Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la régulation de l’activité des
cellules souches du cerveau et dans la réparation de la lésion rétinienne chez le rongeur
adulte.
Les protéines vitamine K-dépendantes (PVKDs) sont une famille de protéines connues pour
leur implication dans la régulation de la coagulation sanguine. Leur activité dépend d’une
modification post-traductionnelle, la γ-carboxylation qui est inhibée par la warfarine. Deux
PVKDs, les protéines S et Gas6 ont été identifiées comme ligands des récepteurs tyrosine
kinase de la famille TAM. L’étude menée chez les souris invalidées pour ces récepteurs
suggère une implication des PVKDs dans la neurogenèse. Chez les rongeurs, la neurogenèse
assurée par les cellules souches neurales (CSN) persiste à l’âge adulte dans quelques régions
cérébrales dont la zone sous-ventriculaire (SVZ). Mon travail de thèse a eu pour objectif
majeur de comprendre l’effet des PVKDs sur l’activité des CSN de la SVZ mais aussi
l’implication de la protéine Gas6 dans la rétinogenèse.
Nos résultats montrent que l’inhibition de la sécrétion des PVKDs par la warfarine stimule la
prolifération des CSN. En outre, nous montrons que les récepteurs TAM et leurs ligands sont
exprimés par les CSN et dans le LCR, que la protéine S exogène inverse les effets de la
warfarine et que l’absence de la protéine Gas6 chez les souris Gas6 -/- induit une réduction de
la prolifération des CSN. L’ensemble de ces résultats a permis de mettre en évidence
l’implication des PVKDs dans la régulation de la prolifération des CSN.
La deuxième partie de ce travail montre que les CSN possèdent une activité phagocytaire
basale qui est stimulée par la protéine S. La troisième partie de ce travail montre que chez les
souris Gas6 -/- soumises à une lésion rétinienne, la prolifération cellulaire permettant la
réparation de la lésion est moins importante que chez des souris sauvages.
Involvement of vitamin K-dependent protein in regulation of the activity of brain stem
cells and repair of the retinal lesion in adult rodents.
Vitamin K-dependent protein (VKDPs) is a family of proteins known for their involvement in
the regulation of blood coagulation. Their activity depends on post-translational modification,
the γ-carboxylation, witch is inhibited by warfarin. Two VKDPs, protein S and Gas6 have
been identified as ligands of TAM receptor tyrosine kinase family. The study lead in mice
invalidated for these receptors suggests the involvement of VKDPs in neurogenesis. In
rodents, neurogenesis provided by neural stem cells (NSC) persists into adulthood in several
brain regions including the subventricular zone (SVZ). My thesis had the main objective to
understand the effect of VKDPs on NSC activity of the SVZ but also the involvement of Gas6
protein in retinogenesis.
Our results show that the inhibition of VKDPs secretion by warfarin stimulates NSC
proliferation. In addition, we show that TAM receptors and their ligands are expressed by
NSC and in CSF, that exogenous protein S reverses the warfarin effects and that absence of
Gas6 protein in Gas6 -/ - mice induced a reduction of NSC proliferation. All these results
revealed the involvement of VKDPs in the regulation of NSC proliferation. The second part
of this work shows that NSC have a basal phagocytosis activity that is stimulated by protein
S. The third part of this work shows that Gas6 -/- mice subject to a retinal lesion, cell
proliferation to repair the damage is less important than in wild mice.
Doctorat de l’Université de Poitiers-Discipline : Biologie Cellulaire
Mots clés : Protéine vitamine K-dépendante, warfarine, prolifération, différenciation, cellules
souches, cerveau, phagocytose, lésion, rétine
CNRS UMR 6187, Institut de Physiologie et Biologie Cellulaires
Université de Poitiers-40, Avenue du Recteur Pineau, 86022 POITIERS Cedex
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