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1.4 Modèles utilisés pour l’étude de l’effet des PVKDs sur la prolifération et la différenciation cellulaires ophtalmique. La choriocapillaire présente la vascularisation la plus riche du corps humain. Elle assure la vascularisation de la choroïde et de la rétine externe formée par l’EPR et les photorécepteurs. Cette vascularisation est permise grâce au caractère fenestré des capillaires choroïdiens et grâce à la présence d’une barrière de diffusion nommée la membrane de Bruch. Les jonctions serrées de l’EPR constituent la barrière hémato-rétinienne externe. Mécanismes de survenue de la néovascularisation choroïdienne (NVC) Une modification de la vascularisation rétinienne ou choroïdienne correspondant au développement de néovaisseaux infiltrant l’espace sous-rétinien peut être à l’origine de pathologies oculaires (Pour revue (Fauser et al., 2003)). La néovascularisation choroïdienne peut être stimulée de différentes façons et notamment en condition hypoxique. L’hypoxie induit l’expression d’un grand nombre de gènes dont le VEGF, protéine clé de l’angiogenèse (Shweiki et al., 1992). Ce processus peut également être modulé par des molécules du système immunitaire. Les macrophages, en dégradant la couche externe du collagène où la membrane de Bruch est amincie, facilitent le passage de néovaisseaux choroïdiens vers et sous l’épithélium pigmentaire qui s’insinuent ensuite sous les segments externes des photorécepteurs.(Penfold et al., 2001). Enfin, en plus de l’inflammation et de l’hypoxie, une altération du complexe formé entre la membrane de Bruch et l’EPR contribue de façon primordiale au développement de néovaisseaux choroïdiens (Oshima et al., 2004; Schwesinger et al., 2001). Cette altération est présente cliniquement dans la majorité des pathologies associées à une néovascularisation choroïdienne et peut être expérimentalement induite chez le rongeur dans le modèle d’impact laser argon surdosé. Modèle de NVC induite par photocoagulation laser Le mode d’induction de NVC le plus souvent utilisé fait intervenir la photocoagulation laser qui entraîne une rupture physique de la membrane de Bruch. Ce modèle a initialement été mis en oeuvre chez le singe puis adapté chez le lapin, le rat et la souris (Tobe et al., 1998). Il constitue le modèle de référence pour l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la néovascularisation choroïdienne et sera utilisé au cours de notre étude afin de vérifier l’effet de l’absence de la protéine Gas6 sur le processus de réparation rétinienne. Chez la souris, ce modèle consiste à induire une rupture de la membrane de Bruch par l’application d’impacts de laser. Les paramètres du laser doivent répondre aux caractéristiques suivantes : - une durée courte d’exposition ; 51
1.4 Modèles utilisés pour l’étude de l’effet des PVKDs sur la prolifération et la différenciation cellulaires - un faible diamètre d’impact ; - une puissance élevée. Ceci donne lieu à un impact de haute énergie dit « explosif ». Des bourgeons néovasculaires apparaissent dès le 3 ème jour après photocoagulation laser et s’étendent ensuite dans l’espace sous-rétinien. Une partie de cette introduction est parue dans la revue Médecine Sciences (Annexe 1). Benzakour O., Gely A., Lara R., Coronas V. Gas-6 and protein S : vitamin K-dependent factors and ligands for the TAM tyrosine kinase receptors family. Medecine Sciences, Review.2007; 23:826-33. 52
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