atb et grossesse.pdf

NATURE DES RISQUES• Risque tératogène: malformatif au sens classique(morphotératogène)• Risque fœtal: action sur le développement ou lamaturation fœtale (foetotoxicité)• Risque néonatal: effet direct du produitadministré avant l ’accouchement• Risque à distance: cancérogenèse, troubles ducomportement...

DONNEES GENERALES• Taux de base des malformations congénitales:2 à 3%, dont 4 à 5 % causées par les médicamentset les toxiques chimiques.• La plus dangereuse des expositions ne provoquejamais 100% de malformations. Au pire: 20 à 30%.• Les expositions pouvant justifier une interruption degrossesse sont très rares:• dérivés de synthèse de la vitamine A(Roaccutane*, Soriatane*)• alcoolisme maternel• thalidomide• chimiothérapie anticancéreuse et radiothérapie

MODIFICATIONS PHARMACOLOGIQUESEN COURS DE GROSSESSE1° Gastro-intestinaleABSORPTION– Augmentation du temps de vidange gastrique et dupéristaltisme intestinal– Augmentation du pH gastrique– Vomissements2° Pulmonaire– Paramètres physiologiques modifiés pendant la grossesse d’où :– Quantités totales inhalées augmentent pendant lagrossesse– Transfert des gaz semble ralenti (ex : capacité de diffusion duCO 2 diminue légèrement pendant la grossesse)

3° CutanéeMODIFICATIONS PHARMACOLOGIQUESEN COURS DE GROSSESSEABSORPTIONFacteurs limitant le passage cutané sont modifiés :– PM bas : bon passage– Surface exposée proportionnelle à l’absorption– Lésions (couche cornée en particulier) augmente l’absorption– Etat d’hydratation du stratum corneum augmente au cours de lagrossesse, d’où une absorption accrue des substancespolaires– Finesse de la peau selon les parties du corps favorise le passage– Occlusion et température élevée favorisent le passage– Flux sanguins locaux varient au cours de grossesse :• augmentés par 6 aux mains et par 2 aux pieds• pas de modification au bras et aux jambesMétabolisme dans le derme semble possible, ainsi qu ’unstockage avec relargage ultérieur.

MODIFICATIONS PHARMACOLOGIQUESEN COURS DE GROSSESSE• DEBIT CARDIAQUEAugmenté de près de 50 % dès la fin du 1° trimestreDébit régionaux augmentés :peau, reins, poumons, utérus. Entraînementplus rapide dans la circulation par contact local (peau, poumons)• DISTRIBUTIONFortement modifiée en cours de grossesse, essentiellement en raison del’augmentation du volume circulant de 40 à 50 % ( maximum à 30-34 SA)et de l ’accroissement du compartiment aqueux intra et extra-cellulaire.Conséquence essentielle :dilution des substances et augmentation duvolume de distribution (et donc de la demi-vie d’élimination) desproduits.• METABOLISMEPeu modifié• ELIMINATIONElimination rénale très augmentée (en raison d’une accélération de lafiltration glomérulaire et de l’excrétion, dues à l’augmentation du débitcardiaque)

PARAMETRES PLACENTAIRES1.PASSAGE TRANSPLACENTAIRE• Le placenta n’est pas une barrière– Epaisseur de la membrane de 20 à 2µ– Surface d’échange augmente tout au long de la grossesse– Critères identiques à ceux des autres passagestransmembranaires : diffusion simple essentiellement.– Donc le passage augmente avec :» le petit poids moléculaire» le faible degré d’ionisation» la liposolubilité» la vascularisation placentaire• Rôle métabolique du placenta est limité

PARAMETRES FOETAUX2.METABOLISME– Oxydo-réduction en place tôt (5°-6°semaine)– Glycuroconjugaison presque nulle jusqu’au terme3.DISTRIBUTION» problème des métabolites actifs» problème de l’immaturité de conjugaisonCirculation particulière d’où distribution rapide auxorganes cibles4.ELIMINATION» shunt partiel du foie» court circuit de la circulation pulmonaire.Passe essentiellement par la mère (organe épurateurdu fœtus)

ANTIBIOTIQUESDe principe aucun antibiotique n’est formellementcontre-indiqué en cours de grossesse, la prioritérevient au bénéfice maternel attendu.Il existe bien entendu quelques nuances..

PENICILLINES•Pas de risque malformatif ni foetoxique particulier- attention toutefois à l’immaturité des fonctions rénalesdu nouveau-né (en particulier chez le prématuré)- ex :1/2 vie d’élimination de la Péni G = 30 minuteschez l’adulte, et 3 heures chez le nouveau-né à terme- recul moindre pour P. antistaphylococciques etantipseudomonas, mais bénéfice maternel évident: traiter sibesoin.NB:Préférer le Bristopen*(oxacilline) à l’Orbénine*(cloxacilline) en raison d’un plus grand recul.

• Cinétique•Pour la mère: augmentation de l’élimination rénale•En tenir compte pour l’adaptation des posologies•20 à 30% de passage transplacentaire pour les pénicillinesen général (rôle de la fixation protéique)•Amoxicilline:PENICILLINES•1/2 vie diminue en cours de grossesse•bon passage transplacentaire:• [fœtus]= 65%[mère]• [liquide amniotique]= 87% [mère]Conclusion: antibiotiques sûrs en cours degrossesse a priori

AUGMENTIN. ACIDE CLAVULANIQUE-AMOXICILLINE• Deux études randomisées double aveugle contre placebochez des femmes enceintes de moins de 37 SA• 4 groupes de traitements d ’une durée de 10 jours oujusqu ’à l ’accouchement : -1g/j Augmentin -1g/jérythromycine -association des 2 -placebo• 4826 patientes ayant une rupture prématurée desmembranes (Oracle I):– augmentation significative des entérocolites ulcéronécrosantesprouvées chez les nouveaux-nés dans legroupe AUGMENTIN seul (risque x 4)– augmentation significative des entérocolites ulcéronécrosantessuspectées ou prouvées dans le groupeAUGMENTIN seul ou associé à de l ’érythromycine• 6295 patientes ayant une MAP suspectée ou formelle:– plus de cas d’entérocolites UN, mais non significatif

CEPHALOSPORINESa-Usage répandu– mais pas d’étude de tératovigilance– pas d’effet foetoxique spécifique rapportéb-Cinétique– concentrations en général inférieures pendant lagrossesse– 1/2 vie tend à diminuer– passage placentaire ~20-25%– sauf Rocéphine*= 100% sans accumulation chez le fœtus

1° GENERATION• Voie orale :– L’utilisation des molécules suivantes est possible quel quesoit le terme de la grossesse :• Céfalexine (Keforal®)• Céfaclor (Alfatil®)• Céfadroxil (Oracéfal®)– Si ces molécules ne sont pas adaptées à une patiente enparticulier (efficacité moindre, mauvaise tolérance,mauvaise observance), on peut envisager les suivantes:céfradine (Kelsef®), céfatrizine (Céfaperos®).

1° GENERATION• Voie injectable :– L’utilisation des molécules suivantes est possible enparticulier au-delà du 1er trimestre :• Céfalotine• Céfapirine (Céfaloject®)• Céfazoline (Céfacidal®)

2° GENERATION• On préférera le céfuroxime (Zinnat®) quel que soit leterme de la grossesse.• Si cette molécule n’est pas adaptée à une patiente enparticulier (efficacité moindre, mauvaise tolérance,mauvaise observance), on peut envisager les suivantes:céfoxitine (Mefoxin®), céfamandole.

3° GENERATION• Voie orale :– On préférera si possible un antibiotique mieuxconnu chez la femme enceinte (par exempleamoxicilline seule ou associée).– Si les céphalosporines de 3ème générationprésentent un réel avantage, leur utilisation estenvisageable quel que soit le terme de lagrossesse :• Céfixime (Oroken®)• Céfotiam (Taketiam®)• Cefpodoxime (Orelox®)

3° GENERATION• Voie injectable :– L’utilisation des molécules suivantes estpossible quel que soit le terme de la grossesseen raison de leur intérêt thérapeutique :• Cefotaxime (Claforan®)• Ceftriaxone (Rocéphine®)• Ceftazidime (Fortum®)– Si ces molécules ne sont pas adaptées à unepatiente en particulier (efficacité moindre,mauvaise tolérance), on peut envisager lessuivantes : cefpirome (Cefrom®),cefsulodine (Pyocéfal®), céfépime(Axepim®).

QUINOLONES• Effet malformatif « classique »:Apurone* Fentes palatines S 200 mg/kg/j• Absence d’effet malformatif « classique » pourtoutes les autres quinolones

QUINOLONES• Effet sur le cartilage articulaire:– effet postnatal chez le rat et le chien: ofloxacine,ciprofloxacine, péfloxacine, enoxacine– effet in vitro chez la souris et le poulet+ ofloxacine, ciprofloxacine- péfloxacine• Données cliniques: pas d ’atteinte articulairedécrite en transplacentaire• Si exposition par mégarde en début de grossesse,pas d’inquiétude

SULFAMIDES: COTRIMOXAZOLETriméthoprime-sulfaméthoxazole Bactrim*a. cinétique• TMP [fœtus]=[mère]=[LA]• SMX [LA]

SULFAMIDES COTRIMOXAZOLEc. foetotoxicité• ictère néonatal: jamais rapporté

TRAITEMENT DE L’INFECTION URINAIRE BASSEEN COURS DE GROSSESSE• Un examen cytobactériologique des urines justeavant la mise sous traitement est préconisé.• En attendant les résultats de l’antibiogramme, lepivmecillinam (Selexid®), la nitrofurantoïne(Furadantine®) ou l’amoxicilline-acideclavulanique (Augmentin®) pourront être utilisésquel que soit le terme de la grossesse. Ce sont lesantibiotiques à visée urinaire les mieux connuschez la femme enceinte.

TRAITEMENT DE L’INFECTION URINAIRE BASSEEN COURS DE GROSSESSE• Si ces options ne sont pas adaptées aux résultatsde l’antibiogramme, la fosfomycine (Monuril®),la norfloxacine (Noroxine®) ou laciprofloxacine (Ciflox®) pourront être utiliséesquel que soit le terme de la grossesse. On pourraégalement avoir recours au cotrimoxazole(Bactrim®) au-delà du 1er trimestre de lagrossesse.

QUELLE FLUOROQUINOLONE UTILISER ENCOURS DE GROSSESSE EN DEHORS DEL’INFECTION URINAIRE BASSE?– L’utilisation de la ciprofloxacine (Ciflox®) estpossible quel que soit le terme de la grossesse.– Si cette option n’est pas adaptée, l’ofloxacine(Oflocet®) ou la lévofloxacine (Tavanic®)peuvent être utilisées quel que soit le terme dela grossesse.– Si la moxifloxacine (Izilox®) ou lapéfloxacine (Péflacine®) présentent un réelavantage par rapport à ces options, leurutilisation est envisageable quel que soit leterme de la grossesse.

CYCLINES• Cinétique– franchissent le placenta– se déposent sur les matrices calcifiées• Pas de risque tératogène pour les expositionsprécoces:sur environ 840 patientes exposées en début degrossesse

CYCLINES• Coloration des dents– La minéralisation des dents de lait débute vers 14semaines de grossesse et se termine 2 à 3 mois après lanaissance.– Le risque ne concerne que les dents de lait puisque lacalcification des dents définitives ne commence qu’aprèsla naissance.– Il ne s’agit que de coloration des dents, pas d’hypoplasiede l’émail, ni de prédisposition aux caries.– La période à risque concerne essentiellement le derniertrimestre, pour des durées de 15 jours de traitement(tétracycline ou oxytétracycline).

AMINOSIDESa. Cinétique– chez la mère: concentrations 50% plus basses pendantla grossesse pour la gentamicine– passage transplacentaire ~ 30-40% en moyenne– petite quantité retrouvée dans le liquide amniotique(gentamicine)

AMINOSIDESb. Retentissement embryo-fœtal– aucun effet malformatif suspecté– ototoxicité décrite pour SM ou DHS (tuberculose) et pourkanamycine (~10 cas)• pas d ’effet-dose• pas de période sensible spécifique– oto-émissions souhaitables à la naissanceConclusion: prescription possible avec prudence

ANTI-TUBERCULEUXLe schéma thérapeutique doit être identique à celui detout adulte ++1) Aspect malformatif:•Rifampicine, isoniazide, éthambutol: pas de risquetératogène retenu dans l’espèce humaine•Pyrazinamide: peu de données, mais pas de contreindicationde principe•Streptomycine: contre-indiquée (ototoxicitéirréversible chez l’enfant)

ANTITUBERCULEUX2) Aspect foetotoxique:•Passage transplacentaire:RMP: 10 à 30%; INH: 60-70%; EMB: 75%PRL: ?; RFB: ?•RMP et RFB: Vitamine K1 10 mg/j per os à la mère 2 à3 semaines avant l’accouchement et au nouveau-néen salle de travail 0.5 à 1 mg en IM•INH: Pyridoxine 50 mg/j

MACROLIDESErythomycine– assez peu de données:• quelques cas isolés de malformations sanssignificativité• pas de foetotoxicité rapportée– cinétique:• passe le placenta, mais taux fœtaux bas (5 à 20%)• concentrations dans le foie foetal>sang fœtalPrescription possible mais problème de tolérance.

MACROLIDESSpiramycine– taux fœtaux ~ 50% des taux maternels au2°trimestre– passage supérieur chez les fœtus atteints detoxoplasmose– pas d’accumulation fœtalePrescription possible.

MACROLIDESRoxythromycine: Rulid*, Claramid*Azythromycine: Zythromax*Télithromycine: Ketek*– Absence d’effet tératogène chez le rat, la souris, lelapin– Peu ou pas de données cliniques

MACROLIDESClarythromycine: Naxy*, Zeclar*– Dose Humaine Thérapeutique: 8-15 mg/kg/j– Données expérimentales uniquement:• lapin: T- 125 mg/kg/j• souris: T+ 1000 mg/kg/j: fentes palatines• rat: T- Wistar 160/mg/kg/j• rat:T+ Sprague-Dawley: cardiopathies,situs inversus• singe: T- 30-70 mg/kg/j– Métabolite 14-OH chez l’homme et le singe; pas chez lerat– Profil de toxicité: oreille, rein à très fortes doses, foie,œil.

MACROLIDESCONCLUSIONPréférer l’érythromycine en 1° intention enparticulier au 1° trimestre.Azythromycine envisageable si pasd’alternative adaptée, en particulier aux2° et 3° trimestres.

METRONIDAZOLEa. animal: pas tératogène chez le rat, la souris, le lapin,le cobaye à très fortes dosesb. clinique: nombreux travaux– 500 à 750 mg/j, 7-10 jours– en cumulant les données de séries non contrôlées,d’études épidémiologiques et de cas isolés: 2864femmes exposées pendant la grossesse dont 1348 aupremier trimestrec. prescription possible tout au long de lagrossesse si besoin

FLUCONAZOLE TRIFLUCAN* BEAGYNE*• Indications:-candidoses chez l’immunodéprimé et mycosessystémiques ou profondes (Triflucan* jusqu ’à 800mg/j),-candidoses vaginales récidivantes (Béagyne*prise unique de 150 mg)• Animal:– lapin: effet létal– rat: effet létal et tératogène (fentes palatines,ossification craniofaciale anormale)• Mutagénicité et carcinogénicité: négatives

FLUCONAZOLE TRIFLUCAN* BEAGYNE*Homme• Pas de malformation pour les prises ponctuelles(150 mg en prise unique ou éventuellementrenouvelée une fois) sur un total de plus de 800patientes au 1° trimestre• 5 cas isolés d ’enfants malformés de mèrestraitées pour coccidioidomycose méningée par 400mg/j ou plus pendant plusieurs semaines, trèsproches du syndrome d ’Antley-Blixler– fusion huméro-radiale, os longs incurvés, fracturesspontanées, ostéopènie diffuse, anomalies des doigts– dysmorphie crânio-faciale: crâniosténose, hypoplasiedes os de la face, fente palatine– 2 cardiopathies, 1 trachéomalacie

Centre de Référence sur les AgentsTératogènes• Le CRAT informe et conseille le corps médical surles risques de divers agents en cours de grossesse(médicaments, radiations, infections, expositionsprofessionnelles ou environnementales ...)• Tél / Fax: 01 43 41 26 22• Du lundi au vendredi de 9h à 18h• Site: http://www.lecrat.org