Mécanismes d'action des immunoglobulines polyvalentes - ASSIM

Enfin, il faut noter qu’il existe des préparations thérapeutiques d’immunoglobulines pouvantêtre administrées par voie intramusculaire ou sous cutanée qui présentent des avantagesdans leurs indications.II-Mécanismes immunorégulateurs des IgIVIl n’y pas de mécanisme univoque susceptible d’expliquer à lui seul l’efficacité thérapeutiquedes IgIV. Il est vraisemblable que plusieurs mécanismes pourraient être impliqués :o Interaction avec les récepteurs pour le Fc (FcR)o Neutralisation des anticorps pathogèneso Effets cellulaires non liés aux FcRo Interaction avec les voies d’activation du complémento Modulation de la production des cytokines et de leurs antagonistes naturelsII-1.Interaction avec les récepteurs pour les FcL’effet thérapeutique des IgIV concerne principalement leurs portions Fc.II-1-a.Saturation des FcR néonataux.Le FcR néonatal (FcRn) est exprimé par différentes cellules, dont les cellules endothélialesvasculaires. Son action rend compte de la demi-vie plasmatique prolongée des anticorpsavec lesquels il interagit préférentiellement (IgG1, IgG2 et IgG4 : 21 jours). Les autresimmunoglobulines ont durée de vie plasmatique plus courte (2 à 7 jours). L’internalisation viale FcRn permet en effet de protéger les IgG sériques de la dégradation protéique en lesisolant des voies lysosomales et en les recyclant dans la circulation. La saturation des FcRn,principalement à la surface des macrophages, par de fortes doses d’IgIV pourrait empêcherla fixation des auto-anticorps sur les FcRn et donc favoriser leur catabolisme. Il a été montrédans plusieurs modèles murins que les IgIV accélèrent la clairance des anticorpspathogéniques. Ce mécanisme est évoqué pour expliquer l’efficacité chez l’homme des IgIVdans le purpura thrombopénique auto-immun.II-1-b.Modification de la balance entre FcR activateurs et inhibiteursInduction de récepteurs inhibiteurs. Les FcR pour les IgG (FcR) sont exprimés parune grande variété de cellules immunes et peuvent générer des signaux activateurs ouinhibiteurs. Chez l’homme, le FcRIIa est activateur et le FcRIIb est inhibiteur. Le blocageou l’élimination totale chez la souris (K.O. génétique) du FcRIIb inhibiteur annulent l’effetanti-inflammatoire des IgIV. Les IgIV augmentent l’expression des FcRIIb à la surface desmacrophages. Sous l’action de ce récepteur immunosuppresseur les macrophages seraientmoins actifs dans leur rôle de cellules présentatrices d’antigènes, ce qui permettrait deréguler négativement la réponse immune. Par ailleurs, la stimulation du FcRIIb inhibiteurdes lymphocytes B inhibe leur activation et la production d’auto-anticorps.3

Les IgG ont un contenu en oligosaccharides et en acide sialique variable. Le principe actifresponsable de l’induction des FcRIIb inhibiteurs est représenté par une fraction d’IgG ayantleurs fragments Fc sialylés (fortement glycosylés). Les IgG sialylées représentent seulement10 % des IgIV ce qui explique pourquoi de fortes doses d’IgIV sont nécessaires pour obtenirune protection. A terme, des préparations enrichies en IgG sialylées ou l’utilisation defragments Fc recombinants sialylés pourraient considérablement augmenter l’efficacité dutraitement et permettre de s’affranchir de la collecte de plasma humain.Régulation négative des récepteurs activateurs. Les FcR activateurs (FcRI etFcRIII) des monocytes, des neutrophiles et des macrophages sont impliqués dans laphagocytose ou l’antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) et jouent donc unrôle important dans l’inflammation. Les IgIV diminuent l’expression des récepteursactivateurs sur les monocytes humains des patients traités. Par ailleurs, les IgIV, en se liantau FcRIIb, inhibent la transduction du signal activateur provenant des FcRIII et peuventdonc s’opposer de deux manières aux effets pathogènes des auto-anticorps.II-2.Neutralisation des anticorps pathogènesIl existe des anticorps dits « anti-idiotypiques » dirigés contre les sites de reconnaissancedes immunoglobulines (Fab, paratope). D’autres anticorps sont polyréactifs et peuventnotamment interagir efficacement avec un large spectre d’autres anticorps. Les préparationsd’IgIV contiennent ces deux types d’immunoglobulines qui pourraient donc agir enneutralisant les auto-anticorps pathogènes en entrant en compétition avec l’antigène cible.Les anticorps anti-idiotypiques sont en général de faible affinité, il est peu probable qu’ilsjouent un rôle anti-inflammatoire majeur.II-3.Effets cellulaires non-liés aux FcRLes IgIV, comme le sérum normal, contiennent des anticorps dirigés contre de multiplesrécepteurs cellulaires. Même s’ils ont une faible affinité ces anticorps pourraient interféreravec le fonctionnement du système immunitaire. On a rapporté la présence d’une activitéanti-Fas dans les IgIV (CD95). La stimulation de ce récepteur induit l’apoptose des cellules Tvia Fas ce qui pourrait permettre l’élimination de lymphocytes auto-réactifs. Il n’existe aucunepreuve attestant de l’importance de ce mécanisme in vivo.Les IgIV sont également capables d’inhiber la maturation et la fonction des cellulesdendritiques. Ainsi, elles diminuent l’expression de molécules de surface (HLA-DR) et demolécules de costimulation (CD80 (ou B7-1), CD86 (ou B7-2) et CD40). Cette modulation dela fonction des cellules dendritiques agit donc dans un sens immunosuppresseur.4

II-4.Interaction avec les voies d’activation du complémentLa voie classique d’activation du complément est dépendante de la présence de complexesanticorps-antigène et aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire (C5b-C9)visant la destruction de la cellule cible. Les IgIV atténuent les dommages cellulaires en fixantpar leurs fragments Fc les fragments C3b et C4b du complément et en inhibant ainsi laformation du complexe d’attaque membranaire.II-5.Modulation de la production des cytokines et de leurs antagonistes naturelsLes IgIV inhibent la production par les cellules dendritiques de cytokines de type Th1. Ellesinhibent en particulier leur sécrétion d’IL-12. En revanche, la sécrétion d’IL-10 estaugmentée. Par ce biais, les IgIV peuvent donc moduler la balance Th1-Th2.Les IgIV sont capables d’inhiber la production d’IL-2, d’IL-3, d’IL-22, de TNFα et de GM-CSFpar des cellules mononucléées cultivées, isolées à partir du sang. Elles entraînent aussi unediminution du taux de certaines cytokines pro-inflammatoires comme le TGFβ1.5

A retenir Les IgIV sont des immunoglobulines polyclonales purifiées et concentrées à partir duplasma de plus de 5000 donneurs différents. Les effets précoces des IgIV sur les récepteurs des fractions constantes desimmunoglobulines sont de mieux en mieux démontrés. La fraction sialylée des IgG représente le composant anti-inflammatoire principal desIgIV. Les anticorps contenus dans ces préparations peuvent protéger l’hôte contre lesinfections. Les IgIV ont également une action immunomodulatrice intéressante dans letraitement des pathologies auto-immunes. Les IgIV ont des effets à moyen et long terme sur les répertoires de lymphocytes Teffecteurs et régulateurs, sur le répertoire des lymphocytes B, sur la modulation de laproduction des cytokines lymphocytaires Th1/Th2 et sur la modulation de l’activationdes cellules dendritiques.6