La leptine. Description, rôle physiologique Utilité diagnostique et ...

G. BAUDINLa leptine. Description, rôle physiologiqueUtilité diagnostique et thérapeutiqueG. BAUDINCHU - Laboratoire de Radioimmunologie - Nîmes1. Description- La Leptine (de "leptos" en grec = mince) est une hormonede mise en évidence récente (1994) qui règle lataille de la masse adipeuse par ses effets sur la prisealimentaire et le métabolisme énergétique ;c’est une "hormonede satiété".- Protéine de 146 aminés (16 kDA), elle est produite parles adipocytes différenciés et sa séquence est différentedes autres protéines connues.- Il existe 84 % d’homologies entre les Leptines animaleset humaine connues.2. Origine génétiqueLe clonage du gène de la Leptine a été initialement réaliséà partir d’ADN extrait d’adipocytes de la souris ob/ob (homozygote,déficiente pour ce gène) qui présente un syndromeproche de l’obésité morbide humaine.Chez l’homme, contrairement à la souris, on n’observe pasde mutation du gène OB (souris ob/ob ðobèses), sujetsminces ou obèses ont des gènes identiques. Les seulesmutations observées sont, au contraire, conservatrices.Ceci semble bien en faveur d’une résistance endogène à laLeptine chez l’obèse.Le gène OB est localisé chez l’homme sur le chromosome7q31-3 et est formé de 3 exons et 2 introns.3. Transport et récepteursLe récepteur de la Leptine, OB-R, a été aussi cloné ; il appartientà la famille des récepteurs des cytokines de classeI (même famille que les récepteurs des interleukines 2 à 15,des interférons α et γ, de certains facteurs de croissance[érythropoïétine, Leukemia Inhibitory Factor, CiliaryNeutoTrophic Factor], de la GH et de la Prolactine).Différentes isoformes du récepteur ont été isolées : formecourte de 32AA (OB-Rs) surtout dans le poumon et lesreins, forme longue de 302AA (OB-Rl) surtout dans l’hypothalamus; seule cette forme semblerait active.Ces récepteurs sont relativement ubiquitaires : hypothalamus,plexus chroïdes, foie, poumon, cœur, rein, testicules,ovaires, rate et tissu adipeux.Une forme circulante existe qui se comporte comme uneprotéine de transport de l’hormone.Cette protéine de transport (forme de récepteur ou non)peut être un important régulateur et peut expliquer les variationsrapides de taux de Leptine qui surviennent, cas desatiété ou alimentation forcée. De la même façon, la diminutionrapide des taux de Leptine observés dans le postpartumsuggère qu’un mode de régulation autre que letissu adipeux intervient sur les taux de Leptine.Ces récepteurs transmettent l’information hormonale ense liant à des tyrosine-kinases qui, elles-mêmes, phosphorylentet activent des facteurs transcriptionnels cytoplasmiques(protéines STAT) qui sont transloqués dans lenoyau où ils lient des séquences spécifiques d’ADN.4. Action physiologique4.1. Découverte1958, Hervey démontre l’existence d’une hormone régulatricedu poids corporel via l’hypothalamus par une expériencede circulation croisée chez le rat (Figure 1).Hervey en déduit l’existence d’un facteur de satiété agissantpar l’intermédiaire de l’hypothalamus1959, Hausberger réalise une circulation croisée entre unesouris normale (X) et une souris obèse ob/ob (Y). Y cessede grossir ; il en déduit le déficit en facteur hormonal circulantde la souris ob/ob.4.2. Rôle physiologique principalLa Leptine agit au niveau de l’hypothalamus régulateur28 Revue de l'ACOMEN, 2000, vol.6, n°1

La Leptinedes centres de la satiété et de la faim, ceci par un mécanismede "rétrocontrôle".La Leptine est inhibitrice de l’expression de la sécrétiondu neuropeptide Y (NPY).Le NPY :- stimule la prise alimentaire- diminue la thermogenèse- augmente l’insulinémie- augmente la cortisolémiepar l’intermédiaire des récepteurs Bêta 3 adrénergiques duSystème Nerveux Sympathique.La Leptine provoque donc une réduction de la prise alimentaire,une augmentation de la thermogenèse et uneaugmentation du métabolisme basal.La Leptine agit donc comme un agent "lipostatique" ; elleest produite par les adipocytes en réponse à une augmentationdes réserves de matières grasses et informe le cerveaupour permettre l’arrêt de la prise de nourriture et l’augmentationde la dépense énergétique.A l’inverse, la diminution des réserves de matières grassesa pour conséquence de réduire la sécrétion de Leptinecommande donc une reprise de l’alimentation et une diminutiondes dépenses énergétiques.4.3.1. Leptine et ThyroïdeL’administration de Leptine atténue la diminution de TSHinduite par le jeûne (souris).4.3.2. Leptine et hormones gonadiques. Souris- La Leptine atténue les chutes de LH et de Testostéroneinduites par le jeûne chez le mâle.- La Leptine empêche le retard d’ovulation induit par lejeûne chez la femelle.Les souris ob/ob –dépourvues de Leptine- sont stériles ;cette anomalie est corrigée par l’injection de Leptine, maispas par la perte de poids obtenue par le jeûne.. LapinLa Leptine augmente la LH chez la femelle et la FSH chez lemâle et elle induit des modifications histologiques importantes(augmentation du poids de l’utérus, des ovaires,des testicules, des vésicules séminales, du nombre de spermatozoïdes).Il semble bien établi que le déclenchement de la puberténécessite une masse grasse suffisante et donc un certaintaux de leptinémie pour stimuler l'axe hypothalamohypophyso-gonadique.La Leptine semble donc impliquée dans les problèmes dedéveloppement pubertaire et d’infertilité (à envisager dansl’anorexie mentale associant maigreur et régression prépubertairedes paramètres hypophyso-gonadiques ; danscette atteinte, les taux de Leptine sont extrêmement bas).4.3.3. Leptine et hormones surrénaliennesChez la souris, l’administration de la Leptine atténue l’augmentationde l’ACTH et de la corticostérone induite par lejeûne. L’expression du gène de la Leptine est augmentéepar les corticoïdes.- FIGURE 1 -4.3. Autres rôles physiologiquesLa répartition ubiquitaire des récepteurs de la Leptine suggèreun certain rôle de la Leptine non encore clairementidentifié.La Leptine a une grande influence sur différents axes endocriniens,le NPY étant connu comme- suppresseur de la GH par stimulation de la somatostatine- suppresseur des gonadotropines- stimulateur de l’axe hypophyso-surrénaliendes corrélations Leptine – axes hypophysaires ont été misesen évidence.4.3.4. Leptine et insulineQue ce soit chez des sujets minces, obèses ou diabétiques,la Leptine ne varie pas en période post-prandiale etne semble pas stimulable par une sécrétion aiguë d’insuline(pas de réponse en hyperglycémie provoquée).De manière chronique toutefois, sur plusieurs jours, l’insulinestimule la quantité de Leptine ; 72 heures d’hyperinsulinismeentraînent ainsi une augmentation de leptinémiedans les 24 dernières heures.On sait bien maintenant que les glucocorticoïdes et la glycémierégulent la sécrétion de Leptine.L’exercice et l’insuline semblent avoir peu d’effet direct,par contre certains aliments pourraient jouer un rôle stimulantsur l’absorption intestinale des nutriments.Au niveau périphérique, la Leptine augmente la sensibilitéà l’insuline et participe au contrôle de la régulation de laglycémie.Revue de l'ACOMEN, 2000, vol.6, n°129

G. BAUDIN4.3.5. Leptine et tissu vasculaireOnt été mis en évidence récemment :- Une angiogenèse au niveau du tissu adipeux d’où apportsuffisant en nutriments et en oxygène- Une aide à la revascularisation au niveau endothélialchez l’animal.4.3.6. Action en fonction du tempsL’action de la Leptine varie en fonction du temps. Son actionà très court terme est une diminution de la prise alimentaire; c’est plus tard que l’on observe des effets métaboliquessur la glycémie, l’insulinémie, la noradrénaline.Les effets de la Leptine sur la régulation de l’expressiondes gènes du NPY, de la Pro Opio Mélano Cortine, du CRHsont tardifs : ce n’est qu’après quelques semaines quel’on observe un changement sur la composition corporelleet le poids.En résumé, le facteur le plus important qui détermine letaux de Leptine est la masse corporelle grasse. Dans desconditions de prises alimentaires régulières, la Leptine reflètela proportion de tissus adipeux avec une relation exponentielle.La synthèse de la Leptine est régulée par denombreux facteurs hormonaux ou non hormonaux.Les stimulants sont la suralimentation, l’insuline et lesglucocorticoïdes ; les inhibiteurs sont le jeûne, l’AMPcyclique et les agonistes adrénergiques.Il ressort de tout ceci que la Leptine est un élément à partentière de diverses voies de rétrocontrôles endocrinienset métaboliques (Figure 2).5. Variations du taux de leptine5.1. En fonction du poidsChez l’Homme, il existe une relation positive entre laleptinémie et la masse grasse corporelle :- Si un obèse maigrit par maladie, jeûne diététique ouexercice physique, la diminution de la masse grasse s’accompagned’une chute de la leptinémie, d’où une reprisede l’appétit et une chute du métabolisme énergétiquevisant à lutter contre la perte de poids.- Si le sujet grossit, les données s’inversent.Un sujet amaigri aura donc spontanément tendance àretrouver son poids de base, tandis que l’obèse aurabeaucoup de difficultés à perdre du poids.La leptinémie est donc associée à l’Index de Masse Corporelle(BMI en anglais) et il existe de même une relation entreleptinémie et adiposité (% de graisse corporelle) : chezl’obèse, la leptinémie est élevée.La leptinémie plasmatique est de 5 µg/L chez l’humain depoids normal et de 50 µg/L environ chez l’obèse (Figure3).- FIGURE 2 - - FIGURE 3 -30 Revue de l'ACOMEN, 2000, vol.6, n°1

G. BAUDINteurs d’une insuffisance congénitale en Leptine (petite fillede 9 ans traitée depuis 1 an avec succès).De nombreuses voies sont donc encore à explorer et laLeptine pourrait devenir un paramètre utile pour les endocrinologueset nutritionistes confrontés à l’obésité, la cachexieet à des troubles métaboliques comme le diabète.Les gynécologues, les andrologues et les psychiatres pourraientaussi être intéressés par ce système hormonal.BibliographieHernandez Morin N., Perlemuter L. Leptine : une solution génétiquede l’obésité. Presse Médicale 1997 ; 26 (16) : 770-773.C.V. Leptine :.après le récepteur, la voie de transduction. Médecine/Sciences1997 ; 13 : 99-101.Bray G.A., York D.A. Leptin and clinical medecine : a new piece inthe puzzle of obesity. J.Clin.End.Metab. 1997 ; 82 (9) : 2771-2775.Blum W.F. Leptin : The voice of the adipose tissue. Horm.Res. 1997;48 (supple.4) : 2-8.Lafontan M., Campfield A., Siera-Honigmann N.R., Sarooqui U.S.Communications. 8è Congrès International sur l’Obésité (1998)- FIGURE 5 -Hypothèses de résistance à la leptine______32 Revue de l'ACOMEN, 2000, vol.6, n°1