Traitement de la maladie de Crohn - CNHIM
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D o s s i e rd u C N H I MRevue d’évaluation sur le médicamentPublication bimestrielle2001, XXII, 6SOMMAIREÉVALUATIONTHÉRAPEUTIQUE<strong>Traitement</strong><strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> :. Évaluation clinique. Évaluation pharmaco-économique2001, XXII, 6Centre National Hospitalier d’Information sur le MédicamentISSN 0223.5242
É chos du <strong>CNHIM</strong>Merci aux ami(es) <strong>de</strong> DossierDans ce <strong>de</strong>rnier numéro <strong>de</strong> l’année j’ai souhaité réserver les Échos du <strong>CNHIM</strong> aux remerciements.Remerciements chaleureux aux auteurs et aux experts (dont les noms sont listés ci-<strong>de</strong>ssous) et aussi, et encore,aux comités <strong>de</strong> rédaction et <strong>de</strong> lecture (les noms figurent dans l’ours).Merci aussi aux lecteurs.Merci à tous et toutes, sans qui <strong>la</strong> revue Dossier du <strong>CNHIM</strong> n’aurait pas <strong>de</strong> raison d’être.Marie Caroline HussonRédatrice en chef Dossier du <strong>CNHIM</strong>AuteursM. Barberi (Nancy), Benard (Nice), H. Bonnet (Paris),Dominique Castel (Montpellier), Jean-Louis Cazin(Lille), Sylvie Crauste Manciet (St-Germain en Laye),Agnès Dahan A (Paris), C<strong>la</strong>u<strong>de</strong> Demange (Saint Dié), M.Duban (Dijon), C Duhamel (Paris), Agnès Dumont(Paris), Jean-Paul Fagot (Paris), Christine Faure(Montpellier), Pierre Faure (Paris), Brigitte Fauroux(Paris) Christophe Hennequin (Paris), Jean-FrançoisLatour (Lyon), Samuel Limat (Besançon), IsabelleMa<strong>de</strong><strong>la</strong>ine (Paris), Ch. Merlin (Lyon), F. Pinguet(Montpellier), Emmanuelle Radi<strong>de</strong>au (Paris), JacquesRobert (Bor<strong>de</strong>aux), Nathalie Rizzo-Padoin (Paris),Bernard Sarrut (Paris), Isabelle Thiébaux (Saint Dié), E.Vergnes (Strasbourg), Michel Veyrac (Montpellier),Marie-Christine Woronoff-Lemsi (Besançon).ExpertsJérome Bel<strong>la</strong>nger (Paris), Arnaud Bourguet (Saint Étienne),Bertrand Chevallier (Boulogne Bil<strong>la</strong>ncourt),Marinette Courbard (Paris), Thierry Dorval (Paris),Marie-Cécile Douard (Paris), Bernard Duclos((Strasbourg), Bruno Estour (St Étienne), Isabelle Fusier(<strong>CNHIM</strong>), Jean-Pierre Gendre (Paris), DominiqueGendrel (Paris), Frédéric Gottrand (Lille), A Grimaldi(Paris), Thierry Hénon (Besançon), Sylvie Hiéronimus(Nice), C<strong>la</strong>u<strong>de</strong> Jaffiol (Montpellier), A<strong>la</strong>in Joseph (Paris),Thierry Leb<strong>la</strong>nc (Paris), Michel Malinsky (Thionville),Francis Mégraud (Bor<strong>de</strong>aux), Michel Mignon (Paris), LPerlemuter (Créteil), Thierry Philip (Lyon), ChristinePivot (Lyon), Danielle Prebay (Strasbourg), Jean-C<strong>la</strong>u<strong>de</strong>Rambaud (Paris), A Salle (Angers), Jean -LouisSchlienger (Strasbourg), Georges Teyssier (St Étienne),Corinne Tollier (<strong>CNHIM</strong>), C Verny (Bicêtre).Dossier 2001, XXII, 6 2
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Évaluationthérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> :p<strong>la</strong>ce <strong>de</strong> l’infliximabÉditorial1. Évaluation clinique2. Évaluation pharmaco-économiqueRésuméLa ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> (MC) est une affection inf<strong>la</strong>mmatoire chronique du tube digestif. Elle fait partie du groupe <strong>de</strong>s ma<strong>la</strong>diesinf<strong>la</strong>mmatoires chroniques <strong>de</strong> l’intestin (MICI), au même titre que <strong>la</strong> rectocolite hémorragique. La prévalence <strong>de</strong> <strong>la</strong>MC dans les pays occi<strong>de</strong>ntaux est d’environ 50 à 100 pour 100 000 personnes. Elle touche essentiellement l’adulte jeune,avec une inci<strong>de</strong>nce maximale entre 20 et 30 ans.L’étiologie <strong>de</strong>s MICI est encore mal définie : dérèglement du système immunitaire muqueux, intervention <strong>de</strong> facteursgénétiques voire environnementaux (tabac). La fréquence <strong>de</strong>s formes familiales, <strong>la</strong> susceptibilité ethnique et l’associationà d’autres syndromes génétiques sont en faveur d’une composante génétique (gène NOD2).La MC est caractérisée par une inf<strong>la</strong>mmation muqueuse due à une activation <strong>de</strong> l’immunité cellu<strong>la</strong>ire et humorale.L’équilibre entre cytokines inf<strong>la</strong>mmatoires et anti-inf<strong>la</strong>mmatoires gère localement l’intensité et <strong>la</strong> durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> réactioninf<strong>la</strong>mmatoire. Il en résulte une nécrose tissu<strong>la</strong>ire et <strong>de</strong>s lésions vascu<strong>la</strong>ires. L’atteinte est chronique et récurrente.La MC peut atteindre l’ensemble du tractus gastro-intestinal. Elle touche cependant le plus souvent <strong>la</strong> portion terminaledu grêle, le côlon et <strong>la</strong> région anale. Elle évolue par poussées plus ou moins fréquentes et sévères, entrecoupées <strong>de</strong> phases<strong>de</strong> rémission (spontanées ou obtenues par traitement).Trois indices sont couramment utilisés pour évaluer l’évolutivité <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC et juger <strong>de</strong> son évolution sous traitement : l’indiceCDAI, l’indice IBDQ et l’indice CDEIS.Le diagnostic <strong>de</strong> MC repose sur un ensemble d’arguments : cliniques, microbiologiques, morphologiques, endoscopiqueset histologiques. Il implique qu’un diagnostic différentiel d’avec <strong>la</strong> rectocolite hémorragique soit fait.Les dérivés salicylés - sulfasa<strong>la</strong>zine et surtout mésa<strong>la</strong>zine - sont indiqués dans les poussées légères à modérées <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.Leur intérêt dans <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s rechutes post-opératoires est très discutable.Les corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques oraux (prednisone, prednisolone) sont indiqués dans les poussées sévères ou réfractaires ; ceuxprésentés sous forme locale (bétaméthasone, hydrocortisone) sont principalement utilisés dans les localisations rectales <strong>de</strong><strong>la</strong> MC. Le budésoni<strong>de</strong> a un niveau d'efficacité situé entre celui <strong>de</strong>s salicylés et celui <strong>de</strong>s corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques. Il est réservéaux lésions iléo-coliques droites actives. Son avantage principal par rapport aux autres corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques est sameilleure tolérance. Les corticoï<strong>de</strong>s sont inefficaces dans le traitement d'entretien <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.Azathioprine et 6-mercaptopurine constituent le traitement d’entretien majeur <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC, aussi bien en cas <strong>de</strong> corticodépendance(afin <strong>de</strong> permettre le sevrage en corticoï<strong>de</strong>s), en cas <strong>de</strong> corticorésistance (mais le dé<strong>la</strong>i d’action est long) qu’encas <strong>de</strong> traitement préventif <strong>de</strong>s rechutes après chirurgie (réservé aux ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s à haut risque <strong>de</strong> rechute). Le méthotrexateest indiqué en cas d’échec <strong>de</strong> l’azathioprine ou <strong>de</strong> <strong>la</strong> 6-mercaptopurine ou en première intention lors <strong>de</strong> corticorésistance,seul ou associé à <strong>la</strong> nutrition artificielle. La ciclosporine est utilisée en hors AMM dans les MICI.L’infliximab, anticorps monoclonal chimérique humain/murin <strong>de</strong> type IgG1, spécifiquement dirigé contre le TNF-αhumain, est indiqué dans les formes chroniques actives ou résistantes (malgré un traitement par corticoï<strong>de</strong>s et immunosuppresseurs)ainsi que dans <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die fistulisante traitée par corticoï<strong>de</strong>s et immunosuppresseurs. Il permettrait <strong>de</strong> redonnerune activité au traitement immunosuppresseur et <strong>de</strong> réaliser un sevrage aux corticoï<strong>de</strong>s. L’arrêt <strong>de</strong> l’infliximab lorsd’un traitement immunosuppresseur peut être suivi <strong>de</strong> rechute dans un dé<strong>la</strong>i <strong>de</strong> 6 mois.Les antibiotiques sont surtout indiqués dans les lésions ano-périnéales (métronidazole, ciprofloxacine) et les fistules entéro-cutanées.Une nutrition artificielle (entérale ou parentérale) permet <strong>de</strong> mettre le tube digestif au repos, <strong>de</strong> restaurer un état métaboliquestable et ainsi <strong>de</strong> faciliter <strong>la</strong> cicatrisation.La chirurgie est indiquée en cas <strong>de</strong> fistules, d’abcès ou <strong>de</strong> sténoses apparaissant au cours <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die ou inaugurales <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.La stratégie thérapeutique chez l’enfant est i<strong>de</strong>ntique à celle retenue chez l'adulte.Mots clés : anticorps, azathioprine, budésoni<strong>de</strong>, chirurgie, ciclosporine, ciprofloxacine, corticoï<strong>de</strong>s, infliximab, ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong><strong>Crohn</strong>, 6-mercaptopurine, mésa<strong>la</strong>zine, métronidazole, méthotrexate, nutrition artificielle, revue générale, thérapeutique.Dossier 2001, XXII, 6 3
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Évaluationthérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>1. Évaluation cliniqueDominique Castel*, Christine Faure*, Michel Veyrac** et <strong>la</strong> participation du Comité <strong>de</strong> rédaction* Pharmacie centrale Euromé<strong>de</strong>cine, CHU <strong>de</strong> Montpellier** Service <strong>de</strong> gastroentérologie, Hôpital St Eloi, CHU <strong>de</strong> MontpellierRemerciements : Jérome Bel<strong>la</strong>nger (Paris), Arnaud Bourguet (Saint Étienne), Bernard Duclos ((Strasbourg),Jean-Pierre Gendre (Paris), Jean-C<strong>la</strong>u<strong>de</strong> Rambaud (Paris)Généralités : <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>IntroductionLa ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> (MC) est une affection inf<strong>la</strong>mmatoirechronique du tube digestif. Elle fait partie du groupe <strong>de</strong>sma<strong>la</strong>dies inf<strong>la</strong>mmatoires chroniques <strong>de</strong> l’intestin (MICI),au même titre que <strong>la</strong> rectocolite hémorragique et les colitesindéterminées (79).La MC peut atteindre l’ensemble du tractus gastro-intestinal.Elle touche cependant le plus souvent <strong>la</strong> portion terminaledu grêle, le côlon et <strong>la</strong> région anale.Elle évolue par poussées plus ou moins fréquentes etsévères, entrecoupées <strong>de</strong> phases <strong>de</strong> rémission (spontanéesou obtenues par traitement). Il existe <strong>de</strong>s formes chroniquesactives à évolution lente. La MC est une ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> toute <strong>la</strong> vie.L’origine <strong>de</strong>s MICI est encore mal définie (dérèglement dusystème immunitaire muqueux, intervention <strong>de</strong> facteursgénétiques et environnementaux).L’objectif du traitement, médical ou chirurgical, est d’assureraux patients une qualité <strong>de</strong> vie proche <strong>de</strong> <strong>la</strong> normale,en diminuant <strong>la</strong> fréquence et <strong>la</strong> gravité <strong>de</strong>s poussées.Actuellement, le traitement vise essentiellement lesdésordres immunitaires et l’inf<strong>la</strong>mmation qui en résulte.Quelques chiffresD’après les <strong>de</strong>rnières estimations, <strong>la</strong> MC touche 60 000 à100 000 personnes en France ; 3 600 nouveaux cas sontdéc<strong>la</strong>rés chaque année, ce qui correspond à une inci<strong>de</strong>nceannuelle <strong>de</strong> 6 pour 100 000 habitants (1, 10).La prévalence (nombre <strong>de</strong> cas cumulés) <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC dans lespays occi<strong>de</strong>ntaux est d’environ 50 à 100 pour 100 000 personnes(101).L’inci<strong>de</strong>nce (nombre <strong>de</strong> cas nouveaux) <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC présenteune gran<strong>de</strong> variabilité d’un pays à l’autre. Elle a augmentérégulièrement (multipliée au moins par <strong>de</strong>ux) en Europe eten Amérique du nord <strong>de</strong>puis les années 1950 (37), mais estglobalement restée stable <strong>de</strong>puis 5 à 10 ans.Popu<strong>la</strong>tions concernéesLa MC touche essentiellement l’adulte jeune, avec une inci<strong>de</strong>ncemaximale à 20 à 30 ans (12 pour 100 000 personnespar an). Dans 45 % <strong>de</strong>s cas, le diagnostic est effectué entre16 et 25 ans (6). Il existe une prédominance féminine, leratio femme/homme étant <strong>de</strong> 1,2 (10).Épidémiologie (1, 37, 51)En brefLa prévalence <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC dans les pays occi<strong>de</strong>ntaux est d’environ50 à 100 pour 100 000 personnes.En Europe, les MICI en général semblent moins fréquentesau niveau du pourtour méditerranéen que dans les paysscandinaves.La MC touche essentiellement l’adulte jeune, avec une inci<strong>de</strong>ncemaximale à 20 à 30 ans.Données géographiquesLa répartition géographique <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC est inégale même ausein d’un même pays. Cependant, un gradient géographiquedécroissant nord-sud (pays industrialisés ou non), résultant<strong>de</strong>s évolutions d’inci<strong>de</strong>nce, a été constaté.En Europe, les MICI en général semblent moins fréquentesdans le pourtour méditerranéen que dans les pays scandinaves(37).Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 5
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>En France, les régions du nord (Picardie, Ile <strong>de</strong> France,Champagne-Ar<strong>de</strong>nne, Nord-Pas-<strong>de</strong>-Ca<strong>la</strong>is) présenteraientles taux d’inci<strong>de</strong>nce les plus élevés (10). Cependant,<strong>de</strong>puis quelques années ce gradient est moins net.L’étiologie <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC n’est pas établie (28, 54).S’il est c<strong>la</strong>ir aujourd’hui que <strong>de</strong>s facteurs génétiques interviennent(gène NOD2 du chromosome 16 récemment i<strong>de</strong>ntifié),l’intervention <strong>de</strong> facteurs environnementaux n’estencore que soupçonnée ; seul le rôle du tabac est établi.PhysiopathologieEn brefL’étiologie <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC n’est pas établie. La fréquence <strong>de</strong>sformes familiales, <strong>la</strong> susceptibilité ethnique et l’associationà d’autres syndromes génétiques sont en faveur d’une composantegénétique (gène NOD2 du chromosome 16).Des facteurs environnementaux non infectieux (tabac, alimentation,mo<strong>de</strong> <strong>de</strong> vie, événements <strong>de</strong> vie) et infectieux(bactérien : M. paratuberculosis, Listeria monocytogenes etviral) pourraient intervenir. Seul le rôle du tabac est établi.La MC est caractérisée par une inf<strong>la</strong>mmation muqueuse dueà une activation <strong>de</strong> l’immunité cellu<strong>la</strong>ire et humorale.L’équilibre entre cytokines inf<strong>la</strong>mmatoires et anti-inf<strong>la</strong>mmatoiresgère localement l’intensité et <strong>la</strong> durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> réactioninf<strong>la</strong>mmatoire. Il en résulte une nécrose tissu<strong>la</strong>ire et <strong>de</strong>slésions vascu<strong>la</strong>ires. L’atteinte est chronique et récurrente.Facteurs génétiques (42, 43, 67)1. Données génétiquesLes recherches sur les gènes susceptibles d’être impliquésdans le développement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC font l’objet <strong>de</strong> travaux <strong>de</strong>plus en plus nombreux.Ainsi, en 1996 (43), un premier gène <strong>de</strong> susceptibilité à <strong>la</strong>ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> a été découvert sur le chromosome 16, legène IBD1.Très récemment (42), un nouveau gène : le gène NOD2 aété i<strong>de</strong>ntifié. Il est situé en position 16q12 du chromosome16.Facteurs environnementauxMo<strong>de</strong> <strong>de</strong> vie Agents infectieux :Tabacbactérien,AlimentationviralÉvénements <strong>de</strong> vie Flore intestinaleFacteurs génétiquesSystème plurigénique ?Activation anormale du systèmeimmunitaire intestinal (cytokines)ImmunosuppresseursCorticoï<strong>de</strong>sInf<strong>la</strong>mmation intestinale chroniqueSalicylésLésions <strong>de</strong>s muqueusesSignescliniquesFigure 1 : Physiopathologie <strong>de</strong>s ma<strong>la</strong>dies inf<strong>la</strong>mmatoires chroniques <strong>de</strong> l’intestin. D’après Rambaud J.C (79).Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 66
Évaluation thérapeutiqueSon rôle physiologique serait lié à <strong>la</strong> reconnaissance <strong>de</strong>slipopolysacchari<strong>de</strong>s bactériens. La protéine NOD2, produit<strong>de</strong> transcription du gène, est un puissant activateur du facteur<strong>de</strong> transcription NF-kB, facteur pro-inf<strong>la</strong>mmatoire activantles cellules mononuclées <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong>mina propria intestinale.Le facteur NF-kB sert <strong>de</strong> cible aux corticoï<strong>de</strong>s et auxdérivés <strong>de</strong> <strong>la</strong> mésa<strong>la</strong>zine.Enfin, les chercheurs ont découvert qu’une mutation dugène NOD2, due à l’insertion d’une base cytosine, seraitresponsable <strong>de</strong> 15 % <strong>de</strong>s cas <strong>de</strong> MC (67). Le gène mutéco<strong>de</strong>rait pour une protéine NOD2 tronquée qui n’activeraitplus le facteur NF-kB.Ces résultats confirment l’hypothèse selon <strong>la</strong>quelle il existeraitun lien entre l’apparition <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die et une réponseinappropriée du système immunitaire non spécifiqueenvers, notamment, les bactéries coliques.La susceptibilité génétique <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC n’est pas limitée auchromosome 16. La localisation sur d’autres gènes <strong>de</strong> prédispositionest une étape essentielle dans <strong>la</strong> compréhension<strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die et, à terme, <strong>de</strong> l’évolution du traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong>MC.3. Facteurs ethniques<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Il existe une prédisposition ethnique aux MICI. Les popu<strong>la</strong>tionscaucasiennes sont les plus touchées. Le risque estmoindre dans <strong>la</strong> popu<strong>la</strong>tion noire <strong>de</strong>s USA.La popu<strong>la</strong>tion juive askhénaze serait <strong>la</strong> plus à risque.4. Syndromes génétiques associésPlusieurs ma<strong>la</strong>dies ayant une composante génétique admise(Turner, mucoviscidose, spondy<strong>la</strong>rthropathies) ou suspectée(atopie, cho<strong>la</strong>ngite sclérosante, SEP) peuvent être associésaux MICI.5. ConclusionLa fréquence <strong>de</strong>s formes familiales, <strong>la</strong> susceptibilité ethniqueet l’association à d’autres syndromes génétiques sonten faveur d’une composante génétique dans les MICI, etplus particulièrement dans <strong>la</strong> MC.Une mutation du gène NOD2, située sur le chromosome 16a été récemment i<strong>de</strong>ntifiée au cours <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.2. Formes familialesLa fréquence <strong>de</strong>s formes familiales <strong>de</strong> MC varie <strong>de</strong> 8 à 40 %selon les étu<strong>de</strong>s (35).Le risque re<strong>la</strong>tif d’être atteint <strong>de</strong> MC pour un parent au premier<strong>de</strong>gré <strong>de</strong> sujet atteint <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die est <strong>de</strong> 10 (34). Unehistoire familiale <strong>de</strong> MICI est le premier facteur <strong>de</strong> risque<strong>de</strong> développer une MC (58).Les formes familiales se caractérisent par :- un âge <strong>de</strong> survenue <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die plus précoce chez lesenfants <strong>de</strong> parents atteints <strong>de</strong> MC que chez ces <strong>de</strong>rniers ; cephénomène est appelé anticipation génétique,- une similitu<strong>de</strong> intra-familiale <strong>de</strong>s formes cliniques (21), avec<strong>de</strong>s lésions iléales et périnéales plus fréquentes.RemarqueAu sein d’une famille, les sujets à risque pourraient êtrei<strong>de</strong>ntifiés par <strong>la</strong> recherche <strong>de</strong> marqueurs infra-cliniques :- possible augmentation <strong>de</strong> <strong>la</strong> perméabilité intestinale,- présence d’anticorps ASCA (anti saccharomyces cerevisiae† antibody), retrouvés dans 20 % <strong>de</strong>s cas (86, 88).Facteurs environnementaux1.1. Rôle du tabac1. Facteurs non infectieuxIl est établi que le tabagisme actif augmente le risque d’apparition<strong>de</strong> <strong>la</strong> MC. Il en aggrave également l’évolutivité enmajorant le risque <strong>de</strong> ré-intervention après chirurgie et <strong>la</strong>fréquence <strong>de</strong> recours aux traitements immunosuppresseurs,notamment chez <strong>la</strong> femme.L’effet du tabac est d’autant plus marqué que <strong>la</strong> dose quotidienneest élevée. Il semble indépendant <strong>de</strong> <strong>la</strong> consommationcumulée (24, 36).L’influence du tabagisme passif sur le risque d’apparition<strong>de</strong> <strong>la</strong> MC reste discuteé.Bien que le mécanisme d’action du tabac ne soit pas connu,les données actuelles sont suffisantes pour recomman<strong>de</strong>rl’arrêt du tabac chez les sujets atteints <strong>de</strong> MC afin <strong>de</strong> minimiserle risque <strong>de</strong> récidives après traitement chirurgical oumédical.1.2. Alimentation, mo<strong>de</strong> <strong>de</strong> vie, événements <strong>de</strong> vie† levure alimentaireDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 67Aucun facteur alimentaire n’a été jusqu’à présent formellementi<strong>de</strong>ntifié dans l’étiologie <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC (37, 66).
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>2.1. Généralités (21, 37)2. Facteurs infectieuxLa participation d’agents microbiens à <strong>la</strong> physiopathologie<strong>de</strong>s MICI peut s’envisager selon trois aspects :- l’implication d’agents infectieux spécifiques à l’origine <strong>de</strong><strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die,- le rôle transitoire d’agents infectieux non spécifiquesdéclenchant <strong>la</strong> poussée, qui est entretenue ensuite pard’autres mécanismes,- <strong>la</strong> participation <strong>de</strong> <strong>la</strong> flore endogène saprophyte du tubedigestif ; le déclenchement <strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation intestinaleserait <strong>la</strong> conséquence d’une réponse anormale <strong>de</strong> l’hôte à<strong>de</strong>s composants ubiquitaires <strong>de</strong> <strong>la</strong> flore intestinale ; cetteanomalie est génétiquement déterminée.2.2. Agents infectieux spécifiquesDiverses mycobactéries atypiques, en particulier M. paratuberculosis,ont été inconstamment isolées au niveau <strong>de</strong> <strong>la</strong>muqueuse intestinale et <strong>de</strong>s ganglions mésentériques <strong>de</strong>spatients souffrant <strong>de</strong> MC.Listeria monocytogenes est l’agent infectieux le plusrécemment mis en cause. Sa présence a été détectée dans lestissus <strong>de</strong> 75 % <strong>de</strong>s patients (36). Cependant, aucun argumentépidémiologique ne soutient jusqu’à présent cettehypothèse.Le rôle d’autres germes, tel que le virus <strong>de</strong> <strong>la</strong> rougeole, a étédiscuté (46).Remarque : il convient <strong>de</strong> rappeler l’existence <strong>de</strong>s anticorpsASCA, présents chez 20 % <strong>de</strong>s patients atteints <strong>de</strong> MC (88).Le passage <strong>de</strong> bactéries <strong>de</strong> <strong>la</strong> lumière intestinale vers lesganglions mésentériques, le foie, <strong>la</strong> rate et d’autres organes(translocation) est à l’origine <strong>de</strong>s complications septiques.Il a été montré à l’ai<strong>de</strong> <strong>de</strong> modèles animaux <strong>de</strong> MICI (animauxtransgéniques ou lignées spontanément immunologiquementanormales) que <strong>la</strong> flore intestinale ou certains <strong>de</strong>ses composants sont nécessaires au déclenchement <strong>de</strong> <strong>la</strong>colite expérimentale (80).L’efficacité dans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC <strong>de</strong> certains antibiotiques,comme le métronidazole ou <strong>la</strong> ciprofloxacine, p<strong>la</strong>i<strong>de</strong>pour un rôle <strong>de</strong> <strong>la</strong> flore dans l’entretien <strong>de</strong>s lésions.Mécanismes inf<strong>la</strong>mmatoires1. Dysfonctionnement immunitaireLa MC est caractérisée par une réaction immunitaire inappropriéedont découle l’expression clinique <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die (29).Elle comprend une inf<strong>la</strong>mmation muqueuse due à une activation<strong>de</strong> l’immunité cellu<strong>la</strong>ire et humorale.L’exposition du chorion intestinal à <strong>de</strong>s facteurs environnementaux,infectieux ou non infectieux, chez <strong>de</strong>s sujetsgénétiquement prédisposés va déclencher une activation dusystème immunitaire muqueux (21). L’activation <strong>de</strong>s cellulesintestinales impliquées dans <strong>la</strong> réponse immunitaireentraîne une augmentation <strong>de</strong> <strong>la</strong> production <strong>de</strong> cytokines,facteurs solubles qui régulent localement <strong>la</strong> réponse immunitaireet assurent l’activation et le recrutement <strong>de</strong> nouvellescellules dans les tissus intestinaux.2.3. Agents infectieux non spécifiques2. Cytokines impliquéesDe nombreuses étu<strong>de</strong>s épidémiologiques ont montré que<strong>de</strong>s infections intestinales ou respiratoires virales ou bactériennespeuvent précé<strong>de</strong>r <strong>la</strong> révé<strong>la</strong>tion d’une MICI ou être àl’origine <strong>de</strong> poussées.L’agent infectieux non spécifique pourrait déclencher l’inf<strong>la</strong>mmationintestinale, entretenue par <strong>la</strong> suite par d’autresmécanismes. L’hôte développerait une réponse immunitairedirigée contre les antigènes microbiens mais égalementcontre les antigènes du “soi”, à l’origine <strong>de</strong>s lésionsmuqueuses <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.2.4. Rôle <strong>de</strong> <strong>la</strong> flore iléo-colique endogèneLa colonisation <strong>de</strong>s lésions muqueuses intestinales lors <strong>de</strong><strong>la</strong> MC, <strong>la</strong>isse envisager un rôle amplificateur, voire mêmeinducteur <strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation intestinale, <strong>de</strong>s bactéries <strong>de</strong> <strong>la</strong> floresaprophyte endogène (E. coli, Streptococcus, anaérobies…).Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 68Trois groupes <strong>de</strong> cytokines sont impliquées dans le développement<strong>de</strong> <strong>la</strong> MC (Tableau I) :- les cytokines inf<strong>la</strong>mmatoires (IL-1, IL-6, IL-8 et TNF-α)et anti-inf<strong>la</strong>mmatoires (IL-1Ra, IL-10 et TGF-β),- les cytokines immunorégu<strong>la</strong>trices <strong>de</strong> type 1 et 2,- les chimiokines.L’équilibre entre cytokines inf<strong>la</strong>mmatoires et anti-inf<strong>la</strong>mmatoiresgère localement l’intensité et <strong>la</strong> durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> réactioninf<strong>la</strong>mmatoire. Un déséquilibre peut être à l’origined’effets systémiques, telle qu’une diminution <strong>de</strong> <strong>la</strong> synthèsed’albumine ou une augmentation <strong>de</strong> <strong>la</strong> synthèse <strong>de</strong> protéinesinf<strong>la</strong>mmatoires.Les cytokines immunorégu<strong>la</strong>trices interviennent dans <strong>la</strong>susceptibilité et <strong>la</strong> résistance aux agents infectieux, lesmécanismes allergiques et <strong>la</strong> régu<strong>la</strong>tion <strong>de</strong>s cytokinesinf<strong>la</strong>mmatoires.
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau I : C<strong>la</strong>ssification et rôles <strong>de</strong>s cytokines chez l’homme (63)Cytokines Inf<strong>la</strong>mmatoires Anti-inf<strong>la</strong>mmatoires Immunorégu<strong>la</strong>trices Origine cellu<strong>la</strong>ireIL-1 + MultipleIL-6 + MultipleIL-8 + MultipleTNF α + MultipleIL-1RαIL-10TGFβIL-2IFNγIL-4IL-5IL-13- Immunorégu<strong>la</strong>tion <strong>de</strong> type 1 = activation du système immunitaire cellu<strong>la</strong>ire, résistance aux infections bactériennes, réactionsd’hypersensibilité retardée, synthèse d’IgG2α.- Immunorégu<strong>la</strong>tion <strong>de</strong> type 2 = synthèse d’IgE, activation et recrutement <strong>de</strong>s éosinophiles, résistance aux infections parasitaires,mécanismes allergiques et susceptibilité aux infections bactériennes.L : lymphocyte ; M : mastocyte ; E : éosinophile.+ Multiple+ Multiple+ MultipleType 1Type 1Type 2Type 2Type 2L, M, EL, M, EL, M, EL, M, EMultiple3. Mécanismes pathologiques3.1. Processus inf<strong>la</strong>mmatoireUne augmentation <strong>de</strong>s concentrations <strong>de</strong> cytokines proinf<strong>la</strong>mmatoires,parallèlement à une diminution <strong>de</strong> celles<strong>de</strong>s cytokines anti-inf<strong>la</strong>mmatoires, a été observée dans lesmuqueuses intestinales <strong>de</strong>s patients en poussée <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.L’augmentation <strong>de</strong> <strong>la</strong> production locale <strong>de</strong> cytokines proinf<strong>la</strong>mmatoirespar les cellules mononuclées du chorion vastimuler <strong>la</strong> synthèse <strong>de</strong> protéines inf<strong>la</strong>mmatoires, <strong>de</strong> dérivés<strong>de</strong> l’aci<strong>de</strong> arachidonique, <strong>de</strong> protéases, <strong>de</strong> radicaux libres et<strong>de</strong> monoxy<strong>de</strong> d’azote. Ces molécules activent à leur tour lerecrutement <strong>de</strong> monocytes et polynucléaires neutrophiles ausite <strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation, entretenant ainsi le phénomèneinf<strong>la</strong>mmatoire. Parallèlement, <strong>la</strong> production <strong>de</strong> cytokinesanti-inf<strong>la</strong>mmatoires (IL-1Rα, IL-10…) diminue (62).De nombreux lymphocytes T helper (T auxiliaires) activésCD4+ vont promouvoir l'inf<strong>la</strong>mmation intestinale (62) :- les lymphocytes Th1 produisent l’IFNγ et l’IL-2 responsables<strong>de</strong> l’activation <strong>de</strong>s macrophages,- les lymphocytes Th2 produisent l’IL-4, l’IL-5, l’IL-10 etl’IL-13 impliquées dans <strong>la</strong> synthèse d’anticorps, l’activation<strong>de</strong>s éosinophiles et l’inhibition <strong>de</strong>s macrophages,- les lymphocytes Th3 synthétisent le TGFß.3.2. Lésions anatomiques <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>dieLa plupart <strong>de</strong> ces cytokines sont impliquées dans <strong>la</strong> lyse cellu<strong>la</strong>ireet <strong>la</strong> <strong>de</strong>struction <strong>de</strong> <strong>la</strong> matrice extracellu<strong>la</strong>ire (36) etconduisent à <strong>la</strong> dégradation du tissu <strong>de</strong> soutien et <strong>de</strong>s paroisvascu<strong>la</strong>ires. Il en résulte une nécrose tissu<strong>la</strong>ire et <strong>de</strong>s lésionsmicrovascu<strong>la</strong>ires, particulièrement marquées dans <strong>la</strong> MC.La constitution d’une fibrose transpariétale, secondaire àune synthèse accrue <strong>de</strong> col<strong>la</strong>gène et à une prolifération <strong>de</strong>cellules muscu<strong>la</strong>ires lisses sous l’activation <strong>de</strong> cytokines et<strong>de</strong> facteurs <strong>de</strong> croissance, conduit à <strong>de</strong>s sténoses digestiveset à l'organisation <strong>de</strong> trajets fistuleux.3.3. Symptômes diversEn plus <strong>de</strong>s lésions anatomiques, divers symptômes (diarrhée,amaigrissement et anorexie ) observés au cours <strong>de</strong> <strong>la</strong>MC dépen<strong>de</strong>nt également en partie <strong>de</strong> l’effet à distance <strong>de</strong>scytokines inf<strong>la</strong>mmatoires (effet endocrine).3.4. Pathologies et traitementsLes différents médiateurs responsables <strong>de</strong> l'inf<strong>la</strong>mmationreprésentent une cible <strong>de</strong>s traitements actuels <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC(Tableau II).Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 9
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Mécanismes d’action <strong>de</strong>s traitements actuels <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> (5)Substance activeAci<strong>de</strong> 5-aminosalicyliqueCorticoï<strong>de</strong>sAzathioprine et6-mercaptopurineMéthotrexateMétronidazoleInfliximabActionBlocage <strong>de</strong> <strong>la</strong> synthèse <strong>de</strong> <strong>la</strong> lipo-oxygénase,<strong>la</strong> cyclo-oxygénase et du thromboxane.Inhibition <strong>de</strong> <strong>la</strong> synthèse d’IL-1 et <strong>de</strong> radicauxlibres.Inhibition <strong>de</strong> <strong>la</strong> synthèse <strong>de</strong> <strong>la</strong> lipo-oxygénaseet plus faiblement <strong>de</strong> <strong>la</strong> cyclo-oxygénase.Inhibition <strong>de</strong> <strong>la</strong> synthèse d’IL-1, d’IL-2,du TNFα, <strong>de</strong> l’IFNγ.Inhibition <strong>de</strong> <strong>la</strong> synthèse <strong>de</strong> nucléoti<strong>de</strong>spuriques.Inhibition <strong>de</strong> l’adhésion <strong>de</strong>s PNN à l’endothéliumvascu<strong>la</strong>ire par <strong>la</strong> voie <strong>de</strong> l’adénosine.Lyse <strong>de</strong>s bactéries anaérobies.Inhibition <strong>de</strong> l’adhésion <strong>de</strong>s PNN à l’endothéliumvascu<strong>la</strong>ire.Inhibition du TNFα.Effets thérapeutiquesDiminution du taux d’écosanoï<strong>de</strong>s.Limitation <strong>de</strong> l’amplification <strong>de</strong> <strong>la</strong> réponseinf<strong>la</strong>mmatoire et <strong>de</strong> <strong>la</strong> lyse cellu<strong>la</strong>ire.Diminution du taux d’écosanoï<strong>de</strong>s.Limitation <strong>de</strong> l’amplification <strong>de</strong> <strong>la</strong> réponseinf<strong>la</strong>mmatoire.Limitation du nombre <strong>de</strong> cellules effectrices.Inhibition du recrutement <strong>de</strong>s celluleseffectrices.Modification <strong>de</strong> <strong>la</strong> flore intestinale.Inhibition du recrutement <strong>de</strong>s celluleseffectrices.Limitation <strong>de</strong> l’amplification <strong>de</strong> <strong>la</strong> réponseinf<strong>la</strong>mmatoire.3.5. ConclusionL’ensemble <strong>de</strong>s événements immuno-inf<strong>la</strong>mmatoires observéslors <strong>de</strong>s MICI ne sont pas spécifiques et sont égalementmis en évi<strong>de</strong>nce dans d’autres atteintes inf<strong>la</strong>mmatoiresintestinales.Les MICI sont caractérisées par <strong>la</strong> chronicité et le caractèrerécurrent ou chronique <strong>de</strong>s épiso<strong>de</strong>s inf<strong>la</strong>mmatoires.L’expression clinique <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC dépend <strong>de</strong> sa localisation.Les atteintes les plus fréquentes sont celles <strong>de</strong> l’iléon terminalet du côlon droit (1, 20).De multiples manifestations extra-digestives sont généralementassociées aux signes digestifs. Aucune manifestation,intestinale ou extra-intestinale, n’est spécifique <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC,ce qui rend parfois difficile son diagnostic.Aspects cliniquesEn bref.Les atteintes inf<strong>la</strong>mmatoires les plus fréquentes sont celles<strong>de</strong> l’iléon terminal et du côlon droit. Les douleurs abdominalessont très fréquentes au cours <strong>de</strong>s poussées. Les diarrhéessont prolongées et rarement sang<strong>la</strong>ntes. Les rectorragiesmassives sont peu fréquentes.Les manifestations ano-périnéales récidivantes sont évocatrices: fissures et ulcérations, sténoses, abcès et fistules.Les complications intestinales sont <strong>de</strong>s sténoses, <strong>de</strong>s fistuleset <strong>de</strong>s abcès. Les manifestations extradigestives (leplus fréquemment rhumatismales, mais aussi érythèmenoueux, pyo<strong>de</strong>rma gangrenosum, cho<strong>la</strong>ngites, atteintesocu<strong>la</strong>ires ) sont généralement associées aux signes digestifs.Trois indices sont couramment utilisés pour évaluer l’évolutivité<strong>de</strong> <strong>la</strong> MC et juger <strong>de</strong> son évolution sous traitement :l’indice CDAI, l’indice IBDQ et l’indice CDEIS.Signes digestifs1. Douleurs abdominalesLes douleurs abdominales, très fréquentes au cours <strong>de</strong>spoussées, sont en règle peu intenses.Elles sont <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux types : obstructives ou inf<strong>la</strong>mmatoires.1.1. Douleurs obstructivesLes douleurs obstructives sont liées à une sténose <strong>de</strong> l’intestin.Elles sont généralement à type <strong>de</strong> crampes, localiséesdans le quadrant abdominal inférieur droit (syndrome pseudo-appendicu<strong>la</strong>ire,syndrome <strong>de</strong> König) (6) ou dans <strong>la</strong>région hypogastrique (20). Elles sont souvent associées aupassage du contenu intestinal dans un segment digestifinf<strong>la</strong>mmatoire et en partie rétréci ; <strong>la</strong> douleur précè<strong>de</strong> alorsl’émission d’une selle ou d’un gaz qui <strong>la</strong> sou<strong>la</strong>ge.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 610
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Ces douleurs évoluent le plus souvent dans un contexte subfébrile,voire fébrile.1.2. Douleurs inf<strong>la</strong>mmatoiresLes douleurs inf<strong>la</strong>mmatoires sont plus ou moins continueset non liées au transit.Les abcès intra-abdominaux, se manifestent par <strong>de</strong> <strong>la</strong> fièvre,<strong>de</strong>s douleurs abdominales et parfois une masse douloureuseà <strong>la</strong> palpation.Les péritonites sont liées surtout à <strong>la</strong> perforation du péritoineau niveau du grêle.À surface colique atteinte égale, <strong>la</strong> survenue <strong>de</strong> cancer colorectaldans <strong>la</strong> MC est aussi fréquente que dans le cas <strong>de</strong> <strong>la</strong> RCH.2. DiarrhéeLa diarrhée est souvent prolongée, évoluant dans un contextefébrile. Les selles sont nombreuses, liqui<strong>de</strong>s, parfois g<strong>la</strong>iro-sang<strong>la</strong>ntes,associées <strong>la</strong> plupart du temps à <strong>de</strong>s douleurs(6). Elles témoignent <strong>de</strong> l’atteinte <strong>de</strong> l’intestin grêle et/ou ducôlon.3. RectorragiesLes rectorragies massives sont peu fréquentes.Elles sont secondaires à l’existence d’ulcérations creusantesvenant éro<strong>de</strong>r <strong>la</strong> paroi <strong>de</strong>s vaisseaux sous-muqueux.Le plus souvent, elles se traduisent par l’émission <strong>de</strong> g<strong>la</strong>ires, <strong>de</strong>pus ou <strong>de</strong> sang, en même temps ou non que les selles (20).Ces évacuations anormales sont le reflet d’une atteinteorganique, souvent distale, du côlon (1).Manifestations extradigestivesDes manifestations extradigestives (le plus fréquemmentrhumatismales) sont généralement associées aux signesdigestifs (6).1. Manifestations rhumatismalesLes manifestations rhumatismales consistent en <strong>de</strong>s atteintesarticu<strong>la</strong>ires périphériques à type d’arthralgies ou d’arthrites.Une atteinte axiale à type sacro-iliite (inf<strong>la</strong>mmation <strong>de</strong> l’articu<strong>la</strong>tionsacro-iliaque) est rapportée dans <strong>la</strong> MC ; <strong>de</strong>stableaux <strong>de</strong> spondy<strong>la</strong>rthrite ankylosante ont même été rapportés.Sacro-iliite et spondy<strong>la</strong>rthrite ankylosante sont associées<strong>de</strong> façon non fortuite à <strong>la</strong> MC mais évoluent <strong>de</strong> façonindépendante.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 64. Atteintes ano-périnéalesLes manifestations ano-périnéales correspon<strong>de</strong>nt à un syndromerectal, rare du fait <strong>de</strong> <strong>la</strong> topographie habituelle <strong>de</strong>slésions dans <strong>la</strong> MC (81).Elles peuvent se voir quel que soit le sta<strong>de</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die ou<strong>la</strong> forme clinique observée (20).Les lésions ano-périnéales sont d’autant plus fréquentes que<strong>la</strong> MC est plus distale. Elles se répartissent en lésions primaires(fissures, ulcérations) et secondaires (sténoses,abcès et fistules) (6).5. Complications intestinalesSténoses, fistules, abcès, péritonite et cancer colorectal sontles complications intestinales c<strong>la</strong>ssiques <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC (20).Les fistules peuvent avoir diverses localisations :- entéro-cutanées, souvent chez les patients ayant subi uneintervention chirurgicale,- entéro-entériques ou entérocoliques,- entéro-vésicales et entéro-vaginales.Remarque : <strong>la</strong> présence <strong>de</strong> manifestations urinaires doitfaire rechercher une fistule112. Altération <strong>de</strong> l’état généralL’état général du sujet atteint <strong>de</strong> MC peut être marqué par<strong>de</strong> l’asthénie, <strong>de</strong> <strong>la</strong> fièvre (presque constante et parfoisimportante), et un amaigrissement (chez l’enfant et/oul’adolescent) (1).3. Manifestations cutanéo-muqueusesLes manifestations cutanéo-muqueuses, le plus fréquemmentà type d’érythème noueux (1) ou <strong>de</strong> pyo<strong>de</strong>rma gangrenosum,n’apparaissent qu’au moment <strong>de</strong> poussées évolutives.Le pyo<strong>de</strong>rma gangrenosum peut avoir une évolutionindépendante.4. Manifestations hépato-biliairesLes manifestations hépato-biliaires sont en général asymptomatiques.Elles se limitent, dans <strong>la</strong> majorité <strong>de</strong>s cas, à <strong>de</strong>sanomalies biologiques plus ou moins marquées, révé<strong>la</strong>ntl’existence d’une stéatose, voire d’une hépatite granulomateuseou d’une cho<strong>la</strong>ngite. La cho<strong>la</strong>ngite sclérosante, complication<strong>la</strong> plus grave <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die, est à rechercher .Une lithiase biliaire peut être observée.
Évaluation thérapeutique5. Atteintes ocu<strong>la</strong>iresLes atteintes ocu<strong>la</strong>ires touchent 10 % <strong>de</strong>s patients et entraînentune uvéite, une douleur à <strong>la</strong> lumière, une inf<strong>la</strong>mmation<strong>de</strong> l’iris (iritis) ou <strong>de</strong>s ulcérations cornéennes.Indices d’évaluation <strong>de</strong> l’évolutivitéIl existe différents indices d’évaluation d’évolutivité <strong>de</strong> <strong>la</strong>MC. Leur intérêt principal est leur utilisation dans les essaisthérapeutiques.Un indice est couramment utilisé pour évaluer l’évolutivité<strong>de</strong> <strong>la</strong> MC et juger <strong>de</strong> son évolution sous traitement : l’indiceCDAI. Deux autres indices ont également été développés :l’indice IBDQ et l’indice CDEIS (13).1. Indice CDAI<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>L’indice CDAI - <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x - ou indice<strong>de</strong> Best, quantifie un ensemble <strong>de</strong> symptômes cliniqueset biologiques et donne un aperçu général <strong>de</strong> l’intensitéd’une poussée. Son calcul est effectué sur une semaine, <strong>de</strong>manière prospective (Tableau III).2. Indice IBDQL’indice IBDQ, Inf<strong>la</strong>mmatory Bowel Disease Questionnaire,est un questionnaire <strong>de</strong> qualité <strong>de</strong> vie, comprenant 32 items.Il évalue certains paramètres comme l’activité quotidienne,les symptômes digestifs spécifiques, les performances dans<strong>la</strong> vie sociale, <strong>la</strong> qualité du sommeil, les re<strong>la</strong>tions socialeset l’état émotionnel <strong>de</strong>s patients atteints <strong>de</strong> MC. Lesréponses sont graduées <strong>de</strong> 1 (gêne très sévère) à 7 (absence<strong>de</strong> gêne).Tableau III : In<strong>de</strong>x CDAI (79, 80)J1 J2 J3 J4 J4 J5 J6 J7 Somme 1 à 71 - Nombre <strong>de</strong> sellesliqui<strong>de</strong>s ou très molles2 - Douleurs abdominales(absentes = 0, légères = 1, moyennes = 2, intenses = 3)3 - Bien être général (bon = 0, moyen = 1,médiocre = 2, mauvais = 3, très mauvais = 4)4 - Autres manifestations- arthrites ou arthralgies- iritis ou uvéite- érythème noueux, pyo<strong>de</strong>rma, aphtes buccaux- fissures, fistule, abcès anal ou périrectal- autre fistule intestinale- fièvre (> 38° durant 1 semaine)5 - <strong>Traitement</strong> anti-diarrhéiquepar lopérami<strong>de</strong> ou opiacés (non = 0, oui = 1)6 - Masse abdominale(absente = 0, douteuse = 2, certaine = 5)7 - HématocriteHomme : 47 – Ht = Femme : 42 – Ht =x 2 =x 2 =x 2 =x 20 =x 30 =x 10 =x 6 =8 - Poids100 (1 – poids actuel/poids avant ma<strong>la</strong>die ou poids théorique)Total =- Score < 150 = ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> inactive. - Score > 150 = ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> active.- Score > 450 = ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> active sévère. - Score maximum égal à 600.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 612
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Le score total est compris entre 32 et 224, le chiffre le plusélevé indiquant une meilleure qualité <strong>de</strong> vie. Quatre scoresdimensionnels sont définis regroupant les symptômes intestinaux,les signes généraux, le retentissement social et lestatut émotionnel. Les patients en rémission ont un scoresupérieur à 170.3. Indice CDEISL’indice CDEIS - <strong>Crohn</strong>’s Disease Endoscopic In<strong>de</strong>x ofSeverity - est utilisé par les endoscopistes (55). Il évalue 5segments intestinaux : rectum, sigmoï<strong>de</strong> et côlon gauche,côlon transverse, côlon droit et iléon. Neuf types <strong>de</strong> lésionsmuqueuses sont évalués. Pour chaque segment sont calculéssur une échelle visuelle analogique mesurant 10 cm, <strong>la</strong>surface <strong>de</strong> muqueuse atteinte (absence d’atteinte = 10 %,atteinte complète = 100 %) et le pourcentage <strong>de</strong> surface necomportant que <strong>de</strong>s ulcérations (Tableau IV).Il a connu un regain d’intérêt avec l’apparition <strong>de</strong> traitements(azathioprine, infliximab) qui ont une action nette surles lésions anatomiques.4. Autres échelles d’évaluation4.1. Indice HBI : In<strong>de</strong>x <strong>de</strong> Harvey-Bradshaw (41)L’indice HBI recueille <strong>de</strong>s données cliniques simples (douleurabdominale, bien-être, nombre <strong>de</strong> selles liqui<strong>de</strong>s parjour, masse abdominale, complications) sur une journée etse traduit par un nombre <strong>de</strong> points donné. Il est plus adaptéà <strong>la</strong> consultation quotidienne que l’indice <strong>de</strong> Best.4.2. Perianal activity in<strong>de</strong>x (77)Le Perianal Activity In<strong>de</strong>x prend en compte 5 items :- présence ou absence <strong>de</strong> suppuration,- douleur ou diminution <strong>de</strong> l’activité quotidienne,- diminution <strong>de</strong> l’activité sexuelle,- type <strong>de</strong> lésions périanales,- <strong>de</strong>gré d’induration.Le score obtenue est compris entre 0 et 20. Un score élevéindique une atteinte plus importante. Chaque fistule doitêtre distinguée.DiagnosticEn brefLe diagnostic <strong>de</strong> MC repose à <strong>la</strong> fois sur :- <strong>de</strong>s arguments cliniques : manifestations digestives ou anopérinéalesrécédivantes, antécé<strong>de</strong>nts familiaux,- un examen coprologique et parasitologique visant à éliminerun processus infectieux (amibiase, giardiase...),- un examen endoscopique et un examen du transit du grèleà <strong>la</strong> recherche <strong>de</strong>s lésions évocatrices,- un examen proctologique,- un examen histologique : signes spécifiques (granulomeépithelioï<strong>de</strong>s) et non spécifiques (infiltrat inf<strong>la</strong>mmatoire).Quand le diagnostic <strong>de</strong> MICI est posé, il faut faire le diagnosticdifférentiel entre RCH et MC.Tableau IV : In<strong>de</strong>x CDEIS : <strong>Crohn</strong>’s Disease Endoscopic In<strong>de</strong>x of SeverityLésionsDéfinitions ou précisions1- Pseudopolype.2 - Ulcération cicatrisée.3 - Erythème franc (en p<strong>la</strong>que, en ban<strong>de</strong> ou diffus).4 - Œdème muqueux franc.5 - Ulcération aphtoï<strong>de</strong>.6 - Ulcération superficielle ou peu profon<strong>de</strong>.7 - Ulcération profon<strong>de</strong>.8 - Sténose non ulcérée.9 - Sténose ulcérée.La diminution du score traduit une amélioration endoscopique <strong>de</strong>s lésions sous traitement.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 13—Surface b<strong>la</strong>nchâtre avec un aspect <strong>de</strong> verre dépoli.Un érythème léger ou modéré peut être négligé.Un œdème léger ou modéré peut être négligé.Définie par une petite lésion érythémateuse (2-3 mm),surélevée ou p<strong>la</strong>te avec un centre b<strong>la</strong>nc.Définie par n’importe quelle ulcération ni aphtoï<strong>de</strong>ni profon<strong>de</strong>.Ulcérations profon<strong>de</strong>s franches.Elle peut être difficile voire impossible à franchir par unendoscope adulte.Elle peut être difficile voire impossible à franchir par unendoscope adulte.
Évaluation thérapeutiqueLa conduite diagnostique lors d’une poussée <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>dieinf<strong>la</strong>mmatoire chronique <strong>de</strong> l’intestin n’est pas encore établie.Elle va consister d’une part à affirmer l’organicité <strong>de</strong>stroubles puis à reconnaître <strong>la</strong> MICI, c’est-à-dire éliminer lesautres causes possibles d’inf<strong>la</strong>mmation : infectieuses, parasitaires,virales voire toxiques ; d’autre part, en cas d’atteintecolique isolée, le diagnostic vise à différencier uneRCHe, une MC ou une colite indéterminée. En pratique, lediagnostic repose sur un ensemble d’arguments cliniques,endoscopiques, radiologiques et histologiques.Critères cliniquesL’étape clinique est fondée sur l’interrogatoire et sur l’examenclinique du patient.1. Antécé<strong>de</strong>nts (98)L’interrogatoire vise à rechercher les antécé<strong>de</strong>nts personnelsdu patient tels qu’appendicectomie, syndrome pseudoappendicu<strong>la</strong>ire,manifestations proctologiques articu<strong>la</strong>ires,cutanées ou ocu<strong>la</strong>ires.Sur le p<strong>la</strong>n familial, l’interrogatoire recherche <strong>la</strong> notion <strong>de</strong>MICI connue chez <strong>de</strong>s parents du premier et second <strong>de</strong>gré.<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>1. Évaluation<strong>de</strong>s perturbations hématologiques (98)- Anémie à typer (vitaminoprive, ferriprive, inf<strong>la</strong>mmatoire).- Marqueurs biologiques <strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation (anémie inf<strong>la</strong>mmatoire,augmentation <strong>de</strong> <strong>la</strong> vs, <strong>de</strong> <strong>la</strong> CRP, du fibrinogèneou <strong>de</strong> l’α2-globuline) ou <strong>de</strong> l’orosomucoï<strong>de</strong> et <strong>de</strong> <strong>la</strong> préalbumine(marqueurs précoces <strong>de</strong> dénutrition).- Hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles.- Hyperp<strong>la</strong>quettose et syndrome inf<strong>la</strong>mmatoire, augmentant lerisque thrombo-embolique.- Perturbations hydroélectrolytiques, en cas <strong>de</strong> diarrhées.- Hypoalbuminémie constamment observée dans les formessévères, reflet d’une exsudation intestinale, d’une restrictionalimentaire et d’un catabolisme accru.2. Examens bactériologiqueet parasitologiqueLa coproculture, l’examen parasitologique <strong>de</strong>s selles et lesexamens sérologiques ont pour objectif d’écarter une diarrhéeinfectieuse (amibiase, giardiase...).2. Examen cliniqueLes manifestations cliniques révé<strong>la</strong>trices <strong>de</strong> MICI sontdigestives dans plus <strong>de</strong> 80 % <strong>de</strong>s cas, et dépen<strong>de</strong>nt surtout<strong>de</strong> <strong>la</strong> topographie <strong>de</strong>s lésions intestinales.La recherche <strong>de</strong>s signes digestifs (atteinte recto-colique,atteinte <strong>de</strong> l’intestin grêle, atteinte ano-périnéale…) maiségalement <strong>de</strong>s symptômes extra-digestifs (atteinte rhumatismale,ocu<strong>la</strong>ire, cutanée…) doit permettre d’orienter vers<strong>la</strong> possibilité d’une MICI et souvent vers sa nature : RCHou MC.La démarche diagnostique va s’appuyer alors sur <strong>de</strong>s examensbiologiques <strong>de</strong> routine, une étu<strong>de</strong> morphologique dutube digestif et un examen anatomo-pathologique <strong>de</strong>s biopsies(98).Critères biologiquesIl n’existe aucun paramètre biologique spécifique <strong>de</strong>sMICI. Les examens biologiques peuvent cependant apporter<strong>de</strong>s arguments en faveur <strong>de</strong> l’organicité <strong>de</strong>s troubles etpermettre d’éliminer une diarrhée d’origine infectieuse ouparasitaire, et d’évaluer <strong>la</strong> gravité <strong>de</strong> <strong>la</strong> poussée.Critères morphologiques (99)Les examens morphologiques du tractus digestif ont un rôledéterminant dans le diagnostic positif et différentiel <strong>de</strong>sMICI, en visualisant les lésions, en évaluant leur aspect etleur topographie et en permettant, pour l’endoscopie, lesbiopsies à visée histopathologique et bactériologique. Ilspermettent d’apprécier <strong>la</strong> sévérité <strong>de</strong>s lésions.1. Examens endoscopiquesL’endoscopie digestive commence par un examen <strong>de</strong> <strong>la</strong>marge anale, une anuscopie et une rectoscopie qui peuventévoquer, sinon affirmer, l’existence d’une MICI.L’iléo-coloscopie est un temps essentiel du diagnostic <strong>de</strong> <strong>la</strong>MC. Elle évalue <strong>la</strong> topographie <strong>de</strong>s lésions et leur gravité etpermet <strong>de</strong> réaliser <strong>de</strong>s biopsies. Elle permet aussi en <strong>de</strong>hors<strong>de</strong>s poussées <strong>de</strong> dépister les lésions précancéreuses ou cancéreusesà long terme.La fibroscopie œso-gastro-duodénale n’est pas systématiquedans le bi<strong>la</strong>n initial <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC mais est réalisée en cas<strong>de</strong> signe d’appel.En cas doute avec une RCH, il faut savoir qu’une granulometuberculoï<strong>de</strong> et surtout une gastrite active focale ne sontobservés que pour <strong>la</strong> seule MC.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 614
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>2. Examens radiologiquesLa radiographie <strong>de</strong> l’abdomen sans préparation est systématiqueau cours <strong>de</strong>s poussées sévères. Elle permet <strong>de</strong> rechercherune complication (colectasie, perforation ou occlusion).Le transit baryté <strong>de</strong> l’intestin grêle, indispensable, révèledans <strong>la</strong> MC <strong>de</strong>s aspects caractéristiques tels que <strong>de</strong>s sténoses,<strong>de</strong>s ulcérations, un aspect nodu<strong>la</strong>ire.Le scanner abdominal et l’échographie sont <strong>de</strong>venus lesexamens essentiels à <strong>la</strong> recherche d’abcès ou <strong>de</strong> fistule (99).Depuis <strong>la</strong> généralisation <strong>de</strong> l’endoscopie, le <strong>la</strong>vement barytéa perdu son intérêt. Les rares indications sont les sténosesinfranchissables par l’endoscope et les fistules digestives.L’IRM permet un bi<strong>la</strong>n précis <strong>de</strong>s manifestations anopérinéalesen cas <strong>de</strong> fistules ou d’abcès.3. Examens histologiques (50)L’examen <strong>de</strong>s prélèvements biopsiques réalisés en cours <strong>de</strong>fibroscopie, ou celui <strong>de</strong>s pièces opératoires, permet <strong>de</strong> :- porter le diagnostic <strong>de</strong> colite inf<strong>la</strong>mmatoire,- différencier MC, RCH et colite indéterminée,- préciser l’étendue <strong>de</strong>s lésions.Diagnostic différentiel rectocolite hémorragique/ma<strong>la</strong>die<strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> (6, 36)La distinction entre MC et RCH n’est pas toujours nette,mais il est c<strong>la</strong>ssique <strong>de</strong> considérer les caractères distinctifsrapportés dans le tableau V ci-<strong>de</strong>ssous.Tableau V : Diagnostic différentiel rectocolite hémorragique / ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> (6, 36)RCHMCManifestationscliniquesDouleurs abdominalesMasse abdominaleFièvreRaresRectorragies, syndrome dysentériqueAbsenteRare (formes compliquées)FréquentesDiarrhéesPossibleFréquenteRécidives post chirurgicalesAbsentesFréquentesTopographieSens <strong>de</strong> progression :rectum → caecum.Continue.Sans intervalle <strong>de</strong> muqueuse saineau sein <strong>de</strong>s lésions.Lésions superficielles.Pas <strong>de</strong> sens <strong>de</strong> progression, peutrester limitée à une portion <strong>de</strong> l’IG.Discontinue.Présence d’intervalles <strong>de</strong> muqueusesaine au sein <strong>de</strong>s lésions.Lésions profon<strong>de</strong>s, transpariétales.ÉrythèmeDiffusEn patchUlcérations aphtoï<strong>de</strong>sAbsentesTrès évocatricesEndoscopieUlcérationsPseudopolypeSuperficiellesPossiblesSuperficielles et profon<strong>de</strong>sPossiblesRectumToujours atteint± atteintIléonNon atteint± atteintInf<strong>la</strong>mmationMuqueuseTransmuraleMucosécrétionAbsentePrésenteFissuresAbsentesCaractéristiquesHistologieFistulesGranulomesAbsentesAbsentsCaractéristiquesSpécifiqueAbcès cryptiquesCaractéristiquesAbsentsDistorsion <strong>de</strong>s g<strong>la</strong>n<strong>de</strong>sCaractéristiqueAbsenteGranulome tuberculoï<strong>de</strong>AbsentCaractéristiqueDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 615
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong><strong>Traitement</strong>s et stratégie thérapeutiqueFaute <strong>de</strong> cause connue à <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> (MC) , aucuntraitement ne peut prétendre à sa guérison.La prise en charge <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC a <strong>de</strong>ux objectifs :- le traitement <strong>de</strong>s poussées (traitement médicamenteux ouchirurgical) pour obtenir une rémission <strong>de</strong> <strong>la</strong> crise,- le maintien <strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission et <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s rechutes(traitement médicamenteux) (7, 9, 10, 17).Son but est <strong>de</strong> rétablir l’équilibre au niveau <strong>de</strong> <strong>la</strong> “ ba<strong>la</strong>nceinf<strong>la</strong>mmatoire ” et permettre ainsi au patient <strong>de</strong> retrouverune qualité <strong>de</strong> vie aussi proche que possible <strong>de</strong> <strong>la</strong> normale.Antiinf<strong>la</strong>mmatoiresImmunosuppresseursAnticorpsAntibiotiquesNutritionartificielleChirurgieSalicylésCorticoï<strong>de</strong>sAzathioprine6-mercaptopurineMéthotrexateCiclosporineInfliximab(anticorpsanti TNFα)MétronidazoleCiprofloxacineEntéraleParentéraleAtteintes gréliques,coliqueset ano-périnéalesLes différentes c<strong>la</strong>sses thérapeutiques précitées font l’objet ci-après d’une évaluation détaillée. Les différents médicaments <strong>de</strong>chaque c<strong>la</strong>sse sont présentés sous forme <strong>de</strong> monographies. Une stratégie thérapeutique, incluant <strong>la</strong> nutrition artificielle et <strong>la</strong>chirurgie, est développée.1. Dérivés salicylésSulfasa<strong>la</strong>zineTableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)La sulfasa<strong>la</strong>zine reste encore utilisée par certaines équipeset a constitué le chef <strong>de</strong> file <strong>de</strong>s salicylés utilisés dans <strong>la</strong> MCpendant <strong>de</strong> nombreuses années.Renseignements généraux et galéniques (102)Cf Tableau I.PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsSALAZOPYRINE®Comprimés enrobés gastrorésistants500 mgPharmacia & Upjohn SAAMM 322 688.0 (1975, rév 99),F<strong>la</strong>con <strong>de</strong> 100.Mis sur le marché en 1986.Propriétés pharmacologiques (102)Liste I.Remb Séc soc à 65 %.Agréé Collectivités.1. Mécanisme d’actionLa sulfasa<strong>la</strong>zine est composée <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux molécules jointespar une liaison azoïque : <strong>la</strong> sulfapyridine et le 5-ASA(aci<strong>de</strong> 5- aminosalicylique ou mésa<strong>la</strong>zine).Cette liaison est clivée par les bactéries <strong>de</strong> <strong>la</strong> partie basse dutube digestif. Le 5-ASA est responsable <strong>de</strong> l’activité thérapeutique(cf chapitre mésa<strong>la</strong>zine), <strong>la</strong> sulfapyridine étant responsable<strong>de</strong> <strong>la</strong> majorité <strong>de</strong>s effets indésirables.2. PharmacocinétiqueAprès ingestion orale, <strong>la</strong> sulfasa<strong>la</strong>zine n’est que partiellementabsorbée au cours du trajet dans l’intestin grêle, <strong>de</strong>sorte qu’elle atteint en gran<strong>de</strong> partie le côlon. À ce niveau,les bactéries intestinales libèrent :- le 5-ASA qui est partiellement absorbé puis éliminé dansles selles,Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 616
Évaluation thérapeutique- d’autre part, <strong>la</strong> sulfapyridine qui est presque totalementabsorbée par le côlon, puis métabolisée par le foie et éliminéedans les urines.Étu<strong>de</strong>s cliniquesNon analysées ici.Effets indésirables- Augmentation <strong>de</strong>s enzymes hépatiques, hépatite, pancréatite,troubles neurologiques, induction d’auto-anticorps,troubles digestifs et cutanés, céphalées, fièvre,macrocytose.- Rarement :. syndrome néphrotique,. troubles pulmonaires et respiratoires,. péricardite,. syndrome d’hypersensibilité,. cyanose,. syndrome <strong>de</strong> Lyell-Johnson.Renseignements thérapeutiques (102)Tableau II ci-<strong>de</strong>ssous.Mésa<strong>la</strong>zine (5-ASA)<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Renseignements généraux et galéniques (102)Cf Tableau I page 18.Propriétés pharmacologiques (102)1. Mécanisme d’actionLa mésa<strong>la</strong>zine est <strong>la</strong> moitié thérapeutiquement active <strong>de</strong> <strong>la</strong>sulfasa<strong>la</strong>zine.Elle exerce une action anti-inf<strong>la</strong>mmatoire globale dont lemécanisme d’action reste encore incertain.Plusieurs hypothèses ont été avancées, dont <strong>la</strong> principale estune action sur le métabolisme <strong>de</strong> l'aci<strong>de</strong> arachidonique parune inhibition <strong>de</strong> <strong>la</strong> cyclo-oxygénase et <strong>de</strong> <strong>la</strong> lipo-oxygénase.Les autres mécanismes d'action évoqués sont :- l'inhibition du TNF (Tumor Necrosis Factor),- l’inhibition du NO (monoxy<strong>de</strong> d’azote, médiateur neurotransmetteur),- l’inhibition du PAF (P<strong>la</strong>telet Activating Factor), médiateur<strong>de</strong> l'hypersensibilité immédiate,- <strong>la</strong> captation <strong>de</strong>s radicaux libres,- <strong>la</strong> réduction <strong>de</strong> <strong>la</strong> libération d'interleukine 1 et 2.Tableau II : Sulfasa<strong>la</strong>zine - Renseignements thérapeutiques (102)SALAZOPYRINE®Indication AMMMa<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>dans sa localisation colique.Posologies- <strong>Traitement</strong> d'attaque :. chez l’adulte :4 à 6 g/l, soit 8 à 12 comprimésen 3 ou 6 prises,. chez l’enfant :100 à 150 mg/kg/j.- <strong>Traitement</strong> d'entretien :. chez l’adulte :4 comprimés par jour,. chez l’enfant : 50 à 75 mg/kg/j.La durée du traitement est limitéeà 2 ans.Contre-indications- Hypersensibilité connue auxsulfami<strong>de</strong>s et aux salicylés.- Déficit en G6PD (risque <strong>de</strong>déclechement <strong>de</strong> crises d’hémolyse).- Prématuré et nouveau-né(immaturité du système enzymatique).- Porphyrie intermittente aiguë etporphyrie variegata.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 617
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau I : Mésa<strong>la</strong>zine - Renseignements généraux et galéniques (102)PENTASA®ROWASA®FIVASA®PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifs- Comprimés 250 et 500 mgformés <strong>de</strong> microgranules enrobésd'une membrane semi-perméabled'éthyl-cellulose protectrice, àdélitement chrono-dépendant etindépendant du pH, du temps <strong>de</strong>transit et <strong>de</strong> <strong>la</strong> flore colique.- Granulés 1 g.Ferring- Comprimés 250mg :AMM 331 290.6 (1988, rév 99),F<strong>la</strong>con <strong>de</strong> 200,Mis sur le marché en 1989.- Comprimés 500 mgAMM 332 788.8 (1990, rév 99).Boîte <strong>de</strong> 100 (blister).Mis sur le marché en 1991.- Granulés 1g :AMM 344 247.7 (1997, rév 99).Boîte 120 sachets.Mis sur le marché en 1998.Comprimés 250 et 500 mgconstitués d'un noyau <strong>de</strong> mésa<strong>la</strong>zine,entouré d'un film protecteuret d'un enrobage gastrorésistant(Eudragit LP), à délitementpH-dépendant (pH 6).Solvay-Pharma- Comprimés 250 mg :AMM 333 825.4 (1991, rév 98).Boîte <strong>de</strong> 90.- Comprimés 500 mg :AMM 333 823.1 (1991, rév 98).Boîte <strong>de</strong> 90.Comprimés 400 mg enrobés parune résine <strong>de</strong> type acrylique(Eudragit S12,5P), gastrorésistants,libérant le principe actif àpH > 7 (7,2).Norgine PharmaComprimés 400 mg :AMM 347 861.8 (1998, rév 99),Mis sur le marché en 2000.Boîte <strong>de</strong> 100 (blister).A conserver à l'abri <strong>de</strong> l'humidité.Hors liste. Remb Séc soc à 65 %.Agréé Collectivités.Hors liste. Remb Séc soc à 65 %.Agréé CollectivitésHors liste. Remb Séc soc à 65 %.Agréé Collectivités2.1. Absorption2. PharmacocinétiqueChez l’homme, les différents comprimés <strong>de</strong> mésa<strong>la</strong>zine nese délitent pas dans l’estomac, même après un temps <strong>de</strong>séjour prolongé.Le délitement a lieu dans <strong>la</strong> partie distale <strong>de</strong> l’iléon ou dansle colon ascendant.Le PENTASA® à libération contrôlée, théoriquement pH nondépendant (granules d’éthyl-cellulose) est absorbé tout lelong <strong>de</strong> l’intestin grêle et du côlon.Le ROWASA® et le FIVASA® sont à libération dite iléocolique,pH dépendante.La biodisponibilité est faible (environ 20 %). En fait, il faudraitconsidérer <strong>la</strong> disponibilité locale <strong>de</strong> 5-ASA libre auniveau <strong>de</strong> l’intestin et du côlon, mais celle-ci est très imprécise.2.2. MétabolismeLe métabolisme est surtout intestinal. Le principal métabolite,le N-Ac-5-ASA, est obtenu par acéty<strong>la</strong>tion du 5-ASAau niveau du foie. Il existe un cycle entéro-hépatique limité.2.3. Elimination : fécale et urinaire du 5-ASA non libéré etlibre (faible quantité) et du N-Ac-5-ASA.Étu<strong>de</strong>s cliniquesLes essais rapportés dans les tableaux sont c<strong>la</strong>ssés par ordrechronologique (Tableaux II).Effets indésirablesNon analysés ici. Cf Conclusion <strong>CNHIM</strong> page 24.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 618
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Mésa<strong>la</strong>zine - Étu<strong>de</strong>s cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMesa<strong>la</strong>mine capsules for the treatment of active <strong>Crohn</strong>'s disease : results of a 16-week trial.Pentasa <strong>Crohn</strong>'s Disease Study Group - 1993 (89).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, multicentrique,double aveugle, versus p<strong>la</strong>cebo.310 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 80) :mésa<strong>la</strong>zine = 1 g/j.* Bras 2 (n = 75) :mésa<strong>la</strong>zine = 2 g/j.* Bras 3 (n = 75) :mésa<strong>la</strong>zine = 4 g/j.* Bras 4 (n = 80) : p<strong>la</strong>ceboInclusionMC faiblement à modérémentactive.ExclusionNRÉvaluation- CDAI- Taux <strong>de</strong> rémissionRésultats57 patients ont interrompu le traitement ; pas<strong>de</strong> différence significative entre les 4 bras.* Diminution moyenne du CDAI :- bras 3 : 72 points,- bras 4 : 21 points (p < 0,01).* Taux <strong>de</strong> rémission (% patients) :- bras 3 : 43 %,- bras 4 : 18 % (différence significative).ToléranceEffets indésirables les plus fréquents : nausées/vomissementset douleurs abdominales.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 16 semaines.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>La mésa<strong>la</strong>zine est bien tolérée et efficace à <strong>la</strong> posologie <strong>de</strong> 4 g/j comme traitement<strong>de</strong> <strong>la</strong> MC localisée à l'iléon et au côlon.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> “compassionnelle” multicentrique.467 patients.Schéma posologiqueMésa<strong>la</strong>zine = 4 g/j.Long-term management of <strong>Crohn</strong>'s disease with mesa<strong>la</strong>mine capsules (Pentasa) - 1993 (74).Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 14 mois.InclusionMC active : n = 333.MC en rémission : n = 134.ExclusionNRÉvaluation- CDAI.- Dose moyenne <strong>de</strong> prednisone.Résultats* Modification du CDAI. MC actives :diminution <strong>de</strong> 77 points avec 42 % (122/289)<strong>de</strong>s patients en rémission à <strong>la</strong> visite finale ;. MC en rémission :augmentation moyenne du CDAI <strong>de</strong> 90 à 96points à <strong>la</strong> visite finale, avec 79 % (95/120) <strong>de</strong>spatients en rémission à <strong>la</strong> visite finale et 72 %(31/43) en poursuite <strong>de</strong> rémission après 12mois <strong>de</strong> traitement.* Diminution <strong>de</strong> <strong>la</strong> dose moyenne <strong>de</strong> prednisone. MC actives : <strong>de</strong> 5 mg/j.. MC en rémission : 11 mg/j.ToléranceBonne tolérance et pas d'effet sur les examens<strong>de</strong> <strong>la</strong>boratoire.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>La mésa<strong>la</strong>zine à libération contrôlée évite <strong>la</strong> prise <strong>de</strong> corticoï<strong>de</strong>s et présente une bonne tolérance.Elle est faiblement efficace dans l'induction <strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC faiblement à modérément active.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>. NR : non renseigné.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 19
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Mésa<strong>la</strong>zine - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 1)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionA randomized, double-blind, p<strong>la</strong>cebo-controlled trial of the oral mesa<strong>la</strong>mine (5-ASA) preparation, Asacol,in the treatment of symptomatic <strong>Crohn</strong>'s colitis and ileocolitis - 1994 (97).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveugle,versus p<strong>la</strong>cebo.38 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = NR) :mésa<strong>la</strong>zine 3,2 g/j.* Bras 2 (n = NR) : p<strong>la</strong>cebo.18 patients ont continué <strong>de</strong> recevoirune dose <strong>de</strong> prednisone < 20 mg/j,20 patients n'ont pas pris <strong>de</strong> prednisone.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 16 semaines.InclusionMC faiblement à modérémentactive à localisation colique etiléocolique.ExclusionNR.ÉvaluationRémission partielle ou complète.Résultats* Sorties d’étu<strong>de</strong> : 20 sur 38 patients ont poursuivile traitement pendant les 16 semaines.Les autres ont arrêté pour aggravation <strong>de</strong>ssymptômes ou pour échec.* Rémission partielle ou complète (% patients) :bras 1 = 60 % ; bras 2 = 22 % (p : NR).Tolérance : NR.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>. Bien que le nombre <strong>de</strong> patients soit re<strong>la</strong>tivement faible, <strong>la</strong>mésa<strong>la</strong>zine 3,2 g/j semble être un traitement bien toléré et efficace en comparaisonau p<strong>la</strong>cebo. Ce traitement est une possibilité pour traiter les patients en échecou intolérants à <strong>la</strong> sulfasa<strong>la</strong>zine.Quality-of-life results of double-blind, p<strong>la</strong>cebo-controlled trial of mesa<strong>la</strong>mine in patients with <strong>Crohn</strong>'s disease - 1995 (90).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveugle,versus p<strong>la</strong>cebo. 310 patients.Schéma posologique* Bras 1, 2 et 3 (n = NR) :mésa<strong>la</strong>zine = 1 g/j, 2 g/j et 4 g/j.* Bras 4 (n = NR) : p<strong>la</strong>ceboDurée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 16 semaines.InclusionMC.ExclusionNR.ÉvaluationQualité <strong>de</strong> vie.Résultats* Qualité <strong>de</strong> vie (7 paramètres) :- bras 3 > bras 4 (p < 0,03),- bras 1 et 2 versus bras 4 : p = NS,- bras 2 : pas d’amélioration sur les paramètresd'activité.* Effet dose : re<strong>la</strong>tion linéaire significativeentre l'augmentation <strong>de</strong>s doses <strong>de</strong> mésa<strong>la</strong>zine etl'amélioration <strong>de</strong> <strong>la</strong> réponse (p < 0,02).Tolérance/Conclusion : NR.Prophy<strong>la</strong>ctic mesa<strong>la</strong>mine treatment <strong>de</strong>creases postoperative recurrence of <strong>Crohn</strong>'s disease - 1995 (61).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée versus p<strong>la</strong>cebo.163 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 87) :mésa<strong>la</strong>zine = 1,5 x 2 g/j.* Bras 2 (n = 76) : p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 8 semaines.InclusionMC après résection chirurgicale.Absence <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>die résiduelle.ExclusionNR.ÉvaluationTaux <strong>de</strong> rechute.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>La mésa<strong>la</strong>zine est efficace dans <strong>la</strong> diminution du risque <strong>de</strong> récidive <strong>de</strong><strong>la</strong> MC après résection chirurgicale réussie.Résultats* Taux <strong>de</strong> rechute (% patients) :(rechute = symptômes + confirmation <strong>de</strong> <strong>la</strong>ma<strong>la</strong>die endoscopique et/ou radiologique) :- bras 1 : 31% (27/87),- bras 2 : 41 % (31/76).* Risque re<strong>la</strong>tif <strong>de</strong> rechute0,628 dans le groupe mésa<strong>la</strong>zine (analyse enintention <strong>de</strong> traiter).* Taux <strong>de</strong> récidive endoscopique (= 0,654) etradiologique significativement diminuésTolérance : NR.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>. NR : non renseigné. NS : non significative.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 20
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Mésa<strong>la</strong>zine - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 2)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionComparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolone in active <strong>Crohn</strong>'s ileocolitis.A multicenter randomized double-blind study - 1995 (40).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, multicentrique,double aveugle.34 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 17) :mésa<strong>la</strong>zine : 4,5 g/j.* Bras 2 (n = 17) :6-méthylprednisolone : 48 mg/j.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 8 semaines.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, multicentrique(11 centres), double aveugle versusp<strong>la</strong>cebo.286 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 138) :mésa<strong>la</strong>zine :1,5 g/j x 2.* Bras 2 (n = 148) :p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> :18 mois.InclusionMC active : CDAI > 150.ExclusionNR.ÉvaluationCDAI.Résultats* Diminution moyenne du CDAI :bras 1 = 85 points ; bras 2 = 122 points (p = 0,737).* Taux <strong>de</strong> rémission après 8 semaines(analyse en intention <strong>de</strong> traiter) :bras 1 = 40 % ; bras 2 = 56,3 % (p = 0,587).Tolérance : NR.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>Les taux <strong>de</strong> réponse ne sont pas significativement différents bien qu'un essai aitmontré une efficacité supérieure <strong>de</strong> <strong>la</strong> 6-méthylprednisolone. La mésa<strong>la</strong>zine peutêtre considérée comme une alternative <strong>de</strong> traitement chez les patients avec MCactive qui sont intolérants ou qui refusent les glucocorticoï<strong>de</strong>s.Mesa<strong>la</strong>zine 1.5 g b.d. vs p<strong>la</strong>cebo in the maintenance of remission of patients with <strong>Crohn</strong>'s disease - 1995 (96).InclusionMC avec CDAI < 150et ayant eu une pério<strong>de</strong> avecCDAI > 150 durant l'étu<strong>de</strong>.1 er groupe : colite ou iléocolite(n = 207).2 ème groupe : iléite (n = 79).Exclusion : NRÉvaluationTaux <strong>de</strong> rechute.Résultats* Arrêts <strong>de</strong> traitement- 1 er groupe : pour effets indésirables, insuffisanced'effet thérapeutique ou autres raisons :106/207 patients (bras 1 = 51/102 ; bras 2 =55/105).101 patients ont poursuivi leur traitement pendant12 mois.- 2 ème groupe : 41/79 patients (bras 1 = 19/36 ;bras 2 = 22/43).38 patients ont poursuivi leur traitement pendant12 mois.* Taux <strong>de</strong> rechute (analyse en intention <strong>de</strong> traiter) :pas <strong>de</strong> différence significative entre les brasmésa<strong>la</strong>zine et p<strong>la</strong>cebo.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>Les taux <strong>de</strong> rechute sont semb<strong>la</strong>bles dans les groupes mésa<strong>la</strong>zine et p<strong>la</strong>cebo.Les arrêts <strong>de</strong> traitement sont nombreux.ToléranceEffets indésirables gastro-intestinaux plus fréquentsdans les groupes mésa<strong>la</strong>zine.La plupart <strong>de</strong>s événements (diarrhée, douleursabdominales) sont <strong>de</strong>s symptômes <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.La majorité <strong>de</strong>s effets indésirables sont <strong>de</strong>sévérité faible à modérée.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>. NR : non renseigné.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 21
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Mésa<strong>la</strong>zine - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 3)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée versus p<strong>la</strong>cebo endouble aveugle.293 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = NR) :mésa<strong>la</strong>zine : posologie NR.* Bras 2 (n = NR) : p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 48 semaines.A randomized, p<strong>la</strong>cebo-controlled, double-blind trial of mesa<strong>la</strong>minein the maintenance of remission of <strong>Crohn</strong>'s disease - 1997 (92).InclusionMC active.ExclusionNRÉvaluationRechuteConclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>Un traitement par mésa<strong>la</strong>zine réduit <strong>la</strong> durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> rechute comparativementau p<strong>la</strong>cebo (différence à <strong>la</strong> limite <strong>de</strong> <strong>la</strong> significativité).Résultats246 patients inclus dans l'analyse finale.* Taux <strong>de</strong> rechute (% patients) :- bras 1 : 25 % (30/118),- bras 2 : 36 % (47/128) (p = 0,056),(patients porteurs d'une ma<strong>la</strong>die iléo-coliqueou patients <strong>de</strong> sexe féminin : moins <strong>de</strong> rechutedans le groupe traité).* Durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> rechute :- bras 1 : 119 jours,- bras 2 : 109 jours.Tolérance :NR.Mesa<strong>la</strong>mine in the maintenance treatment of <strong>Crohn</strong>'s disease :a meta-analysis adjusted for confounding variables - 1997 (13).MéthodologieMéta-analyse : 15 essais randomisés2097 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = NR) :mésa<strong>la</strong>zine : posologie NR.* Bras 2 (n = NR) : p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 48 semaines.InclusionEssais sélectionnés à partir <strong>de</strong>sdonnées Medline (1986-1997).ExclusionNR.ÉvaluationRechute.Résultats* Risque <strong>de</strong> rechute symptomatique :diminution <strong>de</strong> 6,3 % dans le bras traité(différence significative)avec :. réduction post-chirurgicale : -13, 1 %(différence significative). "réduction médicale" : - 4,7 %(différence non significative).. efficacité plus importante en cas <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>dieiléale, <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>die prolongée et <strong>de</strong> rémissioninduite par <strong>la</strong> chirurgie.Tolérance : NR.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>La mésa<strong>la</strong>zine peut être recommandée pour maintenir en rémission <strong>la</strong> MC quiescente.Le bénéfice est surtout observé lors <strong>de</strong> <strong>la</strong> pério<strong>de</strong> post-chirurgicale chez les patients avec iléite et ma<strong>la</strong>die prolongée.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>. NR : non renseigné. NS : non significative.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 22
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Mésa<strong>la</strong>zine - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 4)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionControlled trial of oral 5-aminosalicylic acid for the prevention of early re<strong>la</strong>pse in <strong>Crohn</strong>'s disease - 1997 (27).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> contrôlée. 117 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 58) :mésa<strong>la</strong>zine : 3 g/j.* Bras 2 (n = 59) : p<strong>la</strong>cebo.avec poursuite <strong>de</strong> corticoï<strong>de</strong>s pendant6 semaines.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 10 mois.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique randomisée.94 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n =28) :mésa<strong>la</strong>zine comprimés : 4 g/j.* Bras 2 (n = 35) :mésa<strong>la</strong>zine granulés : 4 g/j.* Bras 3 (n = 31) :méthylprednisolone : 40 mg/j.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 12 semaines.InclusionMC active en phase <strong>de</strong> rémissionsous corticoï<strong>de</strong>s.Exclusion : NR.ÉvaluationRechute.RésultatsTaux <strong>de</strong> rechute cumulés à 6 et 12 mois :- bras 1 : 34 % et 58 %,- bras 2 : 31 % et 52 % (p = NS).- Analyse par sous groupe : <strong>la</strong> mésa<strong>la</strong>zine estinefficace chez les patients porteurs d'unema<strong>la</strong>die iléale, colique ou iléocolique.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>. Contrairement aux précé<strong>de</strong>nts résultats <strong>de</strong> <strong>la</strong> littérature,l'introduction précoce d'un traitement oral par mésa<strong>la</strong>zine ne prévient pas <strong>la</strong> rechutechez les patients atteints <strong>de</strong> MC et traités par corticoï<strong>de</strong>s pour induire <strong>la</strong> rémission.Mesa<strong>la</strong>mine in the treatment of mild to mo<strong>de</strong>rate active <strong>Crohn</strong>'s ileitis : results of a randomized, multicenter trial - 1999 (75).InclusionMC localisée à l'iléon faiblementà modérément active (CDAIcompris entre 180 et 350).ExclusionNR.Évaluation- CDAI.- Rémission à <strong>la</strong> visite finale.RésultatsSorties d’étu<strong>de</strong> : 5 dans le bras 3.* Diminution du CDAI (moyenne) :- bras 1 : 113,5 points,- bras 2 : 123 points,- bras 3 : 31 points (p = 0,07, NS).* Rémission à <strong>la</strong> visite finale (% patients)- bras 1 : 79 % (22/28),- bras 2 : 60 % (21/35),- bras 3 : 61 % (19/31) (p = NS).Tolérance :Pancréatite : 1 cas dans le bras 2.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>. La mésa<strong>la</strong>zine sous forme <strong>de</strong> granulés semble être aussi efficace qu'un dosage standard <strong>de</strong> stéroï<strong>de</strong>sdans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC faiblement à modérément active localisée à l'iléon. Les effectifs sont faibles.Prophy<strong>la</strong>xis of postoperative re<strong>la</strong>pse in <strong>Crohn</strong>'s disease in mesa<strong>la</strong>mine : ECCD Study VI- 2000 (55).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique randomisée.318 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 152) :mésa<strong>la</strong>zine : posologie = 4 g/j.* Bras 2 (n = 166) : p<strong>la</strong>cebo.Début <strong>de</strong> traitement : 10 jours aprèschirurgie <strong>de</strong> résection.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 18 mois.InclusionMC traitée par chirurgie <strong>de</strong>résection.Exclusion : NR.ÉvaluationRechute.Tolérance : NR.Résultats* Taux <strong>de</strong> rechute cumulés après 18 mois <strong>de</strong>traitement : bras 1 = 24,5 % ± 3,6 % ; bras 2 =31,4 % ± 3,7 % (p = 0,10)* Sous groupe <strong>de</strong>s patients atteints <strong>de</strong> MC localiséeà l'IG (n = 124) : bras 1 = 21,8 % ± 5,6 ;bras 2 = 39,7 % ± 6,1 % (différence significative).La probabilité <strong>de</strong> rechute est influencée <strong>de</strong>façon prédominante par <strong>la</strong> durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>dieet <strong>la</strong> non prise <strong>de</strong> stéroï<strong>de</strong>s avant <strong>la</strong> chirurgie.Un traitement par mésa<strong>la</strong>zine 4 g/j pendant 18 mois ne modifie pas significativementl'évolution post-opératoire <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC, bien que quelques cas <strong>de</strong> prévention <strong>de</strong>rechute ont été retrouvés chez les patients atteints <strong>de</strong> MC isolée à l'intestin grêle.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>xNR : non renseigné.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.NS : non significatifDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 23
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Renseignements thérapeutiques (102)Cf Tableau IIIConclusion <strong>CNHIM</strong> (62)La mésa<strong>la</strong>zine a été étudiée dans le traitement <strong>de</strong>s pousséeset dans le traitement d’entretien <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC (13, 27, 40, 74,75, 76, 89, 90, 92, 96, 97), ainsi que dans <strong>la</strong> prophy<strong>la</strong>xie <strong>de</strong>srechutes chirurgicales (16, 52, 55, 61, 82).* Poussées <strong>de</strong> <strong>la</strong> MCLa mésa<strong>la</strong>zine a une activité modérée dans les pousséeslégères à modérées <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.* <strong>Traitement</strong> d’entretienL'efficacité <strong>de</strong> <strong>la</strong> mésa<strong>la</strong>zine orale pour maintenir unerémission spontanée ou induite par un traitement médica<strong>la</strong>pparaît assez limitée. Les essais thérapeutiques qui onttesté <strong>la</strong> mésa<strong>la</strong>zine dans cette indication sont en effet contradictoires,une majorité d'entre eux étant négatifs.* Prophy<strong>la</strong>xie <strong>de</strong>s rechutes chirurgicalesSelon certains auteurs, <strong>la</strong> mésa<strong>la</strong>zine prévient efficacementles récidives post-opératoires - taux <strong>de</strong> récidives anatomocliniquedivisé par <strong>de</strong>ux ou trois (16) ; mais pour d’autresauteurs son action est plus faible (1 cas sur 10) (55, 82).Les étu<strong>de</strong>s récentes ne retrouvent pas d’efficacité <strong>de</strong> <strong>la</strong>mésa<strong>la</strong>zine dans cette indication.* Effets indésirablesLa mésa<strong>la</strong>zine a <strong>de</strong>s effets indésirables 2 à 3 fois moins fréquentsque <strong>la</strong> sulfasa<strong>la</strong>zine. Elle est <strong>de</strong> plus bien toléréechez 80 à 90 % <strong>de</strong>s ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s intolérants à cette <strong>de</strong>rnière.Des troubles mineurs (céphalées, nausées, diarrhée, éruptioncutanée) sont observés dans moins <strong>de</strong> 5 % <strong>de</strong>s cas.Certains effets très rares sont néanmoins graves : il s'agit <strong>de</strong>pancréatite, <strong>de</strong> péricardite, <strong>de</strong> myocardite, d'hépatites sévère,d'alvéolite pulmonaire fibrosante, <strong>de</strong> syndrome néphrotiqueet <strong>de</strong> néphropathie tubulo-interstitielle qui peuventêtre irréversibles. Ce <strong>de</strong>rnier effet indésirable justifie <strong>la</strong> surveil<strong>la</strong>ncerégulière <strong>de</strong> <strong>la</strong> fonction rénale (créatininémie tousles 3 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois).Tableau III : Mésa<strong>la</strong>zine - Renseignements thérapeutiques (102)PENTASA®compriméà 250 mgPENTASA®compriméà 500 mgPENTASA®granuléà 1 gROWASA®compriméà 500 mgFIVASA®compriméà 400 mgIndication AMMPrévention <strong>de</strong>s poussées aiguëspour les formes fréquemmentrécidivantes.<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong>s poussées légèresà modérées et prévention <strong>de</strong>spoussées aiguës pour les formesfréquemment récidivantes.<strong>Traitement</strong> d'attaque <strong>de</strong>s pousséeslégères à modérées et prévention<strong>de</strong>s poussées aiguëspour les formes fréquemmentrécidivantes.Prévention <strong>de</strong>s poussés aiguëspour les formes fréquemmentrécidivantes.<strong>Traitement</strong> d'entretien.Posologies- <strong>Traitement</strong> d'attaque :4 g par jour en 4 prises, soit 2comprimés à 500 mg x 4/j- <strong>Traitement</strong> d'entretien :2 g par jour en 4 prises, soit 1comprimé à 500 mg x 4/j ou 2comprimés à 250 mg x 4/j<strong>Traitement</strong> limitée à 2 ans.- <strong>Traitement</strong> d'attaque :4 g par jour en 4 prises, soit 1sachet 1g x 4/ pdt 4 à 6 semaines.- <strong>Traitement</strong> d'entretien :2 g x 2/j, soit 2 sachets 1g .<strong>Traitement</strong> d'entretien :1,5 à 2 g/j, soit 6 à 8 comprimésà 250 mg ou 3 à 4 comprimés à500 mg par jour.Durée <strong>de</strong> traitement limitée.<strong>Traitement</strong> d'entretien :2,4 g/, soit 6 comprimés.<strong>Traitement</strong> limité à 2 ans.Contre-indications- Hypersensibilité connue auxsalicylés.- Hypersensibilité connue à l'un<strong>de</strong>s composants.- Hypersensibilité connue auxsalicylés.- Hypersensibilité connue à l'un<strong>de</strong>s composants.- Hypersensibilité connue auxsalicylés.- Hypersensibilité connue à l'un<strong>de</strong>s composants.- Hypersensibilité connue auxsalicylés.- Hypersensibilité connue à l'un<strong>de</strong>s composants.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 624
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>2. Corticoï<strong>de</strong>sDeux c<strong>la</strong>sses <strong>de</strong> corticoï<strong>de</strong>s sont utilisées :- les corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques, par voie orale et voie topique,- les corticoï<strong>de</strong>s à faible effet systémique, par voie orale(budésoni<strong>de</strong>).Corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques administréspar voie orale et par voie topiqueSeuls sont mentionnés ici les corticoï<strong>de</strong>s les plus utilisésdans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC et qui sont utilisés dans <strong>la</strong> plupart<strong>de</strong>s essais cliniques.1. Renseignements généraux et galéniquesCf Tableau I ci-<strong>de</strong>ssous.2. Propriétés pharmacologiques2.1. Mécanisme d’action* GénéralitésLes glucocorticoï<strong>de</strong>s ont principalement <strong>de</strong>s effets antiinf<strong>la</strong>mmatoires,immunosuppresseurs, sur le métabolismeet sur le système nerveux central.Tableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)1. Corticoï<strong>de</strong>s orauxCORTANCYL® (prednisone)SOLUPRED® (prednisolone)PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifs2. Corticoï<strong>de</strong>s topiquesPrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsComprimés 1, 5 et 20 mgAventis- Comprimés 1 mgAMM 302 589.7 (1956, validée 91, révisée 98).F<strong>la</strong>con <strong>de</strong> 30.- Comprimés 5 mgAMM 302 590.5 (1955, validée 91, révisée 98).Boîte <strong>de</strong> 30 (blister).- Comprimés 20 mgAMM 332 838.5 (1990, validée 91, révisée 98).Boîte <strong>de</strong> 20 (blister).Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 65 %.Agréé Collectivités.BETNESOL® (bétaméthasone)Solution rectale.Poche 100 ml avec canule.Boîte unitaire.5 mg <strong>de</strong> bétaméthasone/poche.COLOFOAM® (hydrocortisone)Mousse rectale.F<strong>la</strong>con pressurisé <strong>de</strong> 20 g (14doses) avec applicateur doseur.Boîte unitaire.2 g d’hydrocortisone/f<strong>la</strong>con.G<strong>la</strong>xo Wellcome.Norgine Pharma.AMM : 301 099.6(1964, validée en 1993).Liste I.Remboursement Sécurité sociale :65 %.Agréé Collectivités.AMM : 326 061.2(1982, révisée en 1995)Liste I.Remboursement Sécurité sociale :65 %.Agréé Collectivités.Comprimés effervescents 5 et 20 mgAventis- Comprimés 5 mgAMM 309 752.0 (1964, validée 91, révisée 98).Boîte <strong>de</strong> 30.- Comprimés 20 mg :AMM 320 146.6 (1976, validée 91, révisée 98).Boîte <strong>de</strong> 20.- Comprimés orodispersibles 20 mgAMM 349 368.7 (1999) Boîte <strong>de</strong> 20.- Comprimés orodispersibles 5 mgAMM 349 367.0 (1999) Boîte <strong>de</strong> 30.Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 65 %.Agréé Collectivités.PROCTOCORT® (hydrocortisone)Mousse rectale.F<strong>la</strong>con pressurisé (20 doses)avec applicateur muni d'un pistonet d'une canule.Boîte unitaire.2,85 g d’hydrocortisone/f<strong>la</strong>con.Boehringer Ingelheim.AMM : 326 060.6(1982).Liste I.Remboursement Sécurité sociale :65 %.Agréé Collectivités.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 625
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Les effets thérapeutiques recherchés pour <strong>la</strong> MC sont antiinf<strong>la</strong>mmatoireset immunosuppresseurs.Le mo<strong>de</strong> d'action <strong>de</strong>s glucocorticoï<strong>de</strong>s comporte :- une liaison spécifique à un récepteur,- <strong>la</strong> production d'un complexe pénétrant dans le noyau cellu<strong>la</strong>ireafin <strong>de</strong> se lier à une séquence nucléotidique spécifique,- <strong>la</strong> modification <strong>de</strong> <strong>la</strong> transcription <strong>de</strong> l'ARN messageraboutissant à <strong>la</strong> production ou à l'inhibition <strong>de</strong> <strong>la</strong> production<strong>de</strong> certains médiateurs <strong>de</strong> l'inf<strong>la</strong>mmation.Le résultat global est une activité anti-inf<strong>la</strong>mmatoire.* Effets anti-inf<strong>la</strong>mmatoiresLes corticoï<strong>de</strong>s agissent à différentes étapes <strong>de</strong> <strong>la</strong> réactioninf<strong>la</strong>mmatoire :- ils bloquent <strong>la</strong> réaction inf<strong>la</strong>mmatoire en inhibant l'augmentation<strong>de</strong> <strong>la</strong> perméabilité capil<strong>la</strong>ire, permettant ainsi unerégression <strong>de</strong> l'œdème et une diminution <strong>de</strong> <strong>la</strong> libérationdans les tissus <strong>de</strong> diverses substances vaso-actives,- ils diminuent l'adhésion <strong>de</strong>s macrophages et <strong>de</strong>s granulocytesà l'endothélium capil<strong>la</strong>ire lésé,- ils inhibent <strong>la</strong> production <strong>de</strong> facteurs chimiotactiques quifavorisent <strong>la</strong> migration <strong>de</strong> ces cellules,- ils interfèrent avec <strong>la</strong> phagocytose <strong>de</strong>s antigènes par lesmacrophages et leur digestion intracellu<strong>la</strong>ire.Le mécanisme d'action élucidé est le blocage <strong>de</strong> <strong>la</strong> libérationd'aci<strong>de</strong> arachidonique, à partir <strong>de</strong>s phospholipi<strong>de</strong>smembranaires par inhibition <strong>de</strong> <strong>la</strong> phospholipase A2 ; cecientraîne une inhibition <strong>de</strong> <strong>la</strong> production <strong>de</strong>s prostag<strong>la</strong>ndines.— PrednisoloneL’absorption orale <strong>de</strong> prednisone est rapi<strong>de</strong> mais irrégulière.Le pic <strong>de</strong> concentration p<strong>la</strong>smatique est atteint en 4 à 5 heures.La <strong>de</strong>mi-vie p<strong>la</strong>smatique est <strong>de</strong> 2,5 à 3,5 heures.Le métabolisme est hépatique.L’élimination est urinaire et biliaire.* Corticoï<strong>de</strong>s topiques— BétaméthasoneL’absorption rectale <strong>de</strong> bétaméthasone est limitée.— HydrocortisoneL’absorption <strong>de</strong> l’acétate d’hydrocortisone sous forme <strong>de</strong>mousse par <strong>la</strong> muqueuse rectocolite saine est modérée.La mousse diffuse jusqu’au sigmoï<strong>de</strong> moyen et <strong>la</strong> partieproximale du sigmoï<strong>de</strong>. Chez l’homme sain, le passage <strong>de</strong>l’hydrocortisone dans <strong>la</strong> voie générale après administrationrectale est très faible (3 %). La diffusion est plus importantelors d’une poussée <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die qu’en pério<strong>de</strong> <strong>de</strong> rémission.Elle est étalée dans le temps, témoignant d’un effetpansement et garantissant <strong>de</strong>s concentrations sanguines <strong>de</strong>corticoï<strong>de</strong> proches <strong>de</strong>s concentrations physiologiques.3. Étu<strong>de</strong>s cliniquesCf Tableaux II page 27 et Conclusion <strong>CNHIM</strong> ci-<strong>de</strong>ssous.Les essais rapportés dans le tableau sont c<strong>la</strong>ssés par ordrechronologique4. Effets indésirablesNon analysés ici. Cf Conclusion <strong>CNHIM</strong> ci-dssous.* Effets immunossuppresseursLes corticoï<strong>de</strong>s affectent surtout <strong>la</strong> réponse immunitaire <strong>de</strong>type cellu<strong>la</strong>ire (lymphocytes <strong>de</strong> type T) et dans une moindremesure <strong>la</strong> réponse immunitaire humorale (lymphocytes B).Ils inhibent <strong>la</strong> production d'interleukine 1, d'interleukine 2et d'interféron gamma.2.2. Pharmacocinétique* Corticoï<strong>de</strong>s oraux— PrednisoneL’absorption orale <strong>de</strong> prednisone est rapi<strong>de</strong>.Le pic <strong>de</strong> concentration p<strong>la</strong>smatique est atteint en 1 à 2 heures.La <strong>de</strong>mi-vie p<strong>la</strong>smatique est <strong>de</strong> 3,4 à 3,8 heures.Le métabolisme est hépatique.L’élimination est urinaire sous forme métabolisée (80 %) etsous forme inchangée (20 %).5. Renseignements thérapeutiquesCf Tableau III page 29.6. Conclusion <strong>CNHIM</strong>6.1. Corticoï<strong>de</strong>s d’action systémiqueL’efficacité <strong>de</strong>s corticoï<strong>de</strong>s dans les poussées évolutivesest reconnue, bien que peu d'étu<strong>de</strong>s cliniques concernantl'utilisation <strong>de</strong>s corticoï<strong>de</strong>s systémiques dans <strong>la</strong> MC soientretrouvées dans <strong>la</strong> littérature.Ils constituent le traitement le plus efficace <strong>de</strong>s poussées <strong>de</strong>MICI, quelle que soit leur topographie.Leurs principales limites sont <strong>la</strong> fréquence <strong>de</strong>s rechutesaprès sevrage, <strong>la</strong> corticodépendance, ainsi que les effetsindésirables.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 626
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques administrés par voie orale - Étu<strong>de</strong>s cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionClinical, biological and endoscopic picture of attacks of <strong>Crohn</strong>’s disease. Evolution on prednisolone - 1990 (64).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique, ouverte.142 patients.Schéma posologiquePrednisolone : 1 mg/kg/j jusqu’àrémission <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die, pendant auminimum 3 semaines et au maximum7 semaines.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> :4, 5, 6 et 7 semaines.InclusionMC active, avec atteintecolique (CDAI > 200).ExclusionNRÉvaluation- CDAI.- CDEIS.- Taux <strong>de</strong> rémission.- Marqueurs biologiques.- Endoscopie.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>Cette étu<strong>de</strong> met en évi<strong>de</strong>nce l’efficacité <strong>de</strong> doses importantes <strong>de</strong> prednisolonesur l’ensemble <strong>de</strong>s critères d’évaluation <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong><strong>Crohn</strong> (clinique, biologique et endoscopique), avec un profil <strong>de</strong> toléranceacceptable (aucun effet indésirable n’a justifié le changement oul’arrêt <strong>de</strong> traitement).Elle confirme <strong>de</strong> plus l’absence <strong>de</strong> corré<strong>la</strong>tion entre rémission clinique(CDAI) et rémission endoscopique (CDEIS), puisque seulement 29 %<strong>de</strong>s patients en rémission clinique présentent une rémission endoscopique(seulement 13 % ont une véritable rémission endoscopique :absence <strong>de</strong> lésions).Résultats* Taux <strong>de</strong> rémission :- à 4 semaines : 63 %, - à 5 semaines : 80 %,- à 6 semaines : 88 %, - à 7 semaines : 92 %.* Score CDAI final (score à inclusion > 200 points)- Répon<strong>de</strong>urs : 75 ± 42 points (p < 0,001),- Non répon<strong>de</strong>urs : 243 ± 117 points (p = NS).* CDAI entre J0 et fin du traitement :diminution significative chez les répon<strong>de</strong>urs.* Score CDEIS, surface <strong>de</strong>s lésions :- diminution significative dans le grouperépon<strong>de</strong>urs (p < 0,001),- non répon<strong>de</strong>urs : diminution non significative.* Marqueurs biologiques :- répon<strong>de</strong>urs : amélioration significative(p < 0,001)- non répon<strong>de</strong>urs : amélioration non significativeToléranceEffets indésirables : 32 patients (22,5 %) : facelunaire, insomnie, irritabilité, acné, glucosurie,HTA, hématome spontané, prise <strong>de</strong> poids.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.CDEIS : <strong>Crohn</strong>’s Disease Endoscopic In<strong>de</strong>x of Severity.NR : non renseigné.Les corticoï<strong>de</strong>s ne sont pas un traitement d’entretien <strong>de</strong> <strong>la</strong>MC car à faibles doses ils sont en règle inefficaces, et àfortes doses leurs effets indésirables sont trop importants.Les corticoï<strong>de</strong>s habituellement utilisés par voie orale enFrance sont <strong>la</strong> prednisolone ou <strong>la</strong> prednisone à <strong>la</strong> posologie<strong>de</strong> 1 mg/kg/j pendant 3 à 7 semaines puis diminution progressive<strong>de</strong> <strong>la</strong> posologie. Il est inutile <strong>de</strong> poursuivre <strong>de</strong>sfortes doses en cas <strong>de</strong> non réponse.Ils sont indiqués dans les poussées franches (CDAI entre250 et 400) ou en secon<strong>de</strong> intention dans les pousséeslégères à modérées.Les effets indésirables <strong>de</strong> <strong>la</strong> corticothérapie par voie généralesont nombreux.- La prise <strong>de</strong> poids est un effet redouté par certains patients.Elle est due principalement à <strong>la</strong> stimu<strong>la</strong>tion <strong>de</strong> l'appétit et àl'effet sur les graisses et à <strong>la</strong> rétention hydrosodée.- L'effet minéralocorticoï<strong>de</strong> est généralement négligeabledans cette popu<strong>la</strong>tion <strong>de</strong> sujets jeunes et ne justifie pas <strong>de</strong>régime sans sel ou <strong>de</strong> supplémentation potassique systématique.- Les effets cutanés sont fréquents, plus gênants que graves,et comprennent acné, vergetures, amincissement <strong>de</strong> <strong>la</strong> peau,faciès lunaire et dépôts <strong>de</strong> graisse avec aspect <strong>de</strong> "bosse <strong>de</strong>bison".- Les problèmes ostéo-articu<strong>la</strong>ires sont dominés par l'ostéopéniefréquente dans les MICI (environ 30 % <strong>de</strong>s cas lorsqu'elleest recherchée par absorptiométrie biphotonique)traitées ou non par les corticoï<strong>de</strong>s et surtout s'il existed'autres facteurs <strong>de</strong> risque associés (dénutrition, alitement,ma<strong>la</strong>die active, ménopause, âge > 50 ans).Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 627
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques administrés par voie orale - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique, ouverte.8 patients.Schéma posologiquePrednisolone :30 mg/j pendant 2 semaines,puis 25 mg/j pendant 2 semaines,puis 20 mg/j jusqu’à <strong>la</strong> fin <strong>de</strong>l’étu<strong>de</strong>.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 9 semaines.Glucocorticoid treatment in ileal <strong>Crohn</strong>’s disease : relief of symptomsbut not of endoscopically viewed imf<strong>la</strong>mmation - 1990 (68).InclusionMC avec antécé<strong>de</strong>nts chirurgicaux(résection iléocœcale +anastomose, colectomie + anastomose).- Mise en évi<strong>de</strong>nce endoscopiqued’une récidive.ExclusionNR.Évaluation- In<strong>de</strong>x Harvey et Bradshaw.- Nombre <strong>de</strong> selles/j.- Douleurs abdominales.- Taux <strong>de</strong> phospholipase-A2.- Rémission clinique.- Endoscopie.ConclusionCette étu<strong>de</strong> confirme l’efficacité <strong>de</strong>s corticoï<strong>de</strong>s dans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong>ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>, en particulier sur <strong>la</strong> diarrhée et dans une moindremesure sur les douleurs abdominales.Cependant, il n’y a pas <strong>de</strong> corré<strong>la</strong>tion entre rémission ou améliorationclinique et amélioration endoscopique, puisque <strong>la</strong> totalité <strong>de</strong>s patientsprésente toujours, en fin <strong>de</strong> traitement une inf<strong>la</strong>mmation <strong>de</strong> l’intestin.Résultats* In<strong>de</strong>x Harvey et Bradshaw (score) :- avant traitement = 10,9,- après traitement = 3,6 (p < 0,01).* Nombre <strong>de</strong> selles/j :- avant traitement = 7,8,- après traitement = 2,9 (p < 0,02).* Douleurs abdominales (score) :- avant traitement = 1,6,- après traitement = 0,5 (p > 0,05).* Taux <strong>de</strong> phospholipase-A2 (unités) :- avant traitement = 33,- après traitement = 32,6 (p > 0,05).* Rémission clinique chez 4 patients sur 8,et amélioration chez les 4 autres patients.ToléranceNRCDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x. MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>. NR : non renseigné.L'ostéopénie cortisonique s'installe rapi<strong>de</strong>ment, dès les premiersmois <strong>de</strong> traitement. La dose minimale <strong>de</strong> corticoï<strong>de</strong>exposant à ce risque se situe entre 5 et 10 mg <strong>de</strong> prednisonepar jour. Elle doit être prévenue par l'administration systématique<strong>de</strong> calcium et <strong>de</strong> vitamine D. Les biphosphonatesdoivent être utilisés s'il existe <strong>de</strong>s facteurs <strong>de</strong> risque.- La myopathie et l'amyotrophie s'observent en cas <strong>de</strong> corticothérapieprolongée et accentuent l'asthénie fréquente<strong>de</strong>s patients.- Les risques <strong>de</strong> g<strong>la</strong>ucome et <strong>de</strong> cataracte sont rencontréslors d'une corticothérapie prolongée.- Les troubles neuro-psychiques, comprenant euphorie, nervositéet insomnie, sont fréquents et réversibles à <strong>la</strong> baisse<strong>de</strong> <strong>la</strong> posologie et à l'arrêt du traitement.- Les autres effets indésirables comprennent : l'augmentation<strong>de</strong> l'inci<strong>de</strong>nce <strong>de</strong>s infections, <strong>la</strong> mauvaise cicatrisation<strong>de</strong>s p<strong>la</strong>ies, <strong>la</strong> baisse <strong>de</strong> <strong>la</strong> tolérance aux hydrates <strong>de</strong> carboneen cas d'obésité ou d'antécé<strong>de</strong>nt familial <strong>de</strong> diabète, l'hypertensionartérielle.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 628La corticodépendance au cours <strong>de</strong>s MICI est définie par <strong>la</strong>réapparition <strong>de</strong> symptômes <strong>de</strong> MICI lors <strong>de</strong> <strong>la</strong> diminution<strong>de</strong>s doses <strong>de</strong> corticoï<strong>de</strong>s au-<strong>de</strong>ssous d'un certain seuil.La durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> corticothérapie et le nombre <strong>de</strong> tentatives <strong>de</strong>sevrage permettant <strong>de</strong> considérer que le ma<strong>la</strong><strong>de</strong> est corticodépendant,varient en fonction <strong>de</strong> ce seuil.Si le seuil est supérieur à 30 mg, <strong>la</strong> corticodépendance doitêtre rapi<strong>de</strong>ment prise en compte et une alternative médicaleou chirurgicale trouvée.Entre 10 et 30 mg, il est considéré qu'il existe une corticodépendanceaprès une durée minimale <strong>de</strong> 6 mois et l'échec<strong>de</strong> 2 tentatives <strong>de</strong> sevrage sous un traitement salicylé à <strong>la</strong>posologie maximale.Une corticothérapie plus prolongée peut être discutée si <strong>la</strong>posologie est inférieure à 10 mg/jour.Les taux <strong>de</strong> corticodépendance dans <strong>la</strong> MC varient entre 18et 45 % selon les critères utilisés et selon que l’évolution estprise en compte pendant les quelques mois qui suivent unepoussée ou pendant une durée plus longue.
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau III : Renseignements thérapeutiques (102)1. Corticoï<strong>de</strong>s orauxCORTANCYL®comprimésà 1, 5 mget 20 mgSOLUPRED®comprimésà 5 mg et 20 mg,etcomprimés orodispersiblesà 5 mg et 20 mg2. Corticoï<strong>de</strong>s topiquesBETNESOL®COLOFOAM®PROCTOCORT®Indication AMMPoussées évolutives <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die<strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.Ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> colique.Ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> colique.Ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> colique.Posologies- <strong>Traitement</strong> d'attaque :0,35 à 1,2 mg/kg/j.Au cours <strong>de</strong>s ma<strong>la</strong>dies inf<strong>la</strong>mmatoiresgraves, <strong>la</strong> posologievarie <strong>de</strong> 0,75 à 1,2 mg/kg/j.- <strong>Traitement</strong> d'entretien :5 à 15 mg/j(les comprimés à 1 et 5 mg sontles mieux adaptés).- <strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> poussée :1 <strong>la</strong>vement/jour pendant 15 à 20jours.- <strong>Traitement</strong> d'entretien :4 à 6 <strong>la</strong>vements/mois.1 application par jour pendant 2à 3 semaines, puis éventuellement1 jour sur 2.1 dose par jourpendant 2 semaines,puis 1 dose tous les 2 à 3 jourspendant 4 semaines.Contre-indicationsAbsolues :- Tout état infectieux, à l'exception<strong>de</strong>s indications spécifiées.- Certaines viroses en évolution(notamment hépatites, herpès,varicelle, zona).- Etats psychotiques encore noncontrôlés par un traitement.- Vaccins vivants.- Hypersensibilité à l'un <strong>de</strong>sconstituants.Il n'existe toutefois aucune contreindicationabsolue pour une corticothérapied'indication vitale.Re<strong>la</strong>tives :Médicaments non antiarythmiquesdonnant <strong>de</strong>s torsa<strong>de</strong>s <strong>de</strong> pointes.Celles <strong>de</strong> <strong>la</strong> corticothérapiegénérale : en particulier, tout étatinfectieux ou mycosique noncontrôlé par un traitement spécifique; certaines viroses en évolution(herpès, zona) ; goutte ;ulcère gastrique ou duodénalévolutif ; états psychotiques ;cirrhose alcoolique avec ascite ;hépatite aiguë à virus A, B, ou C.Contre-indications locales : obstruction,abcès, perforation, péritonite,anastomose intestinalerécente, fistule extensive.L'existence d'une corticodépendance fait discuter un traitementimmunosuppresseur, voire une intervention chirurgicalesi l'étendue <strong>de</strong> <strong>la</strong> résection à effectuer est raisonnable.La corticorésistance au cours <strong>de</strong>s MICI peut être définiecomme l'absence <strong>de</strong> rémission clinique à une corticothérapieorale à forte dose.Le dé<strong>la</strong>i permettant <strong>de</strong> considérer que le ma<strong>la</strong><strong>de</strong> est corticorésistantvarie en fonction <strong>de</strong> <strong>la</strong> gravité <strong>de</strong> <strong>la</strong> poussée : ilest <strong>de</strong> quelques jours dans les poussées graves et <strong>de</strong> plusieurssemaines dans les autres cas.Le taux <strong>de</strong> corticorésistance dans <strong>de</strong>s poussées modérées àsévères <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC est d'environ 8-10 %.La nutrition parentérale exclusive est efficace dans 60 à 80 %<strong>de</strong>s formes corticorésistantes.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 629
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>6.2. Corticoï<strong>de</strong>s par voie localeLes corticoï<strong>de</strong>s rectaux sont principalement utilisés dans leslocalisations rectales <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.Cf Tableaux I et III.Budésoni<strong>de</strong>Cf Tableau I1. Renseignements généraux et galéniquesLes gélules d’ENTOCORT® à libération iléocolique droitecontrôlée (lieu <strong>de</strong> prédilection <strong>de</strong> l'inf<strong>la</strong>mmation dans <strong>la</strong>MC, puisque 40 % <strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation se situe au niveau ducarrefour iléocœcal et 25 % au niveau du côlon) contiennent3 mg <strong>de</strong> budésoni<strong>de</strong> répartis dans une centaine <strong>de</strong>microgranules <strong>de</strong> 1 mm <strong>de</strong> diamètre, permettant une libérationcontrôlée du produit.Un noyau central sucré est entouré d'une membrane contenantles particules <strong>de</strong> budésoni<strong>de</strong>. Cette membrane est recouverted'une couche externe à délitement entérique (Eudragit®),assurant le délitement à un pH compris entre 5 et 5,5.2. Propriétés pharmacologiques2.1. Mécanisme d’actionLe mo<strong>de</strong> d'action du budésoni<strong>de</strong> est semb<strong>la</strong>ble à celui <strong>de</strong>tous les glucocorticoï<strong>de</strong>s.Le budésoni<strong>de</strong> se caractérise par sa forte affinité pour lesrécepteurs spécifiques aux glucocorticoï<strong>de</strong>s. Cette affinitéserait 15 fois plus importante que celle <strong>de</strong> <strong>la</strong> prednisone.2.2. PharmacocinétiqueCf Tableau IILe budésoni<strong>de</strong> administré par voie orale est absorbé pourune très gran<strong>de</strong> part au niveau intestinal : un tiers étantabsorbé avant l'iléon, un tiers dans l'iléon terminal et untiers dans le côlon ascendant.La forte métabolisation hépatique dès son premier passageexplique un faible passage systémique, et une faible biodisponibilité<strong>de</strong> 10 %, qui potentiellement est un facteur <strong>de</strong>bonne tolérance (4). Elle est souvent doublée pour lesma<strong>la</strong><strong>de</strong>s atteints <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.Tableau II : Principaux paramètres pharmacocinétiques (85)Absorption iléo-coliquePremier passage hépatiqueBiodisponibilité systémiqueVolume <strong>de</strong> distributionLiaison aux protéines p<strong>la</strong>smatiquesDemi-vie p<strong>la</strong>smatiqueC<strong>la</strong>irance p<strong>la</strong>smatique3. Étu<strong>de</strong>s cliniques≈ 70 %90 %10 %3 l/kg88 %2 - 3 h0,9 - 1,4 l/minCf Tableaux II et Conclusion <strong>CNHIM</strong>.Les essais rapportés dans le tableau sont c<strong>la</strong>ssés par ordrechronologique.Tableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)ENTOCORT® (budésoni<strong>de</strong> micronisé)PrésentationLaboratoiresGélule 3mg (microgranules gastrorésistantes)Excipients : éthylcellulose, acétylcitrate <strong>de</strong> tributyle, Eudragit L30D, citrate <strong>de</strong> triéthyle, siméthicone,polysorbate 80, talc.Microgranules neutres : saccharose, amidon <strong>de</strong> maïs.Astra ZenecaRenseignementsadministratifsAMM 341 477.1 (1996 révisée 99).F<strong>la</strong>con 45 gélules.Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 65 %.Agréé aux collectivités.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 630
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Budésoni<strong>de</strong> - Étu<strong>de</strong>s cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionA comparison of bu<strong>de</strong>soni<strong>de</strong> with prednisolone for active <strong>Crohn</strong>’s disease - 1994 (85).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveuglemulticentrique.176 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 88) :budésoni<strong>de</strong> :9 mg/j pendant 8 semaines,puis 6 mg/j pendant 2 semaines.* Bras 2 (n = 88) :prednisolone :40 mg/j pendant 2 semaines,puis diminution progressive <strong>de</strong>sdoses.Pas <strong>de</strong> traitement concomitant.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 1 an.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveuglemulticentrique, versus p<strong>la</strong>cebo.105 patients.InclusionMC iléale et iléocœcale(CDAI > 200).ExclusionNR.ÉvaluationMaintien <strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission.CDAI.CRP.Résultats* Rémission (CDAI 150)bras 1 = 124 j ; bras 2 = 178 j ; bras 3 = 39 j(p = 0,027).* Re<strong>la</strong>tion effet/dosebras 2 > bras 1 (p = 0,041).* CDAI, IBDQ, CRP à 1 an :pas <strong>de</strong> différence significative entre les 3 bras.Tolérance :Effets indésirables liés à <strong>la</strong> corticothérapie(acné, œdème, hirsutisme, face lunaire, bosse<strong>de</strong> bison, troubles hématologiques et biochimiques): pas <strong>de</strong> différence significative entreles 3 bras.IBDQ : Inf<strong>la</strong>mmatory Bowel Disease Questionnaire.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 31
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Budésoni<strong>de</strong> - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionOral bu<strong>de</strong>soni<strong>de</strong> is as effective as oral prednisolone in active <strong>Crohn</strong>’s disease - 1997 (14).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveuglemulticentrique, versus p<strong>la</strong>cebo.178 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 58) :budésoni<strong>de</strong> : 9 mg/j.* Bras 2 (n = 61) :budésoni<strong>de</strong> : 4,5 mg x 2/j,réduction <strong>de</strong> <strong>la</strong> posologie <strong>de</strong> 9 mgà 6 mg à partir <strong>de</strong> 8 semaines,puis à 3 mg à partir <strong>de</strong> 10 semaines.* Bras 3 (n = 58) :prednisolone : 40 mg/j,réduction <strong>de</strong> <strong>la</strong> dose à 30 mg à partir<strong>de</strong> 2 semaines,puis diminution régulière jusqu'à <strong>la</strong>posologie <strong>de</strong> 5 mg à <strong>la</strong> 9 ème semaine.Pas <strong>de</strong> traitement concomitant.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 12 semaines.InclusionMC au cours <strong>de</strong>s 24 mois précé<strong>de</strong>nts(CDAI > 200).ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- CDAI.- Inf<strong>la</strong>mmation.RésultatsSorties d'essai :bras 1 = 16 % ; bras 2 = 16 % : bras 3 = 12 %(p = 0,78).* Rémission (CDAI < 150) à 8 semaines :bras 1 = 60 % ; bras 2 = 42 % : bras 3 = 60 %(p = 0,062).* Inf<strong>la</strong>mmation (vs, concentrations sériques <strong>de</strong>CRP,orosomucoï<strong>de</strong>) :pas <strong>de</strong> différence significative entre les 3 bras.ToléranceNR.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>Cette étu<strong>de</strong> ne permet pas <strong>de</strong> mettre en évi<strong>de</strong>nce une différence significative dutaux <strong>de</strong> rémission entre les patients traités par budésoni<strong>de</strong> et les patients traités parprednisolone.Les effets indésirables liés à une corticothérapie semblent moins fréquents chezles patients traités par budésoni<strong>de</strong>.A comparison of bu<strong>de</strong>soni<strong>de</strong> and mesa<strong>la</strong>mine for active <strong>Crohn</strong>’s Disease - 1998 (95).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveuglemulticentrique.182 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 93) : budésoni<strong>de</strong> : 9 mg/j.* Bras 2 (n = 89) : mésa<strong>la</strong>zine : 2 g x 2/j.Pas <strong>de</strong> traitement concomitant.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 16 semaines.InclusionMC active modérée(CDAI > 150).ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- CDAI.- Durée <strong>de</strong> traitement.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>Les résultats <strong>de</strong> létu<strong>de</strong> indiquent une efficacité significativement supérieuredu budésoni<strong>de</strong> 9 mg, par rapport à <strong>la</strong> mésa<strong>la</strong>zine 4 g, sur <strong>la</strong> rémission<strong>de</strong> <strong>la</strong> MC légère à modérée <strong>de</strong> l'iléon et/ou du côlonascendant.RésultatsSorties d’essai (aggravation, effets indésirables): bras 1 = 17 %, bras 2 = 44 %.* Durée moyenne du traitement :bras 1 = 104 j ; bras 2 = 80 j (p < 0,001).* Taux <strong>de</strong> rémission (CDAI < 150) :bras 1 = 62 % ; bras 2 = 36 % (p < 0,001).* Dé<strong>la</strong>i <strong>de</strong> rémission :bras 1 = 28 j ; bras 2 = 84 j (p = 0,04).Tolérance* Cortisolémie abaissée :bras 1 = 33 % : bras 2 = 17 % (p = 0,06).* Perturbation du test <strong>de</strong> stimu<strong>la</strong>tion surrénaliennepar l'ACTH :bras 1 = 10 % : bras 2 = 0 % (p = 0,02).* Nombre <strong>de</strong> patients présentant <strong>de</strong>s effets indésirables: pas <strong>de</strong> différence entre les 2 bras.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 32
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>4. Effets indésirables4.1. Effets indésirables générauxDans un essai versus prednisolone (14), il a été observé que :- 78 % <strong>de</strong>s patients traités par budésoni<strong>de</strong> 1 prise par jouront présenté <strong>de</strong>s effets indésirables,- contre 90 % chez les patients traités par budésoni<strong>de</strong> 2prises par jour, ou par prednisolone.Les effets indésirables type Cushing <strong>de</strong>s glucocorticoï<strong>de</strong>sadministrées par voie générale sont possibles (cf corticoï<strong>de</strong>sc<strong>la</strong>ssiques).Les autres effets retrouvés au cours <strong>de</strong>s essais ont été <strong>de</strong>stroubles gastro-intestinaux à type <strong>de</strong> dyspepsie, nausées,douleurs épigastriques, <strong>de</strong>s rashs, <strong>de</strong>s symptômes dépressifs,<strong>de</strong>s insomnies, <strong>de</strong>s palpitations, <strong>de</strong>s bouffées vasomotrices,<strong>de</strong>s prises <strong>de</strong> poids, et <strong>de</strong>s infections urinaires.Le profil <strong>de</strong> tolérance du budésoni<strong>de</strong> est meilleur que celui<strong>de</strong> <strong>la</strong> mésa<strong>la</strong>zine (95), responsable d’un taux supérieur d'effetsindésirables (céphalées, douleurs, nausées, rares diarrhéessécrétoires...).En fait, il convient <strong>de</strong> distinguer les effets indésirablesobservés lors <strong>de</strong>s traitements <strong>de</strong>s poussées, <strong>de</strong> ceux observéslors <strong>de</strong>s traitement prolongés (1 an à <strong>la</strong> dose <strong>de</strong> 3 à 6 mg/j).Ce sont surtout ces <strong>de</strong>rniers qu’il convient <strong>de</strong> prendre enconsidération, surtout si <strong>la</strong> posologie est augmentée à 9 mg/j.Dans le traitement <strong>de</strong>s poussées, le budésoni<strong>de</strong> est mieuxtoléré que les corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques. C’est là son avantageprincipal.4.2. CortisolémieDans l'ensemble <strong>de</strong>s essais, une diminution <strong>de</strong> <strong>la</strong> cortisolémieet une perturbation <strong>de</strong>s tests <strong>de</strong> stimu<strong>la</strong>tion à l'ACTHont été constatés chez les patients traités par budésoni<strong>de</strong>.Ces perturbations s’avèrent cependant moins importantesque chez les personnes traitées par prednisolone. Le risqued’insuffisance surrénalienne au moment du sevrage <strong>de</strong> <strong>la</strong>corticothérapie est <strong>de</strong> ce fait moindre avec le budésoni<strong>de</strong>.5. Renseignements thérapeutiques5.1. Indication AMM<strong>Traitement</strong> d'attaque <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC d'intensité légère à modéréeaffectant l'iléon et/ou le côlon ascendant.RemarqueLe budésoni<strong>de</strong> est inefficace dans le traitement d’entretienou <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s rechutes <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC à <strong>la</strong> posologie <strong>de</strong> 3ou 6 mg/j.5.2. PosologieRéservé à l'adulte, 3 gélules (soit 9 mg <strong>de</strong> budésoni<strong>de</strong>) enune seule prise le matin, pendant 8 semaines.Les gélules doivent être prises avant le petit déjeuner.L'arrêt du traitement doit se faire progressivement en diminuantles doses.5.3. Contre-indicationsCf corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques.6. Conclusion <strong>CNHIM</strong>* <strong>Traitement</strong> <strong>de</strong>s poussées légères à modérées affectantl'iléon et/ou le côlon ascendant.L’analyse <strong>de</strong>s différents essais cliniques permet <strong>de</strong> mettreen évi<strong>de</strong>nce (72) :- une supériorité d’efficacité du budésoni<strong>de</strong> par rapport à <strong>la</strong>mésa<strong>la</strong>zine, avec a priori un profil <strong>de</strong> tolérance équivalent.- une efficacité équivalente voire inférieure à celle d’un corticoï<strong>de</strong>c<strong>la</strong>ssique (prednisone, prednisolone).* <strong>Traitement</strong> d’entretien et prévention <strong>de</strong>s rechutespost-chirurgicalesLe budésoni<strong>de</strong>, comme tous les corticoï<strong>de</strong>s, n’est pas indiquédans le traitement d’entretien ni <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>srechutes post-chirurgicales <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC car à faibles doses ilest inefficace et à fortes doses ses effets indésirables sonttrop importants.Toutefois, il retar<strong>de</strong> l’apparition <strong>de</strong>s rechutes (56).Son intérêt rési<strong>de</strong> dans sa tolérance qui est meilleure parrapport aux autres corticoï<strong>de</strong>s, d’où son utilité en re<strong>la</strong>is <strong>de</strong><strong>la</strong> corticothérapie c<strong>la</strong>ssique en l’attente <strong>de</strong> l’action <strong>de</strong> l’azathioprine.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 633
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>3. ImmunosuppresseursAzathioprine (AMM)et 6-mercaptopurine (hors AMM)Cf Tableau I.1. Renseignements généraux et galéniques2. Mécanisme d’actionL'azathioprine se convertit rapi<strong>de</strong>ment en 6-mercaptopurineà près <strong>de</strong> 90 % dans les érythrocytes par un mécanismeenzymatique non saturable.Pour être cytotoxique, <strong>la</strong> 6-mercaptopurine est transforméedans <strong>la</strong> cellule, par voie enzymatique, en métabolites actifs :les nucléoti<strong>de</strong>s thioguanidiques ou 6-TGN qui sont aussicytotoxiques.Une partie <strong>de</strong> <strong>la</strong> 6-mercaptopurine est également transforméeen métabolites inactifs, par <strong>la</strong> thiopurine méthyltransférase(TPMT).En cas <strong>de</strong> déficit constitutif <strong>de</strong> l’activité <strong>de</strong> <strong>la</strong> thiopurineméthyltransférase ou <strong>de</strong> prise d’allopurinol, voire <strong>de</strong> dérivésaminosalicylés, une plus gran<strong>de</strong> quantité <strong>de</strong> 6TGN estformée, exposant le patient à un risque accru <strong>de</strong> toxicité,notamment hématologique.Les dérivés 6-TGN sont les principaux responsables <strong>de</strong> l'activitéimmunosuppressive <strong>de</strong> l'azathioprine et <strong>de</strong> <strong>la</strong> 6-mercaptopurine: effet antagoniste sur <strong>la</strong> biosynthèse <strong>de</strong>s aci<strong>de</strong>snucléiques lors <strong>de</strong> <strong>la</strong> prolifération <strong>de</strong>s cellules <strong>de</strong> <strong>la</strong> réponseimmunitaire, réponse qui est ainsi inhibée.3. Étu<strong>de</strong>s cliniquesCf Tableaux II et Conclusion <strong>CNHIM</strong>.4. Effets indésirablesNon traités ici. Cf Conclusion <strong>CNHIM</strong>.5. Renseignements thérapeutiquesIMUREL® (azathioprine) : Cf Tableau III page 38.PURINETHOL® (6-mercaptopurine) : non traités ici.6.1. Efficacité (53)6. Conclusion <strong>CNHIM</strong>L'efficacité <strong>de</strong> l'azathioprine et <strong>de</strong> <strong>la</strong> 6-mercaptopurine estreconnue dans <strong>la</strong> MC pour le contrôle <strong>de</strong>s formes chroniquesactives ou à poussées fréquentes : le pourcentage <strong>de</strong>succès défini par <strong>la</strong> rémission clinique et le sevrage <strong>de</strong>s corticoï<strong>de</strong>sest voisin <strong>de</strong> 70 % après un an.Il existe une re<strong>la</strong>tion dose-effet, les doses d’azathioprineinférieures à 2 mg/kg/j étant peu ou pas efficaces.Il existe un dé<strong>la</strong>i d’action <strong>de</strong> plusieurs semaines voire <strong>de</strong>quelques mois et il est donc nécessaire d’une part d’associerun corticoï<strong>de</strong> (budésoni<strong>de</strong> 6 mg/j) durant cette pério<strong>de</strong>, etd’autre part <strong>de</strong> poursuivre le traitement pendant au moins 6à 9 mois avant <strong>de</strong> conclure à un éventuel échec.Tableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsComprimés 1, 5, 20 mg.G<strong>la</strong>xo Wellcome.IMUREL® (azathioprine)Comprimé 50 mg.AMM : 305 250.0 (1967, validée 97).Mis sur le marché en 1968.Boîte <strong>de</strong> 100 (blister)Solution injectable 50 mg.Boîte unitaire.AMM 561 936.5.Liste I.Réservé à l'usage hospitalier.Agréé aux collectivités.PURINETHOL® (6-mercaptopurine)Comprimés effervescents 5 et 20 mg.G<strong>la</strong>xo Wellcome.Comprimé sécable 50 mg.Mis sur le marché en 1965.Boîte <strong>de</strong> 25.Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 100 %.Agréé aux collectivités.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 634
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Étu<strong>de</strong>s cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionAzathioprine combined with prednisolone or monotherapy with prednisolone in active <strong>Crohn</strong>'s disease - 1993 (31).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée versus p<strong>la</strong>cebo.42 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 21) :- prednisolone. posologie initiale : 60 mg/j,- puis réduction progressive(tapering regimen) jusqu’à 10 mg/j- AZA = 2,5 mg/kg/j.* Bras 2 (n = 21) :- prednisolone. posologie initiale : 60 mg/j,- puis réduction progressive(tapering regimen) jusqu’à 10 mg/j,- p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 4 mois.InclusionMC active (CDAI > 150).ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- CDAI.- Dose moyenne <strong>de</strong>prednisolone.Résultats* Taux <strong>de</strong> rémission (% patients CDAI < 150) :- bras 1 : 76 % (16/21),- bras 2 : 38 % (8/21) (p = 0,03).* CDAI :- bras 1 : diminution <strong>de</strong> 290 ± 97 à 72 ± 84 points,- bras 2 : diminution <strong>de</strong> 285 ± 110 à 155 ± 105 points,Différence significative à 8 semaines.* Dose moyenne <strong>de</strong> prednisolone par jour- bras 1 : 20,9 mg,- bras 2 : 26,7 mg (p = 0,02).TolérancePas d'effets indésirables majeurs.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>. L'association prednisolone + AZA est supérieure au traitementpar prednisolone seule chez les patients atteints <strong>de</strong> MC active.Les patients recevant l'AZA montrent une rémission plus fréquente, plus rapi<strong>de</strong>avec <strong>de</strong>s doses inférieures <strong>de</strong> prednisolone.Remarque <strong>CNHIM</strong>. Les patients recrutés présentaient une poussée banale <strong>de</strong>MC et n’auraient pas dû recevoir d’AZA. De plus l’AZA n’est pleinement efficacequ’après 6 mois <strong>de</strong> traitement.A controlled double blind study of azathioprine in the management of <strong>Crohn</strong>'s disease - 1995 (15).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> contrôlée en double aveugle.63 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = NR) :AZA : 2,5 mg/kg/j.* Bras 2 (n = NR) : p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> :12 semaines préliminaires+ 15 mois.InclusionMC active.Tous les patients <strong>de</strong> l'essai ontune diminution <strong>de</strong> dose <strong>de</strong>prednisolone pendant 12semaines.ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- Taux <strong>de</strong> sédimentation érythrocytaire,taux <strong>de</strong> CRP, numérationleucocytaire.Résultats* Taux <strong>de</strong> rémission (% patients arrivés enrémission ou maintenus en rémission) :- à 12 semaines : pas <strong>de</strong> différence significativeentre les 2 groupes,- à 15 mois :bras 1 = 42 % ; bras 2 = 7 % (p = 0,001).* Taux <strong>de</strong> sédimentation érythrocytaire, taux <strong>de</strong>CRP, numération leucocytaire :diminution significativement plus importantedans le bras 1.TolérancePas <strong>de</strong> cas sévères <strong>de</strong> myélosuppression ni <strong>de</strong>pancréatites cliniques.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>L'AZA offre un avantage thérapeutique par rapport au p<strong>la</strong>cebo dans le maintien <strong>de</strong><strong>la</strong> rémission <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.AZA : azathioprineCDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x.CRP : C reactive protein MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> NR : non renseigné.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 35
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 1)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtu<strong>de</strong> ouverte.25 adolescents.6-Mercaptopurine metabolism in <strong>Crohn</strong>'s disease : corre<strong>la</strong>tion with efficacy and toxicity - 1996 (25).Schéma posologique6MP : 1,2 mg/kg/j.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 17 mois.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveugle,versus p<strong>la</strong>cebo.96 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 51) :AZA : 40 mg/kg IV pendant 36 h,puis AZA oral 2 mg/kgpendant 16 semaines.* Bras 2 (n = 45) :P<strong>la</strong>cebo puis AZA oral 2 mg/kg,pendant 16 semaines.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : NR.InclusionMC active :14 iléocolites, 11 colites.Exclusion : NR.Évaluation- Activité <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.- Rémission.- Concentration érythrocytaires<strong>de</strong> 6TG et <strong>de</strong> 6MP (CLHP).Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>Ces résultats montrent que <strong>la</strong> mesure par CLHP <strong>de</strong>s concentrations érythrocytaires<strong>de</strong> métabolites du 6MP permettent une évaluation quantitative<strong>de</strong> <strong>la</strong> réponse du patient et <strong>de</strong> sa compliance au traitement. Les donnéessont en faveur du rôle immunosuppresseur <strong>de</strong> <strong>la</strong> 6TG et <strong>de</strong> <strong>la</strong>potentielle cytotoxicité <strong>de</strong>s concentrations élevées <strong>de</strong> 6MP.for steroïd-treated <strong>Crohn</strong>'s disease - 1999 (87).InclusionMC active en dépit d'un traitementpar prednisone.Exclusion : NR.Évaluation- Rémission.- Concentration <strong>de</strong> 6TG.Résultats* Activité <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die :significativement réduite (p = 0,001).* Taux <strong>de</strong> rémission clinique :72 % patients (ayant arrêté <strong>la</strong> prednisone ouayant été sevrés avec succès avec une faibledose /j).* Rémission corrélée avec les concentrationsérythrocytaires <strong>de</strong> 6TG mais pas <strong>de</strong> 6MP.ToléranceNeutropénie associée avec l'utilisation <strong>de</strong> 6MPmais non corrélée avec <strong>la</strong> concentration érythrocytaire<strong>de</strong> métabolites <strong>de</strong> 6MP.Le 6MP induit <strong>de</strong>s complications (hépatite,pancréatite, myélosuppression) qui sont généralementassociées à une augmentation <strong>de</strong> <strong>la</strong>concentration <strong>de</strong> 6MP.* Un patient réfractaire à <strong>la</strong> 6MP a reçu <strong>de</strong> <strong>la</strong> 6Thioguanine mais sans qu’il y ait production mesurable <strong>de</strong> 6MP suggérant ainsi soit undéficit d'activité <strong>de</strong> <strong>la</strong> thiopurine méthyltransférase soit une mauvaise compliance.Lack of effect of intravenous administration on time to respond to azathioprineRésultats* Taux <strong>de</strong> rémission (% patients à 8 semaines)bras 1 = 25 % (13) ; bras 2 = 24 % (11)Différence non significative.La fréquence <strong>de</strong> rémission :n'augmente pas après 8 semaines <strong>de</strong> traitementdans chacun <strong>de</strong>s groupes.- Concentration <strong>de</strong> 6TG :Les 2 bras ont atteint le niveau d'équilibre <strong>de</strong>6TG à <strong>la</strong> semaine 2.Pas <strong>de</strong> différence <strong>de</strong>s concentrations moyennesentre les 2 bras.ToléranceEffets indésirables :pas <strong>de</strong> différence entre les 2 bras.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>Une dose <strong>de</strong> charge d'AZA ne modifie pas <strong>la</strong> durée <strong>de</strong> réponse chez <strong>de</strong>s patients porteurs <strong>de</strong> MC traités par stéroï<strong>de</strong>s etdébutant un traitement par AZA. L'état d'équilibre du 6TG érythrocytaire et <strong>la</strong> réponse complète surviennent plus tôt quece qui avait été précé<strong>de</strong>mment rapporté.AZA : azathioprineMC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>6MP : 6-mercaptopurineCRP : C reactive proteinNR : non renseigné6TG : nucléoti<strong>de</strong>s thioguanidiquesDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 36
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 2)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtu<strong>de</strong> ouverte.120 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 84) :6MP :- posologie initiale <strong>de</strong> 50 mg/jpendant 1 an,- et poursuite après 1 an.* Bras 2 (n = 36) :p<strong>la</strong>cebo- posologie initiale <strong>de</strong> 50 mg/jpendant 1 an,- et arrêt après 1 an.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 8 semaines.Optimum duration of treatment with 6-mercaptopurine for Crophn’s disease- 1999 (47).InclusionMC.ExclusionNR.Évaluation- Rechute.- Durée rémission.Résultats* Taux <strong>de</strong> rechute (% patients) : à 1, 2, 3 et 5 ans- chez les patients continuant le 6MP :29 %, 45 %, 55 % et 61 %,- chez les patients arrêtant le 6MP :36 %, 71 %, 85 % et 85 %.* Durée moyenne <strong>de</strong> rémission :- chez les patients continuant le 6MP :32 mois (6 à 109 mois),- chez les patients arrêtant le 6MP :16 mois (0,44 à 55 mois) (p < 0,004).* Facteurs diminuant statistiquement <strong>la</strong> durée<strong>de</strong> rémission :- jeune âge (p < 0,022),- haute dose <strong>de</strong> 6MP (p < 0,006).Tolérance : NR.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>L'arrêt du 6MP pendant que <strong>la</strong> MC est en rémission, conduit à <strong>de</strong>s taux plus élevés <strong>de</strong> rechute et <strong>la</strong> poursuite du 6MP réduit<strong>la</strong> probabilité <strong>de</strong> rechute. Ainsi, les auteurs concluent en faveur d'une utilisation au long cours <strong>de</strong> 6MP une fois que <strong>la</strong>rémission a été obtenue.A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednissone in children with newly diagnosed <strong>Crohn</strong>'s disease - 2000 (57).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, contrôlée, multicentrique,en double aveugle, versusp<strong>la</strong>cebo.55 enfants, âge moyen = 13 ± 2 ans.Schéma posologique** Bras 1 (n = NR) :- prednisone = 40 mg/j,- 6MP = 1,5 mg/kg/j.* Bras 2 (n = NR) :- prednisone = 40 mg/j,- p<strong>la</strong>cebo.InclusionMC modérée à sévère récemmentdiagnostiquée.ExclusionNR.Évaluation- Durée d’utilisation <strong>de</strong>s corticoï<strong>de</strong>s.- Rémission.- Rechute.Résultats* Durée d’utilisation <strong>de</strong>s corticostéroï<strong>de</strong>s :plus courte (p < 0,001) et dose cumulée plusfaible à 6, 12 et 18 mois dans le bras 1.* Rémissionbras 1 et 2 = 98 %.* Rechute chez les répon<strong>de</strong>urs :- bras 1 = 9 % ; bras 2 = 47 % (p = 0,007).TolérancePas d'effets indésirables cliniquement significatifs.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 18 mois.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>Bien que <strong>la</strong> leucopénie et l'augmentation d'activité <strong>de</strong> l'aminotransférase aient été notées dans le groupe 6MP, l'addition <strong>de</strong>6MP au traitement par stéroï<strong>de</strong>s diminue significativement le besoin <strong>de</strong> prednisone et améliore le maintien en rémission.Les auteurs estiment donc que <strong>la</strong> 6MP <strong>de</strong>vrait faire partie du traitement initial pour les enfants chez lesquels une MCmodérée à sévère a été récemment diagnostiquée.* Les ajustements <strong>de</strong> dosage <strong>de</strong> prednisone sont basés sur un programme défini déterminé par le changement <strong>de</strong> score d'activité <strong>de</strong> <strong>la</strong>ma<strong>la</strong>die et l'administration <strong>de</strong> stéroï<strong>de</strong> a été arrêtée quand <strong>la</strong> rémission a été obtenue.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> NR : non renseigné 6MP : 6-mercaptopurine.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 37
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 3)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtu<strong>de</strong> ouverte. 72 patients.6-mercaptopurine or methotrexate ad<strong>de</strong>d to prednisone induces and maintains remissionin steroïd <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nt inf<strong>la</strong>mmatory bowel disease- 2000 (59).Schéma posologiqueEn association à une corticothérapie* Bras 1 (n = NR) : 6MP = 1,5 mg/kg/j.* Bras 2 (n = NR) :méthotrexate = 15 mg/semaine.* Bras 3 (n = 75) : mésa<strong>la</strong>zine = 3g/j.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 30 semaines.Inclusion34 colites ulcéreuses.38 MC.ExclusionNRÉvaluationRémission.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>La 6MP ou le méthotrexate associés à <strong>la</strong> prednisolone peuvent être efficacesdans l'épargne <strong>de</strong>s corticoï<strong>de</strong>s aussi bien dans l'obtention que dansle maintien <strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission chez <strong>de</strong>s patients atteints <strong>de</strong> MICI dépendant<strong>de</strong>s stéroï<strong>de</strong>s. Le méthotrexate est moins efficace dans le maintien <strong>de</strong> <strong>la</strong>rémission chez <strong>de</strong>s patients atteints <strong>de</strong> colites ulcéreuses.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> NR : non renseigné 6MP : 6-mercaptopurine.Résultats* Colites- Taux <strong>de</strong> rémission :bras 1 = 78,6 % ; bras 3 = 25 % (p significatif),bras 2 = 58,3 %, p = NS versus bras 1 et 3.- Taux <strong>de</strong> maintien <strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission :bras 1 = 63,6 % ; bras 2 = 14,3 % (p significatif),bras 3 = 0 %.* MC- Taux <strong>de</strong> rémission :bras 1 = 93,7 % ; bras 3 = 80 % ; bras 3 = 14 % ;bras 1 et 2 versus bras 3 : p = significatif.- Taux <strong>de</strong> maintien <strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission :bras 1 = 53,3 % ; bras 2 = 66,6 % (p significatif),bras 3 = 0 %.Tolérance. Effets indésirables notables :bras 1 = 13,3 % ; bras 2 = 11,5 % ; bras 3 = NR.Tableau III : Renseignements thérapeutiques IMUREL® (azathioprine)(102)Indication AMMPosologiesContre-indicationsIMUREL®comprimésà 50 mgMa<strong>la</strong>dies dysimmunitaires telleque <strong>la</strong> MC.Dose d’attaque :2 à 2,5 mg/kg/j.Dose d’entretien :1 à 3 mg/kg/j.Absolues- Hypersensibilité connue à l'azathioprineou à <strong>la</strong> 6-mercaptopurine.- Phénytoïne à visée prophy<strong>la</strong>ctique,vaccin contre <strong>la</strong> fièvre jaune.- Al<strong>la</strong>itement.IMUREL®solution injectableà 50 mgMa<strong>la</strong>dies dysimmunitairestelle que <strong>la</strong> MC.Chez les patients intolérants auxcorticoï<strong>de</strong>s, corticodépendantsou corticorésistants.Lorsque <strong>la</strong> voie orale est impossible.Dose d’attaque : 5 mg/kg/j.Dose d’entretien :1 à 4 mg/kg/j.Le re<strong>la</strong>is par voie orale doit s'effectuerdès que possible.Absolues- Hypersensibilité connue à l'azathioprineou à <strong>la</strong> 6-mercaptopurine.- Phénytoïne à visée prophy<strong>la</strong>ctique,vaccin contre <strong>la</strong> fièvre jaune.- Al<strong>la</strong>itement car <strong>la</strong> 6-MP a étéretrouvée dans le colostrum et le<strong>la</strong>it maternel.Re<strong>la</strong>tives- Autres solutions pour perfusionou mé<strong>la</strong>nge intraveineux.- Vaccins vivants atténués.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 38
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>L'azathioprine et <strong>la</strong> 6-mercaptopurine semblent n'avoirqu'un effet suspensif, <strong>la</strong> plupart <strong>de</strong>s ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s rechutant à l'arrêtdu traitement. La rémission étant obtenue et le traitementmaintenu, le taux <strong>de</strong> rechute est <strong>de</strong> 5 à 10 % par an.Aussi, certains auteurs concluent en faveur d'une utilisationau long cours <strong>de</strong> 6MP une fois que <strong>la</strong> rémission a été obtenue.Il semble toutefois que les patients arrêtant le traitementaprès 4 ans, ou plus, en rémission prolongée, ont untaux <strong>de</strong> rechute faible, simi<strong>la</strong>ire à celui <strong>de</strong>s ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s lepoursuivant.Il est possible <strong>de</strong> doser l’activité <strong>de</strong> <strong>la</strong> thiopurine méthyltransférase,ce qui peut permettre d’adapter <strong>la</strong> posologie <strong>de</strong>l’azathioprine (réduction en cas d’activité basse).6.2. Effets indésirablesL'azathioprine et <strong>la</strong> 6-mercaptopurine peuvent exposer à uncertain nombre d'effets indésirables lors <strong>de</strong> leur utilisationdans le traitement <strong>de</strong>s MICI.* IntoléranceUn petit nombre <strong>de</strong> ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s présente <strong>de</strong>s réactions d'intolérance(fièvre, éruption, douleur, nausées, diarrhée ou pancréatite)qui surviennent presque toujours dans le premier mois.* Troubles hématologiquesUne surveil<strong>la</strong>nce quotidienne <strong>de</strong> l'hémogramme durant lestrois premiers mois est nécessaire pour détecter les exceptionnelsdéficits congénitaux en thiopurine méthyl transférasequi comportent un risque <strong>de</strong> pancytopénie précoce etsévère. Elle doit être prolongée durant toute <strong>la</strong> durée du traitement(toutes les 6-8 semaines) en raison du risque <strong>de</strong>myélosuppression tardif.* Troubles hépatiquesLa toxicité hépatique peut s'exprimer sous forme d'unehépatite (le plus souvent cytolytique) ou exceptionnellementd'une péliose†, tout au long du traitement, justifiantune surveil<strong>la</strong>nce <strong>de</strong>s tests hépatiques tous les 3 à 6mois.* Effet carcinogèneLe risque <strong>de</strong> cancer, colique notamment, n’est pas accrupar le traitement. De rares lymphomes cérébraux ont étéobservés.* ImmunosuppressionEn général, l’immunosuppression induite par l’immosuppresseurn’a pas <strong>de</strong> conséquences cliniques néfastes, hormisquelques viroses (zona, herpès...). Par contre, en cas d’associationà d’autres médicaments immunosuppresseurs(corticoï<strong>de</strong>s, ciclosporine...) une couverture par cotrimoxazoleest nécessaire.Méthotrexate (hors AMM)Cf Tableau I1. Renseignements généraux et galéniques2. Mécanisme d’actionLe méthotrexate est un antinéop<strong>la</strong>sique cytotoxique dugroupe <strong>de</strong>s antifo<strong>la</strong>tes. Il agit comme un antimétabolite (52).Le principal mo<strong>de</strong> d’action du méthotrexate est une inhibitioncompétitive <strong>de</strong> l’enzyme dihydrofo<strong>la</strong>te réductase(DHFR), enzyme qui permet <strong>de</strong> réduire l’aci<strong>de</strong> dihydrofoliqueen différents aci<strong>de</strong>s tétrahydrofoliques, nécessaires à<strong>la</strong> synthèse <strong>de</strong> l’ADN.À faible dose (5 - 25 mg/semaine), le méthotrexate agit parses propriétés anti-inf<strong>la</strong>mmatoires (diminution <strong>de</strong> <strong>la</strong> production<strong>de</strong>s cytokines).À fortes doses, il agit par ses effets antiprolifératifs etimmunosuppresseurs liés à l'inhibition compétitive <strong>de</strong> <strong>la</strong>dihydrofo<strong>la</strong>te réductase.3. Étu<strong>de</strong>s cliniquesCf Tableaux II et Conclusion <strong>CNHIM</strong>.4. Effets indésirablesNon traités ici. Cf Conclusion <strong>CNHIM</strong>.5. Renseignements thérapeutiques5.1. Indication hors AMM<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong>s MICI.† affection caractérisée cliniquement par une fièvre, <strong>de</strong>s douleursabdominales et <strong>de</strong>s troubles digestifs, par une élévation <strong>de</strong>senzymes hépatiques, par une prolifération et une di<strong>la</strong>tation <strong>de</strong>ssinusoï<strong>de</strong>s hépatiques.5.2. PosologiesLa posologie d’attaque utilisée dans les MICI est <strong>de</strong> 25mg/semaine en IM ou SC, pendant les 3 premiers mois.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 639
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau I : Méthotrexate - Renseignements généraux et galéniques (102)PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsLEDERTREXATE® NOVATREX® Méthotrexate Bellon® Méthotrexate Teva®Solution injectable à :5 mg/2 ml,25 mg/1 ml,50 mg/2 ml.Wyeth-Le<strong>de</strong>rle.Ampoule 5 mg/ 2 ml :AMM : 315 012.5.Ampoule 25 mg/1 ml :AMM : 316 021.8.Ampoule 50 mg/2 ml :AMM : 315 014.8.Boîte <strong>de</strong> 1 ampoule.Liste I.RemboursementSécurité sociale : 100 %.Agréé aux collectivités.Comprimé à 2,5 mg.Wyeth-Le<strong>de</strong>rle.AMM : 334 982.6.F<strong>la</strong>con <strong>de</strong> 12.Liste IRemboursementSécurité sociale : 65 %.Agréé aux collectivités.- Comprimé à 2,5 mg- Solution injectable à :5 mg/2 ml,25 mg/1 ml,50 mg/2 ml.Aventis.- Comprimé 2,5 mg :AMM : 306 706.8.Boîte <strong>de</strong> 20.- F<strong>la</strong>con 5 mg/2 ml :AMM : 306 708.0.550 343.8F<strong>la</strong>con 25 mg/1 ml :AMM : 345 397.2560 759.2F<strong>la</strong>con 50 mg/2 ml :AMM : 345 012.3561 500.2Boîte <strong>de</strong> 1 f<strong>la</strong>con etboîte <strong>de</strong> 10 f<strong>la</strong>cons(modèle hospitalier)Liste I.RemboursementSécurité sociale : 100 %.Agréé aux collectivités.Solution injectable à50 mg/2 ml.Teva.AMM : 5601951.Boîte <strong>de</strong> 1 f<strong>la</strong>con.Liste I.RemboursementSécurité sociale : 100 %.Reservé usage hospitalier.Lorsque le traitement s’avère efficace, <strong>la</strong> posologie peutêtre réduite à 15 mg/semaine.Le passage à <strong>la</strong> voie orale, avec diminution <strong>de</strong>s doses, peutêtre tenté, mais au prix d’une perte importante d’efficacité.5.3. Contre - indications- Allergie connue à l’un <strong>de</strong>s constituants.- Insuffisance rénale sévère.- Atteinte hépatique sévère- Insuffisance respiratoire chronique.- Phénytoïne à visée prophy<strong>la</strong>ctique, vaccin contre <strong>la</strong> fièvrejaune, probénéci<strong>de</strong>, triméthoprime, phénylbutazone, salicylés(lorsque le méthotrexate est utilisé à <strong>de</strong>s doses supérieuresà 15 mg par semaine).- Femme enceinte ou al<strong>la</strong>itante.- Nécessité d’une contraception stricte aussi bien chezl’homme que chez <strong>la</strong> femme (agent tératogène).- Vaccins vivants atténués, pénicillines, AINS (méthotrexateutilisé à <strong>de</strong>s doses supérieures à 15 mg par semaine).- Comprimé : en cas d’hypersensibilité ou d’intolérance augluten, en raison <strong>de</strong> <strong>la</strong> présence d’amidon <strong>de</strong> blé (gluten).6. Conclusion <strong>CNHIM</strong>Le méthotrexate est actuellement réservé en cas d’échecsou d’intolérance à l’azathioprine (62).6.1. EfficacitéLes différentes étu<strong>de</strong>s permettent <strong>de</strong> plus <strong>de</strong> mettre en évi<strong>de</strong>nceson efficacité dans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC réfractaireaux autres thérapeutiques, et notamment dans les cas <strong>de</strong>corticodépendance ou corticorésistance.Il facilite en effet le sevrage en corticoï<strong>de</strong>s (32, 49) et permet<strong>de</strong> maintenir <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die en rémission.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 640
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Méthotrexate - Étu<strong>de</strong>s cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMethotrexate induces clinical and histological remission in patients with refractory inf<strong>la</strong>mmatory bowel disease - 1989 (49).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> pilote, non randomisée, ouverte.21 patients.Schéma posologiqueMéthotrexate IM : 25 mg/semaine.Patients sous prednisone.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 12 semaines.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique randomisée,double aveugle, versus p<strong>la</strong>cebo.141 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 94) :méthotrexate IM 25mg/semaine.* Bras 2 (n = 47) : p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 16 semaines.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique, randomisée,double aveugle, versus p<strong>la</strong>cebo.84 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 26) :méthotrexate per os = 12,5 mg/semaine.* Bras 2 (n = 32) :6-MP = 50 mg/j.* Bras 3 (n = 26) : p<strong>la</strong>cebo.InclusionMICI réfractaire (14 MC, 7RCH).ExclusionNR.Évaluation- Réponse objective <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.- Posologie prednisone.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>Étu<strong>de</strong> pilote mettant en évi<strong>de</strong>nce une efficacité du méthotrexate dans letraitement <strong>de</strong>s MICI.Résultats* Réponse objective <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC :11/14 : RO = 13,3 à 5,4 (p = 0,0001).* Posologie moyenne <strong>de</strong> prednisone :diminition <strong>de</strong> 21,4 ± 5,6 mg à 5,5 ± 2 mg(p = 0,006).ToléranceEffets indésirables :- augmentation <strong>de</strong>s transaminases,- leucopénie transitoire,- diarrhée, nausée,- fragilisation <strong>de</strong>s ongles,- pneumonie.Methotrexate for the treatment of <strong>Crohn</strong>’s disease. The North American <strong>Crohn</strong>’s Study Group Investigators - 1995( 32).InclusionMC en rémission sous corticothérapie.ExclusionNR.Évaluation- Réponse objective <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.- Score moyen du CDAI.- Posologie prednisone.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>Efficacité du méthotrexate significativement supérieure sur le maintien<strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission et le sevrage aux corticoï<strong>de</strong>s.InclusionMC réfractaire(cortico-dépendance).ExclusionNR.ÉvaluationRémission et rechute.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 9 mois.Résultats* Maintien <strong>de</strong> rémission(CDAI < 150 + arrêt corticothérapie) :- bras 1 : 39,4 %,- bras 2 : 19,1% (p = 0,025).* Score moyen du CDAI :- bras 1 = 162 ± 12,- bras 2 = 204 ± 17 (p = 0,002).* Posologie prednisone :bras 1 < bras 2 (p < 0,026).ToléranceArrêt du traitement pour effets indésirablesgraves (augmentation <strong>de</strong>s transaminases, nausées): bras 1 = 17 % ; bras 2 = 2 %.Methotrexate in chronic active <strong>Crohn</strong>’s disease : a double-blind, randomised, Israeli multicenter trial - 1997 (70).RésultatsRémission et rechute :pas <strong>de</strong> différence significative entre les 3 bras.ToléranceNR.Remarque <strong>CNHIM</strong>Les posologies <strong>de</strong> MTX et 6-MP sont insuffisantes,ce qui retire toute valeur à cette étu<strong>de</strong>.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>xNR : non renseignéMC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>6MP : 6-mercaptopurineDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 41
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Le méthotrexate a l’avantage sur l’azathioprine d’offrir uneréponse plus rapi<strong>de</strong> (4 à 6 semaines), ce qui est particulièrementutile en cas <strong>de</strong> MC corticorésistante traitée par nutritionentérale continue ou parentérale.Les modalités <strong>de</strong> réadministration (posologie, re<strong>la</strong>is parvoie orale) restent à définir.6.2. Effets indésirablesLa toxicité du méthotrexate est surtout hépatique (fibrosehépatique), nécessitant une surveil<strong>la</strong>nce biologique régulièreet <strong>la</strong> réalisation d’une biopsie hépatique à <strong>la</strong> dose cumulée<strong>de</strong> 1,5 g et/ou en cas d'apparition <strong>de</strong> perturbation dubi<strong>la</strong>n biologique hépatique.Les autres effets indésirables observés dans les MICI sontle plus souvent bénins : troubles digestifs, stomatites, éruptions,céphalées, sensations vertigineuses ou anomaliesréversibles <strong>de</strong>s tests hépatiques, plus tardivement une touxou <strong>de</strong> <strong>la</strong> fièvre peuvent survenir. Ils contraignent à l’arrêt dutraitement dans 10 à 25 % <strong>de</strong>s cas.D’autres complications plus sévères ont été plus rarementrapportées dans d’autres affections : pneumopathies d’hypersensibilité,cytopénie, lymphomes et peuvent entraînerl’arrêt du traitement.Par ailleurs une surveil<strong>la</strong>nce hématologique et hépatique estnécessaire toutes les 4 à 6 semaines. Certains préconisentune biopsie hépatique après une dose cumulée, variableselon les auteurs, <strong>de</strong> méthotrexate.La prise d’aci<strong>de</strong> folique (SPÉCIAFOLDINE® 1 comprimé parjour les <strong>de</strong>ux jours suivant l’administration du méthotrexatediminue sa toxicité, sans diminuer son efficacité.Ciclosporine (hors AMM) (11, 34, 91)Cf Tableau I1. Renseignements généraux et galéniquesTableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)PrésentationLaboratoiresSANDIMMUN®Formes orales :- Capsules 25 mg, 50 mg et 100 mg.- Solution buvable 100 mg/ml fl 50 ml.Formes injectables :Solution pour perfusion IV 50 mg/m<strong>la</strong>mpoules <strong>de</strong> 1ml et 5 ml.Novartis Pharma.NEORAL®Formes orales :- Capsules à 10 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg.- Solution buvable 100mg/ml fl 50ml.Norgine Pharma.Renseignementsadministratifs* Formes orales :Prescription initiale hospitalière d’une durée <strong>de</strong> 6mois.- Capsules 25 mg, boîte <strong>de</strong> 50 ; AMM : 346 302.5.- Capsules 50 mg, boîte <strong>de</strong> 50 ; AMM : 346 303.1.- Capsules100 mg, boîte <strong>de</strong> 50 ; AMM : 346 301.9.- Solution buvable 100 mg/ml, f<strong>la</strong>con 50 ml ;AMM : 346300.2.Liste I - Remboursement Sécurité sociale : 100 %.Agrée aux collectivités.Prescription initiale hospitalière d’une durée <strong>de</strong> 6mois.Formes orales :Capsules 10 mg, boîte <strong>de</strong> 60 ; AMM : 346 307.7.Capsules 25 mg, boîte <strong>de</strong> 60 ; AMM : 346 304.8.Capsules 50 mg, boîte <strong>de</strong> 60 ; AMM : 346 305.4.Capsules100 mg, boîte <strong>de</strong> 60 ; AMM : 346 306.0.Solution buvable 100 mg/ml f<strong>la</strong>con 50 ml :AMM : 346331.5.* Formes injectables :Réservé à l’usage hospitalier, aux services spécialisés.Solution pour perf IV 50 mg/ml :- amp 1ml, boîte <strong>de</strong> 10 ; AMM : 554579.6,- amp 5 ml, boîte <strong>de</strong> 10 ; AMM : 554 5804.Liste I. Agréé aux collectivités.Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 100 %.Agréé aux collectivités.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 643
библиотека на http://www.christianart.ruВ голосе Нефоры стали слышаться слёзы.- Если небу угодно, чтобы через час мы погибли, то умоляю тебя, не губи себявместе со мною и не выходи замуж за человека, в котором нет ни рассудка, нидоброго сердца. Сделай другое.- Что же я должна сделать?После нас останется много сирот и старцев, которых пошлют в цепях в каменоломни,- останься жить и живи долго для них. Подай мне эту милостыню... обещай мнеэто, Нефора, и я счастливо умру, передав тебе любовь мою к страдающим людям!При слове "любовь" Нефора вздрогнула и прошептала:- Повтори.- Что?- Ещё раз повтори это слово. О Зенон! Если б ты знал, как для меня сильно слово"любовь"!- Конечно, я это знаю, Нефора. Любовь обнимает всех в одном сердце.- Отчего же ты не любил меня, Зенон?- Я не мог принять той любви, которая принуждала меня пренебречь послушанием ксловам моего учителя и забыть его просьбы для удовольствий плоти, но теперь, когдаты не та, какою была, а иная, когда ты укрепляешь, а не расслабляешь дух мой иобещаешь отдать себя делам любви, - теперь я люблю тебя, сострадательная Нефора.Нефора схватила обеими руками руки Зенона и вскричала:- Ты взял моё сердце... Я сделаю всё, чего ты желаешь, я стану жить с тобой длядобра, но лучше всего... всё-таки бежим отсюда: в толпе есть люди, которые насукроют, мы уйдём, и я буду твоею рабой.- Рабой? Для чего же, Нефора? Ты теперь любишь людей без различия их породы иверы; ты готова служить им, ты одного со мной духа, ты сестра мне, мой друг... Еслихочешь, будь моя невеста... Я счастлив, я не боюсь ничего и умру, благословляя тебяза то, что ты восхитила меня твоим чудным порывом, но я не побегу, я не скроюсь оттех, кто несчастлив, и... я скажу тебе больше: я не дам унизить насмешкой его... того,кого я зову моим учителем и моим господином... Довольно его унижали! Если я дажеостанусь один - что, быть может, случится, - я один взойду на гребень горы: пустьвидят, что кто его любит, тот ему верит.- Но для чего это нужно?- Это нужно для счастья людей, потому что в учении его сокрыт путь ко всеобщемусчастию, но чтобы идти этим путем... надо верить, Нефора, - надо сдвинуть в жизни чтотяжелее и крепче горы, и для того надо быть готовым на всё, не считая, сколько нас:один или много.- Ты не будешь один, - отвечала Нефора, и в её голосе почувствовалось волнение ислёзы.Зенон опять взял её за руку и сказал ей:- Но отчего ты смутна, и зачем грусть в твоём голосе?- Я боюсь отвечать тебе правду.- Не бойся, ответь.- Он... этот твой учитель стал и стоит между мною и тобою... Ты его любишьбольше меня... Он меня от тебя отстраняет...Зенон покачал головою.- Нет, Нефора, - сказал он, - тот, кого я люблю, тот, кто мог быть знатен ипредпочел быть нищим, мог уничтожить своих врагов, и вместо того молился за них, -он никого не разлучает, - он соединит нас и научит любви, возвышающей душу и сердце!- Я не хочу такой любви.- Отчего?- Она никогда не может удовлетворить сердце женщины.- Ты ошибаешься. Слушай меня терпеливо. Мы с тобою в земле фараонов.45
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Ciclosporine - Étu<strong>de</strong>s cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique randomisée,double aveugle, versus p<strong>la</strong>cebo.305 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 151) :ciclosporine per os :2,5 mg/kg/j à 15mg/kg/j(ciclosporinémie : 200 ng/ml).* Bras 2 (n = 154) : p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 18 mois.Low-dose cyclosporine for the treatment of <strong>Crohn</strong>’s disease - 1994 (34).InclusionStratification <strong>de</strong>s patients enfonction du score CDAI :- CDAI < 150 : n = 193,- CDAI > 150 : n = 112.Exclusion : NRÉvaluation- CDAI.- Rémission.- Qualité <strong>de</strong> vie.- <strong>Traitement</strong> concomitant.RésultatsSorties d’essai pour effets indésirables :bras 1 = 14,6 % ; bras 2 = 3,2 % (p = 0,003).* Rémission (diminution du CDAI <strong>de</strong> plus <strong>de</strong>100 points) :bras 1 = 60,3 % ; bras 2 = 51,9 % (p = 0,10).* Temps médian <strong>de</strong> rémission :bras 1 = 338 jours ; bras 2 = 492 jours(p = 0,10).Risque re<strong>la</strong>tif = 1,22 [0,86-1,72].* Score CDAI moyen, qualité <strong>de</strong> vie, prescriptionconcomitante <strong>de</strong> 5-ASA ou corticoï<strong>de</strong>s :pas <strong>de</strong> différence significative.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>L’addition <strong>de</strong> faibles doses <strong>de</strong> ciclosporine à un traitement conventionnel<strong>de</strong> MC n’a pas permis <strong>de</strong> mettre en évi<strong>de</strong>nce une amélioration significative<strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die et une diminution <strong>de</strong>s autres traitements.ToléranceEffets indésirables : paresthésies, céphalées,hypertrichose, développement <strong>de</strong> cancer.European trial of cyclosporine in chronic active <strong>Crohn</strong>’s disease: a 12-month study - 1995 (91).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique randomisée,double aveugle, versus p<strong>la</strong>cebo.182 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 89) :ciclosporine : 5 mg/kg/j .* Bras 2 (n = 93) : p<strong>la</strong>cebo.(traitement concomitant par faiblesdoses <strong>de</strong> corticoï<strong>de</strong>s).Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 12 mois.InclusionStratification <strong>de</strong>s patients enfonction du score CDAI :- CDAI < 200,- CDAI > 200.Exclusion :NR.Évaluation- CDAI.- Rémission.- Qualité <strong>de</strong> vie.- <strong>Traitement</strong> concomitant.RésultatsSorties d’essai pour effets indésirables :- bras 1 = 7 patients (hypertrichose, paresthésie,céphalée, nausée, pneumonie) ;- bras 2 = 4 patients (acné, douleur, nausée).* Rémission (CDAI < 150)— Rémission à 4 mois :- bras 1 = 35 %,- bras 2 : 27 % (p > 0,05).— Rémission à 4 mois :- bras 1 = 20 %,- bras 2 : 20 %.ToléranceEffets indésirables graves dans le groupe ciclosporine: insuffisance rénale, dépression, septicémie.ConclusionL’addition <strong>de</strong> ciclosporine à un traitement par faible dose <strong>de</strong> corticoï<strong>de</strong>s ne permet pas <strong>de</strong> mettre en évi<strong>de</strong>nce une amélioration<strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die significativement supérieure au seul traitement par corticoï<strong>de</strong>s.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>xNR : non renseignéMC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>NS : non significatifDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 45
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>6. Conclusion <strong>CNHIM</strong>Les étu<strong>de</strong>s rapportant l’utilisation <strong>de</strong> ciclosporine dans letraitement <strong>de</strong>s poussées ou <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s rechutes <strong>de</strong> <strong>la</strong>MC ne permettent pas <strong>de</strong> dégager une efficacité supérieurelorsque <strong>la</strong> ciclosporine est ajoutée à un traitement conventionnel,notamment aux corticoï<strong>de</strong>s.6.1. Efficacité (62) :- La ciclosporine est un immunosuppresseur puissant etd’action rapi<strong>de</strong>.- Administrée à faible dose par voie orale, elle s’avère inefficacedans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> chroniqueactive.- La ciclosporine sera réservée aux formes sévères <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>die<strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>, notamment avec lésions anopérinéales etcolites graves.- Par voie IV, <strong>la</strong> ciclosporine est utilisée dans le traitementmédical intensif <strong>de</strong>s poussées graves <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.- La ciclosporine est également utilisée dans le traitement<strong>de</strong>s lésions ano-périnéales sévères et dans le traitement <strong>de</strong>sfistules.- Elle est prescrite par voie intraveineuse, à <strong>la</strong> posologie <strong>de</strong>2 à 4 mg/kg/j pendant une durée <strong>de</strong> 5 à 10 jours, aprèscontrôle <strong>de</strong> <strong>la</strong> cholestérolémie et <strong>de</strong> <strong>la</strong> magnésémie. Laposologie est ensuite adaptée en fonction <strong>de</strong> <strong>la</strong> ciclosporinémie(cf renseignements thérapeutiques). La ciclosporineIV est ensuite re<strong>la</strong>yée par <strong>la</strong> ciclosporine orale puis parl’azathioprine.6.2. Effets indésirablesDes effets indésirables, le plus souvent bénins et réversiblessont fréquemment observés : paresthésie, hypertrichose,hypertension artérielle, tremblements, insuffisance rénalemodérée, nausées ou vomissements, céphalées, anomaliesréversibles <strong>de</strong>s tests hépatiques, hypertrophie gingivale.Des acci<strong>de</strong>nts plus sérieux ont été également rapportés :épilepsie en cas <strong>de</strong> surdosage, infections opportunistes(aspergillose, pneumocystose, infection à CMV).Il faut prévoir une prévention <strong>de</strong>s infections opportunistes,notamment <strong>de</strong> <strong>la</strong> pneumocystose (cotrimoxazole ou, en cas<strong>de</strong> contre-indication, aérosol <strong>de</strong> pentamidine), surtout encas <strong>de</strong> traitement prolongé.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 646
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>4. Anticorps anti TNFa : infliximabRenseignements généraux et galéniquesCf Tableau ITableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)Nom déposéLaboratoiresForme galéniqueDosagePrésentationExcipientsREMICADE®.Schering-Plough.Poudre pour solution à diluer pourperfusion.A reconstituer avec 10 ml d’EPPI.100 mg.F<strong>la</strong>con verre – boîte unitaire.Saccharose, polysorbate 80, phosphatemonosodique, phosphate disodiquePas d’agent conservateur.L’humanisation <strong>de</strong> <strong>la</strong> molécule est <strong>de</strong> 75 %. Elle permet :- <strong>de</strong> diminuer l’immunogénicité,- d’augmenter <strong>la</strong> <strong>de</strong>mi-vie,- d’augmenter l’affinité <strong>de</strong> fixation <strong>de</strong>s fragments constants<strong>de</strong>s immunoglobulines sur les récepteurs membranairescorrespondants (18, 69).L’anticorps est produit par fermentation en perfusion continued’une culture <strong>de</strong> cellules <strong>de</strong> mammifère transfectées †par l’ADNc codant pour l’A2c. Il est ensuite purifié par unesérie d’étapes <strong>de</strong>stinées à inactiver et éliminer les particulesvirales (102).Propriétés pharmacologiques1. Mécanisme d’actionConservation<strong>de</strong> <strong>la</strong> spécialitéConservation<strong>de</strong> <strong>la</strong> solutionreconstituéeRenseignementsadministratifs24 mois.Entre + 2 et + 8°C.Ne pas congeler.24 heuresentre +2°C et +8°C.AMM : EU/1/99/116/001.(révisée 27/06/00) - CIP 562 070.1.Liste I.Agréé aux collectivités.Cf Figure 1.L’infliximab neutralise spécifiquement l’effet cytotoxique duTNF-α, naturel et recombinant, <strong>de</strong> façon dose-dépendante.Il se lie avec une très forte affinité et une gran<strong>de</strong> spécificitéau TNF-α soluble et transmembranaire (65).La constante d’affinité <strong>de</strong> l’infliximab, calculée à partird’étu<strong>de</strong>s <strong>de</strong> liaison <strong>de</strong> l’infliximab et du TNF-α recombinanthumain, a été évaluée à 10 10 M -1 .Il a été montré in vivo que l’infliximab forme rapi<strong>de</strong>ment<strong>de</strong>s complexes stables avec le TNF-α humain, mécanismequi aboutit à une perte <strong>de</strong> l’activité du TNF-α.Structure et préparationL’infliximab (A2c) est un anticorps monoclonal chimériquehumain/murin <strong>de</strong> type IgG1 (94), spécifiquement dirigécontre le TNF-α humain, également appelé A2.Il est composé <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux chaînes légères κ et <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux chaîneslour<strong>de</strong>s γ1, reliées par <strong>de</strong>s ponts disulfures.Les régions variables (V) d’origine murine présentent unetrès haute affinité et une spécificité pour le TNFα, dontelles bloquent les fonctions, aussi bien in vitro que in vivo.Les régions constantes (C) sont d’origine humaine (IgG1κ).- Il bloque l’interaction du TNF-α soluble avec ses récepteurstransmembranaires p55 et p75, neutralisant ainsi sonactivité biologique (19) (sans neutraliser celle du TNF-β,lymphotoxine possèdant une homologie <strong>de</strong> structure <strong>de</strong> 30 %avec le TNF-α, se fixant sur ces mêmes récepteurs).- Les cellules exprimant le TNF-α transmembranaire, aprèsliaison à l’infliximab, peuvent être détruites par le complémentou par <strong>de</strong>s systèmes cellu<strong>la</strong>ires.Le TNF-α induit l’expression <strong>de</strong> chimiokines, cytokines etmolécules d’adhésion. Ces éléments vont à leur tour favoriserle recrutement et l’activation <strong>de</strong>s leucocytes, <strong>la</strong> synthèseaccrue <strong>de</strong> protéines, <strong>la</strong> prolifération cellu<strong>la</strong>ire responsables<strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation <strong>de</strong> l’intestin, <strong>de</strong>s dommages tissu<strong>la</strong>ireset du développement <strong>de</strong> <strong>la</strong> fibrose.† : transfert dans une cellule d’ADN libre exogène, technique <strong>de</strong>base du génie génétique.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 647
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>TNFα(macrophages)ChimiokinesIL8(macrophages,cellules endothéliales,cellules épithéliales intestinales)Molécules d’adhésionICAM-1, VCAM-1(cellules endothéliales)CytokinesIFN-γ, IL-1β, IL-6, TNFα(macrophages,lymphocytes T,fibrob<strong>la</strong>stes)Recrutement<strong>de</strong> leucocytesActivation<strong>de</strong> leucocytesProliférationcellu<strong>la</strong>ireSynthèse protéinesCRP(cellules <strong>de</strong>smuscles lisses)(hépatocytes)Inf<strong>la</strong>mmation chronique<strong>de</strong> l’intestinLésions tissu<strong>la</strong>iresFibroseFigure 1 : Actions pro-inf<strong>la</strong>mmatoires du TNF-α dans <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> (69)IL : interleukineICAM : intercellu<strong>la</strong>r adhesion moleculeVCAM : vascu<strong>la</strong>r cell adhesion moleculeIFN : interferonTNF : tumor necrosis factorCRP: C reactive proteinsites d’action <strong>de</strong> l’infliximab.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 48
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>L’inhibition du TNF-α par l’infliximab va se traduire par :- une diminution <strong>de</strong>s chimiokines, <strong>de</strong>s molécules d’adhésionet <strong>de</strong>s cytokines au niveau <strong>de</strong> l’épithélium intestinal etdu p<strong>la</strong>sma ; <strong>la</strong> diminution <strong>de</strong> ces facteurs pro-inf<strong>la</strong>mmatoiresest souvent corrélée avec une amélioration clinique<strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die,- une diminution <strong>de</strong> <strong>la</strong> concentration p<strong>la</strong>smatique <strong>de</strong> CRP(marqueur <strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation),- une diminution du nombre <strong>de</strong> macrophages au niveau <strong>de</strong>slésions,- une diminution transitoire du nombre <strong>de</strong> polynucléairescircu<strong>la</strong>nts (monocytes, neutrophiles et lymphocytes).2. Pharmacocinétique (102)Des perfusions IV uniques <strong>de</strong> 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d’infliximabont produit une augmentation linéaire proportionnelle<strong>de</strong> <strong>la</strong> Cmax et <strong>de</strong> l’AUC.Aux doses uniques <strong>de</strong> 3, 5 ou 10 mg/kg, les valeurs médianes<strong>de</strong> Cmax sont respectivement <strong>de</strong> 77, 118 et 277 µg/ml.Le volume <strong>de</strong> distribution est <strong>de</strong> 3 à 4,1 litres, correspondantau compartiment vascu<strong>la</strong>ire.Les voies d'élimination <strong>de</strong> l'infliximab n'ont pas été i<strong>de</strong>ntifiées.L'infliximab inchangé n'a pas été détecté dans lesurines. La <strong>de</strong>mi-vie d'élimination terminale moyenne <strong>de</strong> cesdoses est comprise entre 8 et 9,5 jours.L’infliximab reste détectable dans le sérum 8 semainesaprès une administration unique et 12 semaines (intervalle<strong>de</strong> 4 à 28 semaines) après administrations réitérées à 0, 2 et6 semaines.Les paramètres pharmacocinétiques <strong>de</strong> l'infliximab chez lepatient âgé n'ont pas été étudiés.Aucune étu<strong>de</strong> n'a été réalisée chez les patients souffrantd’une ma<strong>la</strong>die hépatique ou rénale.Étu<strong>de</strong>s cliniquesCf Tableaux II et Conclusion <strong>CNHIM</strong>.Effets indésirables (2, 102)Cf Tableau IIILors <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s cliniques, les effets indésirables imputablesau traitement ont été observés chez 57 % <strong>de</strong>s patients traitéspar infliximab, contre 36 % <strong>de</strong>s patients traités par p<strong>la</strong>cebo.La plupart <strong>de</strong>s effets indésirables sont <strong>de</strong> sévérité faible àmodérée, et les systèmes-organes les plus fréquemmentconcernés sont le système respiratoire et <strong>la</strong> peau.Les raisons les plus fréquentes d’arrêt <strong>de</strong> traitement sontliées à <strong>la</strong> perfusion (dyspnée, urticaire et <strong>de</strong> céphalées).Renseignements thérapeutiques1. Indications AMM* <strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> active, sévère, chezles patients qui n'ont pas répondu malgré un traitementapproprié et bien conduit par un corticoï<strong>de</strong>, et/ou un immunosuppresseur.* <strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> fistulisée, chez lespatients qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionne<strong>la</strong>pproprié et bien conduit.RemarqueL’infliximab est également indiqué dans <strong>la</strong> polyarthrite rhumatoï<strong>de</strong>.2. PosologieL’infliximab n'a pas été étudié chez l'enfant ni chez le jeuneadulte (0-17 ans).Le traitement doit être administré sous <strong>la</strong> surveil<strong>la</strong>nce <strong>de</strong>spécialistes en raison <strong>de</strong>s effets indésirables. Un équipementd'urgence doit être disponible.Le retraitement périodique n’est pas dans l’AMM.* Ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> active, sévère5 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une durée <strong>de</strong> 2 heures.* Ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> fistuliséePerfusion initiale <strong>de</strong> 5 mg/kg d'une durée <strong>de</strong> 2 heures, suivied’une perfusion supplémentaire <strong>de</strong> 5 mg/kg auxsemaines 2 et 6 après <strong>la</strong> première perfusion.Dans <strong>la</strong> MC, l'efficacité à long terme <strong>de</strong> l'administrationrépétée est en cours d’évaluation.Toutefois, si les signes et symptômes <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die réapparaissent,l’infliximab peut être réadministré dans les 14semaines suivant <strong>la</strong> <strong>de</strong>rnière perfusion.Au <strong>de</strong>là, le risque d'hypersensibilité retardée après réadministrationest inconnu.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 649
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Infliximab - Étu<strong>de</strong>s cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionTreatment of <strong>Crohn</strong>’s disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2) - 1995) (100).ObjectifMise en évi<strong>de</strong>nce du rôle du TNFα(infliximab) dans le processusinf<strong>la</strong>mmatoire <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> ouverte, conduite dans uncentre unique.10 patients inclus.Schéma posologique1 perfusion IV unique <strong>de</strong> 2 heures.* Bras 1 (n = 8) :infliximab = 10 mg/kg.* Bras 2 (n = 2) :infliximab = 20 mg/kg(évaluation <strong>de</strong> tolérance<strong>de</strong> fortes doses).Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 8 semainesInclusionMC corticorésistante, évoluant<strong>de</strong>puis 6 ans.Caractéristiques :CDAI = 202 à 355(moyenne = 258).Les traitements immunosuppresseursconcomitants sontpoursuivis.Exclusion- <strong>Traitement</strong> par azathioprinedébuté moins <strong>de</strong> 3 mois avantl’inclusion dans l’étu<strong>de</strong>.- Patient HIV +.- <strong>Traitement</strong>s susceptibles <strong>de</strong>modifier <strong>la</strong> synthèse <strong>de</strong> TNF(pentoxifylline, p<strong>la</strong>smaphérèse).Évaluation* Coloscopie.* Cotation subjective par lemé<strong>de</strong>cin, <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die établieavant le traitement :1 = excellente réponse,2 = bonne réponse,3 = réponse mo<strong>de</strong>ste,4 = pas <strong>de</strong> réponse,5 = aggravation.* CDAI déterminé 1 semaineavant traitement, et auxsemaines 2, 4, 6 et 8.*Rémission (CDAI < 150).* CRP et IL-6, concentrationsp<strong>la</strong>smatiques mesurées avanttraitement.* Récepteurs solubles du TNF(p55 et p75), concentrationsp<strong>la</strong>smatiques.* Tolérance.RésultatsÉvaluation sur 9 patients.* Coloscopie à 4 semaines :guérison quasi totale <strong>de</strong>s ulcérations (p < 0,002).* Cotation subjective à 4 semaines := 1 ou 2 pour 8/9 patients.* Score CDAI :diminution significative (p < 0,0001) :- à 2 semaines = 114,- à 4 semaines = 79,- à 6 semaine = 61,- à 8 semaines = 697/9 patients sont en rémission au bout <strong>de</strong> 8semaines.* Concentration p<strong>la</strong>smatique <strong>de</strong> CRP à 2 semainesdiminution significative (p < 0,001).* Concentration p<strong>la</strong>smatique d’IL2 :< 10 pg/ml à 2 semaines (p = 0,49).* Concentration p<strong>la</strong>smatique <strong>de</strong>s récepteurs auTNF p55 et p75 : pas d’évolution significative<strong>de</strong> <strong>la</strong> (p 0,72 et p = 0,68).TolérancePas d’effets indésirables notifiés pendant etaprès <strong>la</strong> perfusion.Conclusion du <strong>CNHIM</strong>Cette étu<strong>de</strong> dont le but est <strong>de</strong> montrer l’implicationdu TNF dans <strong>la</strong> MC peut être critiquéedu fait d’un faible effectif (n = 10) et <strong>de</strong> saméthodologie (étu<strong>de</strong> ouverte). Ces critiquespeuvent remettre en cause <strong>la</strong> significativité <strong>de</strong>srésultats.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x CRP : C reactive protein IL-6 : interleukine 6MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>. NR : non renseigné. TNF : tumor necrosis factorDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 50
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II Infliximab - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 1)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionA short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor α for <strong>Crohn</strong>’s disease - 1997 (93).ObjectifDéterminer l’activité <strong>de</strong> l’infliximabà court terme.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique en doubleaveugle, randomisée, versus p<strong>la</strong>cebo.Suivie d’une étu<strong>de</strong> ouverte à 12semaines pour les patients nonrépon<strong>de</strong>urs.108 patients inclus.Schéma posologique* Étu<strong>de</strong> en double aveugle :1 perfusion IV unique <strong>de</strong> 2 heures- bras 1 (n = 83) : infliximab. 5 mg/kg (n = 27),. 10 mg/kg (n = 28),. 20 mg/kg (n = 28),- bras 2 (n = 25) : p<strong>la</strong>cebo.* Étu<strong>de</strong> ouverte (non répon<strong>de</strong>urs) :1 perfusion IV unique <strong>de</strong> 2 heures à10 mg/kg d’infliximab.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 12 semaines.InclusionMC modérée à sévère résistantaux traitements conventionnels,évoluant <strong>de</strong>puis au moins 6 mois.Caractéristiques :- CDAI = 220 à 400(moyenne = 300),- IBDQ = 32 à 224,- CRP = 12,8 à 23,2 mg/l.Exclusion- <strong>Traitement</strong> par ciclosporine,méthotrexate ou autre médicamenten essai dans les 3 moisavant l’inclusion.- Sténose symptomatique, rétrécissementiléal, colectomie, stomie.- Antécé<strong>de</strong>nts d’allergie auxprotéines murines.- <strong>Traitement</strong> précé<strong>de</strong>nt par anticorps.- <strong>Traitement</strong> par corticoï<strong>de</strong>sdans les 4 semaines précédantl’inclusion.ÉvaluationÉvaluation à 2, 4 et 12 semaines.* Réponse clinique :- diminution du score CDAId’au moins 70 points à 4semaines.- IBDQ compris entre 170 et 190.*Rémission : CDAI < 150.* Tolérance.Résultats* Réponse clinique :- à 2 semaines :bras 1 = 61 % ; bras 2 = 17 % (p < 0,001),- à 4 semaines :bras 1 = 81 % ; bras 2 = 17 % (p < 0,001),- à 12 semaines :bras 1 = 48 % ; bras 2 = 12 % (p = 0,008).* Rémission :- à 2 semaines :bras 1 = 27 % ; bras 2 = 4 % (p = 0,06),- à 4 semaines :bras 1 = 48 % ; bras 2 = 4 % (p = 0,005),- à 12 semaines :bras 1 = 20 % ; bras 2 = 8 % (p = 0,31).* Non répon<strong>de</strong>urs (étu<strong>de</strong> ouverte) :- bras précé<strong>de</strong>mment traité par infliximab, tousdosages confondus (n = 29) :. réponse clinique à 4 semaines après <strong>la</strong> <strong>de</strong>uxièmeperfusion = 34 %,. rémission = 17 %,- bras précé<strong>de</strong>mment traité par p<strong>la</strong>cebo (n = 19) :. réponse clinique = 58 % (p = 0,14),. rémission = 47 % (p =0,05).Il ne semble pas y avoir <strong>de</strong> re<strong>la</strong>tion effet-dosed’infliximab.ToléranceEffets indésirables répertoriés à 2, 4, 12 semaineset au cours <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> ouverte (tous effetsconfondus) :bras 1 = 75 % ; bras 2 = 60 % (p = NS).Conclusion <strong>CNHIM</strong>Une perfusion unique (5 mg/kg) d’infliximab montre une efficacité à court terme (12 semaines) en terme <strong>de</strong> réponse cliniquesur <strong>la</strong> MC modérée à sévère, comparativement à un p<strong>la</strong>cebo.Cette conclusion n’est pas vérifiée pour <strong>la</strong> rémission, <strong>la</strong> différence entre groupe infliximab et p<strong>la</strong>cebo n’étant plus significativeaprès 4 semaines.L’activité à long terme et notamment <strong>la</strong> ré-administration doit être davantage évaluée.Le profil <strong>de</strong> tolérance d’infliximab, évalué à court terme, n’apparaît pas différent <strong>de</strong> celui du p<strong>la</strong>cebo.IBDQ : Inf<strong>la</strong>mmatory Bowel Disease Questionnaire.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.TNF : tumor necrosis factorDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 51
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Infliximab - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 2)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionEndoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in <strong>Crohn</strong>’s disease :a European multicenter trial - 1999 (26).ObjectifÉvaluer <strong>la</strong> corré<strong>la</strong>tion guérison cliniqueet guérison histologique etendoscopique.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique, randomisée,en double aveugle, versus p<strong>la</strong>cebo.30 patients inclus*.Schéma posologique1 perfusion IV unique <strong>de</strong> 2 heures* Bras 1 (n = 22) : infliximab. 5 mg/kg (n = 7),. 10 mg/kg (n = 7),. 20 mg/kg (n = 8).* Bras 2 (n = 8) :p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 4 semaines.* extraits <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> Targan 1997 (76)InclusionMC modérée à sévère résistantaux traitements conventionnels,évoluant <strong>de</strong>puis au moins 6mois.Caractéristiques :- CDAI = 220 à 400,- IBDQ = 32 à 224,- CRP = 12,8 à 23,2 mg/l.Exclusion- <strong>Traitement</strong> par ciclosporine,méthotrexate ou autre médicamenten essai dans les 3 moisavant l’inclusion.- Sténose symptomatique, rétrécissementiléal, colectomie, stomie.- Antécé<strong>de</strong>nts d’allergie auxprotéines murines.- <strong>Traitement</strong> précé<strong>de</strong>nt par anticorps.- <strong>Traitement</strong> par corticoï<strong>de</strong>sdans les 4 semaines précédantl’inclusion.Évaluation* Réponse clinique- Diminution du score CDAI.- Diminution <strong>de</strong> CRP.* Réponse endoscopique- Colofibroscopie et iléoscopieavant et 4 semaines après <strong>la</strong>perfusion.- Diminution du score CDEIS.* Réponse histologique :Diminution <strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation(infiltration par mononucléaires,polynucléaires, érosionsou ulcères).* Corré<strong>la</strong>tion réponse endoscopique– histologique - clinique.Résultats* Réponse clinique- Score CDAI et concentrations p<strong>la</strong>smatiques<strong>de</strong> CRP : diminution significative.- Pas <strong>de</strong> re<strong>la</strong>tion effet-dose mis en évi<strong>de</strong>nce.* Réponse endoscopique- Score CDEIS, amélioration <strong>de</strong>s lésions endoscopiques: diminution.- Disparition <strong>de</strong>s ulcères au niveau du côlondroit (95 %) et du rectum (96 %).* Réponse histologique :Réduction <strong>de</strong> inf<strong>la</strong>mmation aiguë et chronique(disparition complète <strong>de</strong>s neutrophiles aprèstraitement par infliximab).Tolérance : NR.Conclusion <strong>CNHIM</strong>Il ne semble pas y avoir <strong>de</strong> re<strong>la</strong>tion effet-dosed’infliximab.Contrairement aux traitements par glucocorticoï<strong>de</strong>s(faible corré<strong>la</strong>tion entre <strong>la</strong> réponse cliniqueet <strong>la</strong> sévérité <strong>de</strong>s lésions endoscopiques),cette étu<strong>de</strong> permet <strong>de</strong> mettre en évi<strong>de</strong>nce unecorré<strong>la</strong>tion significative entre :- les variations <strong>de</strong>s valeurs <strong>de</strong> CDEIS et <strong>de</strong>CDAI (r = 0,56, p = 0,002),- les variations <strong>de</strong> valeurs <strong>de</strong> CDEIS et <strong>de</strong>CRP, à un moindre <strong>de</strong>gré (r = 0,47, p = 0,011).Il y a donc corré<strong>la</strong>tion entre l’améliorationendoscopique et clinique <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.IBDQ : Inf<strong>la</strong>mmatory Bowel Disease Questionnaire.CDEIS : <strong>Crohn</strong>’s Disease Endoscopic In<strong>de</strong>x of Severity.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 52
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Infliximab - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 3)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionObjectifÉvaluation <strong>de</strong> l’efficacité <strong>de</strong> l’infliximabdans <strong>la</strong> MC compliquée <strong>de</strong>fistules, chez les patients en échec <strong>de</strong>traitement (5-ASA, corticoï<strong>de</strong>s).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> multicentrique randomisée,double aveugle, versus p<strong>la</strong>cebo.94 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 31) :infliximab = 5 mg/kg.* Bras 2 (n = 32) :infliximab = 10 mg/kg.* Bras 3 (n = 31) :p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 34 semaines.Infliximab for treatment of fistu<strong>la</strong>s in patients with <strong>Crohn</strong>’s disease - 1999 (77).InclusionFistules abdominales ou perianales<strong>de</strong>puis plus <strong>de</strong> 3 mois.Exclusion- <strong>Traitement</strong> par ciclosporine.- Autres complications <strong>de</strong> <strong>la</strong>MC.- Allergie connue aux protéinesmurines.- <strong>Traitement</strong> précé<strong>de</strong>nt parinfliximab.Évaluation- Diminution <strong>de</strong> 50 % ou plusdu nombre <strong>de</strong> fistules drainéesentre 2 visites consécutives.- Fermeture <strong>de</strong>s fistules =réponse complète,- Score CDAI.- Perianal Disease ActivityIn<strong>de</strong>x.- Dé<strong>la</strong>i <strong>de</strong> réponse.- Recherche Ac antiDNA, antinoyau.- Tolérance.Résultats* Nombre <strong>de</strong> fistules :- bras 1 : diminution chez 68 % <strong>de</strong>s patients,- bras 2 : diminution chez 56 % <strong>de</strong>s patients(bras 1 versus bras 2 : p non significatif),- bras 3 : diminution chez 26 % <strong>de</strong>s patients(bras 1 et 2 versus bras 3 : p = 0,002).* Réponse complète :- bras 1 = 55 % <strong>de</strong>s patients,- bras 2 = 38 % <strong>de</strong>s patients,- bras 3 = 13 % <strong>de</strong>s patients (p = 0,001).* CDAI et Perianal Disease Activity In<strong>de</strong>x :à 2 ou 18 semaines : pas <strong>de</strong> différence significativeentre les 3 bras.* Dé<strong>la</strong>i <strong>de</strong> réponse (temps médian) :- bras 1 et 2 = 2 semaines,- bras 3 = 6 semaines.* Durée médiane <strong>de</strong> réponse :approximativement 3 mois.* Ac antiDNA, anti-noyau :présents chez 13 % <strong>de</strong>s patients <strong>de</strong>s bras 1 et 2.ToléranceEffets indésirables :- bras 1 et 3 : 65 % <strong>de</strong>s patients,- bras 2 : 84 % (céphalées, abcès, infectionsrespiratoires, asthénie).Conclusion <strong>CNHIM</strong>L’administration d’infliximab permet d’obtenir une réduction significative, voire une disparition <strong>de</strong>s fistules chez lespatients atteints <strong>de</strong> MC, en échec <strong>de</strong> traitements conventionnels (mésa<strong>la</strong>zine, corticoï<strong>de</strong>s). Il ne semble pas y avoir <strong>de</strong> re<strong>la</strong>tiondose-efficacité, les patients traités à <strong>la</strong> posologie <strong>de</strong> 5 mg/kg présentent même un taux <strong>de</strong> réponse supérieur auxpatients traités par 10 mg/kg (68 % versus 56 % : différence non signifcative).Un suivi prolongé est cependant nécessaire pour évaluer l’efficacité d’infliximab et <strong>la</strong> tolérance à long terme.CDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.TNF : tumor necrosis factorCRP : C reactive proteinNR : non renseigné.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 53
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Infliximab - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite 4)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionEfficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab)to maintain remission in <strong>Crohn</strong>’s disease - 1999 (83).ObjectifIntérêt <strong>de</strong>s ré-administrations d’infliximabdans le maintien <strong>de</strong> <strong>la</strong>rémission <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveugleversus p<strong>la</strong>cebo*.73 patients :- 37 patients précé<strong>de</strong>mment traitéspar infliximab,- 36 patients précé<strong>de</strong>mment traitéspar p<strong>la</strong>cebo.Schéma posologique* Bras 1 (n = 37) :infliximab 10 mg/kg,toutes les 8 semaines,4 administrations au total.* Bras 2 (n = 36) : p<strong>la</strong>cebo.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 36 semaines.Inclusion- MC active, modérée à sévère,résistante aux traitementsconventionnels, avec rémissionà <strong>la</strong> première cure (perfusionunique : infliximab 5, 10 ou 20mg/kg ou p<strong>la</strong>cebo).- <strong>Traitement</strong>s concomitantsacceptés (mésa<strong>la</strong>zine, corticoï<strong>de</strong>sou azathioprine, 6-mercaptopurine).Exclusion<strong>Traitement</strong>s par ciclosporine,méthotrexate ou autre médicamenten essai.Évaluation- Arrêt <strong>de</strong> traitement pour inefficacité.- Maintien <strong>de</strong> rémission (scoresCDAI, IBDQ).- Ac anti-noyau, anti-infliximab.- Tolérance.Résultats* Sorties d’essais (manque d’efficacité) :- Bras 1 : 27 % ; bras 2 : 39 %.- Patients précé<strong>de</strong>mment traités par infliximab :10,8 %.- Patients précé<strong>de</strong>mment traités par p<strong>la</strong>cebo :33 %.* Maintien <strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission :(à 36 semaines après <strong>la</strong> <strong>de</strong>rnière administration)bras 1 = 72% ; bras 2 = 44 % (p = 0,018).La différence n’est plus significative à 44semaines.* Durée médiane <strong>de</strong> rechute :- bras 1 = > 48 semaines, soit 12 semaines après<strong>la</strong> <strong>de</strong>rnière administration,- bras 2 = 37 semaines.* Concentrations p<strong>la</strong>smatiques d’infliximab :- constantes entre 2 perfusions,- détectables 12 semaines après <strong>la</strong> <strong>de</strong>rnièreadministration chez <strong>la</strong> majorité <strong>de</strong>s patients.* Ac anti-noyau, anti-infliximab2 patients retraités par infliximab ont présenté<strong>de</strong>s Ac anti-DNA.* Extension <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> Targan (1997)(3) à <strong>la</strong> semaine 12.Tolérance- Arrêts <strong>de</strong> traitement pour effets indésirables :bras 1 = 6 patients.- Effets déc<strong>la</strong>rés chez plus <strong>de</strong> 10 % <strong>de</strong>s patients :infections respiratoires, céphalées, douleursabdominales, nausées, fièvre, bronchite, pharyngite.Conclusion <strong>CNHIM</strong>Chez les patients chez lesquels l’administration d’infliximab a permis d’obtenir une rémission <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die, un retraitementsemble permettre <strong>de</strong> retrouver le bénéfice <strong>de</strong> <strong>la</strong> première cure.Des étu<strong>de</strong>s supplémentaires permettraient une évaluation à plus long terme <strong>de</strong> <strong>la</strong> tolérance d’infliximab.IBDQ : Inf<strong>la</strong>mmatory Bowel Disease Questionnaire.CDEIS : <strong>Crohn</strong>’s Disease Endoscopic In<strong>de</strong>x of Severity.MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.TNF : tumor necrosis factorCDAI : <strong>Crohn</strong>’s Disease Activity In<strong>de</strong>x.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 54
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau III : Effets indésirables observés lors <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s cliniques (102)(observés chez 57 % <strong>de</strong>s patients traités par infliximab,contre 36 % <strong>de</strong>s patients traités par p<strong>la</strong>cebo)Résistance au traitementImmunitéSangPsychiatriqueSystème nerveux centralet périphériqueVision et auditionCardiovascu<strong>la</strong>ireSystème respiratoireSystème gastro-intestinalSystème hépatiqueet biliairePeau et appendicesSystème musculo-squelettiqueSystème urinaireOrganes <strong>de</strong> reproductionGénéralFréquenceFréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsEffets indésirablesInfection virale (e.g. grippe, infections à herpès), fièvre.Abcès, cellulite, moniliase, sepsis, mauvaise cicatrisation,infection bactérienne, tuberculose, infection fongique.Autoanticorps, syndrome lupique, anomalie <strong>de</strong>s fractions du complément.Anémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose, lymphopénie,neutropénie, thrombocytopénie.Dépression, confusion, agitation, amnésie, apathie, nervosité,somnolence.Céphalée, vertiges/étourdissement.Aggravation <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>dies démyélinisantes à type <strong>de</strong> sclérose en p<strong>la</strong>ques.Conjonctivite, endophthalmie, kératoconjonctivite.Bouffées <strong>de</strong> chaleur.Écchymose/hématome, hypertension, hypotension, syncope, pétéchies,thrombophlébite, bradycardie, palpitations, vasospasme, cyanose,ischémie périphérique, arythmie.Infection <strong>de</strong>s voies respiratoires hautes, infection <strong>de</strong>s voies respiratoiresbasses (e.g. bronchite, pneumonie), dyspnée, sinusite.Épistaxis, bronchospasme, pleurésie, réactions allergiquesdu système respiratoire, oedème pulmonaire.Nausée, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.Constipation, reflux gastro-oesophagien, chéilite, diverticulite.Fonction hépatique anormale.Cholécystite.Rash, prurit, urticaire, sudation augmentée, sécheresse cutanée.Dermatite fongique/onychomycose, eczéma/séborrhée, orgelet,éruption bulleuse, furonculose, oedème périorbital, hyperkératose,rosacée, verrue, pigmentation/coloration anormale <strong>de</strong> <strong>la</strong> peau, alopécie.Myalgie, arthralgie.Infection du tractus urinaire, pyélonéphrite.Vaginite.Fatigue, douleur thoracique, réactions liées à <strong>la</strong> perfusion.Oedème, rougeurs, douleur, frissons/tremblements, réactions anaphy<strong>la</strong>ctiques.Réactions au pointd'administration/applicationPeu fréquentsRéactions au point d'injection.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 55
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>3.1. Reconstitution3. Mo<strong>de</strong> d’administrationReconstituer <strong>la</strong> solution du f<strong>la</strong>con <strong>de</strong> REMICADE® avec 10ml d'eau pour préparations injectables, à l'ai<strong>de</strong> d'uneseringue équipée d'une aiguille <strong>de</strong> 21 gauges (0,8 mm) oud’un diamètre inférieur. Mé<strong>la</strong>nger doucement <strong>la</strong> solutionpar rotation du f<strong>la</strong>con. Ne pas agiter <strong>de</strong> façon prolongée outrop énergique.Ne pas secouer. De <strong>la</strong> mousse provenant <strong>de</strong> <strong>la</strong> solution peutapparaître lors <strong>de</strong> <strong>la</strong> reconstitution.Laisser reposer <strong>la</strong> solution ainsi obtenue pendant 5 minutes.Vérifier que <strong>la</strong> solution est incolore à faiblement jaune, opalescente.La solution peut contenir quelques particules fineset transluci<strong>de</strong>s car l'infliximab est une protéine. Ne pas utiliseren cas <strong>de</strong> jaunissement ou <strong>de</strong> présence <strong>de</strong> particulesopaques ou étrangères.3.2. DilutionDiluer le volume total <strong>de</strong> solution reconstituée jusqu'à 250 mlà l'ai<strong>de</strong> d'une solution <strong>de</strong> chlorure <strong>de</strong> sodium à 0,9 %.Mé<strong>la</strong>nger doucement.Administrer <strong>la</strong> solution sur une durée d'au moins 2 heures(à une vitesse maximale <strong>de</strong> 2 ml/min). Utiliser uniquementun set d'administration muni d'un filtre en ligne stérile, apyrogène,à faible liaison aux protéines (diamètre <strong>de</strong>s pores1,2 micromètres ou inférieur). Comme aucun conservateurn'est présent dans <strong>la</strong> formule, il est recommandé d’administrerl’infliximab dans les 3 heures qui suivent <strong>la</strong> reconstitutionet <strong>la</strong> dilution. Ne pas conserver un reste <strong>de</strong> solutioninutilisée en vue d'une réutilisation.4. Contre-indications- Patients présentant <strong>de</strong>s infections cliniques sévères tellesque sepsis, tuberculose et infections opportunistes (cf paragraphe5.4.).- Patients ayant <strong>de</strong>s antécé<strong>de</strong>nts d'hypersensibilité à l'infliximab,aux autres protéines murines ou à l'un <strong>de</strong>s excipients.Lorsque ces réactions surviennent, <strong>la</strong> perfusion doit êtreinterrompue immédiatement. Un équipement d’urgence,tels que adrénaline, antihistaminiques, corticoï<strong>de</strong>s ainsiqu’une assistance respiratoire doivent être disponibles. Lespatients peuvent être prémédiqués avec un antihistaminiqueet/ou du paracétamol afin <strong>de</strong> prévenir <strong>la</strong> survenue d’effetsindésirables légers et transitoires.5.2. Anticorps dirigés contre l'infliximabDes anticorps dirigés contre l’infliximab (précé<strong>de</strong>mmentdésignés sous le nom d’anticorps antichimériques humains,AACH) se développent chez certains patients et peuventrarement provoquer <strong>de</strong> graves réactions allergiques. Lespatients intolérants au méthotrexate ou aux autres immunosuppresseursnon-stéroïdiens (tels qu’azathioprine, 6-mercaptopurine)et qui arrêtent les immunosuppresseurs avantou pendant le traitement par infliximab ont potentiellementun risque plus élevé <strong>de</strong> développer ces anticorps (Cf. Effetsindésirables). Ces anticorps ne peuvent pas toujours êtredétectés dans les prélèvements <strong>de</strong> sérum. Si <strong>de</strong>s réactionsgraves surviennent, un traitement symptomatique doit êtreadministré et l’infliximab doit être interrompu.5.3. Hypersensibilité retardéeUne réaction d’hypersensibilité retardée a été observée chezun nombre significatif <strong>de</strong> patients (25 %) atteints <strong>de</strong> MC quiavaient été <strong>de</strong> nouveau traités par infliximab après unepério<strong>de</strong> <strong>de</strong> 2 à 4 ans sans traitement par infliximab. Lessignes et symptômes comprennent une myalgie et/ou unearthralgie avec fièvre et/ou rash dans les 3-12 jours suivant<strong>la</strong> réintroduction <strong>de</strong> l’infliximab. Certains patients ont égalementprésenté un prurit, un oedème facial, <strong>de</strong> <strong>la</strong> main ou<strong>de</strong> <strong>la</strong> lèvre, une dysphagie, une urticaire, <strong>la</strong> gorge douloureuseet/ou une céphalée. Les patients doivent être informés<strong>de</strong> <strong>la</strong> nécessité <strong>de</strong> <strong>de</strong>man<strong>de</strong>r immédiatement un avis médicalen cas <strong>de</strong> survenue <strong>de</strong> tout effet indésirable retardé (Cf.Effets indésirables). Si les patients sont <strong>de</strong> nouveau traitéspar infliximab après une longue pério<strong>de</strong> sans traitement parinfliximab, l’apparition <strong>de</strong>s signes et symptômes d’uneréaction d’hypersensibilité retardée doit être étroitementsurveillée.5. Mises en gar<strong>de</strong> spécialeset précautions particulières d'emploi (102)5.1. Effets aigus liés à <strong>la</strong> perfusionDes réactions aiguës liées à <strong>la</strong> perfusion, dont <strong>de</strong>s réactionsanaphy<strong>la</strong>ctiques, peuvent survenir dès les premièressecon<strong>de</strong>s <strong>de</strong> <strong>la</strong> perfusion ou durant les quelques heures suivant<strong>la</strong> perfusion. Ces réactions sont plus susceptibles <strong>de</strong>survenir lors <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux premières perfusions.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6565.4. Risque infectieuxLe facteur alpha <strong>de</strong> nécrose tumorale (TNF-α) est unmédiateur <strong>de</strong> l’inf<strong>la</strong>mmation et module les réponses immunitairesà médiation cellu<strong>la</strong>ire.Des infections opportunistes ont été rapportées chez lespatients traités par infliximab, suggérant que les défenses <strong>de</strong>l’hôte contre les infections sont altérées. Il doit être soulignéque <strong>la</strong> suppression du TNF-α peut également masquerles symptômes d’une infection tels que <strong>la</strong> fièvre.
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tout signe d’infection doit être étroitement surveillé pendantet après le traitement par infliximab. Comme l’éliminationd’infliximab peut prendre jusqu’à six mois, une surveil<strong>la</strong>nceétroite <strong>de</strong>s patients pendant cette pério<strong>de</strong> estimportante. Le traitement doit être suspendu si un patientdéveloppe une infection grave ou un sepsis.Des cas <strong>de</strong> tuberculose évolutive comprenant <strong>de</strong>s tuberculosesmiliaires et <strong>de</strong>s tuberculoses <strong>de</strong> localisation extra-pulmonaireinhabituelle ont été rapportés chez <strong>de</strong>s patientstraités par infliximab. Lorsqu’une tuberculose active estsuspectée, le traitement par infliximab doit être arrêté jusqu’àce que le diagnostic soit éliminé ou que le patient aitété traité selon les recommandations en vigueur.Avant <strong>de</strong> débuter un traitement par infliximab, une tuberculoseactive ou <strong>la</strong>tente doit être recherchée en interrogeant lepatient (antécé<strong>de</strong>nt personnel, contact éventuel avec unpatient tuberculeux) et par le biais <strong>de</strong> tests appropriés(radiographie, test tuberculinique). Il est rappelé aux prescripteursqu’un test tuberculinique peut s’avérer faussementnégatif chez un patient sévèrement ma<strong>la</strong><strong>de</strong> ou immunodépriméet faussement positif chez un patient préa<strong>la</strong>blementvacciné par le BCG. Si une tuberculose <strong>la</strong>tente est diagnostiquée,<strong>de</strong>s mesures <strong>de</strong> prévention doivent être prises afin <strong>de</strong>prévenir <strong>la</strong> réactivation <strong>de</strong> <strong>la</strong> tuberculose. Dans ce cas, lerapport bénéfice/risque doit être particulièrement considéréavant l’administration <strong>de</strong> l’infliximab.Les patients traités par infliximab doivent être informés <strong>de</strong><strong>la</strong> nécessité <strong>de</strong> consulter un mé<strong>de</strong>cin en cas d’apparition <strong>de</strong>signes ou <strong>de</strong> symptômes évoquant une tuberculose (touxpersistante, asthénie / perte <strong>de</strong> poids, fébricule).Si un patient nécessite une intervention chirurgicale pendantson traitement, <strong>de</strong>s précautions appropriées doiventêtre prises dès que nécessaire.Remarque : un test cutané tuberculinique et un cliché radiographiquedoivent être réalisés avant le traitement (recommandationEMEA, 20/12/2000).5.5. Risque <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>die auto-immuneLa re<strong>la</strong>tive déficience du TNF-α causée par <strong>la</strong> thérapie anti-TNF peut provoquer le début d’une ma<strong>la</strong>die auto-immunedans un sous-groupe <strong>de</strong> patients génétiquement sensibles.Si <strong>de</strong>s symptômes évocateurs d'un lupus se développentchez un patient à <strong>la</strong> suite du traitement par l’infliximab et sice patient présente <strong>de</strong>s anticorps anti-ADN double-brin, letraitement doit être interrompu (Cf. Effets indésirables).5.6. Atteintes neurologiquesLes agents inhibiteurs du TNF alpha ont été associés à <strong>de</strong>rares cas d’aggravation <strong>de</strong>s symptômes cliniques et/ou <strong>de</strong>spreuves radiographiques <strong>de</strong> processus <strong>de</strong> démyélinisation.Ceci suggère une sclérose en p<strong>la</strong>ques ou <strong>de</strong>s démyélinisationslocalisées telles qu’une névrite optique (Cf. Effetsindésirables).Il est recommandé aux prescripteurs d’évaluer particulièrementle rapport bénéfice-risque lors <strong>de</strong> <strong>la</strong> prescription d’infliximabchez <strong>de</strong>s patients présentant <strong>de</strong>s antécé<strong>de</strong>nts d’atteintesdémyélinisantes ou une survenue récente <strong>de</strong> symptômescompatibles avec un diagnostic d’atteinte démyélinisantedu SNC.5.7. AutresLe traitement par infliximab chez les enfants <strong>de</strong> 0-17 ansayant une polyarthrite rhumatoï<strong>de</strong> ou une ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>n’a pas été étudié. Tant que <strong>de</strong>s données <strong>de</strong> sécurité et d’efficacitéchez l’enfant ne sont pas disponibles, ce traitementdoit être évité.Les paramètres pharmacocinétiques <strong>de</strong> l’infliximab chez lepatient âgé n’ont pas été étudiés. Aucune étu<strong>de</strong> n’a été réaliséechez les patients ayant une ma<strong>la</strong>die rénale ou hépatique.Il n’y a pas <strong>de</strong> données précliniques suffisantes pour tirer<strong>de</strong>s conclusions sur les effets <strong>de</strong> l’infliximab sur <strong>la</strong> fertilitéet les fonctions générales <strong>de</strong> reproduction .6. Cas <strong>de</strong> l’insuffisance cardiaque congestiveL'Agence française <strong>de</strong> sécurité sanitaire <strong>de</strong>s produits <strong>de</strong>santé (Afssaps) a été informée <strong>de</strong>s résultats préliminairesd'un essai clinique concernant infliximab, mené aux Etats-Unis afin d'évaluer son efficacité et sa tolérance chez <strong>de</strong>spatients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. Cesrésultats suggèrent une augmentation <strong>de</strong> l'inci<strong>de</strong>nce <strong>de</strong>shospitalisations et <strong>de</strong> <strong>la</strong> mortalité pour aggravation <strong>de</strong> l'insuffisancecardiaque congestive chez les patients ayant reçuinfliximab.Les 150 patients participant à cet essai clinique souffraientd'une insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère(c<strong>la</strong>sse III-IV <strong>de</strong> <strong>la</strong> c<strong>la</strong>ssification <strong>de</strong> <strong>la</strong> New York HeartAssociation). Ils ont reçu sur une pério<strong>de</strong> <strong>de</strong> 6 semaines 3perfusions, soit <strong>de</strong> infliximab 5 mg/kg, soit <strong>de</strong> infliximab10 mg/kg, soit <strong>de</strong> p<strong>la</strong>cebo.Or, selon <strong>de</strong>s résultats préliminaires, l'inci<strong>de</strong>nce <strong>de</strong>s hospitalisationset <strong>de</strong> <strong>la</strong> mortalité pour aggravation <strong>de</strong> l'insuffisancecardiaque est plus importante chez les patients traitéspar infliximab particulièrement chez ceux traités à <strong>la</strong> dose<strong>de</strong> 10 mg/kg.A ce jour, 7 <strong>de</strong>s 101 patients traités par infliximab sontdécédés alors qu'aucun décès n'a été observé chez les 49patients sous p<strong>la</strong>cebo. Une évaluation <strong>de</strong>s données est encours afin d'i<strong>de</strong>ntifier le mécanisme pathologique et uneéventuelle re<strong>la</strong>tion à <strong>la</strong> dose.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 657
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Etant donné <strong>la</strong> gravité <strong>de</strong> ces nouvelles informations, etdans l'attente <strong>de</strong> données complémentaires, l'Afssaps souhaiteattirer l'attention <strong>de</strong>s professionnels <strong>de</strong> santé sur lespoints ci-dssous.- Il ne faut pas initier <strong>de</strong> traitement chez les patients atteintsd'une insuffisance cardiaque congestive.- Il faut arrêter le traitement chez les patients présentant uneaggravation d'une insuffisance cardiaque préa<strong>la</strong>ble.- Chez les patients déjà traités par REMICADE®, et présentantune insuffisance cardiaque stable, <strong>la</strong> surveil<strong>la</strong>nce étroite <strong>de</strong><strong>la</strong> fonction cardiaque s'impose en cas <strong>de</strong> poursuite du traitement.- Le traitement par REMICADE® peut être poursuivi chez lespatients ne présentant pas d'insuffisance cardiaque congestive,dans le cadre d'une MC ou d'une polyarthrite rhumatoï<strong>de</strong>.7. Interactions médicamenteusesLes corticoï<strong>de</strong>s ne semblent pas affecter les paramètrespharmacocinétiques <strong>de</strong> l'infliximab d'une façon cliniquementsignificative. Les éventuelles interactions entre l'infliximabet les autres médicaments ne sont pas connues.Stratégie thérapeutiqueL’anticorps anti-TNFα représente une nouvelle perspectivethérapeutique dans le traitement <strong>de</strong>s formes résistantes autraitement conventionnel bien mené <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC (5).Une perfusion <strong>de</strong> 5 mg/kg d’infliximab permet <strong>de</strong> contrôlerrapi<strong>de</strong>ment <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die (93) et d’induire aussi vite une cicatrisationtissu<strong>la</strong>ire.À <strong>la</strong> posologie <strong>de</strong> 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, il permet<strong>de</strong> fermer rapi<strong>de</strong>ment <strong>de</strong>s fistules (77). Son effet est transitoireet <strong>de</strong>s cures répétées semblent nécessaires (83) ; enpratique, le dé<strong>la</strong>i admis <strong>de</strong> re-traitement est <strong>de</strong> 8 à 12semaines. L’efficacité du retraitement par rapport à un p<strong>la</strong>ceboa été établie jusqu’à 34 semaines (77) et 36 semaines(83). Cependant, son mo<strong>de</strong> d’utilisation dans le maintien <strong>de</strong><strong>la</strong> rémission n’est pas encore codifié (rythme d’administration,protocole <strong>de</strong> prévention <strong>de</strong>s complications allergiques)et n’a pas obtenu l’AMM. L’action <strong>de</strong> l’infliximab peutmalgré tout être prolongée en l’associant à l’azathioprine ouau thalidomi<strong>de</strong> (à activité anti-TNFα). De plus, l’azathioprineréduit le risque <strong>de</strong> développer <strong>de</strong>s anticorps anti-infliximab.De nombreuses questions concernant les indications et <strong>la</strong>sécurité à long terme <strong>de</strong> l’infliximab restent encore sansréponse : intérêt à <strong>la</strong> phase précoce <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC, effet combinéavec d’autres immunosuppresseurs, efficacité dans lescolites graves, re<strong>la</strong>tion coût-efficacité, risque <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>diesérique lors <strong>de</strong> re-traitements, éventuel risque néop<strong>la</strong>sique (22).8. Grossesse et al<strong>la</strong>itementEn l’absence d'expérience chez <strong>la</strong> femme enceinte et en raison<strong>de</strong> son inhibition du TNF-α, l'administration d'infliximabn'est pas recommandée pendant <strong>la</strong> grossesse.Les femmes en âge <strong>de</strong> procréer doivent utiliser une contraceptionappropriée afin <strong>de</strong> prévenir toute grossesse et poursuivreson utilisation pendant au moins 6 mois après l’arrêtdu traitement.De nombreuses immunoglobulines humaines étant excrétéesdans le <strong>la</strong>it maternel et en l’absence <strong>de</strong> données spécifiques,les femmes ne doivent pas al<strong>la</strong>iter pendant au moins6 mois après le traitement par infliximab.9. IncompatibilitésEn l'absence d'étu<strong>de</strong>s d'incompatibilité, ce médicament nedoit pas être mé<strong>la</strong>ngé avec d'autres médicaments.Conclusion <strong>CNHIM</strong> (8, 83)L’infliximab apparaît c<strong>la</strong>irement comme une avancée thérapeutiquedans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.Son utilisation est pour le moment réservée aux formessévères actives, réfractaires aux traitements immunosuppresseurs,ainsi qu’aux formes fistulisées <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC. Elle estlimitée par <strong>la</strong> fréquence <strong>de</strong>s rechutes après <strong>la</strong> rémission initialeen l’absence <strong>de</strong> traitement d’entretien qui pour l’instantn’a pas obtenu l’AMM.Les effets indésirables et les conduites à tenir qu’ils imposentdoivent être pris en compte.D’autres étu<strong>de</strong>s semblent nécessaires, afin d’évaluer :- <strong>la</strong> tolérance à long terme d’infliximab,- <strong>la</strong> stratégie thérapeutique :. ligne <strong>de</strong> prescription : ma<strong>la</strong>die réfractaire ou prescriptionen début <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>die,. dé<strong>la</strong>i et fréquence <strong>de</strong> retraitement (risque <strong>de</strong> réactionsd’hypersensibilité retardée),. utilisation chez l’enfant.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 658
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>5. AntibiotiquesRenseignements administratifs (102)Le métronidazole et <strong>la</strong> ciprofloxacine (parfois <strong>la</strong> c<strong>la</strong>rithromycine)sont les antibiotiques les plus utilisés dans <strong>la</strong> MC.Tableau I : Renseignements généraux et galéniquesPrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsFLAGYL® (métronidazole)Formes orales : comprimés enrobés 250 mg et 500 mg, solution buvable.Forme injectable : solution pour perfusion IV 500 mg/100 ml.Aventis.Formes orales :Comprimés enrobés 250 mg boîte <strong>de</strong> 20 AMM : 304 000.0Comprimés enrobés 500 mg boîte <strong>de</strong> 4 et 14 AMM : 331 155.1 et 331 156.8Solution buvable f<strong>la</strong>con 120 ml AMM : 313 169.4Liste IRemboursé Sec soc 65 %Agréé aux collectivitésForme injectable :Solution pour perfusion IV f<strong>la</strong>cons verre 100 ml AMM : 556 779.2500 mg/100 ml poches souples 100 ml AMM : 556 780.0Liste I.Réservé à l’usage hospitalier.Agréé aux collectivités (poches).CIFLOX® (ciprofloxacine)PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsFormes orales : comprimés pelliculés à 500 mg et 750 mg,granulés et solution pour suspension buvable à 10 gForme injectable : solution pour perfusion 200 mg/100 ml et 400 mg/200 ml.Bayer Pharma.Formes orales :Comprimés pelliculés 500 mg boîte <strong>de</strong> 12 et 100 AMM : 329 813.5 et 555 983.5Comprimés pelliculés 750 mg boîte <strong>de</strong> 100 AMM : 555 985.8Granulés et solution f<strong>la</strong>con 100 ml AMM : 344 194.0pour suspension buvable à 10 g.Liste I.Remboursé Sec soc 65 %.Agréé aux collectivités.Comprimés pelliculés 750 mg : Réservé à l'usage hospitalier.Formes injectables :Solution pour perfusion f<strong>la</strong>con verre et poche AMM : 555 844.5 et 560 416.8200 mg/100 mlSolution pour perfusion f<strong>la</strong>con verre et poche AMM : 560 021.3 et 560 417.4400mg/200 mlListe IRéservé à l'usage hospitalier.Agréé aux collectivités.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 59
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Propriétés pharmacologiques (44, 102)1. MétronidazoleLe métronidazole est un dérivé nitro-imidazolé <strong>de</strong> synthèse.Après activation par les enzymes bactériennes, il agit surl’ADN bactérien (coupure).Il possè<strong>de</strong> une activité intracellu<strong>la</strong>ire et est c<strong>la</strong>ssiquementutilisé dans les infections à germes anaérobies ou parasitaires.L’activité du métronidazole dans <strong>la</strong> MC peut être expliquée:- par son activité antimicrobienne (contre les anaérobiesprésents au niveau <strong>de</strong> <strong>la</strong> zone pathologique),- par certaines propriétés immunosuppressives et par uneffet sur <strong>la</strong> cicatrisation tissu<strong>la</strong>ire.2. CiprofloxacineLa ciprofloxacine est un antibiotique <strong>de</strong> synthèse appartenantà <strong>la</strong> famille <strong>de</strong>s fluoroquinolones. Son activité est fortementbactérici<strong>de</strong> par inhibition <strong>de</strong> l’ADN-gyrase bactérienne,empêchant <strong>la</strong> synthèse d’ADN chromosomique bactérien.Elle est efficace principalement sur les bactéries aérobiesgram positif.L’activité <strong>de</strong> <strong>la</strong> ciprofloxacine dans <strong>la</strong> MC peut être expliquéeen partie par son activité antibactérienne.Étu<strong>de</strong>s cliniquesCf Tableaux II.Conclusion <strong>CNHIM</strong>1. GénéralitésLa majorité <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s analysées met en évi<strong>de</strong>nce une efficacité<strong>de</strong> l’antibiothérapie (métronidazole, ciprofloxacine,voire c<strong>la</strong>rithromycine) dans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.Cependant, <strong>la</strong> plupart <strong>de</strong> ces étu<strong>de</strong>s ont été réalisées enouvert. La réalisation d’essais cliniques randomisés, endouble aveugle permettrait <strong>de</strong> confirmer ces résultats (23).En pratique (62), le métronidazole et <strong>la</strong> ciprofloxacinereprésentent les <strong>de</strong>ux antibiotiques les plus utilisés dans letraitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.2. MétronidazoleLe métronidazole peut être utilisé au cours <strong>de</strong>s pousséesmodérées <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die, dans les complications anopérinéaleset dans <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s récidives post-chirurgicales.Le problème <strong>de</strong> <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s récidives postopératoiresest difficile car il faudrait envisager un traitement prolongé.Posologies :- poussées modérées : 10 à 20 mg/kg/j,- complication anopérinéales : 1 à 1,5 g/j.La principale limite du médicament est sa toxicité neurologiquequi se traduit par <strong>de</strong>s neuropathies périphériques sensitivesdébutant par <strong>de</strong>s paresthésies et pouvant imposerl’arrêt du traitement. Ces paresthésies sont fréquentes lors<strong>de</strong>s traitements au long cours (1 patient sur 2 après 6 mois<strong>de</strong> traitement).Les autres effets indésirables sont habituellement bénins :nausées, goût métallique, glossite.3. CiprofloxacineEffets indésirablesNon traités ici.Renseignements thérapeutiquesLa ciprofloxacine est prescrite à <strong>la</strong> posologie <strong>de</strong> 1 g/j, dansles mêmes indications que le métronidazole.Les <strong>de</strong>ux effets indésirables limitants majeurs sont <strong>la</strong> tendinopathieavec risque <strong>de</strong> rupture du tendon d’Achille et <strong>la</strong>photosensibilisation. Elle ne peut être utilisée chez <strong>la</strong>femme enceinte du fait du risque articu<strong>la</strong>ire.Non traités ici.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 660
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Métronidazole - Étu<strong>de</strong>s cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtu<strong>de</strong> ouverte.8 patients.Schéma posologiqueMétronidazole : 1 à 1,5 g/j per os.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : NR.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> randomisée, double aveugle,versus p<strong>la</strong>cebo.60 patients.Schéma posologique- Bras 1 (n = 30) :métronidazole = 20 mg/kg/j.- Bras 2 : p<strong>la</strong>cebo.<strong>Traitement</strong>s concomitants (corticoï<strong>de</strong>s)Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 3 mois.Metronidazole therapy for <strong>Crohn</strong>’s disease and associated fistu<strong>la</strong>e - 1984 (45).Inclusion- Fistules résistantes (durée 1 à14 ans).- MC (durée 6 mois à 30 ans).- Antécé<strong>de</strong>nts <strong>de</strong> chirurgie.- <strong>Traitement</strong> concomitant parprednisone.Exclusion : NR.Évaluation- Évolution ma<strong>la</strong>die.- Taux <strong>de</strong> rémission.- Marqueurs biologiques.Résultats* Nombre <strong>de</strong> fistules drainées :diminution par 20.* Fermeture <strong>de</strong>s fistules : 50 %.* Disparition complète <strong>de</strong>s symptômes : 50 %.* Rémission : maintenue 6 mois après l’arrêt dutraitement.Tolérance- Goût métallique (5 cas).- Paresthésie <strong>de</strong>s orteils (6 cas).Résolution <strong>de</strong>s effets indésirables 1 à 3 semainesaprès arrêt du traitement.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>Cette étu<strong>de</strong> met en évi<strong>de</strong>nce l’efficacité du métronidazole dans le traitement <strong>de</strong>s fistules au cours <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC.Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of <strong>Crohn</strong>’s recurrence after ileal resection - 1995 (84).InclusionRésultatsPrévention <strong>de</strong> rechute <strong>de</strong> MCaprès iléoscopie.Exclusion : NRÉvaluationÀ 12 semaines- Lésions.- Rechutes cliniques.* Lésions récurrentes au niveau <strong>de</strong> l’iléon terminal:bras 1 = 52 % ; bras 2 = 75 % (p = 0,09).* Inci<strong>de</strong>nce <strong>de</strong>s lésions endoscopiques :bras 1 = 13%, ; bras 2 = 43 % (p = 0,02).* Rechute clinique- à 1 an :bras 1 = 4 % ; bras 2 = 25 % (p = 0,044),- à 2 ans :bras 1 = 28 % ; bras 2 = 43 % (p = NS).ToléranceNombre d’effets indésirables :bras 1 = 21 ; bras 2 = 7.Intolérance digestive, paresthésies, anomalies<strong>de</strong>s enzymes hépatiques, goût métallique, leucopénie,neuropathie, psychose.Conclusion <strong>de</strong> l'étu<strong>de</strong>Le métronidazole semble diminuer le taux <strong>de</strong> rechute après chirurgie (différence significative à 1 an par rapport au p<strong>la</strong>cebo).MC : ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.NR : non renseigné.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 61
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Tableau II : Métronidazole - Étu<strong>de</strong>s cliniques (suite)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtu<strong>de</strong> ouverte.72 patients.Schéma posologiqueCiprofloxacine = 500 mg x 2 /j,+ métronidazole = 250 mg x3 /j.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 10 semaines.Combination ciprofloxacin and metronidazole for active <strong>Crohn</strong>’s disease - 1998 (39).MéthodologieÉtu<strong>de</strong> contrôlée, randomisée, ouverte.40 patients.Schéma posologique- Bras 1 (n = 18) : ciprofloxacine = 1 g/j,- Bras 2 : mésa<strong>la</strong>zine (n = 22) : 4 g/j.InclusionMC, présentant <strong>de</strong>s localisationsdifférentes :- iléon : 27,- iléocolique : 22,- colon : 23.ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- Réponse clinique.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>Cette étu<strong>de</strong> permet <strong>de</strong> mettre en évi<strong>de</strong>nce un bénéfice <strong>de</strong> l’antibiothérapiedans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC, particulièrement chez les patients présentantune atteinte colique.Résultats* Rémission (in<strong>de</strong>x <strong>de</strong> Harvey-Bradshaw < 3points) : 68 % <strong>de</strong>s patients.* Réponse clinique (diminution <strong>de</strong> l’in<strong>de</strong>xd’Harvey-Bradshaw d’au moins 3 points) :- totalité <strong>de</strong>s patients : 76 %,- patients sous corticoï<strong>de</strong>s (15 mg/j) : 90 %,- patients sans corticoï<strong>de</strong>s : 67 %,- patients avec atteinte colique : 84 %,- patients avec atteinte iléale seule : 64 %- patients sans résection : 86 %,- patients ayant subi une résection : 61%.* Maintien <strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission à 9 mois :38 patients dont 26 sous antibiothérapie,et 12 ayant arrêté l’antibiothérapie.ToléranceArrêt du traitement pour effets indésirableschez 5 patients.A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesa<strong>la</strong>zine for the treatment of active <strong>Crohn</strong>’s disease - 1999 (23).InclusionMC active modérée(CDAI = 217 [160-305])- ciprofloxacine (n=18) : 1 g/j- mesa<strong>la</strong>zine (n = 22) : 4 g/jExclusion : NR.Résultats* Rémission complète (75 < CDAI < 150) :- bras 1 = 56 % (10 patients),- bras 2 = 55 % (12 patients).* Rémission partielle (50 < CDAI < 150) :- bras 1 = 3 patients,- bras 2 = 1 patient.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 6 semaines.Évaluation : rémission.Tolérance : NR.Conclusion <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>. Cette étu<strong>de</strong> ne permet pas <strong>de</strong> mettre en évi<strong>de</strong>nce une différence significative en terme <strong>de</strong> rémission,complète ou partielle <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC, entre ciprofloxacine et mésa<strong>la</strong>zine.MéthodologieÉtu<strong>de</strong> ouverte - 25 patients.Schéma posologiqueC<strong>la</strong>rithromycine : 250 mg x 2 /j+ mésa<strong>la</strong>zine (n = 22), corticoï<strong>de</strong>s (n =15), azathioprine (n = 9).Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> : 4 semainesOpen <strong>la</strong>bel trial of oral c<strong>la</strong>rithromycin in active <strong>Crohn</strong>’s disease - 2000 (52).Inclusion : MC.Exclusion : NRÉvaluation : rémission.Durée <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> étendue à 12semaines chez les patients présentantune rémission.Résultats* A 4 semaines :- Score Harvey-Bradshaw médian : 9 ±5 ( p < 0,001).- CRP median : 21,5 ± 17 mg/l (p = 0,16).- Rémission (HBI < 4 points) : 48 %.* A 12 semaines :- HBI médian = 5 (p
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>6. <strong>Traitement</strong>s symptomatiques et nutrition (8, 60)- Constipation : <strong>la</strong>xatifs.- Diarrhées : lopérami<strong>de</strong>, ralentisseurs du transit.- Douleurs abdominales : antispasmodiques, régu<strong>la</strong>teurs <strong>de</strong> <strong>la</strong>motricité.- Dénutrition : régime hypercalorique, hyperprotidique.- Prévention <strong>de</strong>s thromboses veineuses profon<strong>de</strong>s (TVP) :héparine.- Nutritions entérale et parentérale : ce thème a fait l’objetd’un article spécifique dans Dossier du <strong>CNHIM</strong> (Dossierdu <strong>CNHIM</strong> 2000, XXI, 1) (60).La nutrition artificielle a pour objectif <strong>de</strong> mettre le tubedigestif au repos, <strong>de</strong> restaurer un état métabolique stable etfaciliter ainsi <strong>la</strong> cicatrisation. La nutrition entérale continueet, en cas <strong>de</strong> contre-indication, <strong>la</strong> nutrition parentérale totalea un effet favorable et rapi<strong>de</strong> sur <strong>la</strong> MC corticorésistanteet corticodépendante et les fistules, mais ne prévient pas lesrechutes après son arrêt. Azathioprine et méthotrexate peuventêtre associés.7. ChirurgieGénéralités (8, 48)Une intervention chirurgicale va s’avérer nécessaire chez80 % <strong>de</strong>s patients atteints <strong>de</strong> MC (risque cumulé au coursd’une vie et non absolu) (78).Dans <strong>la</strong> majorité <strong>de</strong>s cas, <strong>la</strong> chirurgie ne permet pas <strong>de</strong> guérirle patient, qui reste exposé à long terme à une récidivesur l’intestin restant. Le taux <strong>de</strong> réintervention varie entre25 et 65 % à 10 ans et <strong>de</strong>vrait baisser avec les traitementsprophy<strong>la</strong>ctiques en cours d’évaluation.Le traitement chirurgical <strong>de</strong>s lésions intestinales dues à <strong>la</strong>MC doit donc obéir à <strong>de</strong>ux principes essentiels (71) :- n’opérer que les formes compliquées et résistantes au traitementmédical,- pratiquer une résection appropriée au siège et à l’étendue<strong>de</strong>s lésions.La prise en charge va différer selon les localisations :- MC iléale ou iléo-cœcale : exérèse <strong>de</strong>s zones sténoséesavec une marge <strong>de</strong> sécurité macroscopique <strong>de</strong> quelques centimètresseulement,- MC colique : à <strong>la</strong> colectomie segmentaire, exposant à unrisque élevé <strong>de</strong> récidives, <strong>la</strong> colectomie subtotale est souventpréférée, avec anastomoses iléo-sigmoïdienne ouiléo-rectale, exceptionnellement iléo-anale.Atteintes gréliques1. Interventions en urgenceDans le cas <strong>de</strong> perforations intestinales potentiellementresponsables <strong>de</strong> péritonite purulente, une résection iléocœcaleavec iléocolostomie doit être effectuée.Dans le cas d'abcès intra-abdominaux, le drainage <strong>de</strong> l’abcèsest parfois réalisé sous contrôle échographique ou scannographique,suivi <strong>de</strong> <strong>la</strong> résection <strong>de</strong> l’intestin pathologiqueresponsable, avec anastomose immédiate ou non.2. Interventions à froidLes interventions à froid sont programmées dans le cas <strong>de</strong>formes chroniques, sténosantes symptomatiques.La résection iléo-cœcale est l’intervention <strong>la</strong> plus fréquentedu fait <strong>de</strong> <strong>la</strong> topographie usuelle <strong>de</strong>s lésions. Une récidiveendoscopique sur le grêle en amont <strong>de</strong> l’anastomose iléocoliqueest observée dans 80 % <strong>de</strong>s cas au bout d’un an.Le taux <strong>de</strong> récidives <strong>de</strong>s atteintes <strong>de</strong> l’intestin grêle est <strong>de</strong>50 % à 5 ans, ce qui nécessite une réintervention dans 25 %<strong>de</strong>s cas à 5 ans, et 33 % <strong>de</strong>s cas à 10 ans. Elles peuvent êtretraitées par endoscopie.Une stricturop<strong>la</strong>stie permet sous certaines conditions d‘éviter<strong>de</strong> pratiquer <strong>de</strong>s résections.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 663
Évaluation thérapeutiqueLes séquelles <strong>de</strong> <strong>la</strong> chirurgie dépen<strong>de</strong>nt <strong>de</strong> l’étendue <strong>de</strong>résection sur le grêle et sur le côlon.Une résection iléo-cœcale très courte n’a pratiquementaucune conséquence fonctionnelle. Il peut cependant êtreobservé une diarrhée <strong>de</strong>s aci<strong>de</strong>s biliaires qui relève <strong>de</strong>petites doses <strong>de</strong> cholestyramine.Un syndrome <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>bsorption ne s’observe qu’en cas <strong>de</strong>résection étendue du grêle.En cas <strong>de</strong> résection iléale longue, le régime pauvre en triglycéri<strong>de</strong>sà longues chaînes, supplémenté en triglycéri<strong>de</strong>sà chaînes moyennes, est nécessaire.Atteintes coliques1. Colite aiguëLa colite aiguë grave est traitée par colectomie subtotaleavec iléostomie terminale et sigmoïdostomie.Le rétablissement <strong>de</strong> <strong>la</strong> continuité par anastomose iléo-rectaledoit être effectué si le rectum peut être conservé.Dans le cas contraire, une iléostomie définitive <strong>de</strong>vra êtrepratiquée.2. Interventions à froid<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Le rétablissement <strong>de</strong> <strong>la</strong> continuité par anastomose iléo-rectaledoit être effectué si le rectum peut être conservé.Les interventions à froid consistent le plus souvent en unecolectomie totale, avec anastomose iléo-rectale si le rectumet l’anus peuvent être conservés, ou une coloproctectomie atotale avec iléostomie définitive dans le cas contraire.Le taux <strong>de</strong> récidive à 20 ans <strong>de</strong> <strong>la</strong> chirurgie est égal à 20 %après iléostomie définitive et 55 % après anastomose iléorectale.Cependant, à long terme, 40 à 50 % <strong>de</strong>s patients avec anastomose<strong>de</strong>vront subir une proctectomie b secondaire aveciléostomie définitive.a : colectomie totale associée à l’ab<strong>la</strong>tion du rectum.b : résection d’une partie <strong>de</strong> <strong>la</strong> paroi <strong>de</strong> l’ampoule rectale.8. Stratégie thérapeutiqueLes traitements médicamenteux <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong><strong>Traitement</strong>SalicylésCorticoï<strong>de</strong>sAntibiotiquesNutrition artificielleAzathioprineMéthotrexateCiclosporineInfliximabChirurgieUtilisationPoussées légères à modéréesPoussées plus sévèresou réfractaires aux salicylésPoussées légères à modéréesLésions anopérinéalesPoussées sévères - DénutritionCorticorésistanceFormes chroniques actives corticodépendantes - corticorésistantesAprès colite grave ou infliximabColites gravesFistules et lésions ano-périnéales sévèresFormes chroniques activesFistules et lésions ano-périnéales réfractairesPoussées sévères ou réfractairesComplicationsDossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 6 64
Évaluation thérapeutiqueLa stratégie thérapeutique décrite ci-<strong>de</strong>ssous a été é<strong>la</strong>boréepar les auteurs et le <strong>CNHIM</strong>.Dérivés salicylés1. IndicationsLes salicylés sont indiqués dans les poussées légères àmodérées <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC (CDAI : 150 à 300).Leur utilisation en traitement d’entretien a donné <strong>de</strong>s résultatscontradictoires.Dans <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s rechutes post-opératoires ils ont présentéun intérêt très discutable.2. Schéma thérapeutiqueLe schéma thérapeutique est fondé sur une dose d'attaque suivied'une dose d'entretien <strong>de</strong> mésa<strong>la</strong>zine.Poussées modérées : 4 g/j pendant 2 à 4 mois.Prévention <strong>de</strong>s rechutes : 3 - 4 g/j, tant que le traitement estefficace.Le risque principal d'un traitement au long cours par lesdérivés salicylés est <strong>la</strong> néphrotoxicité, pouvant aller jusqu'àl'insuffisance rénale chronique irréversible. La préventionconsiste en une surveil<strong>la</strong>nce <strong>de</strong> <strong>la</strong> créatinine sanguine.3. Choix d’un dérivé salicyléLe premier salicylé mis sur le marché, <strong>la</strong> sulfasa<strong>la</strong>zine, estpeu utilisé dans le traitement <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC, sauf dans le cas d'atteintesrhumatismales.En terme d’efficacité, les différentes spécialités <strong>de</strong> mésa<strong>la</strong>zinesont équivalentes.La différence entre les spécialités est d’ordre galénique,permettant une libération privilégiée du principe actif à <strong>de</strong>sniveaux variés <strong>de</strong> l’intestin.Corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques oraux1. IndicationsPoussées sévères ou réfractaires <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC (CDAI > 300).L'objectif d'une corticothérapie est d'obtenir une efficacitérapi<strong>de</strong>.2. Schéma thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>2.1. Posologie initiale (prednisone, prednisolone)— Posologie française = 1 mg/kg/j pendant 3 à 7 semaines,— Posologie anglosaxone = 0,75 ou 0,5 mg/kg/j.Ces posologies permettent d’obtenir environ 90 % <strong>de</strong> miseen rémission.2.2. Décroissance <strong>de</strong> posologieLa décroissance <strong>de</strong> posologie s’opère en général :- par palier <strong>de</strong> 10 mg par semaine une semaine après l’obtention<strong>de</strong> <strong>la</strong> rémission, jusqu’à <strong>de</strong>mi-dose,- puis par tranche <strong>de</strong> 5 mg par semaine.Le traitement d’entretien éventuel est introduit simultanémentà <strong>la</strong> diminution <strong>de</strong> posologie, afin <strong>de</strong> prévenir lesrechutes.3. Corticorésistance primaireLa corticorésistance primaire correspond à l’absence <strong>de</strong>résultat malgré un traitement correctement mené (1 mg/kg/j).Pour y remédier, <strong>la</strong> corticothérapie peut être associée à unenutrition entérale ou parentérale.Un immunosuppresseur (méthotrexate <strong>de</strong> préférence, azathioprine,6-mercaptopurine) peut alors prendre le re<strong>la</strong>is ultérieurdu corticoï<strong>de</strong>, en cas <strong>de</strong> poussée modérée pouvant attendre ledé<strong>la</strong>i d’action <strong>de</strong> l’immunosuppresseur.4. CorticodépendanceLa corticodépendance correspond à l’impossibilité d'effectuerun sevrage complet ou partiel à une posologie inférieureou égale à 10 mg d’équivalent prednisone.La corticodépendance se traduit par une rechute <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>diedans les semaines ou mois qui suivent l'arrêt du corticoï<strong>de</strong>.En cas <strong>de</strong> corticodépendance, un traitement permanent résiduel<strong>de</strong> 10 mg/j doit être maintenu.Si le sevrage est nécessaire, <strong>la</strong> corticothérapie doit êtreassociée à un immunosuppresseur qui permet d’arrêter lecorticoï<strong>de</strong> :- avec l’azathioprine dans 70 % <strong>de</strong>s cas,- avec le méthotrexate dans environ 1 cas sur 2 <strong>de</strong>s échecsà l'azathioprine.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 665
Évaluation thérapeutiqueBudésoni<strong>de</strong>Le budésoni<strong>de</strong> présente un niveau d'efficacité situé entre lessalicylés et les corticoï<strong>de</strong>s c<strong>la</strong>ssiques.Il est réservé aux lésions iléo-coliques droites actives.Le principal avantage du budésoni<strong>de</strong> par rapport à un corticoï<strong>de</strong>c<strong>la</strong>ssique est sa meilleure tolérance.Le raitement d'attaque est <strong>de</strong> 9 mg.Le budésoni<strong>de</strong> est inefficace dans le traitement d'entretien(3 à 6 mg/j).Immunosuppresseurs1.1. Indications1. Azathioprine et 6-mercaptopurine<strong>Traitement</strong> d’entretien majeur <strong>de</strong> <strong>la</strong> MC :- en cas <strong>de</strong> corticodépendance (afin <strong>de</strong> permettre le sevrageen corticoï<strong>de</strong>s),- en cas <strong>de</strong> corticorésistance, pour certains auteurs, mais ledé<strong>la</strong>i d’action est long,- traitement préventif <strong>de</strong>s rechutes après chirurgie (réservéaux ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s à haut risque <strong>de</strong> rechute).1.2. Posologie— IMUREL® : 2 mg/kg/j.— PURINETHOL® : 1 à 1,5 g/kg/j.2.1. Indications2. Méthotrexate<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>- Échec <strong>de</strong> l’azathioprine ou <strong>de</strong> <strong>la</strong> 6-mercaptopurine.- <strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> première intention <strong>de</strong> <strong>la</strong> corticorésistance,seul ou associé à <strong>la</strong> nutrition artificielle.2.2. Posologie— 25 mg/semaine en IM ou SC.— La posologie peut être diminuée à 15 mg/semaine, maisl’efficacité peut s’en trouver diminuée.La forme orale est moins utilisée car elle semble moinsefficace.2.3. Effets indésirablesLa toxicité est essentiellement hépatique et rend nécessaireun contrôle par biopsie à <strong>la</strong> dose cumulée <strong>de</strong> 1,5 g et/ou encas d’apparition <strong>de</strong> perturbation du bi<strong>la</strong>n biologique hépatique.En cas <strong>de</strong> traitement à long terme, il existe un risque d’apparitiond'adénocarcinomes.2.4. Durée moyenne du traitement : 3 à 4 ans.3. ConclusionIl n’existe aucun traitement aussi efficace à long terme dans<strong>la</strong> MC que l’azathioprine ou <strong>la</strong> 6-MP ; mais cette efficacités’accompagne d’effets indésirables à prendre en compte.Ils ont transformé l’existence et <strong>la</strong> qualité <strong>de</strong> vie <strong>de</strong> nombreuxma<strong>la</strong><strong>de</strong>s.Inconvénient : dé<strong>la</strong>i d'action : 3 à 6 mois.L’ajustement <strong>de</strong> <strong>la</strong> posologie en fonction d'un taux <strong>de</strong> 6-TGN érythrocytaire est à l’étu<strong>de</strong>.Infliximab1.3. Effets indésirables principauxHématologiques, pancréatiques, hépatiques.1.4. Durée moyenne du traitementEn attendant les résultats d’un essai contrôlé en cours, il estdifficile <strong>de</strong> dire s’il faut arrêter le traitement après 4 ans <strong>de</strong>rémission.1. Indications- Formes chroniques actives ou résistantes malgré un traitementpar corticoï<strong>de</strong>s et immunosuppresseurs.- Ma<strong>la</strong>die fistulisante sous corticoï<strong>de</strong>s et immunosuppresseurs.NB : l’azathioprine permettant <strong>de</strong> fermer 40 % <strong>de</strong>s fistules,l’infliximab n'est utilisé qu'en cas d'échec <strong>de</strong> l'immunosuppresseur.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 666
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>2. IntérêtL’infliximab permettrait <strong>de</strong> redonner une activité au traitementimmunosuppresseur et <strong>de</strong> réaliser un sevrage aux corticoï<strong>de</strong>s.3. Effets indésirablesLa plupart <strong>de</strong>s effets indésirables sont <strong>de</strong> sévérité faible àmodérée. Les raisons les plus fréquentes d’arrêt <strong>de</strong> traitementsont <strong>la</strong> dyspnée, l’urticaire et <strong>la</strong> céphalée.4. InconvénientL’arrêt <strong>de</strong> l’infliximab peut être suivi <strong>de</strong> rechute sous traitementimmunosuppresseur, dans un dé<strong>la</strong>i <strong>de</strong> 2 à 3 mois,selon <strong>la</strong> littérature, en pratique dans un dé<strong>la</strong>i <strong>de</strong> 6 mois.En cas <strong>de</strong> retraitements, après rechute au <strong>de</strong>là <strong>de</strong> 14semaines, il faut tenir compte du risque d'hypersensibilisationdu patient à infliximab. Jusqu’à présent l’AMM ne permetpas le traitement d’entretien préventif, d’où l’intérêt <strong>de</strong>l’association à l’azathioprine et à <strong>la</strong> thalidomi<strong>de</strong>.P<strong>la</strong>ce <strong>de</strong>s antibiotiques- La prescription <strong>de</strong>s antibiotiques doit être précoce afind'obtenir une action au niveau <strong>de</strong>s facteurs environnementauxingérés (antigènes, bactéries).- L’antibiothérapie doit être administrée à chaque sta<strong>de</strong> <strong>de</strong><strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die, lors <strong>de</strong> tout contexte infectieux pouvant être responsabled'une poussée.- Les antibiotiques sont surtout indiqués dans les lésionsano-périnéales (métronidazole, ciprofloxacine) et les fistulesentéro-cutanées.Certains auteurs utilisent les antibiotiques dans :- le traitement <strong>de</strong>s poussées légères à modérées non compliquées,- et pour retar<strong>de</strong>r les rechutes après iléocolectomies droites.Nutrition artificielleUne nutrition artificielle (entérale ou parentérale ) permet<strong>de</strong> mettre le tube digestif au repos, <strong>de</strong> restaurer un étatmétabolique stable et ainsi <strong>de</strong> faciliter <strong>la</strong> cicatrisation.Elle peut être prescrite à tout niveau <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die, en cas <strong>de</strong> :- corticorésistance,- dénutrition,- poussées graves <strong>de</strong> colite,- complications (ex : fistules).ChirurgieLa chirurgie est indiquée en cas <strong>de</strong> fistules, d’abcès ou <strong>de</strong>sténoses apparaissant au cours <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die ou inaugurales<strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.Elle est également utilisée lors <strong>de</strong> dégénérescence (dysp<strong>la</strong>sieet carcinome colique, cancer du grêle).Cas <strong>de</strong>s colites aiguës gravesUne colite peut être inaugurale <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die ou apparaîtreau cours <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die ("explosion" <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die).Sa prise en charge est organisée en paliers thérapeutiquessuccessifs <strong>de</strong> 5 jours. Le passage au palier supérieur a lieuen cas d’échec du palier inférieur. Il s’agit d’un traitementd’urgence, dont l’enjeu est <strong>la</strong> vie du patient.Palier 1 :— Réhydratation, réanimation, nutrition parentérale ;— Antibiothérapie à <strong>la</strong>rge spectre (ceftriaxone, métronidazole) ;— Corticoï<strong>de</strong> systémique IV à <strong>la</strong> dose <strong>de</strong> 1 mg/kg d’équivalentprednisone ± corticoï<strong>de</strong> forme locale,Si le palier 1 est efficace, le traitement initial est repris etl’azathioprine débutée.S’il y a échec au palier 1, il faut passer au palier 2.Palier 2 :— Ajout d’un immunosuppresseur aux traitements du premierpalier :. ciclosporine IV : permet d’éviter l’intervention chirurgicaleen urgence dans environ 75 % <strong>de</strong>s cas ; elle doit êtrere<strong>la</strong>yée par l’azathioprine,. infliximab.Palier 3 :En cas d’échec à <strong>la</strong> phase 1 (ulcération dénudant <strong>la</strong> musculeuse)ou 2, <strong>la</strong> colectomie s’impose d’urgence.Dossier du <strong>CNHIM</strong> 2001, XXII, 667
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Remarques- Un geste chirurgical <strong>de</strong> sauvetage peut être d’embléeindispensable (colectasie sévère, perforation, aggravationrapi<strong>de</strong> <strong>de</strong> l’état général sous traitement médical), ainsi qu’àtout palier en cas <strong>de</strong> non réponse ou d’aggravation.- La mise en œuvre du traitement médical ne se conçoit quedans un contexte <strong>de</strong> prise en charge médico-chirurgicale.- Le recours à <strong>la</strong> ciclosporine à J5 n’est possible que si l’étatdu patient le permet (paramètres cliniques et biologiques) etque l’infrastructure hospitalière dispose <strong>de</strong>s moyens <strong>de</strong>dosage <strong>de</strong> <strong>la</strong> ciclosporinémie.- Le geste chirurgical doit se limiter à une colectomie aveciléostomie et sigmoïdostomie (pas <strong>de</strong> suture).Cas <strong>de</strong> l’enfantLa stratégie thérapeutique chez l’enfant est i<strong>de</strong>ntique à celleretenue chez l'adulte.Le problème majeur chez l'enfant atteint <strong>de</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong><strong>Crohn</strong> est le retard <strong>de</strong> croissance.Le recours à <strong>la</strong> nutrition artificielle surtout entérale (son<strong>de</strong>nasale) doit donc être plus précoce, afin d'établir un équilibrenutritionnel.Les formes digestives hautes sont plus rares chez lesenfants.Cas <strong>de</strong> <strong>la</strong> femme enceinte1. Grossesse et post-partumLe risque <strong>de</strong> poussée <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die est maximum au coursdu 3 ème trimestre ou dans les 3 mois qui suivent l'accouchement.2. Femme ayant un traitement d'entretienet souhaitant une grossesseLes traitements suivants peuvent être administrés.* Dérivés salicylés : conservation du traitement en nedépassant pas 2 g/j <strong>de</strong> mésa<strong>la</strong>zine, éventuelle diminution<strong>de</strong>s posologies afin <strong>de</strong> minimiser le risque <strong>de</strong> néphropathiechez le nouveau-né, mais au risque d’un manque d’efficacité.* Corticoï<strong>de</strong>s : pas <strong>de</strong> changement. Il existe un risque d'insuffisancesurrénalienne chez l'enfant pour <strong>de</strong>s posologies<strong>de</strong> 20 à 30 mg/j.* Nutrition parentérale.* Azathioprine. Une surveil<strong>la</strong>nce échographique accrue estpratiquée mais le risque fœtal ne semble pas accru, saufpeut-être celui d’une hyperfertilité féminine.Une interruption <strong>de</strong> traitement peut être conseillée 3 moisavant <strong>la</strong> conception et jusqu’à l’accouchement selon <strong>la</strong>nécessité <strong>de</strong> <strong>la</strong> prescription d’azathioprine.* Métronidazole.3. <strong>Traitement</strong>s contre-indiquésMéthotrexate, ciclosporine, infliximab, ciprofloxacine.Références bibliographiques1 - AFA : Association François Aupetit – recherche sur <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die<strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>. Site internet : http://www.afa.asso.fr2 - Anonyme. Infliximab, un recours ultime pour <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong><strong>Crohn</strong>. Rev Prescrire 2000 ; 20 (207) : 420-23.3 - Arora S, Katkov W, Cooley J, Kemp JA, Johnston DE,Schapiro RH, Podolsky D. 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Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>Évaluationthérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>2. Évaluation pharmaco-économiqueSamuel Limat*, Marie-Christine Woronoff-Lemsi* et <strong>la</strong> participation du comité <strong>de</strong> rédaction* Service Pharmacie - CHU Besançon - Bld Fleming, 25 030 Besançon ce<strong>de</strong>xIntroductionL’analyse <strong>de</strong> <strong>la</strong> littérature internationale retrouve un trèsfaible nombre d’articles re<strong>la</strong>tifs à l’évaluation médico-économique<strong>de</strong> l’infliximab dans <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>.Les articles publiés concernent essentiellement le coût <strong>de</strong> <strong>la</strong>ma<strong>la</strong>die (cost-of-illness analysis).Étu<strong>de</strong> du coût <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>dieLes étu<strong>de</strong>s retenues concernant le coût <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die ont étéconduites dans <strong>de</strong>s systèmes <strong>de</strong> santé différents, France,USA, UK, Canada (2, 3, 4, 6, 8).Parmi les pathologies inf<strong>la</strong>mmatoires digestives, <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die<strong>de</strong> <strong>Crohn</strong> est <strong>de</strong> loin <strong>la</strong> plus coûteuse (9, 10).- L’étu<strong>de</strong> ang<strong>la</strong>ise (6) estime le coût annuel pour le système<strong>de</strong> santé britannique à partir <strong>de</strong> données individuelles(607 patients). Le coût moyen annuel par patient s’élèveà 12 000 US$. Ce coût varie selon le type <strong>de</strong> recours auxsoins <strong>de</strong>s patients : 37 000 US$ en cas d’hospitalisation,10 000 US$ pour les patients traités pendant plus <strong>de</strong> sixmois par corticothérapie ou immunosuppresseurs et 6 000US$ pour les autres patients. 25 % <strong>de</strong>s patients représente80% <strong>de</strong>s dépenses.- Une autre approche du coût <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die se retrouve dansune étu<strong>de</strong> américaine (3). Les auteurs ont modélisé lerecours aux soins sur une pério<strong>de</strong> <strong>de</strong> 24 ans. Cette étu<strong>de</strong>épidémiologique compare les ressources consomméesd’une popu<strong>la</strong>tion atteinte par rapport à une popu<strong>la</strong>tiontémoin appariée sur l’âge et le sexe. Le surcoût lié à <strong>la</strong>ma<strong>la</strong>die varie <strong>de</strong> 40 000 à 125 000 US$ par patient. Le paramétreéconomique le plus discriminant est <strong>la</strong> chirurgie, avec44 % <strong>de</strong>s dépenses.Les <strong>de</strong>ux étu<strong>de</strong>s suivantes se limitent à une perspective hospitalière(2, 4).- L’étu<strong>de</strong> canadienne (2) trouve un coût par admissionvariant <strong>de</strong> 2 600 à 3 600 $Can.- L’analyse américaine met en évi<strong>de</strong>nce un coût nettementplus élevé <strong>de</strong> 12 000 US$ par hospitalisation (4).Dans les <strong>de</strong>ux cas, <strong>la</strong> chirurgie est le composant majeur <strong>de</strong>scoûts hospitaliers.- L’étu<strong>de</strong> française réalisée par le CREDES (8) a cherché àdéfinir trois profils <strong>de</strong> ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s et à estimer le coût annuelpour chacun d’eux. Dans cette étu<strong>de</strong> théorique, les coûts parprofil <strong>de</strong> ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s sont les suivants :- Le ma<strong>la</strong><strong>de</strong> en phase <strong>de</strong> rémission nécessite un traitementmédicamenteux et une surveil<strong>la</strong>nce médicale. Le coût pourun patient " grave " est <strong>de</strong>ux fois moins cher que pour unpatient " bénin " 4 000 FF versus 8 000 FF (PENTASA® estplus coûteux qu’IMUREL®).- Pour les ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s en poussée et pouvant nécessiter unehospitalisation, les coûts annuels varieront selon le type <strong>de</strong>traitement, <strong>de</strong> 9 000 FF pour le traitement à 160 000 FFpour une chirurgie en passant par 90 000 FF en cas d’hospitalisationefficace ; et ce<strong>la</strong> quelque soit le type <strong>de</strong> ma<strong>la</strong><strong>de</strong>" bénin " ou " grave ".- Le <strong>de</strong>rnier profil considéré correspond aux patients opéréssuite à une poussée, les coûts annuels varient <strong>de</strong> 136 000 FFà 162 000 FF pour les ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s " graves " et <strong>de</strong> 141 000 FFà 166 000 FF pour les ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s " bénins ".L’étu<strong>de</strong> française montre que quelle que soit <strong>la</strong> gravité <strong>de</strong> <strong>la</strong>ma<strong>la</strong>die, le ma<strong>la</strong><strong>de</strong> hospitalisé coûte en moyenne 30 foisplus cher qu’un ma<strong>la</strong><strong>de</strong> non hopsitalisé.Impact médico-économique potentiel<strong>de</strong> l’infliximabL’arrivée <strong>de</strong>s nouvelles thérapeutiques dans <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong><strong>Crohn</strong> renvoie à l’introduction <strong>de</strong>s sétrons à <strong>la</strong> fin <strong>de</strong>sannées 80 dans <strong>la</strong> prise en charge <strong>de</strong> l’emesis en chimiothérapie.L’amélioration clinique indiscutable était obtenue auprix d’un surcoût indéniable !L’infliximab améliore significativement les taux <strong>de</strong>réponses et <strong>de</strong> rémissions. Ce bénéfice thérapeutique peutse prolonger sur le p<strong>la</strong>n économique.Trois approches complémentaires sont envisageables pourle mettre en évi<strong>de</strong>nce. La première s’intéresserait à l’amélioration<strong>de</strong> <strong>la</strong> qualité <strong>de</strong> vie <strong>de</strong>s patients et peut être évaluéepar <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s coût-utilité (5). La secon<strong>de</strong> pourrait être uneapproche coût-conséquences basée sur l’hypothèse qu’untraitement par l’infliximab permet <strong>la</strong> réduction <strong>de</strong>s coûtsliés à l’hospitalisation et à <strong>la</strong> chirurgie (7).Dossier 2001, XXII, 672
Évaluation thérapeutique<strong>Traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>La troisième serait une quantification <strong>de</strong>s coûts par évenementévité, car s’il n’y a pas rémission prolongée, il y aapparition d’une nouvelle poussée <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die : étu<strong>de</strong>coût-efficacité.Pour l’heure, aucune étu<strong>de</strong> ne répond à ces objectifs. Eneffet, <strong>la</strong> seule analyse coût-utilité publiée avec l’infliximabse limite aux fistules périanales et repose sur un traitementalternatif peu représentatif <strong>de</strong>s pratiques françaises (1).ConclusionL’approche médico-économique est incontournable. Elledoit prendre en compte <strong>la</strong> chronicité <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die et sesituer dans un horizon temporel suffisant.Les étu<strong>de</strong>s à venir vont être compliquées par <strong>la</strong> difficulté <strong>de</strong>construction <strong>de</strong> modèles. En effet, dans l’histoire naturelle<strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Crohn</strong>, l’i<strong>de</strong>ntification <strong>de</strong>s différents états<strong>de</strong> santé successifs est délicate.Références bibliographiques1 - Arseneau K, Cohn S, Cominelli F, Connors A. Cost-utility ofinitial medical management for <strong>Crohn</strong>’s disease perianal fistu<strong>la</strong>e.Gastroenterology 2001 ; 120 : 1640-56.2 - Bernstein C, Papineau N, Zajaczkowski J, Rawsthorne P,Okrusko G, B<strong>la</strong>nchard J. 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Clinical course and costs of care for <strong>Crohn</strong>’sdisease : Markov mo<strong>de</strong>l analysis of a popu<strong>la</strong>tion-based cohort.Gastroenterology 1999 ; 117 : 49-57.AbstractTreatments of <strong>Crohn</strong>’s disease<strong>Crohn</strong>’s disease (CD) is a chronic inf<strong>la</strong>mmatory affection of the digestive tract. It is c<strong>la</strong>ssified as ulcerative colitis in thegroup of chronic inf<strong>la</strong>mmatory bowel diseases. The CD prevalence in western countries is about 50 to 100/100 000. It affectsmost often the young adult particu<strong>la</strong>rly between 20 and 30 years old. Etiology of the chronic inf<strong>la</strong>mmatory bowel diseasesis still not well <strong>de</strong>fined. It could involve an immunological dysfunction, genetic factors (NOD2 gene) or various environmentalfactors such as tobacco. CD is characterized by a mucosal inf<strong>la</strong>mmation linked to a cellu<strong>la</strong>r and humoral immunityactivation. The result consists in necrotic and vascu<strong>la</strong>r lesions. It is a chronical and recurrent disease characterized bysuccessive and frequent periods of attacks and remissions. CD could affect the whole gastrointestinal tractus but moreoften it affects the terminal section of the small intestine, the colon and the anal area. Three in<strong>de</strong>xes (CDAI, IBDQ,CDEIS) are currently used to evaluate the CD evolution either spontaneously or because of the treatment. The diagnosisof CD is based on several arguments. It implies a differential diagnosis with ulcerative colitis.Salicy<strong>la</strong>tes – sulfasa<strong>la</strong>zine but almost mesa<strong>la</strong>mine – are indicated in the mild to mo<strong>de</strong>rate CD attacks. Their efficacy in theprophy<strong>la</strong>xis of postoperative re<strong>la</strong>pse is discussed. C<strong>la</strong>ssical oral glucocorticoids (prednisone, prednisolone) are indicated inacute or refractory attacks. Bu<strong>de</strong>soni<strong>de</strong> is reserved for active ileocolic lesions. It has a better safety. Corticoids have no efficacyin the maintenance treatment. Azathioprine and 6-mercaptopurine are the main CD maintenance treatment, such asin case of <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nce or resistance to corticoids than in the prophy<strong>la</strong>xis of postoperative re<strong>la</strong>pses. Methotrexate is indicatedwhen azathioprine or 6-mercaptopurine are not efficient or, in first line, in corticoresistance cases. Infliximab – chimericmonoclonal antibody – is indicated in the active or resistant chronical diseases and in fistu<strong>la</strong>s treated with corticoidsand immunosuppressant drugs. Antibiotics and artificial nutrition (enteral or parenteral) are used if necessary. Therapeuticstrategies are the same in adults and in children.Keywords : antibody, azathioprine, <strong>Crohn</strong>’s disease, bu<strong>de</strong>soni<strong>de</strong>, cyclosporine, ciprofloxacine, corticoids, infliximab, 6-mercaptopurine, mesa<strong>la</strong>mine, metronidazole, methotrexate, nutrition, review, surgery, therapeutic.Dossier 2001, XXII, 673