Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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27 1.3 La protéine S et la protéine Gas6 Figure 8 : Les récepteurs de la protéine Gas6 et de la protéine S : les récepteurs TAM (Modifiée d’après (Benzakour et al., 2007)). (a) Structure des récepteurs de la famille TAM comportant dans leur région extracellulaire des motifs immunoglobulin-like et fibronectine de type III et un domaine tyrosine kinase intracellulaire. (b) Interaction de Gas6 et de la protéine S avec les récepteurs de la famille TAM (Tyro3, Axl et Mer). 1.3.2.1 Le récepteur Tyro3 Le récepteur Tyro3 est le récepteur TAM le plus abondamment exprimé dans le système nerveux (Figure 8b) (Ohashi et al., 1995). On le trouve également dans les ovaires, les testicules, le cœur, les poumons, les reins, les ostéoclastes, la rétine ainsi que dans certaines cellules hématopoïétiques (Angelillo-Scherrer et al., 2005; Katagiri et al., 2001; Lai and Lemke, 1991; Prasad et al., 2006a). Gas6 et la protéine S, via l’activation du récepteur Tyro3, stimulent l’activité des ostéoclastes (Katagiri et al., 2001; Nakamura et al., 1998b) dont le rôle dans l’ostéogenèse est
1.3 La protéine S et la protéine Gas6 l’élimination de petites surfaces osseuses (résorption osseuse). Des anomalies au niveau de l’ostéogenèse n’ont pour le moment pas été décrites pour les souris Gas6 -/- ou pour les souris dont les gènes codant pour les récepteurs TAM ont été invalidés. Cependant, chez l’Homme, une déficience congénitale de la protéine S a été associée à une baisse de la densité minérale osseuse ainsi qu’à de l’ostéonécrose (Pierre-Jacques et al., 1997). Prasad et collaborateurs ont également démontré l’activation du récepteur Tyro3 par la protéine S dans l’épithélium pigmentaire rétinien, ce dont nous reparlerons plus loin (Prasad et al., 2006b). 1.3.2.2 Le récepteur Axl Le récepteur Axl est exprimé de façon ubiquitaire (O'Bryan et al., 1991) avec un niveau d’expression élevé dans l’hippocampe et le cervelet (Bellosta et al., 1995) tout comme dans les macrophages, les plaquettes, les cellules endothéliales, les muscles squelettiques, le cœur, le foie, le pancréas et les testicules (Figure 8) (Angelillo-Scherrer et al., 2001; Graham et al., 1995; Neubauer et al., 1994). Beaucoup d’études montrent que Gas6, via Axl stimule la survie (Melaragno et al., 2004; van Ginkel et al., 2004) et la prolifération (Sainaghi et al., 2005; Stenhoff et al., 2004) de divers types cellulaires dont les cellules vasculaires du muscle lisse (Melaragno et al., 2004), les cellules de mélanome oculaire (van Ginkel et al., 2004), les fibroblastes cardiaques (Stenhoff et al., 2004) ou encore d’une lignée cellulaire de carcinome prostatique (Sainaghi et al., 2005). La signalisation Gas6/Axl stimule également l’adhérence intercellulaire (McCloskey et al., 1997), la migration cellulaire (Fridell et al., 1998) et régule la néovascularisation et la croissance tumorale (Holland et al., 2005). 1.3.2.3 Le récepteur Mer Le récepteur Mer est exprimé dans les cellules de lignage hématopoïétique telles que les monocytes et les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules NK, les mégacaryocytes et les plaquettes (Figure 8) (Angelillo-Scherrer et al., 2001; Behrens et al., 2003; Graham et al., 1995). Un fort niveau d’expression est également détecté dans les ovaires, la prostate, les testicules, les poumons, la rétine et le pancréas et un faible niveau dans le cœur, le cerveau et les muscles squelettiques (Graham et al., 1994; Prasad et al., 2006a). Bien que la protéine S fut initialement décrite comme agoniste spécifique du récepteur Tyro3, de récentes études montrent qu’elle serait aussi un agoniste du récepteur 28
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