauxconnu ou dépistage<strong>par</strong> anti-HBc, TPHAVDRLPas de bilanbiologiqueSérologie VIH,TPHA/VDRL selon<strong>le</strong> risqueM2 Sérologie VIH Pas de bilan biologique Sérologie VIH Pas de bilanbiologiqueM3 Pas de bilan biologique Sérologie VIHSérologie VHC et ALATM4M6Sérologie VIHSérologie VHC et ALATsi risque de VHCSérologie VHC et ALAT,anti-HBc si nonrépondeurou nonvaccinéPas de bilan biologiqueSérologie VHC et ALATAnti-HBc si nonrépondeurou nonvaccinéPas de bilanbiologiqueSérologie VIH, anti-HBs ou anti-HBcSérologie VIH,anti-HBc si nonrépondeurou nonvaccinéN.B. : <strong>en</strong> cas d’ap<strong>par</strong>ition de symptômes évocateurs d’une primo-infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, il est recommandé de faire pratiquer une sérologieVIH et une <strong>charge</strong> vira<strong>le</strong> VIH, quel<strong>le</strong> que soit la date.314 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
devra respecter la confid<strong>en</strong>tialité tant pour <strong>le</strong> soignant que pour <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t. El<strong>le</strong> devrait êtreréalisée <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin du travail pour <strong>le</strong>s accid<strong>en</strong>ts professionnels et <strong>en</strong> consultation demédecine pour <strong>le</strong>s expositions non professionnel<strong>le</strong>s.Dans <strong>le</strong> contexte d’accid<strong>en</strong>t du travail• Pour <strong>le</strong> VIH, si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t source est séronégatif pour <strong>le</strong> VIH, il est inuti<strong>le</strong> d’effectuerune surveillance, sauf <strong>en</strong> cas de risque de primo-infection chez la personne source.Si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t source est séropositif ou de statut inconnu, une surveillance sérologiquejusqu’au 6 e mois est exigée pour l’indemnisation d’une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> séroconversion [25].Cep<strong>en</strong>dant, compte t<strong>en</strong>u de la performance <strong>des</strong> tests sérologiques actuels, <strong>le</strong> grouped’experts recommande de ne pas poursuivre <strong>le</strong> suivi au-delà du 4 e ou du 3 e mois, selonqu’un traitem<strong>en</strong>t a été instauré ou non.• En ce qui concerne <strong>le</strong> VHC, <strong>le</strong> suivi sera effectué si <strong>le</strong> pati<strong>en</strong>t source est infecté <strong>par</strong><strong>le</strong> VHC ou si son statut sérologique VHC est inconnu. Il n’existe pas de traitem<strong>en</strong>t postexpositionau VHC efficace. L’important est de dépister rapidem<strong>en</strong>t une év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> séroconversionqui serait une indication à un traitem<strong>en</strong>t anti-VHC [26].• En ce qui concerne <strong>le</strong> VHB, il n’y a aucun suivi nécessaire, quel que soit <strong>le</strong> statut dumalade source, car la plu<strong>par</strong>t <strong>des</strong> personnels de santé sont vaccinés et répondeurs à lavaccination (anticorps anti-HBs > 10 mUI/ml). Une sérovaccination <strong>par</strong> immunoglobulinesanti-HBs et une injection d’une dose de vaccin doiv<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> revanche, être proposées dans<strong>le</strong>s 72 heures aux pati<strong>en</strong>ts non vaccinés et aux pati<strong>en</strong>ts vaccinés non répondeurs.Dans <strong>le</strong> contexte d’exposition sexuel<strong>le</strong>Le suivi VIH est poursuivi 4 ou 3 mois selon qu’il y a eu traitem<strong>en</strong>t ou non. Il n’est pasrecommandé de faire un suivi VHC sauf <strong>en</strong> cas de contact traumatique et/ou sanglant. Lerisque pour <strong>le</strong> VHB étant beaucoup plus important, il faut proposer largem<strong>en</strong>t la vaccinationdont la première administration peut être associée à une injection d’immunoglobulines(dans un autre site) <strong>en</strong> cas de contact VHB docum<strong>en</strong>té.CAS PARTICULIER DE L’ENFANTLes b<strong>le</strong>ssures accid<strong>en</strong>tel<strong>le</strong>s avec <strong>des</strong> seringues trouvées dans <strong>le</strong>s lieux publics sont unmotif fréqu<strong>en</strong>t de consultation aux urg<strong>en</strong>ces pédiatriques. Bi<strong>en</strong> qu’aucun cas de contaminationn’ait été rapporté à ce jour <strong>par</strong> cette voie, <strong>le</strong> risque ne peut être considéré commetota<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t nul. La prescription <strong>des</strong> antirétroviraux ne peut être calquée sur cel<strong>le</strong> de l’adultecar certaines molécu<strong>le</strong>s (<strong>le</strong> ténofovir notamm<strong>en</strong>t) n’ont pas <strong>en</strong>core d’AMM pédiatrique.Enfin, <strong>le</strong>s difficultés à faire pr<strong>en</strong>dre une trithérapie avec un IP sous sa forme actuel<strong>le</strong> (qu’ils’agisse du nelfinavir ou du lopinavir/r) p<strong>en</strong>dant quatre semaines sont réel<strong>le</strong>s et contrast<strong>en</strong>tavec <strong>le</strong> risque pot<strong>en</strong>tiel extrêmem<strong>en</strong>t faib<strong>le</strong>. Dans ce contexte, une gradation du risque estproposée et la trithérapie complète durant quatre semaines n’est prescrite qu’<strong>en</strong> prés<strong>en</strong>ced’un risque considéré comme é<strong>le</strong>vé (BIII) : piqûre profonde avec aiguil<strong>le</strong> creuse ou, surtout,aspect réc<strong>en</strong>t de la seringue retrouvée avec traces de sang. Dans <strong>le</strong>s autres cas, on opterapour une bithérapie (BIII). En l’abs<strong>en</strong>ce d’effraction cutanée, <strong>en</strong> cas d’érosion épidermiquesimp<strong>le</strong> sans saignem<strong>en</strong>t, d’effraction sous-cutanée avec aiguil<strong>le</strong> p<strong>le</strong>ine ou lame de rasoir,une abst<strong>en</strong>tion thérapeutique peut être proposée. Le suivi du traitem<strong>en</strong>t et la procédurediagnostique sont id<strong>en</strong>tiques à ceux proposés aux adultes.Le risque d’infection d’un <strong>en</strong>fant après une agression sexuel<strong>le</strong> est, <strong>en</strong> revanche, bi<strong>en</strong>id<strong>en</strong>tifié. Une trithérapie durant quatre semaines doit être proposée. Ce n’est qu’<strong>en</strong> cas dePRISE EN CHARGE DES SITUATIONS D’EXPOSITION AU RISQUE VIRAL 315
éel<strong>le</strong> impossibilité de prise de cette trithérapie qu’une bithérapie sera proposée, faute demieux. Les doses <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts pour l’<strong>en</strong>fant sont détaillées dans <strong>le</strong> chapitre 7. Un kitd’antirétroviraux doit être disponib<strong>le</strong> dans <strong>le</strong>s services d’urg<strong>en</strong>ces pédiatriques. Les autresmesures de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’un <strong>en</strong>fant victime d’abus sexuel ne doiv<strong>en</strong>t pas être omises(dépistage <strong>des</strong> IST, contraception év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>, suivi psychologique et médicojudiciaire).Points forts• L’efficacité prév<strong>en</strong>tive du traitem<strong>en</strong>t post-exposition au VIH (TPE) est conditionnée<strong>par</strong> la précocité et l’adaptation du traitem<strong>en</strong>t au profil de résistance du virusdu pati<strong>en</strong>t source. Des échecs ont cep<strong>en</strong>dant été docum<strong>en</strong>tés.• La prév<strong>en</strong>tion et la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> accid<strong>en</strong>ts d’exposition chez <strong>le</strong>s professionnelsde santé sont bi<strong>en</strong> organisées et ont donné <strong>des</strong> résultats positifs. Enrevanche, la connaissance du dispositif est insuffisante chez <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts infectés<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et chez <strong>le</strong>urs <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires, ainsi que dans la population généra<strong>le</strong>.Le groupe d’experts recommande :– de limiter la prescription d’antirétroviraux dans <strong>le</strong> cadre du TPE aux situations où<strong>le</strong> risque est pat<strong>en</strong>t (voir Tab<strong>le</strong>au 16-II) (BIII) ;– de rechercher activem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> statut sérologique VIH de la personne source, àl’aide <strong>des</strong> tests rapi<strong>des</strong> anti-VIH (BIII) ;– de disposer de trousses d’antirétroviraux au sein <strong>des</strong> services d’urg<strong>en</strong>ce afin defavoriser un traitem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> plus précoce possib<strong>le</strong> (BIII) ;– de faire réévaluer l’indication du traitem<strong>en</strong>t et <strong>le</strong> schéma prescrit, après 72 à96 heures, <strong>par</strong> un médecin spécialiste du VIH (CIII) ;– de traiter <strong>par</strong> une trithérapie comportant deux INTI et un IP/r, pour une duréetota<strong>le</strong> de 28 jours (BIII). Un test génotypique de résistance sera réalisé <strong>en</strong>urg<strong>en</strong>ce, si la personne source est <strong>en</strong> échec thérapeutique, afin de pouvoiradapter <strong>le</strong> traitem<strong>en</strong>t initia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t prescrit à la personne exposée (BIII) ;– de poursuivre <strong>le</strong> suivi sérologique VIH jusqu’à 4 mois <strong>en</strong> cas de traitem<strong>en</strong>t etjusqu’à 3 mois <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de traitem<strong>en</strong>t (AIII). La prise <strong>en</strong> compte <strong>des</strong> autresrisques viraux, VHB et VHC, et <strong>des</strong> autres IST ne doit pas être négligée ;– aux COREVIH, d’organiser la mise <strong>en</strong> place et l’évaluation du dispositif de prév<strong>en</strong>tionet de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> accid<strong>en</strong>ts d’exposition (CIII).BIBLIOGRAPHIE01. CARDO D, CULVER D, CIESIELSKI C et al. A case-control study of HIV seroconversion in health careworkers after percutaneous exposure to HIV-infected blood : public health implications. N Engl JMed, 1997, 337 : 1485-1490.02. Circulaire DGS/DH/DRT/DSS n˚ 98/228 du 9 avril 1998 relative aux recommandations de mise <strong>en</strong>œuvre d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral après exposition au risque de transmission du VIH.03. Circulaire DGS/DHOS/DRT/DSS/SD6A n˚ 2003-165 du 2 avril 2003 relative aux recommandationsde mise <strong>en</strong> œuvre d’un traitem<strong>en</strong>t antirétroviral après exposition au risque de transmissiondu VIH.316 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
04. LE GRAND R, VASLIN B, LARGHERO J et al. Post-exposure prophylaxis with highly active antiretroviraltherapy could not protect macaques from infection with SIV/HIV chimera. AIDS, 2000, 14 :1864-1866.05. TSAI CC, FOLLIS KE, SABO A et al. Prev<strong>en</strong>tion of SIV infection in macaques by (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)ad<strong>en</strong>ine (PMPA). Sci<strong>en</strong>ce, 1995, 17 : 1197-1199.06. TSAI CC, EMAU P, FOLLIS KE et al. Effectiv<strong>en</strong>ess of post inoculation (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)ad<strong>en</strong>ine treatm<strong>en</strong>t for prev<strong>en</strong>tion of persist<strong>en</strong>t simian immunodefici<strong>en</strong>cy virus SIV infectiondep<strong>en</strong>ds critically on timing of initiation and duration of treatm<strong>en</strong>t. J Virol, 1998, 72 : 4265-4273.07. OTTEN RA, SMITH DK, ADAMS DR. 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17Organisation <strong>des</strong> soinset infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIHLe dispositif de soins doit t<strong>en</strong>ter de répondre aux nouveaux <strong>en</strong>jeux de l’épidémie del’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH/Sida <strong>en</strong> France. Ces <strong>en</strong>jeux se modifi<strong>en</strong>t au cours du temps de lamême manière que l’<strong>en</strong>vironnem<strong>en</strong>t rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>taire évolue.Une nouvel<strong>le</strong> loi de Santé publique ainsi que de nouvel<strong>le</strong>s règ<strong>le</strong>s concernant <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>tsde santé sont ap<strong>par</strong>ues depuis 2004, avec notamm<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s concepts de démocratiesanitaire, de nouvel<strong>le</strong>s gouvernances, ainsi qu’un nouveau système de tarification. La dotationrégiona<strong>le</strong> <strong>des</strong> réseaux (DRDR) offre aujourd’hui la possibilité de valoriser l’implication<strong>des</strong> médecins de vil<strong>le</strong>.Le nouveau Code de la santé publique r<strong>en</strong>d plus explicite <strong>en</strong>core <strong>le</strong> rô<strong>le</strong> <strong>des</strong> soignants etla responsabilité <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts de santé dans l’éducation thérapeutique et dans la prév<strong>en</strong>tion.Enfin, notre dispositif de dépistage du VIH mérite d’être revu afin d’optimiser son utilisationdans la démarche de prév<strong>en</strong>tion et d’éviter, autant que faire se peut, <strong>le</strong> dépistage tardif.Ces modifications dans l’organisation <strong>des</strong> soins nécessit<strong>en</strong>t d’être précisées dans <strong>le</strong> rapport,afin de permettre <strong>le</strong>ur appropriation <strong>par</strong> <strong>le</strong>s acteurs de la lutte contre <strong>le</strong> Sida.DÉPISTAGE DU VIHJusqu’à fin 2005, <strong>le</strong>s consultations de dépistage anonyme et gratuit (CDAG) étai<strong>en</strong>t habilitéesdans <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>ts hospitaliers ou dans <strong>le</strong>s disp<strong>en</strong>saires antivénéri<strong>en</strong>s <strong>en</strong> <strong>charge</strong>de la lutte contre <strong>le</strong>s IST sous la responsabilité <strong>des</strong> dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts. La loi du 13 août 2004,relative aux libertés et responsabilités loca<strong>le</strong>s, confie de nouveau à l’État la compét<strong>en</strong>ce dela lutte contre <strong>le</strong>s IST (depuis <strong>le</strong> 1 er janvier 2006). Toutefois, <strong>le</strong>s dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts qui souhait<strong>en</strong>tpoursuivre <strong>le</strong>ur action <strong>en</strong> matière de lutte contre <strong>le</strong>s IST peuv<strong>en</strong>t <strong>le</strong> faire dans <strong>le</strong> cadre d’uneconv<strong>en</strong>tion avec l’État. Lorsque tel n’est pas <strong>le</strong> cas, <strong>le</strong>s services de l’État ont <strong>en</strong> <strong>charge</strong> deréorganiser <strong>le</strong> dispositif <strong>des</strong> disp<strong>en</strong>saires antivénéri<strong>en</strong>s et <strong>des</strong> CDAG qui y sont rattachées<strong>en</strong> habilitant <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts ou organismes. Outre <strong>le</strong>s hôpitaux, <strong>le</strong> décret du 19 décembre2005 (1) élargit aux c<strong>en</strong>tres de santé la possibilité d’exercer ces missions. Cette modificationpermet, d’une <strong>par</strong>t, d’augm<strong>en</strong>ter <strong>le</strong> nombre de structures susceptib<strong>le</strong>s de réaliser cesactivités et, d’autre <strong>par</strong>t, de ne pas réduire l’offre de dépistage aux seuls sites hospitaliers.Il existe actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t 180 CDAG hospitalières financées <strong>par</strong> la dotation nationa<strong>le</strong> definancem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> missions d’intérêt général et d’aide à la contractualisation (MIGAC). Les159 autres CDAG, qui sont extrahospitalières, sont prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>par</strong> <strong>le</strong>s CPAM aprèsconv<strong>en</strong>tion avec la CRAM. La liste <strong>des</strong> consultations de dépistage <strong>par</strong> dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>t estdisponib<strong>le</strong> sur <strong>le</strong> site de Sida Info Service.(1) Décret n° 2005-1608 du 19 décembre 2005 relatif à l’habilitation <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts et organismespour <strong>le</strong>s vaccinations et la lutte contre la tuberculose, la lèpre et <strong>le</strong>s infections sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>ttransmissib<strong>le</strong>s.318 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
En France, <strong>le</strong> dépistage individuel est volontaire et doit faire l’objet d’un conseil pré- etpost-test. Prescrit <strong>par</strong> un médecin, il peut être effectué dans différ<strong>en</strong>ts cadres : <strong>en</strong> cabinetde vil<strong>le</strong>, à l’hôpital, <strong>en</strong> CDAG, dans <strong>le</strong>s c<strong>en</strong>tres d’information, de dépistage et de diagnostic<strong>des</strong> IST (CIDDIST), dans un c<strong>en</strong>tre de prév<strong>en</strong>tion maternel<strong>le</strong> et infanti<strong>le</strong> (PMI), dans <strong>le</strong>sc<strong>en</strong>tres de planification et d’éducation familia<strong>le</strong> (CPEF), dans <strong>le</strong>s c<strong>en</strong>tres d’exam<strong>en</strong> <strong>des</strong>anté <strong>des</strong> CPAM. Le dépistage doit être proposé systématiquem<strong>en</strong>t lors de la grossesse(Code de la santé publique [CSP] L. 2122-1) et lors de l’exam<strong>en</strong> médical prénuptial (CSPL. 2121-1). Il est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t proposé au mom<strong>en</strong>t d’une incarcération dans <strong>le</strong> cadre du bilande santé. La remise du résultat ne peut être effectuée que <strong>par</strong> <strong>le</strong> médecin prescripteur. Letest est gratuit dans <strong>le</strong>s CDAG ou bi<strong>en</strong> remboursé à 100 p. 100 <strong>par</strong> l’Assurance maladie.Le dépistage est obligatoire pour <strong>le</strong>s dons de sang, d’organes, de tissus, de cellu<strong>le</strong>s, degamètes et de lait. Enfin, <strong>le</strong> Code de procédure péna<strong>le</strong> prévoit la réalisation d’un test dedépistage chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> suspectes d’avoir commis une agression sexuel<strong>le</strong> ; <strong>le</strong> refusdu test pouvant être sanctionné d’une am<strong>en</strong>de et d’une peine de prison, ce qui constitueune limite au cons<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t volontaire.La France est <strong>le</strong> pays d’Europe, après l’Autriche, où <strong>le</strong> taux de tests VIH réalisés est <strong>le</strong>plus é<strong>le</strong>vé : soit 80 tests pour 1 000 habitants. En 2004, <strong>le</strong>s laboratoires d’analyses médica<strong>le</strong>sont réalisé 4,9 millions de tests, dont 274 000 seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t étai<strong>en</strong>t prescrits <strong>en</strong> CDAG,<strong>le</strong>s autres étant prescrits à l’hôpital ou dans <strong>le</strong> secteur privé. Les CDAG ayant pour objetspécifique <strong>le</strong> dépistage du VIH, la fréqu<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> dépistages positifs y est plus é<strong>le</strong>vée quedans <strong>le</strong>s autres sites : 11 p. 100 <strong>des</strong> sérologies positives confirmées <strong>en</strong> CDAG pour7 p. 100 <strong>des</strong> sérologies réalisées (1) . Les seu<strong>le</strong>s données précises sur <strong>le</strong> dépistage <strong>en</strong> fonctiondu lieu de réalisation sont cel<strong>le</strong>s <strong>des</strong> CDAG, grâce au suivi de l’InVS. Les sérologiespositives sont plus fréqu<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> Guyane (13,1 p. 1 000), <strong>en</strong> Guadeloupe (8,9 p. 1 000) ou<strong>en</strong> Î<strong>le</strong>-de-France (8,3 p. 1 000) que dans <strong>le</strong>s autres régions. Enfin, <strong>le</strong>s CDAG hospitalièresdépist<strong>en</strong>t plus que <strong>le</strong>s CDAG de vil<strong>le</strong> (5,4 p. 1 000 versus 4,3 p. 1 000). Les autres donnéesquantitatives sur <strong>le</strong> dépistage sont issues <strong>des</strong> résultats de la notification obligatoire. Ainsi,<strong>le</strong>s motifs du dépistage positif <strong>le</strong>s plus fréqu<strong>en</strong>ts sont <strong>le</strong>s suivants : 36 p. 100 <strong>des</strong> hommeset 23 p. 100 <strong>des</strong> femmes sont dépistés à cause de la prés<strong>en</strong>ce de signes cliniques ou biologiques; 22 p. 100 <strong>des</strong> hommes et 16 p. 100 <strong>des</strong> femmes sont dépistés à la suite d’uneexposition au VIH ; 9 p. 100 <strong>des</strong> hommes et 13 p. 100 <strong>des</strong> femmes sont dépistés à l’occasiond’un bilan ; <strong>en</strong>fin, 18 p. 100 <strong>des</strong> femmes dépistées <strong>le</strong> sont à l’occasion d’une grossesse.Cep<strong>en</strong>dant, de nombreuses <strong>personnes</strong> ne découvr<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivité qu’à unstade avancé de l’infection ; ainsi, <strong>en</strong> 2004, 47 p. 100 de <strong>personnes</strong> découvrai<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur séropositivitéau stade Sida (voir Chapitre 3).Enjeux du dépistage du VIHLa France ap<strong>par</strong>aît comme un pays où de nombreux dépistages sont prescrits. Si <strong>des</strong>données précises sont disponib<strong>le</strong>s sur <strong>le</strong>s motifs de dépistage <strong>en</strong> CDAG (qui représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>tmoins de 6 p. 100 <strong>des</strong> tests réalisés), il n’existe pas d’information com<strong>par</strong>ab<strong>le</strong> pour <strong>le</strong>sautres contextes de prescription qui pourrait éclairer <strong>le</strong>s raisons de ce grand nombre <strong>des</strong>érologies, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> indiquant <strong>le</strong> rapport nombre de sérologies positives/nombre <strong>des</strong>érologies tota<strong>le</strong>s pour l’hôpital, <strong>le</strong>s cabinets de vil<strong>le</strong> ou <strong>le</strong>s c<strong>en</strong>tres de santé. Ces prescriptionss’élèv<strong>en</strong>t pourtant à 4,6 millions <strong>par</strong> an et rassembl<strong>en</strong>t 89 p. 100 <strong>des</strong> sérologies positives.Malheureusem<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s items utilisés sur ces motifs diverg<strong>en</strong>t et ne permett<strong>en</strong>t pas de<strong>le</strong>cture <strong>par</strong>allè<strong>le</strong> <strong>des</strong> résultats recueillis <strong>par</strong> <strong>le</strong>s CDAG et la notification obligatoire.Le dépistage est une pièce maîtresse du programme de lutte contre <strong>le</strong> VIH/Sida et <strong>le</strong>sIST pour la période 2005-2008. En effet, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> précoce est l’un <strong>des</strong> détermi-(1) Communiqué de presse du 21 avril 2005 de l’InVS.ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 319
nants majeurs d’une meil<strong>le</strong>ure qualité de vie et espérance de vie. El<strong>le</strong> contribue à la maîtrisede la transmission du virus. La consultation de dépistage (prescription du test ou r<strong>en</strong>du <strong>des</strong>résultats) est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t un mom<strong>en</strong>t propice pour aborder la vie affective et sexuel<strong>le</strong> de lapersonne, quel que soit <strong>le</strong> résultat de son test, pour faire <strong>le</strong> point sur ses pratiques et discuter<strong>des</strong> moy<strong>en</strong>s de prév<strong>en</strong>tion (IST, VIH, grossesses non désirées).El<strong>le</strong> peut être l’occasion d’évaluer <strong>le</strong>s capacités du pati<strong>en</strong>t à s’approprier et à proposer<strong>des</strong> moy<strong>en</strong>s de prév<strong>en</strong>tion dans <strong>le</strong>s relations amoureuses et sexuel<strong>le</strong>s (avec <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>séropositives notamm<strong>en</strong>t). C’est aussi l’occasion de proposer <strong>le</strong> dépistage <strong>des</strong> autres IST(syphilis, Chlamydia, hépatite B) dans certains groupes cib<strong>le</strong>s (homosexuels, jeunes femmesou migrants).L’accessibilité <strong>des</strong> lieux de dépistage et la formation <strong>des</strong> professionnels de santé ainsique, dans certains cas, l’anonymat et la gratuité sont déterminants pour optimiser <strong>le</strong> dispositifde dépistage.La connaissance <strong>des</strong> usages du dépistage VIH <strong>par</strong> <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> ap<strong>par</strong>t<strong>en</strong>ant aux groupesà fort risque d’exposition au VIH mériterait éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t d’être approfondie. Ainsi, <strong>le</strong>s<strong>personnes</strong> dépistées tardivem<strong>en</strong>t ne sont pas seu<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>des</strong> migrants et <strong>des</strong> étrangers. Enoutre, <strong>le</strong>s pratiques de dépistages répétés se mainti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t. L’intérêt du dépistage et <strong>le</strong> s<strong>en</strong>sà lui donner dans une stratégie de prév<strong>en</strong>tion ap<strong>par</strong>aiss<strong>en</strong>t donc comme mal perçu.D’autres problèmes doiv<strong>en</strong>t être soulignés. Ainsi, du point de vue de la prescription, duconseil et du r<strong>en</strong>du du résultat, <strong>des</strong> difficultés persist<strong>en</strong>t. Des dépistages prescrits sansinformation préalab<strong>le</strong> de la <strong>par</strong>t <strong>des</strong> médecins sont régulièrem<strong>en</strong>t signalés, <strong>le</strong>s résultatsétant transmis ou non à la personne concernée. La communication <strong>des</strong> résultats au téléphone<strong>par</strong> <strong>le</strong>s laboratoires est fréquemm<strong>en</strong>t constatée. Le conseil pré- et post-test peut êtrede qualité variab<strong>le</strong>, selon la formation et l’investissem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> équipes. Enfin, <strong>des</strong> interrogationssubsist<strong>en</strong>t concernant <strong>le</strong> délai <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t du dépistage et celui de la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong>. L’offre de dépistage ne semb<strong>le</strong> pas toujours <strong>par</strong>faitem<strong>en</strong>t adaptée aux populationset pourrait probab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t faire l’objet d’aménagem<strong>en</strong>ts. Les taux très variab<strong>le</strong>s de dépistaged’une CDAG à l’autre sont <strong>des</strong> indicateurs de cette relative inadaptation du dispositif dedépistage, qui ne peut être considérée comme spécifique <strong>des</strong> CDAG.Questions spécifiquesLes difficultés énoncées plus haut doiv<strong>en</strong>t être précisées compte t<strong>en</strong>u de différ<strong>en</strong>ts facteurs,comme <strong>le</strong>s <strong>par</strong>ticularités régiona<strong>le</strong>s, <strong>le</strong>s groupes <strong>le</strong>s plus exposés au risque de transmissionou l’<strong>en</strong>vironnem<strong>en</strong>t sanitaire.L’épidémie d’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH dans <strong>le</strong>s dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>tsfrançais d’AmériqueEl<strong>le</strong> se distingue de cel<strong>le</strong> de la métropo<strong>le</strong> <strong>par</strong> une préval<strong>en</strong>ce plus é<strong>le</strong>vée <strong>en</strong> populationgénéra<strong>le</strong> et <strong>des</strong> flux migratoires prov<strong>en</strong>ant <strong>des</strong> pays voisins soumis à une épidémie trèsactive. Les trois dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t <strong>des</strong> situations contrastées. Cep<strong>en</strong>dant, quelquestraits communs peuv<strong>en</strong>t être re<strong>le</strong>vés. La stigmatisation liée au VIH et <strong>le</strong> rejet <strong>des</strong> mala<strong>des</strong>constitu<strong>en</strong>t <strong>des</strong> freins important au dépistage. Les messages de promotion du dépistag<strong>en</strong>e sont pas toujours accessib<strong>le</strong>s ou compris <strong>par</strong> ceux à qui ils sont <strong>des</strong>tinés, comme <strong>le</strong>montr<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s <strong>en</strong>quêtes réalisées <strong>en</strong> Guyane auprès <strong>des</strong> primo-arrivants (SIS, OMI,ORSG (1) ). Par ail<strong>le</strong>urs, l’offre de dépistage est inéga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t ré<strong>par</strong>tie sur <strong>des</strong> territoires où<strong>le</strong>s déplacem<strong>en</strong>ts peuv<strong>en</strong>t être <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t diffici<strong>le</strong>s. L’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de ces facteurs, stig-(1) SIS : Sida Info Service ; OMI : Office <strong>des</strong> migrations internationa<strong>le</strong>s ; ORSG : Observatoirerégional de la santé <strong>en</strong> Guyane.320 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
matisation, population im<strong>par</strong>faitem<strong>en</strong>t ciblée, problème d’offre, constitue autant d’obstac<strong>le</strong>sau dépistage (1) . Les facteurs de dépistage tardif sont <strong>en</strong> premier lieu l’âge et la nationalitéhaïti<strong>en</strong>ne.Le recours <strong>des</strong> homosexuels au dépistage du VIHLa proportion d’homosexuels ayant pratiqué un test de dépistage au cours de <strong>le</strong>ur vie étaitde 86 p. 100 <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s répondants de l’<strong>en</strong>quête Presse Gay 2004 ; el<strong>le</strong> était de 44 p. 100<strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s hommes interrogés dans l’<strong>en</strong>quête KABP 2004 <strong>en</strong> population généra<strong>le</strong>. Les dépistageseffectués au stade de la primo-infection représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t 17 p. 100 du total. En outre, lamoitié <strong>des</strong> homosexuels découvrant <strong>le</strong>ur séropositivité ont été infectés dans <strong>le</strong>s six mois précédant<strong>le</strong> diagnostic, ce qui peut indiquer <strong>des</strong> pratiques de dépistage régulières et/ou un relâchem<strong>en</strong>tde la prév<strong>en</strong>tion. Le constat d’un relâchem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> comportem<strong>en</strong>ts de prév<strong>en</strong>tion etde la recru<strong>des</strong>c<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> IST incite à dépister systématiquem<strong>en</strong>t d’autres infections, notamm<strong>en</strong>tla syphilis, et à s<strong>en</strong>sibiliser <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> au traitem<strong>en</strong>t post-exposition.De plus, la découverte de la séropositivité au stade Sida augm<strong>en</strong>te avec l’âge : de1 p. 100 chez <strong>le</strong>s 25-29 ans, el<strong>le</strong> atteint 31 p. 100 chez <strong>le</strong>s sujets de 50 ans et plus. Parconséqu<strong>en</strong>t, il est nécessaire de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte ces dépistages tardifs chez <strong>le</strong>s gays,réputés plus <strong>en</strong>clins au test et mieux s<strong>en</strong>sibilisés.Les prisonsIdéa<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s médecins <strong>des</strong> unités de consultations et de soins ambulatoires (UCSA)propos<strong>en</strong>t une information-conseil sur <strong>le</strong> VIH, ainsi qu’un test de dépistage à l’occasion dela visite médica<strong>le</strong> obligatoire d’<strong>en</strong>trée ou dans <strong>le</strong>s jours qui suiv<strong>en</strong>t l’incarcération (2) . Ils inform<strong>en</strong>tde plus <strong>le</strong>s dét<strong>en</strong>us de la possibilité de faire un dépistage à tout mom<strong>en</strong>t lors de <strong>le</strong>urincarcération. Une offre de dépistage <strong>des</strong> hépatites B et C, une s<strong>en</strong>sibilisation aux conduitesà risque et au traitem<strong>en</strong>t post-exposition, et une vaccination anti-VHB chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong>non immunisées devrai<strong>en</strong>t y être associées. L’information et la proposition de tests ainsique la proposition de la vaccination anti-VHB devrai<strong>en</strong>t être r<strong>en</strong>ouvelées un mois aprèsl’<strong>en</strong>trée <strong>en</strong> prison pour ceux n’ayant pas été dépistés.Enfin, <strong>le</strong> recours au dépistage anonyme de ces infections devrai<strong>en</strong>t être possib<strong>le</strong> pour<strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> dét<strong>en</strong>ues qui <strong>le</strong> souhait<strong>en</strong>t (il peut être fait appel à une CIDDIST pour cela).Dans ce cas, <strong>le</strong>s résultats sont transmis à la personne dét<strong>en</strong>ue qui est la seu<strong>le</strong> habilitée àautoriser <strong>le</strong>ur transmission au médecin de l’UCSA.Le dépistage <strong>en</strong> prison est un acte à relier à l’activité de soins, ce qui impose de mettreà disposition, dans <strong>le</strong>s UCSA, <strong>le</strong>s moy<strong>en</strong>s <strong>en</strong> personnel et de permettre <strong>le</strong> recours auxspécialistes, si possib<strong>le</strong> dans <strong>le</strong> cadre de la COREVIH correspondante. Le relais à la sortiede l’établissem<strong>en</strong>t pénit<strong>en</strong>tiaire doit aussi être organisé.Les migrants/étrangersLes migrants/étrangers, souv<strong>en</strong>t <strong>en</strong> situation précaire, cumul<strong>en</strong>t <strong>des</strong> facteurs de vulnérabilitéqui modifi<strong>en</strong>t <strong>le</strong>ur rapport à la santé et <strong>le</strong>ur mode de recours aux soins. Pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong>récemm<strong>en</strong>t arrivées <strong>en</strong> France et non francophones, <strong>le</strong>s difficultés de communication linguistiquessont au premier plan. Le recours à un interprète professionnel est <strong>par</strong>fois nécessaire :<strong>le</strong>s services hospitaliers de maladies infectieuses et <strong>le</strong>s CDAG peuv<strong>en</strong>t notamm<strong>en</strong>t recouriraux services téléphoniques financés <strong>par</strong> la Direction généra<strong>le</strong> de la santé (ISM-Interprétariat,tél. : 01 53 26 52 62, 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7). Ils peuv<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t faire appel aux(1) BEH n° 46/47 (29 novembre 2005), numéro thématique sur <strong>le</strong> Sida : Infection VIH/Sida <strong>en</strong>France : vision d’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> et spécificités <strong>des</strong> dé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts français d’Amérique.(2) Guide méthodologique relatif à la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> sanitaire <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> dét<strong>en</strong>ues, 2004.ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 321
services d’interprétariat qui propos<strong>en</strong>t <strong>des</strong> prestations payantes <strong>par</strong> déplacem<strong>en</strong>t physique,dans <strong>le</strong> cadre de perman<strong>en</strong>ces à périodicité régulière pour <strong>des</strong> langues programmées.Un livret de santé <strong>en</strong> 23 langues (bilingue français) sera publié courant 2006 : il s’agit àla fois d’un docum<strong>en</strong>t d’information sur <strong>le</strong>s principa<strong>le</strong>s questions liées à la santé et d’uncarnet de liaison <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s acteurs de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>. Une brochure bilingue spécifiqueabordant <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>ts aspects de la prév<strong>en</strong>tion du Sida et <strong>des</strong> IST, intitulée Vaincre <strong>le</strong>Sida, est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong> <strong>en</strong> 23 langues (ces deux docum<strong>en</strong>ts peuv<strong>en</strong>t être commandésgratuitem<strong>en</strong>t sur <strong>le</strong> site : www.inpes.sante.fr).Des efforts d’incitation au dépistage doiv<strong>en</strong>t être poursuivis pour que la <strong>par</strong>t <strong>des</strong> migrants/étrangers continue à augm<strong>en</strong>ter <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s consultants <strong>des</strong> CDAG (1) . Dans cette population, <strong>le</strong>recours aux dispositifs de dépistage ciblé reste moins fréqu<strong>en</strong>t que <strong>le</strong> recours à l’hôpital publicou à la médecine ambulatoire. De plus et notamm<strong>en</strong>t <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s demandeurs d’asi<strong>le</strong>, <strong>le</strong> recoursinitial aux dispositifs de soins se manifeste souv<strong>en</strong>t <strong>par</strong> une demande de bilan de santé. Ils’agit, pour ces <strong>personnes</strong>, de se rassurer sur <strong>le</strong>s conséqu<strong>en</strong>ces <strong>des</strong> persécutions subies, <strong>en</strong><strong>par</strong>ticulier <strong>le</strong>s très fréqu<strong>en</strong>tes viol<strong>en</strong>ces, mais éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong> cadre <strong>des</strong> deman<strong>des</strong> decertificat médical pour la demande d’asi<strong>le</strong> ou de carte de séjour.Pour ces raisons, et sous réserve de conditions de communication satisfaisantes, la propositionde dépistage du VIH doit s’intégrer dans cel<strong>le</strong> du bilan de santé, ciblé à la fois sur<strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts cliniques et l’épidémiologie de la région d’origine. Celui-ci incluera éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t<strong>le</strong> dépistage <strong>des</strong> hépatites vira<strong>le</strong>s B et C, ainsi que celui de la tuberculose pulmonaire(radiographie de thorax).PRÉVENTION ET ÉDUCATION POUR LA SANTÉDANS LES LIEUX DE SOINSLes établissem<strong>en</strong>ts ont une forte culture de soins et la prév<strong>en</strong>tion y est toujours <strong>le</strong> <strong>par</strong><strong>en</strong>tpauvre. Toutefois, depuis quelques années, de nombreuses initiatives d’éducation thérapeutiqueou d’éducation du pati<strong>en</strong>t se mett<strong>en</strong>t <strong>en</strong> place. Nombre de soignants et de nombreuxrapports d’expertise soulign<strong>en</strong>t l’importance de ce type de programme pour optimiserla prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> et la qualité de vie <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts (2) . L’éducation thérapeutique est l’un <strong>des</strong>critères d’accréditation. En 2001, pour la première fois, un plan national d’éducation pourla santé a été annoncé, visant à développer <strong>des</strong> formations et <strong>des</strong> recherches <strong>en</strong> éducationpour la santé, à généraliser l’éducation pour la santé de proximité et à valoriser l’éducationthérapeutique. L’éducation thérapeutique fait éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t <strong>par</strong>tie <strong>des</strong> missions <strong>des</strong> infirmiers(3) . La valorisation de cette activité <strong>en</strong> hospitalisation est dorénavant possib<strong>le</strong>. Enfin,<strong>le</strong>s actions d’éducation thérapeutique réalisées <strong>en</strong> consultation externe peuv<strong>en</strong>t théoriquem<strong>en</strong>têtre prises <strong>en</strong> compte dans <strong>le</strong> cadre <strong>des</strong> missions d’intérêt général (MIGAC).Importance de la prév<strong>en</strong>tionL’importance de l’éducation thérapeutique pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH a étélargem<strong>en</strong>t soulignée dans <strong>le</strong> chapitre 5 et ne sera pas reprise ici. Le souti<strong>en</strong> aux <strong>personnes</strong><strong>en</strong> traitem<strong>en</strong>t est désormais une activité de soins à <strong>par</strong>t <strong>en</strong>tière. El<strong>le</strong> vise à favoriser l’obser-(1) Voir note (1) p. 321.(2) Rapport sur la démographie médica<strong>le</strong> du Pr Yvon Berland de novembre 2002 qui consacreun chapitre au « Développem<strong>en</strong>t de l’éducation sanitaire », dans <strong>le</strong>quel est notamm<strong>en</strong>t abordée laquestion de l’éducation thérapeutique.(3) Décret n˚ 2004-802 du 29 juil<strong>le</strong>t 2004, artic<strong>le</strong> R. 4311-1.322 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
vance, à prév<strong>en</strong>ir <strong>le</strong>s échecs et <strong>le</strong>s complications, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier cardiovasculaires. El<strong>le</strong> viseaussi à r<strong>en</strong>forcer certains messages de prév<strong>en</strong>tion et à mieux pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte <strong>le</strong>s troub<strong>le</strong>sde la sexualité.Les prises de risque chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> séropositives rest<strong>en</strong>t nombreuses et d’originemultifactoriel<strong>le</strong> comme <strong>le</strong> montr<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s résultats d’une étude américaine au sein <strong>des</strong> coup<strong>le</strong>ssérodiffér<strong>en</strong>ts dans laquel<strong>le</strong> 45 p. 100 de ces coup<strong>le</strong>s déclar<strong>en</strong>t avoir eu <strong>des</strong> relationssexuel<strong>le</strong>s non protégées au cours <strong>des</strong> six derniers mois [14]. En France, plusieurs <strong>en</strong>quêtesm<strong>en</strong>ées auprès <strong>des</strong> hommes ayant <strong>des</strong> relations sexuel<strong>le</strong>s avec d’autres hommes mett<strong>en</strong>t<strong>en</strong> évid<strong>en</strong>ce, chez <strong>le</strong>s répondants séropositifs, un taux é<strong>le</strong>vé de prises de risque [3,4, 15-17]. Les données épidémiologiques de surveillance de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH soulign<strong>en</strong>tla <strong>par</strong>t <strong>des</strong> contaminations réc<strong>en</strong>tes <strong>par</strong> voie homosexuel<strong>le</strong> (voir Chapitre 3). Onobserve éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t une propagation de la syphilis chez <strong>le</strong>s homosexuels à Paris, dont50 p. 100 <strong>des</strong> cas concern<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts séropositifs pour <strong>le</strong> VIH [18].Il ap<strong>par</strong>aît aujourd’hui que la <strong>par</strong>t de la prév<strong>en</strong>tion au sein <strong>des</strong> consultations médica<strong>le</strong>s restetrès limitée. Les recommandations du rapport d’experts <strong>en</strong> 2002 ont réaffirmé la nécessité pour<strong>le</strong>s soignants d’aborder de manière systématique <strong>le</strong> thème de la prév<strong>en</strong>tion auprès de <strong>le</strong>urspati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH au cours de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, tout au long du suivi. L’ori<strong>en</strong>tation<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts vers <strong>des</strong> consultations spécifiques de prév<strong>en</strong>tion avec <strong>des</strong> professionnels formésétait recommandée, qu’el<strong>le</strong>s soi<strong>en</strong>t intégrées dans <strong>le</strong> circuit de soins ou hors du cadre de prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> strictem<strong>en</strong>t thérapeutique. L’<strong>en</strong>jeu est d’obt<strong>en</strong>ir une réduction de la transmissionsexuel<strong>le</strong> <strong>en</strong> r<strong>en</strong>forçant <strong>le</strong>s messages auprès <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives [9-13].Les troub<strong>le</strong>s de la sexualité chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> séropositives sont fréqu<strong>en</strong>ts et favoris<strong>en</strong>t<strong>le</strong>s ruptures de prév<strong>en</strong>tion. Plusieurs étu<strong>des</strong> ont souligné l’importance <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>ssexuels chez <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (perte de libido, troub<strong>le</strong>s de l’érection, difficultéslors de l’orgasme), conduisant à une vie sexuel<strong>le</strong> relativem<strong>en</strong>t pauvre et à <strong>des</strong> rupturesdans la prév<strong>en</strong>tion, surv<strong>en</strong>ant avec un <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aire stab<strong>le</strong> ou avec <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>airesoccasionnels [19, 20].L’évaluation d’un projet pilote m<strong>en</strong>é <strong>en</strong> 2004 et 2005 dans deux hôpitaux <strong>par</strong>isi<strong>en</strong>s, sur<strong>le</strong> thème de l’intégration de la prév<strong>en</strong>tion dans <strong>le</strong> suivi de soins <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives[6], a permis de souligner que :– l’offre <strong>en</strong> prév<strong>en</strong>tion devait s’inscrire dans une approche globa<strong>le</strong> pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> comptel’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, <strong>le</strong>s hépatites vira<strong>le</strong>s, <strong>le</strong>s IST, <strong>en</strong> adaptant <strong>le</strong>s modalités de prév<strong>en</strong>tionà la sexualité et à la qualité de vie affective et sexuel<strong>le</strong> ;– la prév<strong>en</strong>tion <strong>par</strong> la qualité de vie affective et sexuel<strong>le</strong> prés<strong>en</strong>tait un haut degréd’acceptabilité auprès <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives ;– la mise <strong>en</strong> place de consultations ou d’ateliers ou de groupes de <strong>par</strong>o<strong>le</strong> sur la sexualitéet la prév<strong>en</strong>tion nécessite du personnel formé et une bonne articulation avec <strong>le</strong>s consultationsmédica<strong>le</strong>s c<strong>en</strong>trées sur la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.Les expéri<strong>en</strong>ces cliniques et <strong>le</strong>s données accumulées depuis 2002 incit<strong>en</strong>t à faire évoluer<strong>le</strong>s recommandations. Plus que <strong>le</strong>s consultations de prév<strong>en</strong>tion, il <strong>par</strong>aît efficace dedévelopper, à la fois dans et hors <strong>des</strong> lieux de soins, et notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> milieu associatif,<strong>des</strong> espaces de <strong>par</strong>o<strong>le</strong> et de réf<strong>le</strong>xion, <strong>des</strong>tinés aux <strong>personnes</strong> séropositives et év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tà <strong>le</strong>urs <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires ou conjoints, consacrés à la qualité et aux conditions de vieaffective et sexuel<strong>le</strong>, et intégrant la prév<strong>en</strong>tion.Organisation <strong>des</strong> actions de prév<strong>en</strong>tion et d’éducation du pati<strong>en</strong>tau sein <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts de santéValorisation de l’activitéIl est dorénavant possib<strong>le</strong> de valoriser une activité d’éducation thérapeutique réaliséeau cours d’une hospitalisation de jour ou d’une hospitalisation classique. Plusieurs catégoriesde co<strong>des</strong> PMSI sont disponib<strong>le</strong>s, comme <strong>le</strong> montre l’<strong>en</strong>cadré.ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 323
Sous-chapitre Z700 : conseil relatif aux attitu<strong>des</strong> <strong>en</strong> matière de sexualitéZ701 Conseil relatif au comportem<strong>en</strong>t et à l’ori<strong>en</strong>tation du sujet <strong>en</strong> matière <strong>des</strong>exualitéZ702 Conseil relatif au comportem<strong>en</strong>t et à l’ori<strong>en</strong>tation d’un tiers <strong>en</strong> matière <strong>des</strong>exualitéZ703 Conseil relatif à <strong>des</strong> préoccupations associées <strong>en</strong> matière de sexualitéZ708 Autres formes de conseils <strong>en</strong> matière de sexualitéZ709 Conseil <strong>en</strong> matière de sexualité, sans précisionSous-chapitre Z71 : conseils et avis médicaux (sauf <strong>en</strong> matière de sexualité)Z714 Conseil et surveillance pour alcoolismeZ715 Conseil et surveillance pour toxicomanie et pharmacodép<strong>en</strong>danceZ716 Conseil pour tabagismeZ717 Conseil à propos du virus de l’immunodéfici<strong>en</strong>ce humaine (VIH)Z718 Autres conseils précisésZ719 Conseil, sans précisionSous-chapitre Z713 : surveillance et conseils diététiquesCep<strong>en</strong>dant, développer <strong>des</strong> actions de prév<strong>en</strong>tion et d’éducation <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts dans <strong>le</strong>sétablissem<strong>en</strong>ts de santé reste très comp<strong>le</strong>xe. Le manque de disponibilité du personnel dansun contexte de contrainte budgétaire et <strong>le</strong>ur manque de formation sont <strong>des</strong> obstac<strong>le</strong>smajeurs. Le système de tarification comm<strong>en</strong>ce à reconnaître l’activité d’éducation dupati<strong>en</strong>t, mais il ne permet pas <strong>le</strong> r<strong>en</strong>forcem<strong>en</strong>t nécessaire <strong>en</strong> personnel pour débuter cetype de programme dans de bonnes conditions. Ces programmes rest<strong>en</strong>t donc souv<strong>en</strong>texpérim<strong>en</strong>taux et non systématiques. Seuls <strong>le</strong>s diabétologues ont réussi à inscrire l’éducationdu pati<strong>en</strong>t comme <strong>par</strong>tie intégrante de l’activité hospitalière.En milieu psychiatrique, <strong>le</strong>s comités Sida Sexualités Prév<strong>en</strong>tion (CSSP), préconisés à<strong>par</strong>tir de la circulaire n˚ 96-494 du 5 août 1996, <strong>par</strong>ticip<strong>en</strong>t à cette mission de prév<strong>en</strong>tion etd’éducation pour la santé auprès <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts.Mise <strong>en</strong> placeLes actions de prév<strong>en</strong>tion et d’éducation thérapeutique <strong>en</strong> direction <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> concernées<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH s’inscriv<strong>en</strong>t dans une approche interdisciplinaire et doiv<strong>en</strong>t répondre àun cahier <strong>des</strong> <strong>charge</strong>s garantissant la qualité <strong>des</strong> pratiques et une démarche évaluative.Il convi<strong>en</strong>t de souligner la création d’une unité transversa<strong>le</strong> d’éducation <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsrépondant aux besoins <strong>des</strong> services dans quelques hôpitaux. El<strong>le</strong> permet la mutualisation<strong>des</strong> moy<strong>en</strong>s humains et la formation sur <strong>le</strong> terrain de soignants et de médecins souhaitants’investir dans ce type d’activités. Ces créations nécessit<strong>en</strong>t la rédaction d’un projet, savalidation <strong>par</strong> la commission médica<strong>le</strong> d’établissem<strong>en</strong>t (CME) et <strong>le</strong> souti<strong>en</strong> <strong>des</strong> autoritéscompét<strong>en</strong>tes, ARH et DDASS, lorsque <strong>le</strong> projet est articulé avec un réseau de santé. Laformation <strong>des</strong> membres d’une tel<strong>le</strong> unité aux spécificités de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH (sexualitéet prév<strong>en</strong>tion <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier) doit être assurée.La COREVIH peut, dans <strong>le</strong> cadre de ses missions, appuyer l’inscription de ces actionsdans <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>ts dispositifs de santé publique (PRSP (1) , SREPS (2) , SROS (3) , réseaux de(1) Programmes régionaux de santé publique.(2) Schéma régional d’éducation pour la santé.(3) Schéma régional d’organisation <strong>des</strong> soins.324 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
santé, etc., voir plus loin). Ces actions peuv<strong>en</strong>t être réalisées <strong>en</strong> dehors <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>tsde santé, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> collaboration avec <strong>des</strong> associations ayant <strong>des</strong> activités de souti<strong>en</strong>,d’information, d’éducation pour la santé, de prév<strong>en</strong>tion, d’aide à l’observance, etc.L’offre de formation <strong>en</strong> éducation thérapeutique se développe : de nombreuses facultésde médecine organis<strong>en</strong>t <strong>des</strong> diplômes d’université et quelques organismes privés spécialiséspropos<strong>en</strong>t <strong>des</strong> formations. Nous ne pouvons qu’inciter <strong>le</strong>s COREVIH à inscrire <strong>le</strong>s professionnelsde santé concernés dans une démarche de formation.Prév<strong>en</strong>tion <strong>en</strong> milieu carcéralLa réforme <strong>des</strong> soins <strong>en</strong> milieu carcéral de 1994 a inscrit la prév<strong>en</strong>tion comme l’une <strong>des</strong>missions de base <strong>des</strong> équipes <strong>des</strong> UCSA. Les recommandations du rapport d’experts de2002 insistai<strong>en</strong>t déjà sur l’importance de cette activité dans la population carcéra<strong>le</strong>, <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>tvulnérab<strong>le</strong>.Des efforts constants sont à déployer pour :– mettre <strong>en</strong> place ou maint<strong>en</strong>ir <strong>des</strong> actions d’information et d’éducation sur <strong>le</strong>s risquesinfectieux et r<strong>en</strong>dre <strong>le</strong>s préservatifs accessib<strong>le</strong>s ;– assurer <strong>le</strong> bon fonctionnem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> stratégies de substitution <strong>des</strong> toxicomanies au sein<strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts pénit<strong>en</strong>tiaires. La mise à disposition de matériel d’injection propre reste<strong>en</strong> France un tabou, alors que la pratique d’injections durant l’incarcération et <strong>le</strong> <strong>par</strong>tage<strong>des</strong> seringues sont universel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t reconnus ;– adapter <strong>le</strong>s outils de prév<strong>en</strong>tion au milieu carcéral à l’aide de supports écrits <strong>en</strong> plusieurslangues et de supports non écrits ;– favoriser et évaluer <strong>des</strong> expéri<strong>en</strong>ces de <strong>par</strong>ticipation <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> dét<strong>en</strong>ues auxactions de prév<strong>en</strong>tion, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> développant la formation de <strong>personnes</strong> relais et <strong>en</strong>favorisant l’approche <strong>par</strong> <strong>le</strong>s pairs ;– organiser la sortie, notamm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> réactivant <strong>le</strong>s droit sociaux comme l’affiliation à lasécurité socia<strong>le</strong>, la CMU ou <strong>le</strong> RMI ;– prévoir <strong>des</strong> relais de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> médica<strong>le</strong> afin d’éviter toute rupture de soins.Dans ce domaine, il convi<strong>en</strong>drait d’évaluer <strong>des</strong> dispositifs mis <strong>en</strong> place dans certaines prisonsafin, <strong>le</strong> cas échéant, de <strong>le</strong>s généraliser.La <strong>charge</strong> de travail purem<strong>en</strong>t liée aux soins est un facteur limitant <strong>des</strong> actions de prév<strong>en</strong>tionet de réduction <strong>des</strong> risques dans une population carcéra<strong>le</strong> <strong>en</strong> augm<strong>en</strong>tation constante (<strong>le</strong>taux d’occupation peut dépasser <strong>en</strong> maison d’arrêt <strong>le</strong>s 150 p. 100) et où la <strong>par</strong>t <strong>des</strong> pathologiespsychiatriques et <strong>des</strong> troub<strong>le</strong>s du comportem<strong>en</strong>t est croissante. Les moy<strong>en</strong>s humainssont dev<strong>en</strong>us notab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t insuffisants pour assumer correctem<strong>en</strong>t cette mission.La COREVIH doit pr<strong>en</strong>dre un rô<strong>le</strong> actif dans la définition <strong>des</strong> politiques de prév<strong>en</strong>tion etde soins au sein <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts pénit<strong>en</strong>tiaires.Prév<strong>en</strong>tion chez <strong>le</strong>s migrants/étrangersUne att<strong>en</strong>tion <strong>par</strong>ticulière doit être portée aux <strong>personnes</strong> de nationalité d’un pays d’Afriquesubsahari<strong>en</strong>ne qui représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t, à el<strong>le</strong>s seu<strong>le</strong>s, un tiers <strong>des</strong> découvertes de séropositivité<strong>en</strong> France <strong>en</strong> 2003-2004.Il s’agit de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong> compte <strong>des</strong> contextes de vie très diversifiés. Les contributions dumonde associatif, la prés<strong>en</strong>ce de perman<strong>en</strong>ces de certaines associations <strong>en</strong> milieu hospitalier,l’interv<strong>en</strong>tion év<strong>en</strong>tuel<strong>le</strong> de médiateurs de santé peuv<strong>en</strong>t représ<strong>en</strong>ter d’importantes ouvertures.Une circulaire DGS/DHOS (1) relative à la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts migrants/étrangers <strong>en</strong> situation de vulnérabilité prés<strong>en</strong>te une synthèse <strong>des</strong> principaux dispositifs faci-(1) Circulaire DGS/DHOS/2006/250 du 8 juin 2006 relative à la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts migrants/étrangers<strong>en</strong> situation de vulnérabilité infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH dans <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>ts de santé.ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 325
litant l’accès à la prév<strong>en</strong>tion, au dépistage et aux soins du VIH/Sida pour <strong>le</strong>s publics migrants/étrangers <strong>en</strong> situation de vulnérabilité. Quelques informations pratiques y sont délivrées, <strong>des</strong>tinéesaux services de maladies infectieuses, ainsi qu’à tout service hospitalier accueillant unepopulation migrante/étrangère qui doit être s<strong>en</strong>sibilisée, à chaque occasion, aux questions deprév<strong>en</strong>tion, de dépistage et d’accès aux soins précoces pour <strong>le</strong> VIH/Sida. Le recours à uninterprète professionnel ne doit pas être négligé, <strong>en</strong> rappelant que <strong>le</strong>s interprètes sont forméset soumis à un strict respect de la confid<strong>en</strong>tialité et du secret professionnel.TARIFICATION À LA PATHOLOGIEET NOUVELLE GOUVERNANCE HOSPITALIÈREDepuis <strong>le</strong> 1 er janvier 2004, un nouveau système de financem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>tsde santé est mis <strong>en</strong> place, visant à harmoniser <strong>le</strong>s mo<strong>des</strong> de financem<strong>en</strong>ts hospitaliers.Il couvre l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts publics et privés. Ce système dit de tarificationà l’activité (voir Annexe) s’appuie sur <strong>le</strong> programme de médicalisation <strong>des</strong> systèmesd’information (PMSI). Cette approche, associée à la réforme de la gouvernance hospitalièrequi débute <strong>en</strong> janvier 2007, génère <strong>des</strong> inquiétu<strong>des</strong> <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s professionnels de santéimpliqués dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH. Les principa<strong>le</strong>sinterrogations sont discutées ci-<strong>des</strong>sous.La rémunération de l’établissem<strong>en</strong>t de soins pour la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>de pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH comp<strong>en</strong>sera-t-el<strong>le</strong> <strong>le</strong>s dép<strong>en</strong>ses <strong>en</strong>gagées ?La rémunération <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts se fait au séjour, <strong>en</strong> pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> compte <strong>des</strong> groupeshomogènes de mala<strong>des</strong>. Le calcul <strong>des</strong> tarifs se fait sur un panel d’établissem<strong>en</strong>ts français.Or, l’épidémiologie de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH souligne une distribution géographique trèsspécifique et <strong>des</strong> profils de pati<strong>en</strong>ts très variés, ce qui amène à p<strong>en</strong>ser que <strong>le</strong>s tarifs établispour cette infection ne sont pas forcém<strong>en</strong>t représ<strong>en</strong>tatifs de l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> séjours. Deplus, dans la pathologie VIH, de nombreux facteurs influ<strong>en</strong>t sur la durée de séjour. Certainspati<strong>en</strong>ts rest<strong>en</strong>t hospitalisés pour de longues durées, faute de structures d’aval ou <strong>en</strong> raisond’importantes difficultés socia<strong>le</strong>s. Or, <strong>le</strong>s tarifs baiss<strong>en</strong>t lorsque la durée de séjour dépasseune borne supérieure prédéfinie, ce qui peut mettre <strong>en</strong> difficulté l’établissem<strong>en</strong>t. Ces élém<strong>en</strong>tsamèn<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s experts à demander une étude spécifique de coût pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>tsinfectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH afin de s’assurer de la pertin<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> calculs de l’étude nationa<strong>le</strong>.Par ail<strong>le</strong>urs, <strong>le</strong>s consultations externes nécessit<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t plus de temps médical et<strong>par</strong>amédical qu’une consultation « standard » (annonce, prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> complications,changem<strong>en</strong>t de traitem<strong>en</strong>ts, éducation thérapeutique, prév<strong>en</strong>tion). Leur prix de revi<strong>en</strong>t sembl<strong>en</strong>ettem<strong>en</strong>t supérieur au tarif appliqué. Certaines consultations mériterai<strong>en</strong>t d’être tariféesdans <strong>le</strong> cadre <strong>des</strong> « consultations pluridisciplinaires » selon <strong>le</strong>s critères relatifs au décretn˚ 2005-336 du 8 avril 2005. D’autres, très comp<strong>le</strong>xes et multidisciplinaires, devrai<strong>en</strong>t êtrequalifiées d’hospitalisations de jour.Certains services pr<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH pourrai<strong>en</strong>t être <strong>en</strong>situation diffici<strong>le</strong>, face à <strong>des</strong> choix de restrictions budgétaires, notamm<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s hôpitauxgénéraux. Toute réorganisation <strong>des</strong> soins dans ce domaine mériterait d’être débattue avec <strong>le</strong>sCOREVIH de référ<strong>en</strong>ce, <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte de l’importance de disposer de soins de proximité.Le financem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> COREVIH et <strong>des</strong> CDAG sera-t-il à la hauteur<strong>des</strong> missions qui <strong>le</strong>ur sont confiées ?Le financem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> COREVIH et <strong>des</strong> CDAG sera assuré <strong>par</strong> l’<strong>en</strong>veloppe MIG (voirAnnexe) qui permet de financer de nombreuses missions d’intérêt général. L’<strong>en</strong>veloppe326 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
MIG d’un établissem<strong>en</strong>t est globa<strong>le</strong>, et il relève de la responsabilité du directeur de gérerl’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> montants. Il n’y a pas d’<strong>en</strong>veloppes « fléchées » pour chacune <strong>des</strong> missionsd’intérêt général et donc pour <strong>le</strong>s CDAG ou <strong>le</strong>s COREVIH.Or, <strong>le</strong>s CDAG doiv<strong>en</strong>t répondre au cahier <strong>des</strong> <strong>charge</strong>s fixé <strong>par</strong> l’arrêté d’octobre 2000(amplitude d’ouverture, équipe médica<strong>le</strong> et <strong>par</strong>amédica<strong>le</strong>…). El<strong>le</strong>s seront am<strong>en</strong>ées à augm<strong>en</strong>ter<strong>le</strong>ur activité pour t<strong>en</strong>ir compte <strong>des</strong> objectifs fixés <strong>par</strong> <strong>le</strong> programme national de luttecontre <strong>le</strong> VIH/IST, de la loi de Santé publique et <strong>des</strong> campagnes d’incitation au dépistage del’Inpes. Il est donc important que <strong>le</strong>s CDAG soi<strong>en</strong>t suffisamm<strong>en</strong>t dotées et que l’on <strong>en</strong>visage,si besoin, <strong>le</strong>s mécanismes d’adaptation budgétaire <strong>en</strong> fonction de l’évolution de <strong>le</strong>ur activité.Le système de la MIG, s’il n’est pas clarifié pour chacune <strong>des</strong> missions d’intérêt général, peutaboutir à <strong>des</strong> dotations <strong>par</strong>fois inadaptées à la réalité de l’activité de la CDAG, sans laisserde possibilité d’évolution. Les CDAG non hospitalières bénéfici<strong>en</strong>t, quant à el<strong>le</strong>s, d’un financem<strong>en</strong>tvia <strong>le</strong>s caisses régiona<strong>le</strong>s d’Assurance maladie (CRAM). Ce financem<strong>en</strong>t, fondé surl’Ondam (1) de vil<strong>le</strong>, suit un taux d’évolution annuel. Ces différ<strong>en</strong>ces de modalités de financem<strong>en</strong>tinduis<strong>en</strong>t <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ces <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s CDAG au détrim<strong>en</strong>t <strong>des</strong> CDAG hospitalières.Il <strong>en</strong> est de même pour <strong>le</strong>s CISIH, dev<strong>en</strong>us COREVIH <strong>en</strong> 2006. Ils ont bénéficié dedotations fléchées dans <strong>le</strong>s années 1990, mais ces crédits ont été pour <strong>par</strong>tie fondus dans<strong>le</strong>s recettes <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts. Les moy<strong>en</strong>s attribués au titre de la MIG mériterai<strong>en</strong>t d’êtreévalués <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte de facteurs spécifiques comme <strong>le</strong> nombre de pati<strong>en</strong>ts suivis, lazone géographique couverte et <strong>le</strong> nombre d’établissem<strong>en</strong>ts concernés.Il semb<strong>le</strong> donc important que <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>ts de santé dispos<strong>en</strong>t d’élém<strong>en</strong>ts pourapprécier <strong>le</strong>s niveaux de financem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> CDAG et <strong>des</strong> COREVIH afin qu’ils puiss<strong>en</strong>trépondre à la mission qui <strong>le</strong>ur a été confiée. Ce raisonnem<strong>en</strong>t s’applique à d’autres activitéshospitalières, éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t concernées <strong>par</strong> <strong>des</strong> financem<strong>en</strong>ts MIG : <strong>le</strong>s perman<strong>en</strong>ces d’accèsaux soins de santé (PASS), <strong>le</strong>s équipes de liaison <strong>en</strong> addictologie, <strong>en</strong> soins palliatifs…Le fonctionnem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> pô<strong>le</strong> va-t-il laisser aux COREVIHune autonomie suffisante ?La mise <strong>en</strong> place de la « nouvel<strong>le</strong> gouvernance » va modifier <strong>le</strong> mode fonctionnem<strong>en</strong>thospitalier. À <strong>par</strong>tir de janvier 2007, <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>ts de santé devront créer un consei<strong>le</strong>xécutif et s’organiser <strong>en</strong> pô<strong>le</strong>s. Le conseil exécutif sera formé de manière <strong>par</strong>itaire deresponsab<strong>le</strong>s médicaux, du présid<strong>en</strong>t de la CME et, dans <strong>le</strong>s CHU, du doy<strong>en</strong> ainsi que dudirecteur d’établissem<strong>en</strong>t et <strong>des</strong> membres de l’équipe de direction (décret n˚ 2005-421 du4 mai 2005 ; décret n˚ 2005-444 du 10 mai 2005). Les projets médicaux, dont ceux concernantla prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du VIH, devront être intégrés dans <strong>le</strong>s projets <strong>des</strong> pô<strong>le</strong>s, <strong>en</strong> accordavec <strong>le</strong> projet médical d’établissem<strong>en</strong>t. Le conseil exécutif pré<strong>par</strong>e <strong>le</strong> projet d’établissem<strong>en</strong>t,coordonne et suit son exécution.Une structure comme cel<strong>le</strong> de la COREVIH avec ses propres règ<strong>le</strong>s, son fonctionnem<strong>en</strong>tsur plusieurs établissem<strong>en</strong>ts sera-t-el<strong>le</strong> compatib<strong>le</strong> avec la nouvel<strong>le</strong> gouvernance hospitalière? Il <strong>par</strong>aît important d’adresser aux directeurs <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts concernés <strong>des</strong> élém<strong>en</strong>tsde cadrage permettant <strong>le</strong> bon fonctionnem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> COREVIH.BESOINS EN SOINS DE SUITE ET DE RÉADAPTATIONPlusieurs possibilités peuv<strong>en</strong>t être offertes aux pati<strong>en</strong>ts, <strong>en</strong> relais de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>en</strong> hospitalisation classique : un séjour dans une structure de soins de suite et de réadap-(1) Objectif national <strong>des</strong> dép<strong>en</strong>ses d’Assurance maladie.ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 327
tation (SSR), un retour à domici<strong>le</strong> avec ou sans souti<strong>en</strong> médicalisé (hospitalisation à domici<strong>le</strong>,service de soins à domici<strong>le</strong>, services d’aide à la vie quotidi<strong>en</strong>ne, réseaux de santé) ouune admission <strong>en</strong> ap<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>t de coordination thérapeutique (ACT) (voir <strong>en</strong>cadré).De nombreuses difficultés pour obt<strong>en</strong>ir une place <strong>en</strong> SSR et <strong>en</strong> ACT pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong>infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ont été id<strong>en</strong>tifiées, qui conduis<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t à <strong>des</strong> prolongations induesde la durée d’hospitalisation dans <strong>le</strong>s services de médecine de court séjour.Des besoins de soins de suite importantsLa nécessité de recourir à <strong>des</strong> structures d’aval de soins aigus a émergé au début<strong>des</strong> années 1990, avant la mise à disposition <strong>des</strong> multithérapies, <strong>en</strong> raison de la prolongationde la durée de séjour dans <strong>le</strong>s services de court séjour. Afin de mieux répondreaux besoins <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, <strong>en</strong>viron 300 lits de suite (SSR, unités <strong>des</strong>oins palliatifs) ont bénéficié de crédits fléchés dans trois <strong>des</strong> six régions prioritaires (Î<strong>le</strong>de-France,Prov<strong>en</strong>ce-Alpes-Côte d’Azur et Rhône-Alpes). Toutefois, la traçabilité <strong>des</strong><strong>en</strong>veloppes fléchées n’a été que <strong>par</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t assurée et certains crédits ont été redéployés,aboutissant à une diminution <strong>des</strong> lits « VIH » disponib<strong>le</strong>s et du nombre d’unitésinitia<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t sout<strong>en</strong>ues et financées.Dispositif d’ap<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts de coordination thérapeutique (ACT)Ce dispositif doit permettre une prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> sanitaire, psychologique et socia<strong>le</strong>pour accompagner <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> <strong>le</strong>s plus vulnérab<strong>le</strong>s. Les équipes de ces structuressont pluridisciplinaires (médecins, travail<strong>le</strong>urs sociaux, psychologues) et travaill<strong>en</strong>t <strong>par</strong><strong>le</strong> biais de <strong>par</strong>t<strong>en</strong>ariats locaux. El<strong>le</strong>s apport<strong>en</strong>t une aide à la vie quotidi<strong>en</strong>ne <strong>en</strong> fonction<strong>des</strong> besoins, propos<strong>en</strong>t et favoris<strong>en</strong>t une écoute et un souti<strong>en</strong> psychologique.El<strong>le</strong>s facilit<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s démarches d’accès aux droits et l’accès aux loisirs pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong>isolées et promeuv<strong>en</strong>t l’insertion ou la réinsertion socioprofessionnel<strong>le</strong>. El<strong>le</strong>s pré<strong>par</strong><strong>en</strong>tl’autonomisation et <strong>le</strong> retour à une vie citoy<strong>en</strong>ne et autonome. Cettecoordination thérapeutique joue un rô<strong>le</strong> ess<strong>en</strong>tiel dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> sanitaire <strong>des</strong><strong>personnes</strong> mala<strong>des</strong> (organisation <strong>des</strong> soins, observance…)Les séjours <strong>en</strong> ACT sont souv<strong>en</strong>t de longue durée, faute de réponses de sortie(hébergem<strong>en</strong>t social). Depuis la mise <strong>en</strong> place de ce dispositif et jusqu’à fin 2005,750 places d’ACT ont été créées. Le programme national de lutte contre <strong>le</strong> VIH/Sida et <strong>le</strong>s IST prévoit la création de 150 places <strong>par</strong> an jusqu’<strong>en</strong> 2008. Depuis laloi du 2 janvier 2002, <strong>le</strong>s structures d’ACT ont été intégrées dans la catégorie <strong>des</strong>structures médicosocia<strong>le</strong>s et bénéfici<strong>en</strong>t de financem<strong>en</strong>ts plus pér<strong>en</strong>nes de l’Assurancemaladie. El<strong>le</strong>s sont à différ<strong>en</strong>cier <strong>des</strong> structures d’ap<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts thérapeutiques(AT) qui sont liées au secteur psychiatrique. Ces structures ne sont passpécifiquem<strong>en</strong>t réservées aux <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, ce qui limite la portéede l’augm<strong>en</strong>tation du nombre de places disponib<strong>le</strong>s prévue jusqu’<strong>en</strong> 2008 pour<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts séropositifs.Il existe une Fédération nationa<strong>le</strong> <strong>des</strong> ap<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts de coordination thérapeutique(FNH-VIH) qui, si el<strong>le</strong> ne regroupe pas toutes <strong>le</strong>s structures, publie un annuair<strong>en</strong>ational :– <strong>en</strong> ligne : http://fdvih.free.fr/site%20flash/annuaire%20ACT.html ;– Annuaire national <strong>des</strong> ap<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts de coordination thérapeutique (ACT), versionpapier. Édition FNH-VIH 2006, disponib<strong>le</strong> sur demande (113, rue Oberkampf, 75011Paris).328 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Malgré l’amélioration du pronostic, <strong>le</strong>s recours à <strong>des</strong> structures de suite de soins aigusrest<strong>en</strong>t fréqu<strong>en</strong>ts, notamm<strong>en</strong>t pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts atteints de pathologies lour<strong>des</strong> dont certainsont <strong>des</strong> lésions séquellaires très invalidantes et <strong>par</strong>fois non réversib<strong>le</strong>s (atteintes neurologiques<strong>par</strong> <strong>en</strong>céphalite du VIH, <strong>le</strong>uco-<strong>en</strong>céphalite multifoca<strong>le</strong> progressive ou toxoplasmosecérébra<strong>le</strong>, cancers, lymphomes, dénutrition, etc.).La tuberculose est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t une cause fréqu<strong>en</strong>te de demande d’admission <strong>en</strong> SSR.Enfin, il faut savoir que 10 à 20 p. 100 <strong>des</strong> deman<strong>des</strong> d’admission <strong>en</strong> SSR « fléchés » Sidaont un motif social <strong>par</strong> car<strong>en</strong>ce d’offre d’accueil dans <strong>des</strong> structures non sanitaires.La sortie peut se trouver limitée <strong>par</strong> l’exist<strong>en</strong>ce de troub<strong>le</strong>s neurologiques ou comportem<strong>en</strong>tauxet <strong>par</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de li<strong>en</strong> social ou familial. En raison d’une offre insuffisanted’accueil <strong>en</strong> aval <strong>des</strong> SSR, <strong>le</strong>s séjours peuv<strong>en</strong>t se prolonger <strong>par</strong>fois plusieurs années, soitau sein d’une même structure, soit dans différ<strong>en</strong>ts SSR. Ces situations concernerai<strong>en</strong>t <strong>en</strong>viron5 à 10 p. 100 <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> SSR. Plusieurs freins à l’admission <strong>en</strong> SSR ont été id<strong>en</strong>tifiés.De plus, il est nécessaire de pouvoir offrir <strong>des</strong> séjours de « répit », <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pour<strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à domici<strong>le</strong> ou <strong>en</strong> soins palliatifs.Des besoins spécifiques <strong>en</strong> soins de suite pré- et post-natals sont soulignés <strong>par</strong> <strong>le</strong>séquipes obstétrica<strong>le</strong>s car l’offre est très limitée, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>en</strong> Î<strong>le</strong>-de-France.Enfin, l’insuffisante valorisation <strong>des</strong> soins dans <strong>le</strong>s dotations budgétaires <strong>des</strong> SSR constitueun obstac<strong>le</strong> majeur à la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives. La poursuite de soinslourds, notamm<strong>en</strong>t dans <strong>le</strong>s pathologies neurologiques, et <strong>le</strong> coût <strong>des</strong> antirétroviraux et <strong>des</strong>autres médicam<strong>en</strong>ts prescrits sont insuffisamm<strong>en</strong>t pris <strong>en</strong> compte dans ces structures. Ainsi,une <strong>par</strong>tie <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> dans certaines structures se voi<strong>en</strong>t contraints d’apporter <strong>le</strong>urs propresmédicam<strong>en</strong>ts, ce qui n’est pas conforme avec la rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tation de l’Assurance maladie. Enoutre, <strong>le</strong> manque de lisibilité du dispositif de SSR susceptib<strong>le</strong>s d’accueillir <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> jeunesavec <strong>des</strong> soins lourds est un obstac<strong>le</strong> à l’ori<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.COREVIHD’ici la fin de l’année 2006, <strong>le</strong>s COREVIH (coordinations régiona<strong>le</strong>s de lutte contre <strong>le</strong>VIH) remplaceront progressivem<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s CISIH (c<strong>en</strong>tres d’information et de soins de l’immunodéfici<strong>en</strong>cehumaine). La mise <strong>en</strong> place <strong>des</strong> COREVIH est l’occasion d’améliorer la collaboration<strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s acteurs de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à l’hôpital et ceux du secteurextrahospitalier, et <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>le</strong>s associations de lutte contre <strong>le</strong> Sida et <strong>le</strong>s réseaux <strong>des</strong>anté. Les acteurs de la lutte contre <strong>le</strong> Sida impliqués dans la recherche, <strong>le</strong> soin, la prév<strong>en</strong>tionet <strong>le</strong> souti<strong>en</strong> aux mala<strong>des</strong> seront invités à coordonner <strong>le</strong>urs actions à l’échel<strong>le</strong> de<strong>le</strong>ur région.Une coordination, pour quoi faire ?Depuis 1987, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH s’est organisée autour<strong>des</strong> CISIH. Ces structures, créées <strong>par</strong> <strong>le</strong>ttre de la Direction <strong>des</strong> hôpitaux <strong>en</strong> juin 1988, ontpour mission de favoriser une approche transversa<strong>le</strong> dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong>infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> associant <strong>le</strong>s unités cliniques, médico-techniques et de recherche.Tr<strong>en</strong>te CISIH étai<strong>en</strong>t ré<strong>par</strong>tis sur <strong>le</strong> territoire national au sein <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts de santé. L<strong>en</strong>ombre d’établissem<strong>en</strong>ts de santé dép<strong>en</strong>dant du CISIH était de sept <strong>en</strong> moy<strong>en</strong>ne, avec <strong>des</strong>va<strong>le</strong>urs extrêmes comprises <strong>en</strong>tre un et dix-huit et <strong>des</strong> fi<strong>le</strong>s actives variant <strong>en</strong>tre 500 et6 500 pati<strong>en</strong>ts. Les CISIH sont financés au titre <strong>des</strong> missions d’intérêt général (MIGAC, voirAnnexe).Depuis la création <strong>des</strong> CISIH, <strong>des</strong> modifications progressives <strong>des</strong> caractéristiques del’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ont été observées, liées notamm<strong>en</strong>t à l’augm<strong>en</strong>tation de la durée deORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 329
vie <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, à l’augm<strong>en</strong>tation de la préval<strong>en</strong>ce, au caractère polymorphe de l’infection,à la diversité <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> avec <strong>des</strong> besoins ou <strong>des</strong> problématiques spécifiques,à l’évolution de l’ars<strong>en</strong>al thérapeutique et à l’implication <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts acteurs et <strong>des</strong>associations dans la lutte contre <strong>le</strong> VIH.Ces modifications se sont inscrites dans un cadre législatif nouveau. En effet, la loi du4 mars 2002 relative aux droits <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> et à la qualité du système de santé et la loidu 9 août 2004 relative à la politique de santé publique ont bou<strong>le</strong>versé la place <strong>des</strong> acteursde santé, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier <strong>des</strong> associations de pati<strong>en</strong>ts et d’usagers du système de santé,ainsi que l’organisation généra<strong>le</strong> de la santé <strong>en</strong> France.Le rapport d’experts sur la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts porteurs du VIH avait, <strong>en</strong> 2002,émis <strong>des</strong> recommandations sur une nécessaire évolution <strong>des</strong> missions <strong>des</strong> CISIH dans l’organisationet la coordination <strong>des</strong> soins, <strong>le</strong> fonctionnem<strong>en</strong>t (composition, <strong>par</strong>t<strong>en</strong>aires, réunions,implication <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>ts interv<strong>en</strong>ants) et <strong>le</strong>s li<strong>en</strong>s avec <strong>le</strong>s réseaux. Ces recommandationsavai<strong>en</strong>t été précisées et appuyées <strong>par</strong> <strong>le</strong> Conseil national du Sida <strong>en</strong> 2005 (1) .Cadre rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>taire et mise <strong>en</strong> place <strong>des</strong> COREVIHL’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de ces réf<strong>le</strong>xions et constats a abouti à la publication d’un décret <strong>en</strong> novembre2005, puis à cel<strong>le</strong> d’une circulaire un mois plus tard (2) . Ces dispositions législatives nouvel<strong>le</strong>sont sonné <strong>le</strong> glas du CISIH <strong>en</strong> donnant naissance à la COREVIH. Contrairem<strong>en</strong>t auxCISIH, <strong>le</strong>s COREVIH s’appui<strong>en</strong>t sur un texte rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>taire opposab<strong>le</strong> aux tiers, ce quidevrait <strong>le</strong>ur permettre d’être à même de déf<strong>en</strong>dre l’intérêt <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> et <strong>des</strong> acteurs quiconcour<strong>en</strong>t à <strong>le</strong>ur prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, notamm<strong>en</strong>t dans la négociation de crédits alloués auVIH <strong>par</strong> <strong>le</strong>s ARH et <strong>le</strong>s DRASS.Quel<strong>le</strong>s sont <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>ces <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> CISIH et la COREVIH ? Le tab<strong>le</strong>au 17-I décrit <strong>le</strong>sprincipa<strong>le</strong>s caractéristiques <strong>des</strong> deux dispositifs.Structure de la COREVIH, comité de coordination et membresLe comité de coordination compr<strong>en</strong>d au maximum 30 membres titulaires nommés <strong>par</strong><strong>le</strong> Préfet de la région où est implanté <strong>le</strong> comité. Les membres ap<strong>par</strong>ti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t aux catégoriessuivantes :– représ<strong>en</strong>tants <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts de santé, sociaux ou médicosociaux ;– représ<strong>en</strong>tants <strong>des</strong> professionnels de santé et de l’action socia<strong>le</strong> ;– représ<strong>en</strong>tants <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> et <strong>des</strong> usagers du système de santé ;– personnalités qualifiées.La COREVIH devra intégrer <strong>des</strong> représ<strong>en</strong>tants <strong>des</strong> domaines du soin, du dépistage, dela prév<strong>en</strong>tion et de l’éducation pour la santé, du souti<strong>en</strong> et de l’accompagnem<strong>en</strong>t, prov<strong>en</strong>antà la fois du secteur hospitalier et extrahospitalier et représ<strong>en</strong>tant <strong>le</strong> territoire géographique.La représ<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> différ<strong>en</strong>tes catégories d’établissem<strong>en</strong>ts de santé, avec la <strong>par</strong>ticipation<strong>des</strong> personnels soignants et administratifs, <strong>des</strong> réseaux de santé, <strong>des</strong> UCSA (unitésde consultations et de soins ambulatoires), <strong>des</strong> acteurs de la réduction <strong>des</strong> risques liés àl’usage de drogues intraveineuses, <strong>des</strong> associations d’insertion et de souti<strong>en</strong> et <strong>des</strong> associationsgestionnaires d’hébergem<strong>en</strong>t, est <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t importante.(1) Avis du Conseil national du Sida du 17 mars 2005, note valant avis sur l’évolution de la coordination<strong>des</strong> soins <strong>en</strong> réponse à l’épidémie de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.(2) Décret n˚ 2005-1421 du 15 novembre 2005 relatif à la coordination de la lutte contre l’infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> virus de l’immunodéfici<strong>en</strong>ce humaine. Circulaire n˚ DHOS/DGS/2005/561 du 19 décembre2005 relative à l’instauration <strong>des</strong> coordinations régiona<strong>le</strong>s de la lutte contre l’infection due auvirus de l’immunodéfici<strong>en</strong>ce humaine.330 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Tab<strong>le</strong>au 17-ICaractéristiques <strong>des</strong> deux dispositifsTextesde référ<strong>en</strong>ceSièged’implantation/territoired’implantationMissionsCISIHLettre DH/SPEn˚ 72-23 du 2 juin 1988Établissem<strong>en</strong>tsde santéFavoriser une prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> globa<strong>le</strong>et transversa<strong>le</strong><strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts avecun acc<strong>en</strong>t mis surl’association <strong>des</strong> unitésde soins, <strong>des</strong> unitésmédico-techniques,de recherche etd’épidémiologieCOREVIHDécret du 15 novembre 2005Circulaire du 19 décembre 2005Zone géographique, infrarégiona<strong>le</strong>, régiona<strong>le</strong> ou interrégiona<strong>le</strong>Favoriser la coordination <strong>des</strong> professionnels du soin, del’expertise clinique et thérapeutique, du dépistage, de laprév<strong>en</strong>tion et de l’éducation pour la santé, de la rechercheclinique et épidémiologique, de l’action socia<strong>le</strong> et médicosocia<strong>le</strong>,ainsi que <strong>des</strong> associations de mala<strong>des</strong> ou d’usagers du systèmede santéParticiper à l’amélioration continue de la qualité et de la sécuritéde la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts, à l’évaluation de la prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> et à l’harmonisation <strong>des</strong> pratiquesProcéder à l’analyse <strong>des</strong> données médico-épidémiologiquesrelatives aux pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH suivis à <strong>par</strong>tir de 1991(cohorte DMI-2)Nombre 30 Arrêté d’implantation <strong>en</strong> coursFinancem<strong>en</strong>t MIGAC actuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t MIGACFonctionnem<strong>en</strong>t Coordinateur médicalCoordinateuradministratifTechnici<strong>en</strong> d’étu<strong>des</strong>cliniques30 membres au maximum désignés <strong>par</strong> <strong>le</strong> Préfet de région,création d’un bureau de neuf membres au maximum,dont <strong>le</strong> présid<strong>en</strong>t et <strong>le</strong> vice-présid<strong>en</strong>tQuel<strong>le</strong>s sont <strong>le</strong>s missions de cette coordination ?Les COREVIH, implantées selon un maillage national adapté aux contextes locaux, doiv<strong>en</strong>tpermettre une meil<strong>le</strong>ure continuité <strong>des</strong> soins <strong>en</strong> améliorant <strong>le</strong> li<strong>en</strong> <strong>en</strong>tre <strong>le</strong> secteurhospitalier et extrahospitalier. El<strong>le</strong>s doiv<strong>en</strong>t éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t permettre l’implication <strong>des</strong> associationsde mala<strong>des</strong> et d’usagers du système de santé. La COREVIH ne « fait pas <strong>le</strong>s missions», mais el<strong>le</strong> est une structure de coordination. Plus précisém<strong>en</strong>t, <strong>le</strong>s COREVIH<strong>par</strong>ticip<strong>en</strong>t à la réponse aux <strong>en</strong>jeux de la lutte contre l’épidémie du VIH :– mettre <strong>en</strong> adéquation l’organisation de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> et <strong>le</strong>s caractéristiques <strong>des</strong>pati<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> besoins id<strong>en</strong>tifiés. Il s’agit, <strong>en</strong> effet, d’améliorer <strong>le</strong> li<strong>en</strong> <strong>en</strong>tre la prév<strong>en</strong>tion,<strong>le</strong> dépistage, <strong>le</strong> soin, la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> hospitalière et extrahospitalière et d’intégrerla <strong>par</strong>ticipation <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> et <strong>des</strong> usagers du système de santé au sein <strong>des</strong> COREVIH ;– améliorer la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> globa<strong>le</strong> et la qualité de vie <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts aux différ<strong>en</strong>ts sta<strong>des</strong>de la pathologie, dans une approche pluridisciplinaire et interprofessionnel<strong>le</strong>, et garantirune équité de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> à la fois pour la qualité <strong>des</strong> pratiques professionnel<strong>le</strong>s et pourl’accès aux soins ;– positionner, au niveau régional, la COREVIH comme un acteur important de l’élaborationet de la mise <strong>en</strong> œuvre de la politique de lutte contre l’épidémie du VIH <strong>en</strong> développant<strong>le</strong>s interactions avec <strong>le</strong>s ag<strong>en</strong>ces régiona<strong>le</strong>s d’hospitalisation, <strong>le</strong>s directionsdé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>s et régiona<strong>le</strong>s <strong>des</strong> affaires sanitaires et socia<strong>le</strong>s (DDASS et DRASS).À titre d’exemp<strong>le</strong>, la COREVIH pourra exercer un rô<strong>le</strong> de coordination <strong>en</strong>tre professionnels,d’information, d’évaluation et d’harmonisation <strong>des</strong> pratiques professionnel<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong> domaineORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 331
de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts co-infectés <strong>par</strong> un virus <strong>des</strong> hépatites et dans la prév<strong>en</strong>tioncardiovasculaire.L’apport <strong>des</strong> données médico-épidémiologiques et la <strong>par</strong>ticipation à la recherche cliniquesont <strong>des</strong> acquis novateurs <strong>des</strong> CISIH qu’il est ess<strong>en</strong>tiel de maint<strong>en</strong>ir dans <strong>le</strong>s missionsde la COREVIH.Les associations de lutte contre <strong>le</strong> Sida dans <strong>le</strong>s COREVIH,quel<strong>le</strong> place, quel<strong>le</strong> rô<strong>le</strong> ?Quel rô<strong>le</strong> jou<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s associations de mala<strong>des</strong> du Sidadans l’organisation <strong>des</strong> soins ?Dans <strong>le</strong> domaine de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, la collaboration établie de longue date <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>séquipes soignantes et <strong>le</strong> milieu associatif montre que la <strong>le</strong>cture <strong>des</strong> droits <strong>des</strong> usagers peuts’exercer selon un modè<strong>le</strong> d’alliance pour une qualité de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong>, <strong>par</strong> opposition à unmodè<strong>le</strong> de consommation de services de soins et de demande de ré<strong>par</strong>ation <strong>en</strong> cas de fautes.Les associations ont développé <strong>des</strong> actions multip<strong>le</strong>s <strong>des</strong>tinées à améliorer la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> et la vie <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> et à offrir <strong>des</strong> outils pour permettre aux <strong>personnes</strong> concernéesde dev<strong>en</strong>ir <strong>des</strong> acteurs de <strong>le</strong>ur santé :– mise <strong>en</strong> place <strong>des</strong> perman<strong>en</strong>ces hospitalières qui permett<strong>en</strong>t <strong>le</strong> souti<strong>en</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> <strong>en</strong>consultation ou <strong>en</strong> hospitalisation, la diffusion d’informations et de matériel de prév<strong>en</strong>tion et lamédiation <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> soignées r<strong>en</strong>contrant <strong>des</strong> difficultés dans <strong>le</strong>ur <strong>par</strong>cours de soins ;– conception et diffusion de docum<strong>en</strong>ts d’informations fiab<strong>le</strong>s et au cont<strong>en</strong>u indép<strong>en</strong>dantde l’industrie pharmaceutique, élaborés avec ou <strong>par</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives, ce quifavorise <strong>le</strong>ur <strong>le</strong>cture et <strong>le</strong>ur appropriation. La diffusion de ces publications associatives dans<strong>le</strong>s services hospitaliers devrait être facilitée ;– animation avec <strong>le</strong>s équipes soignantes <strong>des</strong> espaces d’éducation pour la santé, d’informationet de souti<strong>en</strong> sur la vie avec <strong>le</strong>s traitem<strong>en</strong>ts, la sexualité et la prév<strong>en</strong>tion ;– organisation <strong>des</strong> actions de santé associatives « hors <strong>le</strong>s murs » (ateliers santé ou réunionspubliques), permettant la r<strong>en</strong>contre et l’échange <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s mala<strong>des</strong> et <strong>le</strong>s soignants.Où et comm<strong>en</strong>t sont représ<strong>en</strong>tées <strong>le</strong>s associationsde lutte contre <strong>le</strong> VIH/Sida dans <strong>le</strong>s COREVIH ?Les textes qui institu<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s COREVIH prévoi<strong>en</strong>t la représ<strong>en</strong>tation <strong>des</strong> associations demala<strong>des</strong> et d’usagers du système de santé agréées (voir la procédure d’agrém<strong>en</strong>t <strong>des</strong> associationsau niveau national et au niveau régional (1) ) au sein de la troisième catégoried’acteurs. El<strong>le</strong>s devrai<strong>en</strong>t représ<strong>en</strong>ter au moins 20 p. 100 <strong>des</strong> membres d’une COREVIHet au moins une place au sein du bureau <strong>des</strong> COREVIH <strong>le</strong>ur est acquise. Les associationsdites de souti<strong>en</strong> et d’insertion ont aussi vocation à être représ<strong>en</strong>tées dans <strong>le</strong>s COREVIH (2) .El<strong>le</strong>s n’ont pas besoin d’être agréées pour intégrer <strong>le</strong>s COREVIH, mais el<strong>le</strong>s ne dispos<strong>en</strong>tpas de quota minimal de représ<strong>en</strong>tants même si <strong>le</strong>ur prés<strong>en</strong>ce est acquise (3) .Quel rô<strong>le</strong> pour <strong>le</strong>s associations de mala<strong>des</strong> et d’usagers du systèmede santé dans <strong>le</strong>s COREVIH ?La prés<strong>en</strong>ce associative dans <strong>le</strong>s COREVIH représ<strong>en</strong>te une opportunité majeure pourfaire évoluer la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> atteintes, <strong>par</strong> la prise <strong>en</strong> compte de <strong>le</strong>urs(1) Circulaire n˚ DGS/SD1B/2006/124 du 10 mars 2006 et décret n˚ 2005-300 du 31 mars 2005.(2) Voir <strong>le</strong> décret relatif aux COREVIH n˚ 2005-1421 du 15 novembre 2005.(3) La catégorie 2 représ<strong>en</strong>te tous <strong>le</strong>s professionnels de santé : réseaux, technici<strong>en</strong>s d’étu<strong>des</strong>cliniques, diététici<strong>en</strong>s, psychologues, assistantes socia<strong>le</strong>s, éducateurs, etc.332 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
esoins, et pour améliorer la politique de souti<strong>en</strong> social, de dépistage et de prév<strong>en</strong>tion. Dufait de <strong>le</strong>ur expéri<strong>en</strong>ce et de <strong>le</strong>urs compét<strong>en</strong>ces complém<strong>en</strong>taires de cel<strong>le</strong>s <strong>des</strong> professionnelsde santé, <strong>le</strong>s représ<strong>en</strong>tants <strong>des</strong> associations de pati<strong>en</strong>ts <strong>par</strong>ticiperont à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong>travaux de la coordination.Toutefois, la prés<strong>en</strong>ce de représ<strong>en</strong>tants de mala<strong>des</strong> et d’usagers pose plusieurs questions.Si <strong>le</strong>s associations sont conduites à déployer <strong>des</strong> dispositifs spécifiques pour faireface à ces nouvel<strong>le</strong>s tâches, cela ne se fera pas sans une reconnaissance de cette mission<strong>par</strong> l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> acteurs <strong>des</strong> COREVIH et sans la mise à disposition de moy<strong>en</strong>s dédiés.Les COREVIH instaur<strong>en</strong>t de fait une proximité <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s acteurs de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><strong>des</strong> mala<strong>des</strong> et de la lutte contre <strong>le</strong> Sida. Cette proximité devrait favoriser <strong>le</strong> dialogue <strong>en</strong>trepati<strong>en</strong>ts et soignants, et <strong>en</strong>tre soignants, sur <strong>le</strong>s difficultés r<strong>en</strong>contrées <strong>par</strong> <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong>séropositives relatives aux soins disp<strong>en</strong>sés <strong>en</strong> établissem<strong>en</strong>t de santé ou <strong>en</strong> vil<strong>le</strong>.RÉSEAUX ET MÉDECINS DE VILLEPourquoi <strong>le</strong>s réseaux ?Les réseaux sont une réponse transversa<strong>le</strong> organisant <strong>le</strong>s acteurs et l’offre de soins,pour l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> concernées <strong>par</strong> une pathologie et tout <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t pour<strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> <strong>en</strong> situation de vulnérabilité (<strong>en</strong> raison de <strong>le</strong>ur situation socia<strong>le</strong> ou administrativeou de l’évolution de <strong>le</strong>ur pathologie), de retard à l’accès à la prév<strong>en</strong>tion et aux soins,et de discrimination. Les professionnels et <strong>le</strong>s autres acteurs y construis<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pratiquessanitaires et socia<strong>le</strong>s coopératives <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s secteurs intra- et extrahospitaliers. Les réseauxoffr<strong>en</strong>t une approche globa<strong>le</strong> intégrant <strong>le</strong> contexte biomédical, mais aussi psychologique etpersonnel, <strong>en</strong> décloisonnant <strong>le</strong> sanitaire et <strong>le</strong> social. Ils sont un mode d’organisation <strong>des</strong>relations <strong>en</strong>tre interv<strong>en</strong>ants/opérateurs, décideurs institutionnels (financeurs/politiques) etusagers/mala<strong>des</strong>/citoy<strong>en</strong>s et sont :– opérateurs <strong>en</strong> santé (soins, prév<strong>en</strong>tion, promotion de la santé, information <strong>des</strong> usagers,santé publique de proximité, santé communautaire…) ;– coordonnateurs et organisateurs (ils structur<strong>en</strong>t <strong>le</strong>s acteurs et <strong>le</strong>s actions, facilit<strong>en</strong>t lacirculation de l’information…) ;– garants de la démarche qualité (formation, accompagnem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> acteurs, analyse etévaluation <strong>des</strong> pratiques, évaluation…).Quel<strong>le</strong> évolution pour <strong>le</strong>s réseaux aujourd’hui ?Les réseaux VIH et d’accès aux soins ont été <strong>le</strong>s promoteurs de ce mode de prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> multidisciplinaire vil<strong>le</strong>-hôpital, mais n’<strong>en</strong> sont plus aujourd’hui <strong>le</strong>s principaux acteurs.La lourdeur de l’investissem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> formation imposé <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et l’abs<strong>en</strong>ce ou la difficultéd’une réel<strong>le</strong> collaboration avec certains services hospitaliers, d’une <strong>par</strong>t, et la multiplication<strong>des</strong> réseaux, d’autre <strong>par</strong>t, ont fait considérer aux professionnels de vil<strong>le</strong> que <strong>le</strong> VIH n’était plus<strong>le</strong>ur priorité. Certains réseaux VIH ont donc dis<strong>par</strong>u ou ne se sont insuffisamm<strong>en</strong>t adaptés àl’évolution de l’épidémie ou n’ont pas procédé aux mutations permises <strong>par</strong> <strong>le</strong> dispositif légal.Les réseaux rest<strong>en</strong>t pourtant indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong>s pour optimiser la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de pati<strong>en</strong>tsporteurs de pathologies lour<strong>des</strong> et souv<strong>en</strong>t <strong>en</strong> situation de précarité.L’évolution <strong>des</strong> besoins <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives, dans <strong>le</strong> contexte de traitem<strong>en</strong>tsau long cours, justifie <strong>le</strong> développem<strong>en</strong>t de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> pluridisciplinaire à proximitéde <strong>le</strong>ur lieu de vie et <strong>en</strong> relation avec l’hôpital.Les contacts <strong>en</strong>tre généralistes et spécialistes hospitaliers doiv<strong>en</strong>t être étroits (notamm<strong>en</strong>tlors du diagnostic de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, de la première mise sous traitem<strong>en</strong>t, <strong>en</strong>cas de complications, de difficultés d’observance, de discussions de changem<strong>en</strong>ts de trai-ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 333
tem<strong>en</strong>ts…). Sous ces conditions, un suivi alterné, médecin généraliste et médecin hospitalierpourra être développé pour <strong>le</strong>s pati<strong>en</strong>ts stabilisés. Des consultations régulières <strong>en</strong>médecine de vil<strong>le</strong> peuv<strong>en</strong>t être proposées au pati<strong>en</strong>t, même si celui-ci doit conserver lapossibilité de choisir son mode de suivi et d’<strong>en</strong> changer s’il <strong>le</strong> souhaite, dès lors que sonmédecin généraliste a reçu <strong>le</strong>s élém<strong>en</strong>ts de formation et d’information nécessaires, et sous<strong>le</strong>s réserves développées dans <strong>le</strong> chapitre 5.Dans la mesure où <strong>le</strong>s réseaux exclusivem<strong>en</strong>t VIH offr<strong>en</strong>t aujourd’hui peu d’attrait pourde nombreux médecins de vil<strong>le</strong>, d’autres solutions peuv<strong>en</strong>t être <strong>en</strong>visagées. Ainsi <strong>le</strong>sréseaux plurithématiques (plusieurs domaines sanitaires d’interv<strong>en</strong>tion plutôt qu’un seul)permett<strong>en</strong>t-ils aux professionnels de ne pas se disperser <strong>en</strong>tre <strong>des</strong> réseaux multip<strong>le</strong>s.L’intégration de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> du VIH dans une approche élargie, <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong> « viroseschroniques » (VIH, VHB, VHC) ou « vulnérabilité et accès aux soins », permet à <strong>des</strong> professionnelsde vil<strong>le</strong> dont la fi<strong>le</strong> active VIH est faib<strong>le</strong> d’intégrer néanmoins <strong>le</strong>s réseaux. Lesprestations spécifiques aux réseaux VIH ou « viroses chroniques » doiv<strong>en</strong>t être définies (et<strong>le</strong>ur financem<strong>en</strong>t prévu) dans <strong>le</strong> cadre de conv<strong>en</strong>tions avec l’URCAM et l’ARH : prestationstechniques, psychologiques, nutritionnel<strong>le</strong>s ou socia<strong>le</strong>s.Dans <strong>le</strong> cadre de la loi du 4 mars 2002, <strong>le</strong>s réseaux doiv<strong>en</strong>t garantir la <strong>par</strong>ticipation <strong>des</strong>usagers et <strong>des</strong> associations qui <strong>le</strong>s représ<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> <strong>le</strong>s associant à l’organisation, au fonctionnem<strong>en</strong>tet à l’évaluation. Par ail<strong>le</strong>urs, la loi de financem<strong>en</strong>t de la Sécurité socia<strong>le</strong> ainstauré <strong>en</strong> 2002 la dotation régiona<strong>le</strong> de développem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> réseaux (DRDR) pour <strong>le</strong>sfinancer. El<strong>le</strong> devrait remplacer à terme <strong>le</strong>s autres mo<strong>des</strong> de financem<strong>en</strong>t.Réseaux et COREVIHLes missions de coordination du soin, du dépistage, de la prév<strong>en</strong>tion, de la formation etde la recherche, confiées aux COREVIH, sont cohér<strong>en</strong>tes avec cel<strong>le</strong>s <strong>des</strong> réseaux, chargésde <strong>le</strong>ur mise <strong>en</strong> œuvre au niveau <strong>des</strong> acteurs de proximité. Dans <strong>le</strong> domaine de la recherche(épidémiologie, recherche/action, essais cliniques), la <strong>par</strong>ticipation <strong>des</strong> réseaux à ladéfinition <strong>des</strong> problématiques de recherche et à <strong>le</strong>ur mise <strong>en</strong> œuvre permet que <strong>le</strong>s thèmesret<strong>en</strong>us soi<strong>en</strong>t proches <strong>des</strong> problèmes effectifs <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts et que <strong>le</strong>s réponses apportéessoi<strong>en</strong>t issues d’analyses effectuées dans <strong>le</strong> cadre de la « vie réel<strong>le</strong> »,Les représ<strong>en</strong>tants <strong>des</strong> réseaux sont statutairem<strong>en</strong>t prés<strong>en</strong>ts au sein <strong>des</strong> COREVIH dansla deuxième catégorie d’acteurs, « représ<strong>en</strong>tants <strong>des</strong> professionnels de santé et de l’actionsocia<strong>le</strong> ». Tous <strong>le</strong>s réseaux VIH doiv<strong>en</strong>t se porter volontaires pour <strong>par</strong>ticiper à <strong>le</strong>ur CORE-VIH, <strong>en</strong> proposant si possib<strong>le</strong> une liste commune de représ<strong>en</strong>tants.Chaque COREVIH doit :– rec<strong>en</strong>ser <strong>le</strong>s réseaux VIH existant ou ayant existé sur son territoire ;– cartographier <strong>le</strong>s territoires où <strong>le</strong>s réseaux sont insuffisamm<strong>en</strong>t développés ;– <strong>en</strong> l’abs<strong>en</strong>ce de réseau VIH dans une zone de forte préval<strong>en</strong>ce du VIH, faire <strong>le</strong> nécessairepour aider à sa création (mobilisation <strong>des</strong> acteurs, formation, aide à la structurationassociative, aide au dépôt de dossiers de financem<strong>en</strong>t).ASPECTS SOCIO-JURIDIQUESMigrants/étrangersL’accès aux droits sociaux <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> de nationalité étrangère est subordonné à <strong>des</strong>conditions de séjour <strong>en</strong> France (voir Chapitre 5). À ces restrictions léga<strong>le</strong>s s’ajout<strong>en</strong>t d’autresobstac<strong>le</strong>s : comp<strong>le</strong>xité <strong>des</strong> droits <strong>des</strong> étrangers, méconnaissance de ces droits <strong>par</strong> <strong>le</strong>s professionnelset <strong>par</strong> <strong>le</strong>s intéressés eux-mêmes, pratiques restrictives non rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>taires decertaines administrations, délais d’obt<strong>en</strong>tion <strong>des</strong> prises <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>par</strong> l’Assurance maladie334 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
non adaptés aux situations médica<strong>le</strong>s graves urg<strong>en</strong>tes (admission immédiate pour la CMUcomplém<strong>en</strong>taire, AME prioritaire…), difficultés de communication linguistique, rupture deconfid<strong>en</strong>tialité. Ainsi de nombreux étrangers <strong>en</strong> situation précaire rest<strong>en</strong>t-ils exclus de <strong>le</strong>ursdroits avec, pour conséqu<strong>en</strong>ces, un retard au recours aux soins.Les PASS de l’hôpital public, <strong>des</strong>tinées à délivrer gratuitem<strong>en</strong>t tous <strong>le</strong>s soins nécessairesaux <strong>personnes</strong> démunies et dépourvues de protection maladie, rest<strong>en</strong>t un recours pources <strong>personnes</strong>, mais sont peu utilisées. Les perman<strong>en</strong>ces de soins <strong>des</strong> associations humanitairespermett<strong>en</strong>t souv<strong>en</strong>t <strong>le</strong> premier recours aux soins à <strong>par</strong>tir duquel peut se faire l’ori<strong>en</strong>tationvers <strong>le</strong> dispositif de droit commun.Les étrangers sans titre de séjour, résidant <strong>en</strong> France depuis au moins un an, atteintsd’une affection grave qui ne peut être soignée dans <strong>le</strong> pays d’origine, peuv<strong>en</strong>t obt<strong>en</strong>ir unedérogation pour être soignés <strong>en</strong> France et obt<strong>en</strong>ir une prolongation de <strong>le</strong>ur autorisation <strong>des</strong>éjour. Les certificats médicaux demandés <strong>par</strong> la préfecture doiv<strong>en</strong>t être remplis <strong>par</strong> <strong>des</strong>pratici<strong>en</strong>s hospitaliers ou <strong>des</strong> médecins agréés.Les réponses données aux deman<strong>des</strong> ont pu faire l’objet d’avis discordants selon <strong>le</strong>sdé<strong>par</strong>tem<strong>en</strong>ts, <strong>en</strong> raison de diverg<strong>en</strong>ces d’appréciation quant à la possibilité d’accès effectifà la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> médica<strong>le</strong> nécessaire dans <strong>le</strong>s pays d’origine. Aussi <strong>le</strong> Directeur généralde la santé a-t-il précisé (1) <strong>le</strong> cadre de l’application de l’artic<strong>le</strong> L. 313-11, 11 o , du Code del’<strong>en</strong>trée et du séjour <strong>des</strong> étrangers et du droit d’asi<strong>le</strong>. Il a rappelé que :– « dans l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> pays <strong>en</strong> développem<strong>en</strong>t, il n’est donc pas <strong>en</strong>core possib<strong>le</strong> deconsidérer que <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> séropositives peuv<strong>en</strong>t avoir accès aux traitem<strong>en</strong>ts antirétrovirauxni à la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> médica<strong>le</strong> nécessaire pour <strong>le</strong>s porteurs d’une infection<strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH » ;– la situation <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositives asymptomatiques ne justifiant pas une mise soustraitem<strong>en</strong>t immédiate est équival<strong>en</strong>te, « puisqu’une surveillance biologique (immunovirologique<strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier) régulière est nécessaire pour déterminer <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t où la mise sous traitem<strong>en</strong>tsera nécessaire et que <strong>le</strong>s pays concernés ne dispos<strong>en</strong>t pas d’infrastructure pour ce suivi ».Il a rappelé que « l’avis concernant ces dossiers devra être émis dans <strong>le</strong>s délais <strong>le</strong>s plusrapi<strong>des</strong> possib<strong>le</strong>s afin d’éviter que <strong>des</strong> délais d’instruction trop longs ne compromett<strong>en</strong>t laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> globa<strong>le</strong>, socia<strong>le</strong> et médica<strong>le</strong>, indisp<strong>en</strong>sab<strong>le</strong> au suivi <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> séropositivespour <strong>le</strong> VIH ».Guide du Comité médical pour <strong>le</strong>s exilés (COMÈDE) : www.<strong>le</strong>guideducomede.orgCe guide est disponib<strong>le</strong> gratuitem<strong>en</strong>t auprès du service de diffusion de l’Inpes(sur simp<strong>le</strong> commande écrite <strong>par</strong> fax : 01 49 33 23 91, ou <strong>par</strong> courrier : Inpes, servicediffusion, 42, bou<strong>le</strong>vard de la Libération, 93203 Saint-D<strong>en</strong>is cedex).Aménagem<strong>en</strong>ts et susp<strong>en</strong>sion de peine pour raisons de santéLa loi du 18 janvier 1994 régit l’organisation <strong>des</strong> soins <strong>en</strong> milieu carcéral. El<strong>le</strong> prévoit<strong>le</strong> transfert de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> sanitaire <strong>des</strong> dét<strong>en</strong>us <strong>des</strong> services publics pénit<strong>en</strong>tiairesvers <strong>le</strong>s services publics hospitaliers. L’objectif initial de cette réforme était d’assureraux <strong>personnes</strong> incarcérées une qualité et une continuité de soins équival<strong>en</strong>tes àcel<strong>le</strong>s offertes à l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> de la population. La création d’unités de consultation et <strong>des</strong>oins ambulatoires (UCSA) interv<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> prison et rattachées à un hôpital public, indép<strong>en</strong>dantesde l’administration pénit<strong>en</strong>tiaire, a été l’une <strong>des</strong> principa<strong>le</strong>s mesures de cetteréforme.(1) Circulaire DGS/SD6A/2005/443 du 30 septembre 2005.ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 335
Néanmoins, <strong>le</strong>s interv<strong>en</strong>ants <strong>en</strong> milieu de dét<strong>en</strong>tion et l’Observatoire international <strong>des</strong>prisons constat<strong>en</strong>t régulièrem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> ruptures dans la continuité <strong>des</strong> soins pour <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong><strong>en</strong>trant et sortant de dét<strong>en</strong>tion. Pourtant, un certain nombre de dispositions législatives(non spécifiques de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH) exist<strong>en</strong>t pour permettre à <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> dét<strong>en</strong>uesde bénéficier d’aménagem<strong>en</strong>ts de peine et de susp<strong>en</strong>sion fondés sur <strong>des</strong> raisons relativesà la santé. Différ<strong>en</strong>ts dispositifs exist<strong>en</strong>t :– la permission de sortir. El<strong>le</strong> réduit <strong>le</strong>s problèmes liés à l’extraction, tant pour <strong>le</strong>spati<strong>en</strong>ts (m<strong>en</strong>ottage) que pour l’organisation <strong>des</strong> services (prés<strong>en</strong>ce d’une escorte). El<strong>le</strong>facilite ainsi l’accès à <strong>des</strong> consultations spécialisées ou une hospitalisation de jour pour unesynthèse annuel<strong>le</strong> avec un médecin hospitalier référ<strong>en</strong>t ou <strong>des</strong> exam<strong>en</strong>s liés à la prise <strong>en</strong><strong>charge</strong> <strong>des</strong> effets indésirab<strong>le</strong>s <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts ;– la libération conditionnel<strong>le</strong> ou la procédure rapide d’aménagem<strong>en</strong>t de fin de peine, quipermett<strong>en</strong>t d’anticiper la sortie d’un pati<strong>en</strong>t afin d’organiser la continuité <strong>des</strong> soins (ori<strong>en</strong>tationvers <strong>des</strong> structures adaptées) ou la mise <strong>en</strong> place d’un projet de soins. Dans <strong>le</strong> cadrede la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’un échec thérapeutique, cela permet notamm<strong>en</strong>t d’organiser l’<strong>en</strong>tréed’un pati<strong>en</strong>t dans un essai thérapeutique de nouvel<strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s ou l’accès à certains traitem<strong>en</strong>tsdiffici<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t disponib<strong>le</strong>s <strong>en</strong> prison pour <strong>des</strong> raisons de sécurité, comme l’<strong>en</strong>fuvirtide(usage de seringues) ;– <strong>en</strong>fin, la susp<strong>en</strong>sion de peine pour raison médica<strong>le</strong> (1) , qui permet la sortie <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsatteints d’une pathologie lourde si deux expertises médica<strong>le</strong>s établiss<strong>en</strong>t que l’état de santédu condamné est « durab<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t incompatib<strong>le</strong> avec la dét<strong>en</strong>tion » ou que son « pronosticvital est <strong>en</strong>gagé ». Si l’établissem<strong>en</strong>t de l’<strong>en</strong>gagem<strong>en</strong>t du pronostic vital ne suppose pasde connaissances spécifiques sur la pathologie du pati<strong>en</strong>t, l’incompatibilité durab<strong>le</strong> de l’étatde santé avec la dét<strong>en</strong>tion pose plus de problèmes devant <strong>le</strong>s nombreuses complicationset co-morbidité observées au cours de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH.D’autres critères <strong>en</strong>tr<strong>en</strong>t <strong>en</strong> compte dans la décision d’octroi de ces dispositions : lacapacité d’insertion <strong>des</strong> dét<strong>en</strong>us, l’exist<strong>en</strong>ce d’un <strong>en</strong>tourage stab<strong>le</strong> ou l’accès au logem<strong>en</strong>t.Le manque de structures d’aval susceptib<strong>le</strong>s d’accueillir <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> dét<strong>en</strong>ues pot<strong>en</strong>tiel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>tbénéficiaires de ces dispositions représ<strong>en</strong>te un frein supplém<strong>en</strong>taire à l’accessibilitéde ces aménagem<strong>en</strong>ts prévus <strong>par</strong> la loi.Enfin, il s’avère que ces dispositifs sont méconnus <strong>par</strong> <strong>le</strong> personnel soignant exerçantdans <strong>le</strong>s UCSA et <strong>par</strong> <strong>le</strong>s dét<strong>en</strong>us eux-mêmes. Au 31 décembre 2005, 420 deman<strong>des</strong>avai<strong>en</strong>t été déposées et 220 acceptées.Points forts sur <strong>le</strong> dépistage• Le dépistage du VIH est un élém<strong>en</strong>t majeur de la stratégie de prév<strong>en</strong>tion ; il permet de délivrerdirectem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> messages de prév<strong>en</strong>tion et d’ori<strong>en</strong>ter <strong>le</strong>s <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH pourune prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> spécialisée. Sa promotion doit être améliorée.Le groupe d’experts recommande :– d’améliorer la connaissance sur <strong>le</strong>s modalités <strong>des</strong> dépistages réalisés hors <strong>le</strong>s CDAG et deproposer au Conseil national du Sida de m<strong>en</strong>er une réf<strong>le</strong>xion de fond sur l’offre de dépistage ;– de confier une mission de dépistage aux médecins interv<strong>en</strong>ant dans <strong>le</strong>s perman<strong>en</strong>cesd’accès aux soins de santé (PASS) pour proposer systématiquem<strong>en</strong>t un bilan de santéaux migrants/étrangers <strong>en</strong> situation précaire, intégrant <strong>le</strong> dépistage du VIH ;– d’être att<strong>en</strong>tif aux bonnes pratiques de dépistage dans <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>ts pénit<strong>en</strong>tiaireset d’améliorer son accessibilité pour <strong>le</strong>s dét<strong>en</strong>us.(1) Loi du 4 mars 2002 relative aux droits <strong>des</strong> mala<strong>des</strong>.336 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Points forts sur la prév<strong>en</strong>tion et sur l’éducation pour la santé• Malgré un début de reconnaissance de l’éducation thérapeutique dans <strong>le</strong> cadre <strong>des</strong> hospitalisationsde jour ou classiques, son organisation reste insuffisante et comp<strong>le</strong>xe au sein <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>tsde santé, et nécessite <strong>des</strong> moy<strong>en</strong>s supplém<strong>en</strong>taires, <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier pourl’ambulatoire.Le groupe d’experts recommande :– la mise <strong>en</strong> place de séances d’éducation thérapeutique et <strong>des</strong> consultations de prév<strong>en</strong>tion ausein <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts de santé concernés <strong>par</strong> <strong>le</strong> suivi de <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ;– aux COREVIH, d’appuyer ce nouveau mode d’organisation auprès <strong>des</strong> ARH, <strong>des</strong>DDASS, <strong>des</strong> directeurs d’établissem<strong>en</strong>t et <strong>des</strong> chefs de services concernés <strong>par</strong> la prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ; d’utiliser <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>ts dispositifs <strong>des</strong>anté publique (PRSP, SREPS, SROS, réseaux de santé…) pour contribuer au financem<strong>en</strong>tde ces activités ;– de proposer une formation à l’éducation thérapeutique aux professionnels souhaitants’inscrire dans ce type d’activité ;– de porter une att<strong>en</strong>tion perman<strong>en</strong>te à la politique de prév<strong>en</strong>tion et de soins <strong>en</strong> milieupénit<strong>en</strong>tiaireSur la nouvel<strong>le</strong> gouvernanceLe groupe d’experts recommande la constitution de deux groupesde travail :– <strong>le</strong> premier sur la T2A afin de s’assurer de la pertin<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> calculs de coût <strong>des</strong> GHSdans <strong>le</strong> domaine de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH/Sida et de faire reconnaître <strong>le</strong>s spécificités <strong>des</strong>actes dans <strong>le</strong> cadre de la CCAM clinique ;– <strong>le</strong> second sur <strong>le</strong>s moy<strong>en</strong>s nécessaires au fonctionnem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> CDAG et <strong>des</strong> COREVIH,<strong>en</strong> essayant de déterminer <strong>des</strong> indicateurs d’activités.Sur <strong>le</strong>s soins de suite et de réadaptationLe groupe d’experts recommande :– que soi<strong>en</strong>t id<strong>en</strong>tifiés <strong>le</strong>s services de suite de soins spécialisés qui accept<strong>en</strong>t <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>tsjeunes infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH et atteints de pathologies lour<strong>des</strong> ;– qu’une analyse <strong>des</strong> besoins soit réalisée <strong>par</strong> région, <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ant compte du profil de l’épidémieet que ce sujet soit inscrit dans <strong>le</strong> schéma régional d’organisation <strong>des</strong> soins(SROS) ;– qu’un travail soit m<strong>en</strong>é sur la valorisation de l’activité <strong>en</strong> SSR ;– qu’une réf<strong>le</strong>xion soit <strong>en</strong>gagée sur <strong>le</strong>s filières d’aval de soins de suite ;– que <strong>le</strong>s COREVIH suscit<strong>en</strong>t <strong>des</strong> <strong>par</strong>t<strong>en</strong>ariats avec <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>ts médicosociaux et<strong>le</strong>s services de mainti<strong>en</strong> à domici<strong>le</strong> <strong>des</strong> territoires <strong>en</strong>vironnants.ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 337
Sur <strong>le</strong>s COREVIHLe groupe d’experts recommande que <strong>le</strong>s COREVIH contribu<strong>en</strong>t :– à harmoniser l’offre de soins <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>ts de santé et la vil<strong>le</strong> ;– à la création de réseaux mobilisant l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> acteurs concernés, y compris <strong>le</strong>s associationsde mala<strong>des</strong> et <strong>le</strong>s usagers du système de santé ;– à la formation <strong>des</strong> pratici<strong>en</strong>s libéraux sur la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts infectés <strong>par</strong> <strong>le</strong>VIH ;– à la mise <strong>en</strong> œuvre de travaux de recherche ou de recherche/action avec <strong>le</strong>s pratici<strong>en</strong>sde vil<strong>le</strong>.Sur <strong>le</strong>s aspects socio-juridiquesLe groupe d’experts recommande :• pour <strong>le</strong>s migrants/étrangers :– de mieux faire connaître <strong>le</strong> dispositif PASS afin de favoriser l’accès aux soins, la réalisationde bilans de santé comportant <strong>le</strong> dépistage du VIH, l’obt<strong>en</strong>tion d’une couverturemaladie ;– de diffuser largem<strong>en</strong>t <strong>le</strong> guide de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> médico-psycho-socia<strong>le</strong> pour <strong>le</strong>smigrants et étrangers <strong>en</strong> situation précaire, afin de faire connaître <strong>le</strong> droit et <strong>le</strong>s lieux deprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> ;– que soi<strong>en</strong>t respectées <strong>le</strong>s dispositions législatives et rég<strong>le</strong>m<strong>en</strong>taires relatives aux étrangersmala<strong>des</strong>. La formation <strong>des</strong> professionnels <strong>des</strong> services sociaux et administratifs del’Assurance maladie devrait être <strong>en</strong>visagée ;• pour <strong>le</strong>s dét<strong>en</strong>us :– d’informer <strong>le</strong>s soignants interv<strong>en</strong>ant <strong>en</strong> milieu pénit<strong>en</strong>tiaire sur <strong>le</strong>s dispositifs législatifsrelatifs à la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> sanitaire <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> <strong>en</strong> milieu carcéral <strong>en</strong> vue d’unemeil<strong>le</strong>ure application de la loi pour <strong>le</strong>s aménagem<strong>en</strong>ts et susp<strong>en</strong>sions de peine ;– d’améliorer l’information <strong>des</strong> dét<strong>en</strong>us sur <strong>le</strong>s dispositifs d’aménagem<strong>en</strong>ts et de susp<strong>en</strong>sionde peine pour raisons médica<strong>le</strong>s ;– de m<strong>en</strong>er une réf<strong>le</strong>xion sur <strong>le</strong>s expertises médica<strong>le</strong>s dans <strong>le</strong> cadre <strong>des</strong> dispositifs d’aménagem<strong>en</strong>tet de susp<strong>en</strong>sion de peine ;– de favoriser la création de places pour <strong>personnes</strong> séropositives sortant de prison dans<strong>le</strong>s structures médicosocia<strong>le</strong>s ;– de saisir <strong>le</strong> Conseil national du Sida pour faire un état <strong>des</strong> lieux <strong>des</strong> questions relativesau dépistage et à la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH <strong>en</strong> prison.338 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
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In : Mettre <strong>en</strong> place une consultation d’observanceaux traitem<strong>en</strong>ts contre <strong>le</strong> VIH/Sida. De la théorie à la pratique. Paris, Comm<strong>en</strong>t Dire, 2002 : 123-144.13. TROUSSIER T. Prév<strong>en</strong>tion primaire du VIH liée à la sexualité. In : VIH 2004, Paris, Doin, 2003, 48 :575-588.14. BUCHACZ K, VAN DER STRATEN A, SAUL J et al. Sociodemographic, behavioral, and clinical correlatesof inconsist<strong>en</strong>t condom use in HIV-serodiscordant heterosexual coup<strong>le</strong>s, J Acquir ImmuneDefic Syndr, 2001, 28 : 289-297.15. ADAM P. Baromètre gay 2000. Résultats d’un premier sondage auprès <strong>des</strong> cli<strong>en</strong>ts <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>tsgays <strong>par</strong>isi<strong>en</strong>s. BEH, 2002, 18 : 77-79.16. ADAM P, HAUET E, CARON C. Recru<strong>des</strong>c<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> prises de risque et <strong>des</strong> MST <strong>par</strong>mi <strong>le</strong>s gays.Résultats préliminaires de l’<strong>en</strong>quête Presse Gay 2000. Rapport mai 2001, InVS, 2001. InVS,ANRS, Enquête Presse Gay 2000, 2002 et 2004 et Baromètre gay 2002.17. DESENCLOS JC, BERTHELOT Ph, Dabernat H et al. La session « Actualité <strong>en</strong> veil<strong>le</strong> sanitaire », Journé<strong>en</strong>ationa<strong>le</strong> d’infectiologie, Gr<strong>en</strong>ob<strong>le</strong>, 2002,18. LALLEMAND F, SALHI Y, LINARD F et al. Sexual dysfunction in 156 ambulatory HIV-infected m<strong>en</strong>receiving highly active antiretroviral therapy combinations with and without protease inhibitors. JAcquir Immune Defic Syndr, 2002, 30 : 187-190.19. LERT F, OBADIA Y et l’équipe de l’<strong>en</strong>quête VESPA. Comm<strong>en</strong>t vit-on <strong>en</strong> France avec <strong>le</strong> VIH/Sida ?Population & Sociétés, novembre 2004, 406.20. FLORENCE E, SCHROOTEN W, DREEZEN C et al. Eurosupport Group. Preval<strong>en</strong>ce and factors associatedwith sexual dysfunction among HIV-positive wom<strong>en</strong> in Europe. AIDS Care, 2004, 16 : 550-557.21. KEEGAN A, LAMBERT S, PETRK J. Sex and Relationships for HIV-Positive Wom<strong>en</strong> Since HAART : aqualitative study. AIDS Pati<strong>en</strong>t Care STDS, 2005, 19 : 645-654.ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 339
ANNEXE. LES MODALITÉS DE TARIFICATION DESÉTABLISSEMENTS DE SANTÉ ONT ÉTÉ PROFONDÉMENTMODIFIÉES DEPUIS 2004Depuis la mise <strong>en</strong> œuvre de la T2A (tarification à l’activité) <strong>en</strong> médecine-chirurgieobstétrique(secteur MCO), <strong>le</strong>s modalités d’allocation de ressources <strong>en</strong>tre <strong>le</strong>s établissem<strong>en</strong>tsde santé publics, <strong>par</strong>ticipant au service public hospitalier et privé se sont fortem<strong>en</strong>trapprochées. El<strong>le</strong>s se fond<strong>en</strong>t sur plusieurs gran<strong>des</strong> catégories de paiem<strong>en</strong>t : <strong>le</strong> paiem<strong>en</strong>tau séjour (GHS et certaines autres prestations de soins), <strong>le</strong> financem<strong>en</strong>t de produits <strong>des</strong>anté <strong>en</strong> sus, l’attribution de forfaits annuels, <strong>le</strong>s missions d’intérêt général (MIG) et l’aideà la contractualisation (AC).Aussi, <strong>en</strong> pratique, un établissem<strong>en</strong>t reçoit-il une dotation composée d’une <strong>par</strong>t variab<strong>le</strong>,tarifée à l’activité, et <strong>des</strong> <strong>par</strong>ts fixes, notamm<strong>en</strong>t <strong>par</strong> l’<strong>en</strong>veloppe MIGAC (mission d’intérêtgénéral et d’aide à la contractualisation). Cep<strong>en</strong>dant, au niveau de l’établissem<strong>en</strong>t, ces<strong>en</strong>veloppes ne sont pas « fléchées », et il relève de la responsabilité du directeur de gérerl’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> montants.Notons que <strong>le</strong>s activités de psychiatrie et de SSR (soins de suite et réadaptation) rest<strong>en</strong>tpour <strong>le</strong> mom<strong>en</strong>t financées selon <strong>le</strong>s modalités préexistantes, sous dotation globa<strong>le</strong> ou sousobjectif quantifié national, ce qui <strong>en</strong>g<strong>en</strong>dre pour <strong>le</strong> SSR un risque d’inadéquation de dotationsliées au coût <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts.Paiem<strong>en</strong>t au séjour via <strong>le</strong>s GHSLes établissem<strong>en</strong>ts perçoiv<strong>en</strong>t de l’Assurance maladie, sur décision de l’ARH (Ag<strong>en</strong>cerégiona<strong>le</strong> de l’hospitalisation), une dotation fondée sur <strong>le</strong>ur activité réel<strong>le</strong> <strong>en</strong> fonction de lanature <strong>des</strong> actes réalisés, de <strong>le</strong>ur poids et de <strong>le</strong>ur volume.L’analyse <strong>des</strong> informations médico-économiques fournies <strong>par</strong> <strong>le</strong> PMSI permet d’affecter<strong>le</strong> séjour <strong>en</strong> question au sein d’un groupe homogène de mala<strong>des</strong> (GHM). Chaque GHM sevoit <strong>en</strong>suite affecter un tarif opposab<strong>le</strong> à l’Assurance maladie obligatoire (<strong>le</strong> GHS, pourgroupe homogène de séjours). Ces tarifs d’échel<strong>le</strong> nationa<strong>le</strong> <strong>des</strong> coûts sont nationaux, calculésà <strong>par</strong>tir d’un échantillon représ<strong>en</strong>tatif d’hôpitaux et de cliniques et publiés <strong>par</strong> arrêtésannuels du ministre <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de la Santé. Ce tarif pr<strong>en</strong>d <strong>en</strong> compte l’<strong>en</strong>semb<strong>le</strong> <strong>des</strong> dép<strong>en</strong>sesaffér<strong>en</strong>tes à la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> d’un malade : salaires <strong>des</strong> personnels, produits <strong>des</strong>anté, logistique, maint<strong>en</strong>ance, amortissem<strong>en</strong>t, frais de structures… La construction de ceséchel<strong>le</strong>s tarifaires répond cep<strong>en</strong>dant à une règ<strong>le</strong> liée aux écarts de mo<strong>des</strong> de financem<strong>en</strong>tpréval<strong>en</strong>t au modè<strong>le</strong> T2A : dans l’att<strong>en</strong>te d’une tota<strong>le</strong> converg<strong>en</strong>ce public/privé, la structurede la tab<strong>le</strong> <strong>des</strong> GHS est commune pour <strong>le</strong>s deux secteurs d’hospitalisation, mais <strong>le</strong>s tarifssont différ<strong>en</strong>ts.Les GHS sont fondés sur <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts statistiques qui conduis<strong>en</strong>t à une valorisationà la moy<strong>en</strong>ne. Certains paiem<strong>en</strong>ts complém<strong>en</strong>taires sont alors associés aux GHS pour opérercertaines modulations, <strong>le</strong> paiem<strong>en</strong>t de journées supplém<strong>en</strong>taires (au-delà d’un seuilmesurant un écart important <strong>par</strong> rapport à la durée moy<strong>en</strong>ne de séjour), afin de pr<strong>en</strong>dre <strong>en</strong>compte <strong>le</strong> surplus de <strong>charge</strong> lié aux séjours <strong>par</strong>ticulièrem<strong>en</strong>t longs et <strong>le</strong> paiem<strong>en</strong>t à la journée<strong>des</strong> passages au sein d’unités très spécialisées (réanimation, soins int<strong>en</strong>sifs, surveillancecontinue ou néonatologie).De plus, quelques autres prestations vi<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t compléter <strong>le</strong>s paiem<strong>en</strong>ts au GHS. Il s’agit<strong>des</strong> forfaits de séances (dialyse, IVG), <strong>le</strong>s passages aux urg<strong>en</strong>ces non suivis d’hospitalisationet <strong>le</strong>s prestations d’HAD.Les médicam<strong>en</strong>ts ont vocation à être inclus dans <strong>le</strong>s GHS. Toutefois, certains médicam<strong>en</strong>tsonéreux ou dispositifs médicaux implantab<strong>le</strong>s <strong>en</strong>g<strong>en</strong>dr<strong>en</strong>t trop de perturbations <strong>en</strong>termes de mesure de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> au sein de certains GHM (circulaire DHOS/DSSn˚ 2005-119 du 1 er mars 2005 relative à la campagne tarifaire 2005 <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts de340 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
santé antérieurem<strong>en</strong>t financés <strong>par</strong> dotation globa<strong>le</strong>. Annexe V : liste <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>tsfinancés <strong>en</strong> sus <strong>des</strong> tarifs). Ces produits sont alors pris <strong>en</strong> <strong>charge</strong> <strong>en</strong> sus du GHS, moy<strong>en</strong>nant<strong>le</strong> fait d’être inscrits sur une liste arrêtée <strong>par</strong> <strong>le</strong> ministre <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de la Santé. Des<strong>en</strong>gagem<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> termes de respect <strong>des</strong> règ<strong>le</strong>s de bon usage sont éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t prévus pourrégu<strong>le</strong>r <strong>le</strong>s financem<strong>en</strong>ts au vu de la qualité de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> et de la pertin<strong>en</strong>ce de laprescription. Aucun <strong>des</strong> médicam<strong>en</strong>ts de l’infection <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH ne fait <strong>par</strong>tie de cette liste.Pour <strong>le</strong>s séjours <strong>en</strong> hospitalisation complète, la durée de séjour doit se situer <strong>en</strong>tre uneborne basse et une borne haute qui varie pour chaque GHS. Les hospitalisations de jourrelèv<strong>en</strong>t d’une « catégorie majeure de diagnostic » spécifique (la CMD 24 relative auxséjours de 12 à 48 heures) et de GHM spécifiques. La dotation est fondée sur <strong>le</strong>s GHM etcalculée pour chaque GHS.Les consultations externes ne sont pas valorisées dans la T2A. Il est prévu que <strong>le</strong>sconsultations soi<strong>en</strong>t remboursées <strong>en</strong> fonction de la classification commune <strong>des</strong> actes médicaux(CCAM) dont la <strong>par</strong>tie « CCAM clinique » est <strong>en</strong> cours d’élaboration sous la responsabilitéde la Caisse nationa<strong>le</strong> d’Assurance maladie (CNAM).Missions d’intérêt généralLes établissem<strong>en</strong>ts de santé MCO peuv<strong>en</strong>t bénéficier de financem<strong>en</strong>ts au titre de laprise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de missions dites d’« intérêt général » (MIG). Ces missions sont clairem<strong>en</strong>tid<strong>en</strong>tifiées sur une liste publiée <strong>par</strong> arrêté du ministre <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de la Santé (arrêté du12 avril 2005 pris pour l’application de l’artic<strong>le</strong> D. 162-8 du Code de la sécurité socia<strong>le</strong>), et<strong>le</strong>s coûts induits <strong>par</strong> chacune d’<strong>en</strong>tre el<strong>le</strong>s sont éclairés <strong>par</strong> <strong>le</strong>s retraitem<strong>en</strong>ts au niveaunational de la comptabilité analytique <strong>des</strong> établissem<strong>en</strong>ts concernés.Ces missions prés<strong>en</strong>t<strong>en</strong>t une doub<strong>le</strong> caractéristique : el<strong>le</strong>s sont diffici<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t id<strong>en</strong>tifiab<strong>le</strong>sau regard d’un séjour <strong>en</strong> <strong>par</strong>ticulier et doiv<strong>en</strong>t perdurer, quel que soit <strong>le</strong> niveau d’activitéeffectif. Figur<strong>en</strong>t notamm<strong>en</strong>t au titre de ces missions l’<strong>en</strong>seignem<strong>en</strong>t, la recherche et l’innovationau sein d’une sous-<strong>en</strong>veloppe spécifique intitulée MERRI, <strong>le</strong>s SAMU et <strong>le</strong>s SMUR,<strong>le</strong>s c<strong>en</strong>tres de référ<strong>en</strong>ce, <strong>le</strong>s équipes mobi<strong>le</strong>s (gériatrie, soins palliatifs, dou<strong>le</strong>ur…), <strong>le</strong>sactions de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de pati<strong>en</strong>tè<strong>le</strong>s spécifiques (dét<strong>en</strong>us <strong>par</strong> exemp<strong>le</strong>), <strong>le</strong>s COREVIHet <strong>le</strong>s CDAG hospitalières. Le montant est alloué <strong>par</strong> <strong>le</strong> directeur de l’ARH à chaque établissem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> fonction d’indicateurs à l’origine de ses MIG. L’<strong>en</strong>veloppe MIG est un budgetglobal et <strong>le</strong>s différ<strong>en</strong>tes thématiques s’y retrouv<strong>en</strong>t <strong>en</strong> compétition.Aide à la contractualisationEn complém<strong>en</strong>ts <strong>des</strong> financem<strong>en</strong>ts MIG (et avec <strong>le</strong>squels el<strong>le</strong> forme <strong>le</strong> sous-objectifbudgétaire MIGAC), une <strong>en</strong>veloppe dite AC (aide à la contractualisation) est mise à la disposition<strong>des</strong> ARH. El<strong>le</strong> est prévue pour accompagner <strong>le</strong>s contrats pluri-annuels d’objectifset de moy<strong>en</strong>s que doit signer chaque établissem<strong>en</strong>t avec <strong>le</strong> directeur de l’ARH (la DHOSpour l’AP-HP) et pour faciliter la mise <strong>en</strong> œuvre <strong>des</strong> priorités de santé publique inscrites ausein <strong>des</strong> plans et programmes nationaux <strong>en</strong> fonction <strong>des</strong> ori<strong>en</strong>tations fixées notamm<strong>en</strong>tdans <strong>le</strong> PRSP et <strong>le</strong> SROS. À titre d’exemp<strong>le</strong>, pourrai<strong>en</strong>t être proposés <strong>le</strong> r<strong>en</strong>forcem<strong>en</strong>t d’uneCDAG (projet d’actions « hors <strong>le</strong>s murs »…) ou l’amélioration de la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de laprécarité. Il s’agit d’une <strong>en</strong>veloppe à montant limité dont l’utilisation est pour une majeure<strong>par</strong>tie fixée <strong>par</strong> la DHOS (pour 2006, <strong>le</strong>s plans nationaux sont <strong>le</strong> cancer, la périnatalité, lasanté m<strong>en</strong>ta<strong>le</strong>…).ORGANISATION DES SOINS ET INFECTION PAR LE VIH 341
Annexe 1Méthodologie de la rédactiondu prés<strong>en</strong>t rapportLa composition du groupe d’experts chargé d’établir <strong>le</strong>s recommandations sur la prise<strong>en</strong> <strong>charge</strong> médica<strong>le</strong> <strong>des</strong> <strong>personnes</strong> infectées <strong>par</strong> <strong>le</strong> VIH, sous la direction du Pr Patrick Y<strong>en</strong>iet sous l’égide de la Direction généra<strong>le</strong> de la santé, est définie <strong>par</strong> arrêté (à <strong>par</strong>aître).• Le groupe d’experts s’est réuni de janvier 2006 à juin 2006 <strong>en</strong> séances plénières, d’une<strong>par</strong>t, et sous forme de sous-groupes thématiques, d’autre <strong>par</strong>t. Les séances plénières(5 réunions + 2 séminaires + 5 journées pour <strong>le</strong> groupe de re<strong>le</strong>cture) se sont déroulées ausiège de l’ANRS ou au ministère de la Santé.Le plan, la méthodologie et <strong>le</strong> cal<strong>en</strong>drier prévisionnel de travail du prés<strong>en</strong>t rapport ontété définis au cours de la première séance plénière.La réactualisation d’un chapitre est travaillée <strong>en</strong> sous-groupe puis, après diffusion à tous<strong>le</strong>s experts, est discutée <strong>en</strong> séances plénières. Plusieurs séances plénières et réunions detravail <strong>par</strong> chapitre sont nécessaires pour aboutir aux recommandations fina<strong>le</strong>s.L’argum<strong>en</strong>taire et <strong>le</strong> rationnel <strong>des</strong> recommandations sont tirés de l’analyse de la littératureet <strong>des</strong> résultats <strong>des</strong> essais cliniques, que ceux-ci soi<strong>en</strong>t publiés ou qu’ils ai<strong>en</strong>t étécommuniqués sous forme d’affiche ou de communication ora<strong>le</strong> au cours de grands congrèsinternationaux.Les recommandations sont assorties de gradations (A à C) et de niveaux de preuve (I àIII) (voir p. 4).• La publication du prés<strong>en</strong>t ouvrage est assurée gracieusem<strong>en</strong>t <strong>par</strong> <strong>le</strong>s éditions Flammarion.Cinq c<strong>en</strong>t exemplaires sont remis au ministère de la Santé qui <strong>en</strong> assure la diffusionauprès de l’administration c<strong>en</strong>tra<strong>le</strong>, de l’ARH, <strong>des</strong> services déconc<strong>en</strong>trés (DRASS, DDASS)et de toute personne qui <strong>en</strong> fait la demande dans la limite <strong>des</strong> stocks disponib<strong>le</strong>s.Il est éga<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t consultab<strong>le</strong> <strong>en</strong> ligne sur <strong>le</strong> site web du ministère de la Santé.La diffusion du rapport est, <strong>par</strong> ail<strong>le</strong>urs, assurée <strong>par</strong> l’industrie pharmaceutique auprès<strong>des</strong> professionnels de santé et <strong>des</strong> associations concernées.• Le financem<strong>en</strong>t de la logistique nécessaire à la rédaction du rapport 2006 a été assuré<strong>par</strong> la DGS et <strong>par</strong> l’ANRS. Aucune rémunération n’a été perçue <strong>par</strong> <strong>le</strong>s experts, sous quelqueforme que ce soit.342 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Annexe 2Déclaration de conflitsd’intérêt <strong>des</strong> membresdu groupe d’expertsPr P. YENI– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (GSK, Bristol-Myers-Squibb, Merck, Gi<strong>le</strong>ad, Tibotec, Boerhinger-Ingelheim, Novartis).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : oui (GSK, Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Dr E. ARONICA– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr S. BLANCHE– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : oui (Boehringer-Ingelheim, Tibotec).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Dr F. BOURDILLON– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr M. BOURLIÈRE– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Roche, Schering-Plough, Gi<strong>le</strong>ad, MBS, Id<strong>en</strong>ix).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : oui (Gi<strong>le</strong>ad, Va<strong>le</strong>ante).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr F. BRUN-VÉZINET– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Bayer, GSK, Roche, Abbott, Gi<strong>le</strong>ad, Tibotec, Bristol-Myers-Squibb).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : oui (Tibotec).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.DÉCLARATION DE CONFLITS D’INTÉRÊT DES MEMBRES DU GROUPE D’EXPERTS 343
Dr K. CHEMLAL– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr G. CHÈNE– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Mme D. COSTAGLIOLA– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : oui (Abbott, GSK, Roche, Boehringer-Ingelheim).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Mr H. FISCHER– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Dr C. GOUJARD– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr B. HOEN– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (GSK, Roche, Tibotec).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : oui (Roche, Boehringer-Ingelheim).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr C. KATLAMA– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Roche, Bristol-Myers-Squibb, Tibotec, Gi<strong>le</strong>ad, Boehringer-Ingelheim).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : oui (Tibotec, Boerhringer-Ingelheim, Gi<strong>le</strong>ad).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Mme M. L’HÉNAFF– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr S. MATHERON– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Gi<strong>le</strong>ad, Abbott, Boerhinger-Ingelheim).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industriepharmaceutique : non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.344 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Pr J.-M. MOLINA– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Gi<strong>le</strong>ad, Pfizer, GSK, Abbott, Bristol-Myers-Squibb).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: oui (GSK, Bristol-Myers-Squibb, Tibotec, Abbott, Gi<strong>le</strong>ad, Pfizer).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Dr N. MORGENSZTEJN– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr Ph. MORLAT– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Vertex, Bristol-Myers-Squibb, Abbott).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr F. RAFFI– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Abbott, Boehringer-Ingelheim, Gi<strong>le</strong>ad, GSK, Janss<strong>en</strong>, Pfizer, Roche).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: oui (Boehringer-Ingelheim, GSK, Pfizer).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr J. REYNES– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Abbott, Bristol-Myers-Squibb, Boerhinger-Ingelheim, Gi<strong>le</strong>ad,GSK, Roche).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: oui (Abbott, Boehringer-Ingelheim, Gi<strong>le</strong>ad, Roche).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr C. ROUZIOUX– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr W. ROZENBAUM– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Abbott).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: oui (Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Gi<strong>le</strong>ad).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Dr P. THIBAUT– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : non.– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: non.– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.Pr Y. YAZDANPANAH– Consultant ou membre d’un conseil sci<strong>en</strong>tifique national ou international d’un laboratoirepharmaceutique : oui (Roche, Abbott, Tibotec, Janss<strong>en</strong>-Cilag).– Investigateur principal national ou international d’un essai de l’industrie pharmaceutique: oui (Tibotec, Janss<strong>en</strong>-Cilag).– Parts socia<strong>le</strong>s ou actions dét<strong>en</strong>ues dans <strong>le</strong>s laboratoires cotés ou non cotés : aucune.DÉCLARATION DE CONFLITS D’INTÉRÊT DES MEMBRES DU GROUPE D’EXPERTS 345
IndexAccid<strong>en</strong>ts du travail, 315Acidose lactique, 231Ado<strong>le</strong>sc<strong>en</strong>ts, 123, 134ALD, 65Anguillulose, 253Assistance médica<strong>le</strong> à la procréation, 109Bartonellose, 264Bisexuels, 60Cancers, 242Candida, 251Castelman (maladie de), 267CDAG (consultation de dépistage anonymeet gratuit), 318Chlamydia, 261CISIH (c<strong>en</strong>tre d’information et de soins del’immunodéfici<strong>en</strong>ce humaine), 329Classification CDC <strong>en</strong> pédiatrie, 124, 148CLIN (comité local de lutte contre <strong>le</strong>sinfections nosocomia<strong>le</strong>s), 302Clostridium diffici<strong>le</strong>, 263Complications, 214hépatiques, 233osseuses, 235Contraception, 61d’urg<strong>en</strong>ce, 61COREVIH (coordination régiona<strong>le</strong> de luttecontre <strong>le</strong> VIH), 329Cryptococcose, 250Cryptosporidiose, 253Cytomégalovirus, 248Dépistage du VIH, 318chez la femme, 82Éducation thérapeutique, 24Enfants, 123Expositionnon professionnel<strong>le</strong>, 307professionnel<strong>le</strong>, 315Femmes, 60Grossesse, 88, 174Herpes simp<strong>le</strong>x, 254Homosexuels, 60Hypert<strong>en</strong>sion artériel<strong>le</strong>, 230Hypertriglycéridémie, 221Infectionsbactéri<strong>en</strong>nes, 261digestives, 262opportunistes, 242sexuel<strong>le</strong>m<strong>en</strong>t transmissib<strong>le</strong>s, 259Insuffisance réna<strong>le</strong>, 174Interactions médicam<strong>en</strong>teuses, 175Interruption volontaire de grossesse, 88IRIS (syndrome inflammatoire dereconstitution immunitaire), 257Isosporose, 253Kaposi (maladie de), 267Leishmaniose viscéra<strong>le</strong>, 252Leuco-<strong>en</strong>céphalite multifoca<strong>le</strong> progressive,255Lipoatrophie, 214Lipodystrophie, 214Lipohypertrophie, 214Lymphomes, 268Métabolismeglucidique (anomalies du), 223lipidique (anomalies du), 219Microsporidiose, 253MIGAC (mission d’intérêt général et d’aide àla contractualisation), 318, 322Migrants, 321Mycobacterium avium, 247Nicolas-Favre (maladie de), 261Nocardiose, 264Nouveau-nés, 123Observance, 24, 39, 40, 62, 236chez l’<strong>en</strong>fant, 134Papillomavirus humain, 60, 264Parasitoses intestina<strong>le</strong>s, 253PASS (perman<strong>en</strong>ce d’accès aux soins <strong>des</strong>anté), 335Pneumocystose, 242Pneumonies bactéri<strong>en</strong>nes, 261Primo-infection chez l’<strong>en</strong>fant, 125Prisons, 321Procréation et VIH, 82Quoti<strong>en</strong>t inhibiteur, 174Rhodococcus equi, 264Risque cardiovasculaire, 229Soins de suite, 328Staphylococcus aureus, 263INDEX 347
Syndromeinflammatoire de restaurationimmunitaire, 257métabolique, 226Syphilis, 260Tarification à l’unité, 326Toxicité mitochondria<strong>le</strong>, 231Toxoplasmose, 242Traitem<strong>en</strong>tantirétroviral, 22post-exposition, 302Troub<strong>le</strong>s cognitifs, 256Tuberculose, 244UCSA (unité de consultation et de soinsambulatoires), 321, 336Vaccinations, 67, 73, 205VHB, 185, 198VHC, 175, 186VHD, 185, 201Virus varicel<strong>le</strong>-zona (VZV), 254348 PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES PERSONNES INFECTÉES PAR LE VIH
Composé <strong>par</strong> Nord Compo à Vill<strong>en</strong>euve-d’Ascq