concentrations critiques cliniques

L’harmonisation des concentrations critiques enEurope est-elle elle possible et suffisante ?Paul M. TulkensReprésentant de l'International Society of Chemotherapy (ISC)auprès de l'EUCASTUnité de pharmacologie cellulaire et moléculaireLouvain Drug Research InstituteUniversité catholique de Louvain, Bruxelles, BelgiqueParis, France – 3-4 décembre 20094-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 1

Vous avez dit "concentration critique" ?• Un chiffre ‘magique’ obtenu par le microbiologiste surbase d'un examen in vitro et qui a pour but de prédire sil'antibiotique sera ou non efficace in vivo.• Les résultats microbiologiques sont obtenus sous formede variable continue 1 , mais ces données sont traduitespour le clinicien en– sensible … (S)– intermédiaire…(I)– résistant … (R)et c'est ce que clinicien recevra !1 diamètres; parfois convertis en CMI; les automates mesurent des vitesses de croissance…4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 2

Mais à quoi peuvent (bien) servir desconcentrations critiques?Franchement, je me le suis souvent demandé …BonMauvais4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 3

Pourquoi donc des concentrations critiques?Peut-être parce que…1. les médecins aiment savoir si la bactérie est bonne ou mauvaise …2. les Autorités aiment pouvoir dire "Faites ceci" et "Ne faites pas cela"...3. l'Industrie aime pouvoir dire "Je peux" et "Je ne peux pas"4. les avocats aiment pouvoir vous déclarer coupable of innocent ...5. les microbiologistes voudraient donner à tous des réponses simples …4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 4

Des réponses simples ?Bon !! Mauvais !!Heuh…4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 5

Mais que veut dire "bon" ?Bon !!concentration sérique0.0150.030.060.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32CMI (mg/L)4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 6

Le bon et le mauvaisBon !!concentration sériqueMauvais!!0.0150.030.060.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32CMI (mg/L)4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 7

Et maintenant ?concentration sérique0.0150.030.06CMI (mg/L)0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32Heuh…?4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 8

Où devrait se trouver la concentration critiquepar rapport au taux sérique ?ici ?ici ?Non, là !4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 9

Pic ou vallée ?un exemple de différence entre Français et Américains …piperacillin aux E.U. : 64 µg/mlazithromycin en France: 0.25 µg/ml4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 10

Mais aussi entre Européens …From Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 20014-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 11

Quelle était donc la situation ?• L'Europe avait différentes commissions pour établir lesconcentrations critiques ... et, dès lors, des valeursdifférentes pour le même antibiotique… *4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 12

Un exemple simple en Europecefotaxime vs. E.coliS< / RBSAC Royaume-Uni 2 / >4CA-SFM France 4 / >32CRG Pays-Bas 4 / >16DIN Allemagne 2 / >16NWGA Norvège 1 / >32SRGA Suède 0.5 / >2Néanmoins, ces concentrations critiques étaient utiliséesquotidiennement par les microbiologistes pour éclairer les cliniciensà propos de la sensibilité des bactéries qu' ils devaient combattre.4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 13

Quelle était donc la situation ?• L'Europe avait différentes commissions pour établir lesconcentrations critiques ... et, dès lors, des valeursdifférentes pour le même antibiotique… *Quefaire ?En l'absence de commission nationale, la plupart des autres des pays européensutilisaient les points critiques du NCCLS …(National (US) Committee for Clinical Laboratory Standards)4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 14

L'Amériqueétait-elle mieux?cefotaxime vs. E.coliS< / RBSAC Royaume-Uni 2 / >4CA-SFM France 4 / >32CRG Pays-Bas 4 / >16DIN Allemagne 2 / >16NWGA Norvège 1 / >32SRGA Suède 0.5 / >2NCCLS Etats-Unis 8 / >644-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 15

Yes, you can !the US doctor can treat all patients !NCCLS Etats-Unis 8 / >64Est-ce que vous voulez-faire ?4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 16

Vous avez dit "EUCAST" ?Vous avez dit "EUCAST" ?European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing• créé en 1997• avec le soutien de• European Society for Clinical Microbiology and InfectiousDiseases (ESCMID)• Les commissions nationales de détermination des pointscritiques en Europe (GB, F, D, NL, N, S)• financé par• ESCMID• Les commissions nationales• DG-SANCO de l'Union Européenne (E-CDC vanaf 2008)4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 17

L'EUCAST en 4 étapes1. Définition des valeurs limites de CMI des souches "sauvages"(epidemiological cutt-off)2. Evaluation des concentrations critiques cliniques sur base• de la pharmacocinétique et du calcul de la CMI que pourrait avoir une bactériesensible à l'antibiotique (target attainment rate)• des données cliniques permettant de lier le résultat (succès vs. échec) à une CMIpivot• affinement de la valeur finale• principe de précaution: abaissement de la c.c.• éviter de scinder la population "sauvage" en 2 (+/- 1 dilution): augmentation de la c.c.3. Consultation large• des comités nationaux• de l'ensemble de la communauté scientifique4. Publication (libre et gratuite) de toutes les c.c. y compris des raisons du choixd'une valeur donnée (rational document)Tout est disponible sur le site web www.eucast.org4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 18

http://www.eucast.org• Choisissez un antibiotique ou un micro-organisme…et quelques secondes plus tard, apparait une Table avecla distribution des CMI ...4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 19

Les blocs bleuscorrespondent auxvaleurs des souchessauvages4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 20

Les blocs bleuscorrespondent auxvaleurs des souchessauvages• en cliquant sur lenom, vous obtenezl'histogramme dedistribution des CMIdes souchessauvages4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 21

Exemple des étapes 1 et 2 pour la lévofloxacine et S. pneumoniae

Exemple des étapes 1 et 2 pour la lévofloxacine et S. pneumoniaecut-offépidémiologique:WT

Simulations "Monte Carlo" pour détermination du seuil " PK/PD"d'activité correspondant aux schéma d'administration de basefAUC/MIC20018016014012010080604020levofloxacin 500 mg q24h oralcritère: AUC/MIC = 3099% CIAverage00.25 0.5 1 2 4 8MIC mg/Lconcentration critique PK/PD4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 24

Exemple des étapes 1 et 2 pour la lévofloxacine et S. pneumoniaecut-offépidémiologique:WT

Exemple des étapes 1 et 2 pour la lévofloxacine et S. pneumoniae… donc, uneconcentration critiquede 2 mg/L seraacceptée mais avecune note indiquant quececi n'est valablequ'avec une doseélevée...et en accord avec lesdonnées cliniquescut-offépidemiologique:WT

Et voici les résultats …4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 27

Un (faux) problème évident …• les "nouvelles concentrations critiques sont nettementplus basses que la plupart des anciennes (en particuliercelles du NCCLS/CLSI)• … mais elles reflètent probablement une meilleureréalité clinique (ex.: les fluoroquinolones…)‣ remise en question d'anciennes habitudes…‣ cartes de résistance plus réalistes …(EARSS)‣ éducation des cliniciens…oui, je devrai probablementabandonner ma belle petiteplaque rouge…azithromycin: 0.25/05 (c.crit. EUCAST)4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 28

Comment seront implémentées lesconcentration critiques de l'EUCAST ?• Les points critiques de l'EUCAST peuvent être utilisés dèsaujourd'hui par qui veut …– pour tous les antibiotiques d'utilisation courante (*)– sur base des valeurs de CMI pour la plupart des bactéries (**)• Adapté dès maintenant par F, S or UK et, dès 2010, par DK, BE,NO, SE, FI, IR, NL, AU, ES,…• inclus dans les systèmes automatiques Phoenix (2009), Vitek2(2010) et MicroScan (2010?)• disponibles pour les méthodes en disque– descriptifs et méthodes: à partir d'août 2009– diamètres publiés à partir de décembre 2009ex: lapristinamycine* examen des molécules "locales" en cours (demandez… et l'EUCAST essayera…)** soumettez des distributions de CMI pour les organismes manquants…4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 29

EUCAST disk diffusion testNon-fastidious organisms• Mueller-Hinton (MH)• Inoculum 0.5 McFarland• Incubation 18 +/-2 hStreptococci, H.influenzae, etc• MH + 5% defibrinated horse blood and20 mg β-NAD for streptococci,pneumococci and H. influenzae• Inoculum 0.5 McFarland• Incubation 18 +/-2 h• Disk strengths as CLSI with fewexceptions (cefotaxime 5µg,ceftazidime 10µg).• QC strains and reference rangesas ISO and CLSI + three morestrains• Disk strengths as CLSI with fewexceptions (cefotaxime 5µg,ceftazidime 10µg).• QC strains and reference ranges asISO and CLSI + three more strains4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 30

EUCAST disk diffusion testNon-fastidious Disponible organisms sur le site WEB de Streptococci, l'EUCAST à H.influenzae, partir de 2010 etc• Mueller-Hinton (MH)• MH + 5% defibrinated horse blood and• CMI et tables de corrélation CMI/diamètres20 mg β-NAD for streptococci,• Manuels et informations sur les pneumococci systèmes and automatiquesH. influenzae• Inoculum • Tables 0.5 des McFarland contrôles de qualité • Inoculum 0.5 McFarland• disaporamas "Comment faire ?"• Incubation 18 +/-2 h• Incubation 18 +/-2 h• > plus des 20 000 distributions de CMI• très grand nombre de distributions de diamètres• Disk strengths as CLSI with few • Disk strengths as CLSI with fewexceptions (cefotaxime 5µg, exceptions (cefotaxime 5µg,ceftazidime 10µg).ceftazidime 10µg).• QC strains and reference rangesas ISO and CLSI + three morestrains• QC strains and reference ranges asISO and CLSI + three more strains4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 31

Comment seront implémentées les concentrationscritiques de l'EUCAST en pratique ?4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 32

EMEA – EUCAST SOP• Les concentrations critiques de TOUTES les nouvelles molécules seront fixés par l'EUCAST...• Ces valeurs seront reprises dans la notice européenne et seront d'application partout ...• Molécules déjà passées par cette procédure: tigécycline, daptomycine, [ceftobiprole] …• 4 autres molécules à l'examen… et ré-examen des anciennes molécules…4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 33

L'avenir des points critiques de l'EUCAST• Dès aujourd'hui, l'EUCAST fixe directement ou indirectement lesconcentrations critiques officielles pour l'Europe en concertationet après consultation des comités nationaux (F, GB, D, NL, N, S) etde la communauté scientifiqueL'EUCAST est votreinterlocuteur et souhaitevous entendre…• Et ces points critiques pourraient devenir des valeurs de référence mondiales…(see why in a moment…)4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 34

Shall the US NCCLS (now CLSI…) stillbe authorized to define breakpointsin the USA ?4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 35

L'avenir incertain des points critiques du CLSI …• Since 2005, FDA has reasserted its legal rights to define officialbreakpoints (and removed if from NCCLS, hence its change ofname)• CLSI may set breakpoints after FDA has defined them, but will NOTpublish them if they are different from those of the FDA... (CLSI maypetition the FDA for breakpoint revision after 2 years...)• CLSI will try to become the specialized committee of the FDA forsetting breakpoints ... But FDA may not accept this...• In the meantime, only FDA breakpoints will be legal ... and will beessentially geared to the protection of the American Public• Other countries will have no direct impact on the FDA-decisionprocess ... and may, therefore, look for another, more "non-national"body for advice and orientation ... This may be CLSI ... orEUCAST...communicated at the General meeting of EUCAST during the 17th ECCMID & 25th ICC (Munich, Germany) by the CLSI representativeand largely confirmed at the last 2009 ICAAC during the CLSI – EUCAST Educational Symposium …4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 36

Les concentrations critiques harmoniséesrésoudront-ils tous les problèmes ?• Les valeurs proposées ne sont que des "points de guidance" pour untraitement "général"( quelles sont les chances de succès pour un patient moyen … )• La connaissance des distributions de CMI (locales, régionales, nationales)demeurent essentielles pour juger de la sensibilité des germes, ... ajusterles traitement, et ... revoir les concentrations critiques et les rendre pluspertinentes …• Le traitement des patients "difficiles" devra toujours se faire sur une baseindividuelle, en fonction des CMI et de l'ensemble du tableaumicrobiologique et clinique.• MAIS l'usage d'antibiotiques à action "douteuse" devra être remis enquestion…• ET les concentrations critiques confrontées à la situation locale permettrontde faire des choix plus rationnels entre molécules...4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 37

Des clés pour le succès...Pathologie etépidemiologieConnaissance ou"pari éduqué" del'organisme en causeDonnéesLOCALESde CMIOuiCet organisme est-iltrès vraisemblablementbien sensible ?NonDemandezune CMIS / I / R peutêtre (souvent)insuffisantTraitement standard maisavec du PK/PDAjustez la dose sur base dela CMI et du PK/PD4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 38

Des clés pour le succès...Problèmes évidents…• methodes de mesure (disques, syst. automat.,E-test, …)• sous-populations (visibles en disque ou par E-test)• non-prise en compte des "règles expertes"(BLSE et C3G …)• résistances de bas niveau (efflux)• difficultés d'accessibilité de la cible…• prévention de la résistance…• révisions en cours … mais à anticiper(glycopeptides, par ex.) *Demandezune CMIS / I / R estinsuffisantsi …* quel interlocuteur souhaitezvouspour une révision ?4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 39

Des clés pour le succès (suite). ..NonSuccès ?OuiRé-examinez• le dosage• le schéma thérapeutique• la classe d'antibiotiquesur base, e.a., du PK/PDet les autres causes d'échec !Envisagez unethérapie descendante(désescalade)(si microbiologiquementraisonnable)Aidez le clinicien dans seschoix, en fonction de(i) l'épidémiologie locale,(ii) la connaissance du PK/PD(iii) du risque de résistance4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 40

Et pour conclure…Ne nions pas les difficultés...Mais nous pouvons dès maintenantconstruire de vraissuccès en Europe4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 41

Conflits d'intérêt et remerciements...• Conflits d'intérêt– subventions de recherche de Bayer, Pfizer, Wyeth, GSK, …– Honoraires de conférences de AstraZeneca, Aventis, Bayer, …– Jetons de présence de l'Institut National (belge) d'Assurance Maladie-Invalidité et du Service Public Fédéral (belge) Santé Publique"• Remerciements– Gunnar Kahlmeter (diapos et discussions)– l'ISC (et JC Pechère) pour m'avoir demandé d'être leur représentant auprèsde l'EUCAST– Johan Mouton (pour une introduction à la pharmacocinétique de populationet diverses diapos, y compris celle d' "Astérix et les Romains"…)"Les microbes sont très intelligents car ils sont capables d'innover, d'apprendre les uns desautres, d'échanger une information forte (l'ADN) et de s'adapter tellement plus rapidementque les humains ne sont eux-mêmes capables d'inventer les armes pour les vaincre…"4-12-2008 Harmonisation des concentrations critiques - RICAI 2009 42