Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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1.2 La γ-carboxylation des PVKDs
Figure 5 : La γ-carboxylation des protéines est liée à l’oxydation de la protéine PDI dans
le réticulum endoplasmique (Modifiée d’après (Wajih et al., 2007)). Les centres rédox
CGHC (S-S) de la protéine PDI sont réduits (SH-SH) lorsque la protéine PDI catalyse
l’oxydation d’une nouvelle protéine dans le réticulum endoplasmique. La réoxydation des
centres rédox de la PDI par la protéine ERO1 (endoplasmic réticulum oxidase 1) lui permet
de continuer son action. La protéine PDI forme un complexe stable avec la protéine VKORC1
dans la membrane du réticulum endoplasmique. Elle fournirait les électrons au centre rédox
CXXC de la VKORC1 nécessaire à la réduction de vitamine K oxydée (Vit.K1>O) en
vitamine K réduite (Vit.K1H2).
La warfarine
La warfarine, ou 3-[α-acetonyl-benzyl-4-hydroxycoumarin], est une molécule dérivée
des coumarines qui lie et inhibe l’activité de la VKOR et par conséquent bloque le cycle de la
vitamine K et inhibe la réaction de γ-carboxylation (Figure 2)(Wallin and Hutson, 2004).
Cette propriété de la warfarine en fait une des molécules les plus couramment utilisées en
thérapie antithrombotique (Wallin and Hutson, 2004).
La warfarine est un mélange racémique de deux isomères, la forme S et la forme R,
chacune de ces formes ayant un métabolisme spécifique dans les hépatocytes (Gage and
Milligan, 2005). La forme S est métabolisée par le Cytochrome P450 (CYP) 2C9 (CYP2C9 :
Cytochrome P450, sous-famille IIC, polypeptide 9), enzyme catalysant son hydroxylation,
alors que la forme R est métabolisée par les enzymes CYP1A1, CYP1A2 et CYP3A4.