Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

1.2 La γ-carboxylation des PVKDs
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CHAP 1-INTRODUCTION
Les modifications post-traductionnelles des protéines consistent en leur modification
par des enzymes du réticulum endoplasmique. Elles régulent la «machinerie cellulaire» en
modulant par exemple leur adressage à un compartiment cellulaire, leur activité enzymatique,
leur dégradation ou encore leur intégration à une cascade de signalisation. Les modifications
post-traductionnelles sont donc d’une importance capitale. Certaines d’entre elles sont très
fréquentes et concernent un grand nombre de protéines, c’est le cas de la phosphorylation.
D’autres se limitent à un nombre restreint de protéines, c’est le cas de la γ-carboxylation.
1.2.1 La γ-carboxylation : une modification post-traductionnelle impliquant la γ-
carboxylase et le complexe vitamine K réductase
1.2.1.1 La réaction de γ-carboxylation
La γ-carboxylation consiste en la substitution, au niveau du carbone� γ d’un acide
glutamique, d’un atome d’hydrogène par un groupement carboxyle, le modifiant ainsi en
acide γ-carboxyglutamique (résidu Gla) (Wajih et al., 2004). Cette réaction a lieu dans le
réticulum endoplasmique. Elle est catalysée par la γ-carboxylase qui nécessite la vitamine K
sous forme réduite comme cofacteur. La réaction enzymatique, qui sera plus amplement
détaillée dans la partie 1.2.1.2 de l’introduction, génère la forme oxydée de la vitamine K qui
est recyclée sous une forme réduite par la vitamine K 2,3,-epoxide réductase ou VKOR
(Figure 2). La vitamine K réduite sera alors transférée de la VKOR à la γ-carboxylase par un
mécanisme jusqu’alors inconnu.
C’est ainsi que les protéines γ-carboxylées, dont la modification post-traductionnelle
dépend de la vitamine K, sont couramment appelées protéines vitamine K-dépendantes
(PVKDs).
La VKOR et la γ-carboxylase sont localisées dans la membrane du réticulum
endoplasmique et fonctionnent comme un assemblage supra moléculaire de protéines (Figure
2). La warfarine (qui fait l’objet de la partie 1.2.1.3 de l’introduction) a la propriété de se fixer
à la VKOR et d’inhiber son activité. La Caluménine, protéine chaperone, est liée à cet
assemblage protéique. Elle lie physiquement la γ-carboxylase et inhibe son activité (Wajih et
al., 2004). Elle affecte également l’activité de la VKOR ainsi que sa sensibilité à la warfarine
(Wallin and Hutson, 2004; Wallin et al., 2001).