Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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1.3 La protéine S et la protéine Gas6
C’est un processus physiologique essentiel et nécessaire au développement et au
maintien de l’homéostasie des tissus ainsi qu’à l’intégrité de notre système immunitaire
(Desagher and Martinou, 2000). Un déficit du processus d’apoptose exercerait un rôle majeur
dans les pathologies cancéreuses, les syndrômes de déficience immunitaire, les maladies autoimmunes
et les phénomènes de neurodégénérescence ((Fuller and Van Eldik, 2008; Lu et al.,
1999; Magnus et al., 2002) pour revue (Linger et al., 2008)). La compréhension moléculaire
de ce mécanisme est donc d’un intérêt crucial.
L’élimination des cellules apoptotiques comporte une phase de reconnaissance et de
liaison puis une phase d’internalisation (Scott et al., 2001). Lors de l’entrée des cellules en
apoptose, le cytochrome c libéré par les mitochondries dans le cytosol catalyse l’oxydation
des phosphatidylsérines, entraînant leur translocation à la surface externe de la membrane
plasmique (Jiang et al., 2004) (Figure 11). La localisation des résidus phosphatidylsérines
oxydés à la surface externe de la membrane plasmique constitue un signal de reconnaissance
des cellules apoptotiques par les phagocytes appelé aussi opsonine ou signal « mangez-moi ».
Un récepteur spécifique des phosphatidylsérines oxydées a récemment été identifié dans les
macrophages (Fadok et al., 2000). Les principales opsonines connues des phosphatidylsérines
oxydées sont la protéine MFG-E8 (Milk fat globule EGF factor 8) dont les récepteurs sont les
intégrines αvβ3/αvβ5 et la protéine Gas6 dont les récepteurs sont les TAM. En effet,
l’inhibition de l’interaction de MFG-E8 ou de Gas6 avec leurs récepteurs respectifs résulte en
un défaut d’élimination de cellules apoptotiques in vivo (Cohen et al., 2002; Hanayama et al.,
2004). La protéine Gas6 interagit avec les phosphatidylsérines oxydées par son domaine Gla
et avec ses récepteurs TAM, présents à la surface des macrophages, par son domaine SHBG
(Nakano et al., 1997). Ceci favoriserait l’interaction cellule apoptotique/phagocyte (Neubauer
et al., 1994) (Figure 11). Par ailleurs, le fractionnement du sérum a révélé que la protéine S
est le principal facteur sérique capable de lier les phosphatidylsérines et de stimuler la
phagocytose des cellules lymphoïdes en apoptose par les macrophages (Anderson et al.,
2003).