effets biologiques des RI

• rayonnements ionisants• quantification et unités• niveau moléculaire• niveau cellulaire• niveau tissulaire• effets déterministes• effets stochastiques

ayonnements ionisants et non ionisantshν ≥ ∆E∆ECHON11,24 eV13,54 eV13,57 eV14,24 eValtérations de l ’ADNmutations radioinduitesH 2 O # 13,6 eV• liaisons covalentes• liaisons de van der Waals1 eV10 -1 eV

• rayonnements ionisants• quantification et unités• niveau moléculaire• niveau cellulaire• niveau tissulaire• effets déterministes• effets stochastiques

unitésactivité : désintégrations par seconde• becquerel Bq : 1 désintégration / seconde• curie Ci : 37 x 10 9 Bq (37 GBq)dose : énergie absorbée / masse de matière• gray Gy : 1 joule / kilogrammedose efficace : indicateur du risque global• dose absorbée x W R x W T• sievert Sv• W R = 1 pour RX, béta et gamma• W T = 0.05 pour la thyroïde

facteur de pondération radiologique W R• RX, ß + - et γ W R = 1• neutrons thermiques W R = 3• neutrons énergétiques et p+ W R = 10• α et noyaux lourds W R = 20

facteur de pondération tissulaire W TOrgane ou tissu TGonadesMoelle osseuse rougeCôlonPoumonsEstomacVessieSeinFoieŒsophageThyroïdePeauSurfaces osseusesAutres*Corps entierW T0,200,120,120,120,120,050,050,050,050,050,010,010,051,00

intérêt et limitesde la dose efficaceadaptée aux besoins de la radioprotectionunité additive : exempleW R W T %RX : 100 mGy / 50 cm 2 peau 1 0,01 30 %131I : 10 mGy / thyroïde 1 0,05 100 %dose efficace = (100 x 1 x 0,01 x 0,30) + (10 x 1 x 0,05 x 1)dose efficace = 0,8 mSvindicateur de risque stochastique > 200 mSvsans valeur probabiliste aux faibles dosesne tient compte ni du débit de dose, ni de l ’âge

irradiation naturelleirradiation externecosmique 0,4 mSv / an (X 2 / 1500 m altitude)tellurique 0,4 mSv / anirradiation interne220Rn & 222 Rn = 1,2 mSv / an40K = 0,2 mSv/anautres = 0,2 mSv/anirradiation naturelle totale# 2,5 à 6 mSv / an en France# 2,4 mSv / an à Paris# 2,5 à > 20 mSv / an dans le monde# 10 9 ionisations / s (70 kg.)

irradiation d’origine humaineretombées des essais nucléairesquelques µSv / anindustrie nucléaireen France 0,015 mSv / anTchernobyl 0,4 mSv en 19860,07 mSv / an 1987 - 19960,04 mSv / an 1997 - 2046irradiation médicale0,8 mSv / an en Francetrès hétérogène

ordres de grandeur des doses efficaces10.000 mSv : irradiation aiguë / mort rapide1.000 mSv : irradiation aiguë / signes cliniques5 mSv : irradiation annuelle à Clermont-Ferrand2,5 mSv : irradiation annuelle à Paris1 mSv : limite annuelle légale pour la population1 mSv : irradiation annuelle moyenne médicale

dangers et risques des RIrisques non stochastiques (déterministes)• se produisent à coup sûr si la dose > D seuil• gravité croît avec la doseexemple : irradiation moëlle osseuse > 5 Gy => aplasieerythème, brûlure, aplasie, radiomucite, œdème cérébral• protection simplerisques stochastiques (aléatoires)• probabilité croît avec la dose• gravité indépendante de la doseexemple : irradiation thyroïde enfant > 100 mGy fort dd => ETDcancérogénèse, malformations congénitales• protection complexe : modèle dose-risque, seuils

• rayonnements ionisants• quantification et unités• niveau moléculaire• niveau cellulaire• niveau tissulaire• effets déterministes• effets stochastiques

effets moléculairescible principaleADN cellulaireeffet directeffet indirect : radicaux libres

ionisationRIH +OH -H 2 O

formation de radicaux libresRIH •H 2 OOH •• électron non apparié : réactivité +++• TEL élevé (recombinaison OH • + OH • ) ou O 2 : H 2 O 2• en présence d’O 2 : peroxydes RO 2

éparation d’une lésion monobrin d’ADNcassure simple brinsection du brin : endonucléaseéliminationsynthèse brin : polyméraseliaison : ligase

• rayonnements ionisants• quantification et unités• niveau moléculaire• niveau cellulaire• niveau tissulaire• effets déterministes• effets stochastiques

ayonnementionisantlésions de l’ADNsignalisationréparationfidèlepas deréparationréparationfautivemutationsintégritgritégénomiquemortmitotiqueapoptosecancerradioinduit

• rayonnements ionisants• quantification et unités• niveau moléculaire• niveau cellulaire• niveau tissulaire• effets déterministes• effets stochastiques

effets tissulaires d’une irradiation aiguë• différés• trois compartiments cellulairescellules différenciéesmaturation & différenciationcellules souches

adiosensibilitédes compartiments cellulairesrésistancesensibilité moindrevulnérabilitédes cellules souches

devenir des compartiments cellulairesélimination naturelledisparition progressivepriorité de reconstitutiondes cellules souches

disparition des cellules différenciéesacmé des symptômesreprise de maturationreconstitutiondes cellules souches

organes et tissus• moins différencié• renouvellement rapide• grand nombre de mitoses programmé• tissus embryonnaires• tissus hématopoïétiques• gonades• épiderme• muqueuse intestinale• tissu conjonctif• tissu musculaire• tissu nerveuxà part : cristallin

• rayonnements ionisants• quantification et unités• niveau moléculaire• niveau cellulaire• niveau tissulaire• effets déterministes• effets stochastiques

dangers et risques des RIrisques non stochastiques (déterministes)• se produisent à coup sûr si la dose > D seuil• gravité croît avec la doseexemple : irradiation moëlle osseuse > 5 Gy => aplasieerythème, brûlure, aplasie, radiomucite, œdème cérébral• protection simple10.80.60.40.20probabilité0 2 4 6 8 10dose Gy

irradiation aiguë globaleD L50 # 4 Sv chez l’homme• prodromesnausées, vomissements, diarrhée, fatigue, malaises• latence• 2 à 4 Sv syndrome hématopoïétiquelymphopénie, leucopénie, thrombopénie, anémie• > 8 Sv• > 20 Svsyndrome gastrointestinalvomissements, diarrhée, hémorragie digestive, mortsyndrome nerveuxconvulsion, coma, mort

évolution des éléments figurés du sanghématiesplaquettesNFSgranulocyteslymphocytesguérisoncliniqueprodromesétataggravation & décès• dose importante• phase de latence courte• phase d'état longue et grave

irradiation cutanée aiguë• seuil # 3 Gy• 3 - 5 Gyépilation # 4 Gyérythème # 5 à 6 Gy « dose érythème »puis (3 semaines) épidermite sèche• > 20 Gy épidermite exsudative• > 30 Gy radionécrose

gonades• hommestérilité transitoire > 0,2 Gystérilité définitive 4 - 6 Gy• femmecristallinstérilité définitive 3 – 6 Gycastration• opacités cristalliniennes> 1-2 Gy en exposition unique> 5 Gy en exposition fractionnée• cataracte> 5 Gy en exposition unique> 10 Gy en exposition fractionnée

embryon et fœtus• tératogenèse (malformations)effet déterministe à seuilCIPR 84 # 100 - 200 mGyMolé # 400 - 2000 mGyMolé RH. Br J Radiol 1993 ; 6 : 1095-102• sensibilité variable au cours de la grossesseorganogenèse (9° jour - début de la 9° semaine)• taux de malformations spontanées # 3 %• retard mental• cancérogenèse : stochastique

etard mental après irradiation8° à 15° semaineTaux spontané QI < 70 # 3% des naissances

• rayonnements ionisants• quantification et unités• niveau moléculaire• niveau cellulaire• niveau tissulaire• effets déterministes• effets stochastiques

effets stochastiques• altération mal réparée du matériel génétique• probabilité croît avec la dose• gravité indépendante de la dose• protection complexe : modèle dose-risque, seuils• cancer radioinduit• malformations congénitales• malformations héréditaires

le problème des faibles doses• faible dose ≤ 0,2 Gy (200 mGy)• faible débit de dose ≤ 50 µGy / minute• irradiation naturelle 5 µGy / jour• doses rencontrées en radioprotection– industrielle– médicale diagnostique• relation dose - risque ?• seuil ? quasi-seuil ? linéaire sans seuil ?

évaluation du risque des faibles dosesexcès derisque relatifeffets avérés• linéaire sans seuileffetshypothétiques• quadratiqueRR• hormésis• réglementationRR0Xexposition

analogie• 20 paquets-annéesrisque de cancer bronchique de 20 %• risque pour 1 cigarette0,2/(20 x 365 x 20) = 1,4 x 10 -6• 1 seule cigarette/vie - 50 millions de non-fumeurs70 cancers bronchiques

effets génétiques chez l’homme• drosophile• descendance de souris irradiées à fortes doses– malformations squelettiques, cataracte• extrapolation linéaire à l'homme pour les faibles doses• dose doublante (?)– 2 Gy en irradiation aiguë– 4 Gy en irradiation chronique• aucun effet significatif (H & N, Tchernobyl, Kérala)"..despite the monumental investmentin time and labor that has been made,no unequivocal evidence of radiationrelatedgenetic damages emerges. »Schull 1995

les données des études épidémiologiques

études épidémiologiques « cas - témoins »• population exposéedosepathologie• population témoindosepathologie10 000 personnes x 10 ans> 250 mSv + irradiation naturelle2200 cancers10 000 personnes (âge, sexe)irradiation naturelle2000 cancers• cancers en excès2200 - 2000 = 200 cancers• Risque Relatif RR = 2200 / 2000 = 1,1• Excès de Risque Relatif ERR = 200 / 2000 = 10 %• Intervalle de Confiance IC = [3% - 16%] significatif !

difficulté des études épidémiologiquesdose effectif1000 mSv 500 personnes100 mSv 50.000 personnes10 mSv 5.000.000 personnesrayons cosmiques• niveau de la mer• Mexico (2240 m)0,25 mSv / an0,80 mSv / anexposition externe aux rayonnements terrestres• moyenne• Espirito Santo (Brésil)• Limousin0,9 mSv / an35 mSv / an1,20 mSv / anexposition interne liée aux eaux de boisson• eau de St Alban1,25 mSv / an

limites des études épidémiologiqueslimites théoriqueseffectifs nécessaireschoix des témoinshétérogénéité des populations étudiéesmultiplicité des tests à 5 %limites pratiquesfacteurs de confusion (tabac et radon)dose ? débit de dose ?modification des pratiques (étude d'effets à long terme)limites des analyses conjointes (méta-analyses)

Hiroshima 6 août 1945Nagasaki 9 août 1945• 240 000 morts• Radiation Effects Research Foundation• Life Span Study (LSS) : 120 000 survivants• environ 550 cancers solides et leucémies en excès

cancers solidesexcès de risque relatif de décès par sievert300 %200 %100 %cancerssolides0estomacpoumonfoiecolonrectumpancréasœsophagevésiculevessieutérusseinovaireautres

cancers après H & N (1990)leucémies50.113 personnes249 cas de leucémie176 décès par leucémie87 décès en excèsrelation dose-effet linéaire quadratiquecancers solides50.113 personnes4.687 décès par cancer339 excès de décèsrelation dose-effet non linéaire

effets génétiques héréditaires• 76.626 grossesses à terme 1948 - 1954• 65.431 de parents sans lien génétique• 0,91 % de malformations majeures NS- malformations cardiaques NS- anencéphalie NS- pied bot… NS• sensibilité : fréquence x 2• mis en évidence chez l ’animal

études épidémiologiquesHiroshima-Nagasakileucémies seuil # 150 mSv76.000 ; M 200 mSv cancers solides NS < 100 mSvCIRC 1995leucémies NS < 400 mSv96.000 T. nucléaire cancers solides NSCIRC 2005 (BMJ)leucémies et cancers solides600.000 T. Nucléaire NS < 100 mSvradiologues > 1960leucémies NS220.000 ; 10 - 50 mSv / an cancers solides NSnavigantsleucémies NS47.000 ; 1,5 - 6 mSv / an cancers solides NS(mélanomes)

études épidémiologiquesexamens médicauxleucémies NScancers sein >> 100 mSvradiothérapieNS si séances ≤ 150 mSv7.700 cancer du sein cancers solides NSKéralaleucémies NS100.000 ; …70 mSv / an cancers solides NSYangijangleucémies NS100.000 ; 2 - 6 mSv / an cancers solides NS

F. de Vathaireétudes de cohorte sur les faibles doses de RIdoses < 100 mSveffectif 415.000suivi18 anscancers solides ERR = - 0,012 [-0,041 - +0,017]leucémies ERR = +0,032 [-0,011 - +0,019]

les données de l’expérimentation animale

elation dose-effet : expérimentation animalegrande variabilité en fonction- de l’espèce- de la lignée chez la souris- du type de cancer dans la même lignéepeu de relations compatibles avec RLSS- fréquence relations quadratique avec seuilméta-analyse Tanooka Int J Rad Biol 2001- dose sans tumeur • corps entier 0,1 Svméta-analyse Duport- fréquence hormesis• localisée0,7 Sv

existence hormesisP. Duport. Int J Low Rad. 2003• méta-analyse sur ensemble expériences publiées# 60 000 souris• hormesis : 40 % des séries expérimentales• pour des doses # 200-250 mSv

les données récentes de la radiobiologie

c. normalescancérogenèsegénotoxiquesc. pré-cancéreusesgénotoxiquesépigénétiquesc. cancéreuseépigénétiquestemps...cancer

ayonnementionisantlésions del’ADNsignalisationréparationfidèlepas deréparationréparationfautivemutationsintégritgritégénomiquemortmitotiqueapoptosecancerradioinduit

cancérogenèse thyroïdienneretp16p53micro-cancerpapillairecancerpapillairecancerindifférencié

cancer thyroïdien radioinduitthyréocyteretmicro Kpapillairep16carcinomepapillaireproto-oncogène retréarrangement + PTConcogène ret-PTC1..7inactifactivité tyrosine-kinaseprolifération limitéegène suppresseur de tumeur p16 ink4ainhibe l ’activité kinase nécessaire au cycle cellulaireperte de fonctionprolifération illimitée

cancérogenèse :un processus darwinien complexe1 - autonomie de divisionactivation de facteurs de croissance2 - échappement aux mécanismes anti-proliférationinactivation de gènes suppresseurs de tumeur3 - immortalisationaltération des mécanismes d’apoptosemaintien de la taille des télomères4 - échappement au contrôle par les cellules voisines5 - échappement au contrôle immunitaire

la cellule n’est pas isolée et se défendmodèle classique : évolution linéaire• mutations indépendantesévénements physiques initiaux proportionnels à la dose• indépendants• 1 mGy entraîne- 1 CSB / cellule- 1 CDB / 25 cellules- 1 aberration chromosomique / 10.000 cellulesmécanismes de défense fortement non linéaires• leur mise en œuvre successive dépend- de la dose- du débit de dose (nombre de lésions simultanées)- des cellules voisines- de la surveillance immunitaire

une défense au moindre coûtétat basal : métabolisme oxydatif / irradiation naturelle• 3000 à 10 000 CSB / cellule / jour• 8 à 50 CDB / cellule / jour• systèmes de réparation basal activéstrès faible dose (qq mGy) et débit de dose (< 5 mGy / min)• pas de signalisation supplémentaire• les lésions complexes ne sont pas réparées• mort cellulaireRothkamm - Lobrich. PNAS 2003 ; Collis. J Biol Chem 2004et pour quelques mGy de plus• signalisation• sans induction de systèmes de réparation• les lésions simples sont réparées• les lésions complexes conduisent à l’apoptose

une défense au moindre coût …de quelques mGy à # 100 - 200 mGy• signalisation• induction de systèmes de réparation• leur efficacité diminue avec la dose• apoptose / réparationau delà de 100 - 200 mGy• réparation impérative pour la fonction tissulaire• lésions complexes réparées avec risque d’erreur• la cancérogénicité augmente• le risque de cancer est le prix de la réparationau delà de 500 mGy• stimulation de processus de prolifération• facteur épigénétique

effet bystander - instabilité génétiqueaprès irradiation• effet mutagène cellules voisines• instabilité génétique dans descendants cellulairesmalgré l’accumulation expériences effectuées depuis 10 ansaucune preuve d ’un effet cancérogène à faible dose avec desradiations de faible TEL (X, bêta, gamma)

excès de risque relatif010-20 mSv 100 mSvélimination réparationexpositionprolifération

echerchetechnique des examens radiologiquesréduire les doses chez l’enfant (EOS)scanner (20 à 30 mSv), prématurés, sportifsradiobiologie in vitro et in vivomécanismes influençant la réparation de l’ADNeffet bystander, instabilité génétique, hormésisquantification (modélisation)susceptibilité individuelleépidémiologieméta-analyse faibles dosesirradiation naturelle (Brésil - Iran)expositions chroniquesgénotoxiques chimiques associés

conclusionune relation linéaire sans seuil ne peut pas êtreutilisée pour prévoir le nombre de cancers induitspar les examens radiologiquescela ne remet en cause• ni la réglementation• ni les principes de la radioprotection médicale• justification et optimisationles études épidémiologiques pour les faibles doses / DD• donnent une borne supérieure du risque• ne donnent pas de quantification directement utilisablebesoins de la radioprotection• nécessitent une quantification précise des risques• très faibles doses / très faibles débits de dose• qui prenne en compte l’évolution des connaissances

Le mode actuel d ’extrapolation de l ’effet des fortes doses àcelui des faibles doses est erroné tant pour les toxiqueschimiques que pour les radiations. Des niveaux d’expositionsans risque existent.Le public a été inutilement effrayé et trompé et des centaines demillions de dollars gaspillés. Une reévaluation sensée desphénomènes survenant à faibles doses est urgente.Abelson, Science 1994La récente compréhension des mécanismes de réparation del’ADN devrait entraîner une remise en question du postulat del’extrapolation linéaire des effets des pesticides et des radiationset permettre des évaluations plus réalistes du risque ...A la lumière des nouvelles connaissances des mécanismes deréparation et de détoxication, l’argent pourrait être dépensé enmesures efficaces au lieu d ’être gaspillé en mesures stériles, etl’exactitude des données accumulées devrait être évaluée defaçon plus avisée.Koshland, Science 1994