Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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explicité plus en détail dans la partie 1.4.2.2 de l’introduction. 31 1.3 La protéine S et la protéine Gas6 Elles sont, entre autres, responsables de la phagocytose des lymphocytes T apoptotiques ce qui a pour conséquence la fin de la réponse inflammatoire (Magnus et al., 2002). En plus de leur capacité d’élimination des cellules apoptotiques et des débris cellulaires, elles sont capables de phagocyter des bactéries ainsi que des protéines pathologiques (Garden and Moller, 2006). Les cellules de la microglie sont les principaux phagocytes du SNC, mais il semble que d’autres cellules telles que les astrocytes et les oligodendrocytes aient également la capacité d’éliminer des cellules apoptotiques (Pender and Rist, 2001). Alors que les neurones sont connus pour leur capacité d’endocytose et de pinocytose, de récents travaux montrent qu’ils ont également la capacité de phagocyter (Bowen et al., 2007). L’inclusion de corps intraneuronaux a été visualisée dans plusieurs situations notamment dans le cas de certaines maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson (corps de Lewy) (Josephs et al., 2003). 1.3.4.2 Phénotypes associés à l’invalidation des gènes codant pour les récepteurs TAM ou pour la protéine Gas6 Alors que les souris déficientes pour l’un des trois récepteurs TAM sont viables, fertiles et ne présentent pas de défauts anatomiques importants, les souris dont les 3 gènes codant pour les récepteurs TAM sont inactivés présentent de multiples défauts touchant des organes majeurs, des anomalies neurologiques ainsi que des déficits physiologiques (Tableau II) (Lu and Lemke, 2001). De plus, ces souris présentent de sévères désordres lymphoprolifératifs et d’auto-immunité (Lu and Lemke, 2001). La rate de ces animaux est envahie de cellules apoptotiques ce qui aboutit à une homéostasie aberrante des populations lymphoïdes qui expriment les récepteurs TAM. Ceci induit une dérégulation du système immunitaire indiquant que l’activation des récepteurs TAM est d’une importance capitale pour le maintien du ce système. De plus, les macrophages dérivés de souris Mer -/- sont capables de lier les cellules apoptotiques mais pas de les éliminer (Scott et al., 2001). L’invalidation de ces 3 gènes codant pour les récepteurs TAM conduit également à une cécité postnatale consécutive à une dégénérescence des photorécepteurs (Tableau II) (Lu et al., 1999). Le même phénotype rétinien est observé chez des rats possédant une mutation nulle du gène Mer (D'Cruz et al., 2000) ou chez des souris dont le gène codant pour ce récepteur a été invalidé (Duncan et al., 2003) (Tableau II). L’ensemble de ces données sera
Gène invalidé Système nerveux Système immunitaire Coagulation , Agrégation plaquettaire Spermato- genèse Système visuel Gas6 Axl Tyro3 Mer Augmentation de la mort oligodendrocytaire après domage du SNC (Binder et al., 2008) Protection contre des lésions rénales induites (Yanagita et al., 2002) Défaut d’élimination des oligodendrocytes apoptotiques et des débris de myéline après domage du SNC (Hoehn et al., 2008) Non exploré Elévation du taux d’autoanticorps (Lu et al., 1999; Lu and Lemke, 2001) Non exploré -Défaut de phagocytose des cellules apoptotiques par les macrophages et les monocytes (Lu and Lemke, 2001). -Augmentation de la taille de la rate -Déficit de la réponse des monocytes aux endotoxines. -Défaut d’agrégation plaquettaire (Angelillo-Scherrer et al., 2005). -Diminution des risques de tromboembolismes. -Pas de saignement spontané. -Animaux fertiles, pas de problème apparent (Lu et al., 1999). Rétine normale (Hall et al., 2005) Non exploré Non exploré 32 Axl/Tyro3/Mer (triple KO) -Anomalies neurologiques (Lu et al., 1999): augmentation de l’apoptose, dégénérescence cellulaire dans le cerveau adulte. 1.3 La protéine S et la protéine Gas6 -Désordres auto-immuns (Lu and Lemke, 2001) : augmentation de la taille de la rate -Aberrations homéostatiques de la population lymphoïde. -Elévation du taux d’anticorps circulant contre des antigènes intracellulaires. -Hyperactivation des cellules présentatrices d’antigènes (APC). - Augmentation de l’apoptose. Dégénérescence cellulaire dans l’épithélium de la prostate, le parenchyme du foie, et la paroi vasculaire. -Thromboses et hémorragies dans divers tissus. Non exploré -Défaut de spermatogenèse (Lu et al., 1999), pas de sperme mature. -Diminution de la taille des testicules au tiers de ceux des mâles sauvages. -Désorganisation de la structure cellulaire des tubes séminifères. Augmentation de l’apoptose des cellules germinales sans diminution de leur prolifération. Mer (mutation héréditaire) Non exploré Non exploré Non exploré Non exploré Défaut de la phagocytose des photorécepteurs, dégénérescence rétinienne (D'Cruz et al., 2000; Duncan et al., 2003; Lu et al., 1999). Tableau II : Phénotypes associés à l’invalidation génique des récepteurs TAM chez la souris et à la mutation nulle du récepteur Mer chez le rat RCS.
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