Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...
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35 1.3 La protéine S et la protéine Gas6 C’est un processus physiologique essentiel et nécessaire au développement et au maintien de l’homéostasie des tissus ainsi qu’à l’intégrité de notre système immunitaire (Desagher and Martinou, 2000). Un déficit du processus d’apoptose exercerait un rôle majeur dans les pathologies cancéreuses, les syndrômes de déficience immunitaire, les maladies autoimmunes et les phénomènes de neurodégénérescence ((Fuller and Van Eldik, 2008; Lu et al., 1999; Magnus et al., 2002) pour revue (Linger et al., 2008)). La compréhension moléculaire de ce mécanisme est donc d’un intérêt crucial. L’élimination des cellules apoptotiques comporte une phase de reconnaissance et de liaison puis une phase d’internalisation (Scott et al., 2001). Lors de l’entrée des cellules en apoptose, le cytochrome c libéré par les mitochondries dans le cytosol catalyse l’oxydation des phosphatidylsérines, entraînant leur translocation à la surface externe de la membrane plasmique (Jiang et al., 2004) (Figure 11). La localisation des résidus phosphatidylsérines oxydés à la surface externe de la membrane plasmique constitue un signal de reconnaissance des cellules apoptotiques par les phagocytes appelé aussi opsonine ou signal « mangez-moi ». Un récepteur spécifique des phosphatidylsérines oxydées a récemment été identifié dans les macrophages (Fadok et al., 2000). Les principales opsonines connues des phosphatidylsérines oxydées sont la protéine MFG-E8 (Milk fat globule EGF factor 8) dont les récepteurs sont les intégrines αvβ3/αvβ5 et la protéine Gas6 dont les récepteurs sont les TAM. En effet, l’inhibition de l’interaction de MFG-E8 ou de Gas6 avec leurs récepteurs respectifs résulte en un défaut d’élimination de cellules apoptotiques in vivo (Cohen et al., 2002; Hanayama et al., 2004). La protéine Gas6 interagit avec les phosphatidylsérines oxydées par son domaine Gla et avec ses récepteurs TAM, présents à la surface des macrophages, par son domaine SHBG (Nakano et al., 1997). Ceci favoriserait l’interaction cellule apoptotique/phagocyte (Neubauer et al., 1994) (Figure 11). Par ailleurs, le fractionnement du sérum a révélé que la protéine S est le principal facteur sérique capable de lier les phosphatidylsérines et de stimuler la phagocytose des cellules lymphoïdes en apoptose par les macrophages (Anderson et al., 2003).
36 1.3 La protéine S et la protéine Gas6 Figure 11 : Implications des récepteurs TAM dans la reconnaissance et la phagocytose des cellules apoptotiques par les macrophages (Benzakour et al., 2007). La voie de signalisation Gas6/ Mer est la voie majeure impliquée dans la phagocytose. La liaison de Gas6 à son récepteur Mer active la kinase Phosphatidylinositol 3’-OH Kinase (PI3K). Cette voie est impliquée dans l’activation de Rac1 et de la phospholipase Cγ (PLC-γ) et module ainsi la signalisation par les intégrines αvβ3-5 via le complexe RACK/PKC. L’activation du récepteur Mer conduit également à la phosphorylation du facteur d’échange Vav1. Le remodelage du cytosquelette d’actine nécessaire à l’internalisation de la cellule apoptotique par le phagocyte est médié par les intégrines qui stimulent la formation du complexe Crk/ELMO/DOCK180 responsable de l’activation de Rac1. La voie de signalisation Gas6/ Axl pourrait stimuler l’adhérence entre les cellules apoptotiques et les macrophages. La cascade de signalisation Rho-GTPase/ Rac1 régule la polymérisation des filaments d’actine permettant un changement de la morphologie du macrophage et l’internalisation de la cellule apoptotique. Suite à l’activation des intégrines par leur ligand MFG-E8, les protéines cytosoliques Crk, DOCK180 et ELMO forment un complexe trimérique sous-membranaire capable d’activer Rac1 (Chimini and Chavrier, 2000; Ravichandran, 2003) (Figure 11). Le complexe ELMO-DOCK180 ainsi que la protéine Vav1 constituent des facteurs d’échange (GEF) de Rac1 (Brugnera et al., 2002) et participent à son activation
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Figure 11 : <strong>Implication</strong>s <strong>des</strong> récepteurs TAM <strong>dans</strong> <strong>la</strong> reconnaissance et <strong>la</strong> phagocytose<br />
<strong>des</strong> cellules apoptotiques par les macrophages (Benzakour et al., 2007). La voie de<br />
signalisation Gas6/ Mer est <strong>la</strong> voie majeure impliquée <strong>dans</strong> <strong>la</strong> phagocytose. La liaison de<br />
Gas6 à son récepteur Mer active <strong>la</strong> kinase Phosphatidylinositol 3’-OH Kinase (PI3K). Cette<br />
voie est impliquée <strong>dans</strong> l’activation de Rac1 et de <strong>la</strong> phospholipase Cγ (PLC-γ) et module<br />
ainsi <strong>la</strong> signalisation par les intégrines αvβ3-5 via le complexe RACK/PKC. L’activation du<br />
récepteur Mer conduit également à <strong>la</strong> phosphory<strong>la</strong>tion du facteur d’échange Vav1. Le<br />
remode<strong>la</strong>ge du cytosquelette d’actine nécessaire à l’internalisation de <strong>la</strong> cellule apoptotique<br />
par le phagocyte est médié par les intégrines qui stimulent <strong>la</strong> formation du complexe<br />
Crk/ELMO/DOCK180 responsable de l’activation de Rac1. La voie de signalisation Gas6/<br />
Axl pourrait stimuler l’adhérence entre les cellules apoptotiques et les macrophages.<br />
La cascade de signalisation Rho-GTPase/ Rac1 régule <strong>la</strong> polymérisation <strong>des</strong> fi<strong>la</strong>ments<br />
d’actine permettant un changement de <strong>la</strong> morphologie du macrophage et l’internalisation de <strong>la</strong><br />
cellule apoptotique. Suite à l’activation <strong>des</strong> intégrines par leur ligand MFG-E8, les <strong>protéines</strong><br />
cytosoliques Crk, DOCK180 et ELMO forment un complexe trimérique sous-membranaire<br />
capable d’activer Rac1 (Chimini and Chavrier, 2000; Ravichandran, 2003) (Figure 11). Le<br />
complexe ELMO-DOCK180 ainsi que <strong>la</strong> protéine Vav1 constituent <strong>des</strong> facteurs d’échange<br />
(GEF) de Rac1 (Brugnera et al., 2002) et participent à son activation
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