Diapositives présentées - Académie Nationale de Pharmacie

Analyse physico-chimique de différentes moléculesinjectables en perfusion prêtes à l’emploi aprèscongélation, décongélation par micro-ondeset stockage final à 5 ± 3 °CAcadémie Nationale de Pharmacie6 avril 2011ParisJ.-D. HECQPharmacien HospitalierDocteur en Sciences PharmaceutiquesChef de DépartementCliniques Universitaires UCL de Mont-GodinneYvoir, Belgique

1. Place des injectables en milieuhospitalier

Une vaste proportion de médications estadministrée par voie IV24 % des doses administrées à des patients hospitalisés sontdes injectables (Turco S.J., 1994)39 % des patients reçoivent au moins une injectionpar jour (Turco S.J., 1994) 30 à 50 % des patients (Simmons B.P., 1983)28 % des patients (Takis K, 2003)reçoivent leurs médicaments par voie I.V.40 % des médications et solutions sont administrées par I.V.(Kwan JW, 1991)49 % des patients sont sous perfusion(Rwabihama JP, 2006)

Les pharmacies hospitalières ont progressivementpris en charge la reconstitution desMélanges de nutrition parentéralequalité microbiologique du produit finiqualité physico-chimique du produit finiAllègement de la charge de travail infirmierCures de chimiothérapie anticancéreuse + protection de l’opérateurMédications analgésiques et antibiotiques + aspect économique

Prise en charge des "autres injectables"La préparation de série d'importance moyenne d'injectablesde formule standardisée :est réalisée plus rapidementcoûte moins cher en matériel utilisé pourla préparationcoûte moins cher en main d'œuvre(barème infirmier > barème assistant pharmaceuticotechnique)UCRIUnités Centrales de Reconstitutiond ’Injectables

Nom Dosage Perfusion Volume StabilitéCedocard 30 mg NaCl 0,9 % ad 50 ml 30 jrsCefacidal 1 g Glucose 5 % 50 ml 14 jrsCefacidal 1 g Glucose 5 % 100 ml 30 jrsCymeveneContramal 100 mg Glucose 5 % 100 ml 60 jrsDiprivan 250 ml 60 jrsDormicum 90 mg NaCl 0,9 % 45 ml 60 jrsGlazidime 2 g Glucose 5 % 100 ml 10 jrsGlazidime 6 g Glucose 5 % 500 ml 10 jrsMaxipime 2 g Glucose 5 % 100 ml 10 jrsNovaban 5 mg NaCl 0,9 % 100 ml 60 jrs

Nom Dosage Perfusion Volume StabilitéRocephine 2 g Glucose 5 % 100 ml 10 jrsSufentanyl + 0,5 mg + NaCl 0,9 % 500 ml 70 jrsChirocaïne 625 mgTargocid 400 mg Glucose 5 % 100 ml 6 jrsTazocin 4 g Glucose 5 % 100 ml 35 jrsVancocin 500 mg Glucose 5 % 100 ml 60 jrsVancocin 1 g Glucose 5 % 250 ml 60 jrsZantac 50 mg Glucose 5 % 50 ml 60 jrsZantac 50 mg NaCl 0,9 % 50 ml 60 jrsZinacef 1,5 g Glucose 5 % 100 ml 14 jrsZofran 8 mg NaCl 0,9 % 100 ml 60 jrsZovirax 500 mg NaCl 0,9 % 100 ml 30 jrsZovirax 1 g NaCl 0,9 % 250 ml 30 jrs

Production totale d'injectables prêts à l'emploi1982 - 201080000700006000050000400003000020000100000198219841986198819901992199419961998200020022004200620082010

2. Comment augmenter la duréede validité des injectables prêts àl’emploi

Parmi les critères de sélection des molécules prises encharge par une UCRI figure la stabilité à long terme des mélangesreconstitués.La congélationAméliore la durée de stabilité de certaines solutions de moléculesPermet la production de plus grandes séries de poches stérilesprêtes à l'emploiPèche par une durée importante de temps de décongélationL'utilisation de la technique micro-ondesréduit de façon significative le temps de décongélationmais peut influencer l'intégrité de la substance active

44 moléculesRevue de la littérature 27 publications (1980 - 1999) 16/27 publications par 5 auteurs (2 to 6 / auteur) Am. J. Hosp. Pharm : 5 Am. J. Intr. Ther. Clin. Nutr. : 1 Aust. J. Hosp. Pharm. : 1 Br. J. Parenter. Ther. : 1 Can. J. Hosp. Pharm. : 1 DICP : 1 Eur. J. Hosp. Pharm. : 1 Hosp. Pharm. : 1 Int. J. Pharm. : 1 J. Clin. Hosp. Pharm. : 1 J. Clin. Pharm. Ther. : 4 J. Pharm. Belg. : 1 J. Pharm. Clin. : 1 J. Pharm. Sci. : 1 Pharm. J. 2 Pharm. Weekblad Sci. Ed. : 2

Revue de la littérature44 molécules anti-infectieuses (ATC J) : 31 6 cytotoxiques (ATC L) : 6 Tractus alimentaire (ATC A) : 5 Système hormonal (ATC H) : 1 Varia (ATC V) : 14 types de conteneur Verre, seringue, pvc, polyoléfine4 types de four Fixe, à plateau tournant, à carrousel, à tambour

Objectifsmettre au point et vérifier les conditions optimales de congélationet évaluer l'impact des cinétiques de congélation sur lespropriétés physico-chimiques des principes actifsmettre au point un (ou plusieurs) cycles appropriés dedécongélation par four à micro-ondesvérifier, par méthode analytique validée, la stabilité physicochimiqueaprès production, stockage au congélateur,décongélation au four à micro-ondes et stockage final au frigo à4°Cvérifier l'impact économique au sein d'une Institution hospitalière,tant au niveau charge de travail que consommation en matériel

3. Mise au point et vérification desconditions optimales decongélation

--Avis et al, 1992

--McDonald et al, 1989

--Hecq JD, 2006

4. Mise au point de cyclesappropriés de décongélation parfour à micro-ondes

Cycles de congélation relevésPoches de 50 ml, 100 ml, 125 ml, 250 ml, 500 mlPuissances et temps de décongélation 1 min 1,5 min 2 min 2 x 2 min 2,5 min full power (875 w) 2,5 min full power pour 1 x 100 ml + 1 min par poche supplémentaire 7 x 60 sec Position 6,9 min pour 6 poches

Temps de décongélation (sec.)Quantité246Temps (sec.)PANASONIC5408401200Temps (sec.)SHARP3605408101400PANASONIC NN-D998WSHARP R 9750 E1200100080060040020001 2 3 4 5 6Nbre de poches

Situation actuelle(Cycle doux, minutes)Nbre de poches Panasonic Sharp270 w 195 w2 5,00 + 3,00 4,0 + 2,304 9,00 + 5,00 6,00 + 4,006 12,00 + 7,00 8,30 + 6,00Cycle plus rapide (cycle "dur", minutes)Nombre de poches Panasonic800 w246 5,00

5. Etudes analytiques

Canevas des étudesAnalyse de la consommation des injectablesRevue de la littérature scientifique concernantles études de stabilité physico-chimiqueEssai et vérification de la méthode HPLC Méthodes de dégradationAgendaDosagesRecueil des donnéesAnalyse statistiqueConclusions et décision

Quelques médications largement utiliséesdans les Institutions HospitalièresMolécule Dose Diluant Volume ConteneurCefepime 2 g glucose 5 % 100 ml pvcCeftriaxone 2 g glucose 5 % 100 ml polyolefineCefuroxime 1,5 g glucose 5 % 100 ml pvcKetorolac 20 mg glucose 5 % 100 ml polyolefinePiperacilline+ tazobactam 4 g glucose 5 % 100 ml pvcTramadol 100 mg glucose 5 % 100 ml pvcVancomycine 500 mg glucose 5 % 100 ml polyolefine

Stabilités : ouvrages de références Allwood M - Wright P.The Cytotoxic Handbook - 4e éditionBing C.M.Extended stability for parenteral drugs, ASHP 2009Catania P.N.King Guide to parenteral admixtures, King Guide Publications 2010 Morris N.Australian Handbook injectable drugs - 4e édition, Society of Hospital Pharmacist ofAustralia 2008 Needle R. - Sizer T.The Civas Handbook. Pharmaceutical Press, 1998Trissel L.A.Handbook on injectable drugs, 15th Edition , ASHP 2009Turco S.J.Parenteral admixtures and incompatibilitiesSterile dosage forms. Their preparation and clinical application, 4th Edition, 1994 Vigneron J.Stabilis

Stabilité des médicaments injectablesen perfusionEdition 2011 29eme année Molécules : 443 Data : 47.000 Références : 2.729

Bilan16 molécules 6 anti-infectieux (ATC J) Cefepime, ceftriaxone, cefuroxime, piperacilline + tazobactam, vancomycine 2 anesthésiques et 1 analgésique (ATC N) Levobupivacaine, sufentanil Tramadol 2 anti-inflammatoires (ATC M) Diclofenac, ketorolac

Bilan‣ 2 « divers » (ATC V) Folinate sodique, levofolinate calcique 1 anti-émétique ( ATC A) ondansetron 1 corticostéroide ( ATC H) dexamethasone 1 antinéoplasique (ATC L) fluorouracile

MoléculeDosage/100 mlPocheStockage à- 20°CConditions Cycle Stockage à4°CCefepime 2 g pvc 30 jrs Optimales 270 W 11 jrsCeftriaxone 2 g polyolefine 98 jrs Optimales 270 W 44 jrsCeftriaxone 2 g polyolefine 98 jrs Optimales 800 W 56 jrsCefuroxime 1,5 g pvc 90 jrs Optimales 270 W 15 jrsCefuroxime 1,5 g polyolefine 98 jrs Optimales 800 W 21 jrsCefuroxime 1,5 g polyolefine 98 jrs Optimales 270 W 23 jrsCefuroxime 1,5 g polyolefine 98 jrs Minimales 270 W 21 jrsCefuroxime 1,5 g polyolefine 98 jrs Minimales 800 W 18 jrsFluorouracile800 mg/100 ml NaCl0,9 %pvc 79 jrs Optimales 270 W 28 jrsDiclofenac +Bica sodique75 mg + 42 mq polyolefine 60 jrs Optimales 270 W 60 jrsFolinate Sodique 800 mg/250 ml polyolefine 90 jrs Optimales 270 W 30 jrs

MoléculeDosage/100 mlPocheStockage à- 20°CConditions Cycle Stockage à4°CKetorolac 10 mg polyolefine 15 jrs Optimales 270 W 35 jrs aumoinsKetorolac 10 mg polyolefine 15 jrs Optimales 800 W 35 jrs aumoinsKetorolac 20 mg polyolefine 90 jrs Optimales 270 W 60 jrsKetorolac 30 mg polyolefine 15 jrs Optimales 270 W 35 jrs aumoinsKetorolac 30 mg polyolefine 15 jrs Optimales 800 W 35 jrs aumoinsLevofolinateCalciqueOndansetron +DexamethasonePiperacilline +Tazobactam400 mg/250 ml polyolefine 95 jrs Optimales 270 W 30 jrs8 mg + 10 mg polyolefine 90 jrs Optimales 270 W 30 jours aumoins4 g pvc 90 jrs Optimales 270 W 35 jrsSufentanil +levobupivacaine0,6 mg + 625 mg/500 ml NaCl 0,9 %pvc 120 jrs Optimales 270 W 70 jrsTramadol 100 mg pvc 120 jrs Optimales 270 W 60 jrsVancomycine 500 mg polyolefine 105 jrs Optimales 270 W 56 jrs

Médications congelées/ décongelées parmicro-ondes Ann Pharmacother : 4 Ann Pharm Fr : 1 Can J Hosp Pharm : 2 Eur J Hosp Pharm : 5 Int J Pharm Compound : 2 J Clin Pharm Ther : 131/01/2011

Drug Stability Research GroupLouvain Drug Research Institut

Cefuroxime 1,5 g/100 ml dextrose 5 %en poches de polyolefineStockage -30°C Conditions de Cycle de Stockage 4°Ccongélationdécongélation98 jours Optimales 270 W 23 jours98 jours Optimales 800 W 21 jours98 jours Minimales 270 W 21 jours98 jours Minimales 800 W 18 jours

Ketorolac 10 mg/100 ml dextrose 5 %en poches de polyolefineStockage -30°C Conditions de Cycle de Stockage 4°Ccongélation décongélation15 jours Optimales 270 W 35 jours au moins15 jours Optimales 800 W 35 jours au moinsKetorolac 30 mg/100 ml dextrose 5 %en poches de polyolefineStockage -30°C Conditions de Cycle de Stockage 4°Ccongélation décongélation15 jours Optimales 270 W 35 jours au moins15 jours Optimales 800 W 35 jours au moins

Fluorouracile 800 mg/100 ml NaCl 0,9 % Poche en pvc 79 jrs au congélateur Décongélation en conditions optimales 270 W 28 jrs au frigoDose banding ?

6. Optimisation dans une UCRI

Caractéristiques d'une bonne candidate Suffisamment stable à t° ambianteau frigo Procédé de congélation maîtrisé 6 poches / tiroir congélateur de congélation congélateur de stockage Procédé de décongélation adapté 270 w 800 w

Avantages de ce systèmecongélation/décongélation 1. Augmentation de la durée de conservation30 à 120 jours de plus

MinutesAvantages de ce systèmecongélation/décongélation 2. Réduction des temps de production43,532,5Cefepime - Evolution du temps unitaire deproduction21,510,501 2 3 4 5 6

CEFEPIME2000PharmacieInfirmierDifférenceMoyenne/production33,72Temps de préparation3,485,51Coût (minute)0,4080,533Coût personnel1,4202,937Coût matériel0,5020,233Coût total1,9223,1701,248Chronométrages incluant : Désinfection de la HFLV, Chargement, Préparation elle-même,Etiquetage et ensachettage des poches, Stockage au frigo , Nettoyage de la HFLV

CEFEPIME2005PharmacieInfirmierDifférenceMoyenne/production55,830Temps de préparation3,895,51Coût (minute)0,4080,533Coût personnel1,5872,937Coût matériel0,3010,233Coût total1,8883,1701,282Barèmes 2006Chronométrages incluant : Désinfection de la HFLV, Chargement, Préparation elle-même,Ensachettage des poches, Stockage au congélateur , Nettoyage de la HFLV, Décongélation parmicro-ondes, Etiquettage et ensachettage

Comparaison temps et quantités produiteen 2000 et 20052000 2005Tps moyen Qté produite Tps moyen Qté produiteCefepime 3,48 33,72 3,89 55,83Ceftazidime 3,28 45,67 3,83 53,25Cefuroxime 3,54 33,72 3,58 55,83Piperacilline + 3,60 40,13 3,99 52,64TazobactamVancomycine 3,09 24,60 3,48 52,75

Comparaison euros-pharmacie vs infirmier2005Tps moyen Qté produite Différence Phcie/InfirmierCefepime 3,89 55,83 - 1,282Ceftazidime 3,83 53,25 - 1,295Cefuroxime 3,58 55,83 - 1,408Piperacilline + 3,99 52,64 - 1,224TazobactamVancomycine 3,48 52,75 - 1,432Coût infirmier/minuteCoût préparateur/minute0,533 euros0,408 eurosAprès soustraction des charges attribuées à la pharmacie /m 2 , il reste un bénéfice de0,2 à 0,4 € par poche produite

Inconvénients et contraintes de cesystème congélation/décongélation 1. Matériel : congélateur(s), frigo(s), four(s), ... 2. Espace 3. Contrôles réguliers des températures de stockage 4. Matériel d ’analyse 5. Documentation 6. Formation du personnel 7. Dispensation aux unités de soins ( frigo-box) 8. Toxicité des substances manipulées (?)

MatérielHotte à flux d'air laminaire vertical 2 mètres12.576,74225.153,48Hotte à flux d'air laminaire vertical :extracteur1.295,0022.590,00Hotte à flux d'air laminaire vertical : gainepour extracteur40,00Sièges80,00Congélateur 520 litres pr UCRI1.298,9733.896,91Frigo 500 litres UCRI793,2643.173,04Four à microondes744,2042.976,80Thermosoudeuse HB 655.925,54317.776,62

MatérielPC pour Zebra1.308,0011.308,00Imprimante d'étiquettes Zebra1.859,2011.859,20Pompe péristaltique Baxa5.697,56317.092,68Frigo-Box 25 l38,4220768,40Surface UCRI0,00Surface UCRC0,00Surface NP + sas d'entrée0,00

7. Conclusion

Dans une UCRI en fonctionnement, l'augmentation desactivités de production nécessite de trouver dessolutions permettant d'allonger les durées de validitédes doses intraveineuses prêtes à l'emploi.La congélation apparaît comme une méthode plussimple que la modification de la composition galéniquepour arriver à ce but.

Un grand nombre de molécules présente une stabilitéphysico-chimique appréciable durant la période decongélation.L'on peut dire que la congélation fige la solution,la maintenant dans un état totalement inerte durant lapériode de stockage, pour autant que les conditions destockage aient été optimisées :- congélateur de congélation,- congélateurs de stockage,- quantités réduites par tiroir de congélateur…

La décongélation par four à micro-ondes, bien maîtrisée,permet de lever un obstacle majeur de cette technique,à savoir le temps de décongélation.Les micro-ondes agissent par réchauffement de la glace.Vu leur longueur ( 12,2 cms), elles n ’interfèrent pas avecla structure moléculaire du principe actif

La puissance de réchauffement utilisée ne doit pasdégrader le principe actifLes 16 molécules testées ont conservéplus de 90 % de leur concentration initiale le jour de ladécongélation par four à micro-ondes cette valeur un certain nombre de jours à 4°CToutes les analyses ont été réalisées par HPLC

La technique congélation / décongélation par micro-ondespermet la production de lots plus importantsrend bénéficiaire cette technique- en main d ’oeuvre- et main d ’œuvre et en matériel au delà d ’un certainnombre produitLes résultats décrits tout au long de ces travaux incitentà vérifier les possibilités de prises en charge d'autresmolécules régulièrement utilisées dans les InstitutionsHospitalières.

Il faut cependantse doter de congélateurs ( congélation, stockage)acquérir un ou plusieurs fours à micro-ondesvalider un cycle de décongélation par volume de poche àdécongelermonitorer les températures des congélateurs et frigosfaire vérifier régulièrement le bon fonctionnement desHFLréaliser le contrôle microbiologique des productions.

Il ne faut pas, pour autant, négliger les travaux des unités derecherche et développement des industries pharmaceutiquesqui ont fait de l'administration intraveineuse leur domaine deprédilection, permettant ainsi à certaines d'entre elles deproposer des "kits de reconstitution".

« Le choix est rarement entre le bien et le malmaisentre le pire et le moindre mal »Machiavel (1469 - 1527)

Ils ne savaient pas que c’était impossible,alors ils l’ont fait !Mark Twain (1835 – 1910)

Une injection médicamenteuseest la conséquenced ’une injonction médicalePierre Dac, 1972

8. Références

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Hecq JD, Boitquin LP, Vanbeckbergen DF, Jamart J, Galanti LM.Effect of Freezing, Long-Term Storage, and Microwave Thawing on theStability of Ketorolac TromethamineAnn Pharmacother 2005; 39 : 1654-1658. DOI 10.1345/aph. IG 194Hecq JD, Boitquin LP, Vanbeckbergen DF, Jamart J, Galanti LM.Effect of the Freezing Conditions and Microwave Thawing Power on theStability of Cefuroxime in Dextrose 5 % Infusion Polyolefin Bags at 4°C.Ann Pharmacother 2005; 39 (7-8) : 1244-1248 Boitquin LP, Hecq JD, Vanbeckbergen D, Jamart J, Galanti L.Stability of sufentanil citrate with levobupivacaine HCl in 0,9 % sodiumchloride infusion after microwave freeze-thaw treatment.Ann Pharmacother 2004; 38 : 1836-1839 Boiquin LP, Hecq JD, Evrard JM, Vanbeckbergen D, Jamart J, Galanti L.Long term stability of sufentanil citrate with levobupivacaine HCl in 0,9 %sodium chloride infusion pvc bags at 4°C.J Pain Symptom Manage 2004; 28 : 4-6

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--Hecq JD, 2006