Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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1.2 La γ-carboxylation des PVKDs 15 CHAP 1-INTRODUCTION Les modifications post-traductionnelles des protéines consistent en leur modification par des enzymes du réticulum endoplasmique. Elles régulent la «machinerie cellulaire» en modulant par exemple leur adressage à un compartiment cellulaire, leur activité enzymatique, leur dégradation ou encore leur intégration à une cascade de signalisation. Les modifications post-traductionnelles sont donc d’une importance capitale. Certaines d’entre elles sont très fréquentes et concernent un grand nombre de protéines, c’est le cas de la phosphorylation. D’autres se limitent à un nombre restreint de protéines, c’est le cas de la γ-carboxylation. 1.2.1 La γ-carboxylation : une modification post-traductionnelle impliquant la γ- carboxylase et le complexe vitamine K réductase 1.2.1.1 La réaction de γ-carboxylation La γ-carboxylation consiste en la substitution, au niveau du carbone� γ d’un acide glutamique, d’un atome d’hydrogène par un groupement carboxyle, le modifiant ainsi en acide γ-carboxyglutamique (résidu Gla) (Wajih et al., 2004). Cette réaction a lieu dans le réticulum endoplasmique. Elle est catalysée par la γ-carboxylase qui nécessite la vitamine K sous forme réduite comme cofacteur. La réaction enzymatique, qui sera plus amplement détaillée dans la partie 1.2.1.2 de l’introduction, génère la forme oxydée de la vitamine K qui est recyclée sous une forme réduite par la vitamine K 2,3,-epoxide réductase ou VKOR (Figure 2). La vitamine K réduite sera alors transférée de la VKOR à la γ-carboxylase par un mécanisme jusqu’alors inconnu. C’est ainsi que les protéines γ-carboxylées, dont la modification post-traductionnelle dépend de la vitamine K, sont couramment appelées protéines vitamine K-dépendantes (PVKDs). La VKOR et la γ-carboxylase sont localisées dans la membrane du réticulum endoplasmique et fonctionnent comme un assemblage supra moléculaire de protéines (Figure 2). La warfarine (qui fait l’objet de la partie 1.2.1.3 de l’introduction) a la propriété de se fixer à la VKOR et d’inhiber son activité. La Caluménine, protéine chaperone, est liée à cet assemblage protéique. Elle lie physiquement la γ-carboxylase et inhibe son activité (Wajih et al., 2004). Elle affecte également l’activité de la VKOR ainsi que sa sensibilité à la warfarine (Wallin and Hutson, 2004; Wallin et al., 2001).
16 1.2 La γ-carboxylation des PVKDs Figure 2 : Couplage entre la réaction de γ-carboxylation et le cycle de la vitamine K au niveau du réticulum endoplasmique (Modifiée d’après (Benzakour et al., 2007)). La γcarboxylation du glutamate (Glu) en γ-carboxyglutamate (Gla) de précurseurs protéiques est couplée à l’oxydation de la vitamine K. La vitamine K 2,3-époxyde réductase ou VKOR recycle la vitamine K oxydée. La caluménine est liée à la γ-carboxylase et régule son activité ainsi que celle de la VKOR. La warfarine inhibe le recyclage de la vitamine K oxydée par l’époxyde réductase (VKOR). 1.2.1.2 La vitamine K La vitamine K (K pour Koagulation en allemand) a été identifiée par les lauréats du prix Nobel de médecine et physiologie en 1943, Karl Dam et Edwards Doisy, comme nutriment essentiel à la coagulation du sang. La coagulation sanguine est régulée par une succession de clivages protéolytiques de facteurs plasmatiques sécrétés par le foie dont certains ne peuvent être produits sous forme active qu'en présence de vitamine K (Mann et al., 1990).
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