Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

1.4 Modèles utilisés pour l’étude de l’effet des PVKDs sur la prolifération et la différenciation
cellulaires
et al., 1998). Ceci suggère que la protéine Gas6 et la protéine S produites localement seraient
γ-carboxylées et donc capables d’activer leurs récepteurs TAM de manière autocrine ou
paracrine (Romero et al., 1998). Les souris dont les trois gènes codant pour les récepteurs
TAM ont été invalidés présentent des anomalies neurologiques caractérisées par une
augmentation de la dégénérescence cellulaire et du nombre de cellules en apoptose au niveau
du cervelet, de l’hippocampe et du néocortex (Lu et al., 1999) (Tableau II). Des anomalies
neurologiques, et notamment une hydroencéphalie, chez le fœtus de femmes enceintes traitées
à la warfarine ont également été constatées (Chan et al., 2003). La warfarine a un effet
tératogène direct sur la formation du système nerveux central. Une absence de formation du
corps calleux (Kaplan, 1985), une dilatation des ventricules cérébraux, une microencéphalie et
des retards mentaux (Pati and Helmbrecht, 1994) ont également été décrits. L’ensemble de ces
données suggère un rôle des PVKDs dans la neurogenèse.
L’une des premières équipes à s’être intéressée aux PVKDs dans le SNC fut celle
d’Anne Prieto qui y étudia l’expression de l’ARNm de la protéine Gas6 (Prieto et al., 1999).
Son ARNm est largement exprimé dans le SNC. On le retrouve notamment dans le troisième
ventricule, les plexus choroïdes, ou encore dans le cortex cérébral (Prieto et al., 1999).
L’ARNm de la protéine Gas6 et de son récepteur Tyro3 sont également fortement exprimés
dans l’hippocampe de rat adulte et sont régulés de façon similaire au cours du développement,
ce qui n’est pas le cas de l’ARNm de la protéine S (Funakoshi et al., 2002). Au cours du
développement, le récepteur Tyro3 est le plus fortement exprimé dans le SNC. Les récepteurs
Axl et Mer ne sont exprimés que dans un nombre limité de sites chez l’adulte (Prieto et al.,
2000). L’ARNm de la protéine S est fortement exprimé dans les bulbes olfactifs et
l’hypothalamus (Funakoshi et al., 2002).
D’un point de vue fonctionnel, la protéine S, tout comme la protéine Gas6 (Yagami et
al., 2003), protège de l’apoptose des neurones corticaux après une lésion induite par une
ischémie cérébrale (Liu et al., 2003). De plus, la protéine Gas6 stimule la survie des neurones
à GnRH (Allen et al., 1999; Pierce et al., 2008) et protège de l’apoptose les oligodendrocytes
de façon Axl-dépendante (Shankar et al., 2003; Shankar et al., 2006).
Une étude montre également que la signalisation Gas6/Tyro3 a un rôle neurotrophique
pour les neurones de l’hippocampe (Prieto et al., 2007) et que la protéine Gas6 via ses
récepteurs Axl et Tyro3 est un facteur de croissance pour les cellules de Schwann (Li et al.,
1996). Enfin, la protéine Gas6 est également impliquée dans la migration des neurones à
GnRH (Allen et al., 2002; Pierce et al., 2008).
45