Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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1.1 Les protéines vitamine K-dépendantes
famille des récepteurs couplés aux protéines G activables par protéolyse, «les PARs»
(Carmeliet, 2001; Leger et al., 2006; Preissner et al., 2000).
1.1.2 Les protéines de la matrice extracellulaire
Gla protéine de la matrice ou Matrix Gla protein (MGP)
La protéine MGP est une protéine de 79 résidus exprimée dans l’os, les dents et le cartilage.
Elle contient cinq résidus Gla et possède 20% d’homologie avec l’ostéocalcine ou BGP (Price
et al., 1987). La γ-carboxylation de cette protéine lui confère une forte affinité pour les
cristaux d’hydroxyapatite, principal cristal minéral présent dans les matrices extracellulaires.
La minéralisation de la matrice extracellulaire est un processus physiologique présent
au niveau des dents, de l’os et du cartilage hypertrophique. Les souris déficientes pour la
MGP présentent une calcification prématurée de l’os ainsi qu’une calcification de la trachée et
des vaisseaux qui mènent à une mort prématurée (Luo et al., 1997). Les études menées chez
les souris déficientes en MGP ont permis d’identifier cette protéine comme inhibiteur de la
calcification du cartilage et du système vasculaire. Elle agit localement et non de façon
systématique pour prévenir la minéralisation de la matrice extracellulaire (Murshed et al.,
2004; Proudfoot et al., 1998). Murshed et collaborateurs ont étudié la minéralisation osseuse
chez des souris exprimant une forme mutée de la MGP au niveau de ses résidus Gla par
rapport à des souris contrôles et ont mis en évidence que les résidus Gla étaient nécessaires à
la fonction antiminéralisante de la protéine MGP (Murshed et al., 2004). La protéine MGP a
la capacité de se lier à la protéine BMP-2 (Bone morphogenic protein 2) (Wallin et al., 2000)
et d’inhiber ses propriétés de stimulateur de la formation osseuse (Bostrom et al., 2001). La
protéine BMP-2 est une protéine appartenant à la superfamille des facteurs de croissance
TGF-β (Zebboudj et al., 2002). Des expériences d’immunohistochimie ont montré que des
lésions calcifiées dans la paroi aortique de rats âgés présentent une concentration en MGP
faiblement γ-carboxylée et ne liant pas la BMP-2 (Sweatt et al., 2003). La calcification des
artères liée à l’âge pourrait donc être une conséquence d’une faible γ-carboxylation de la
protéine MGP qui ne s’opposerait plus à l’activité de la BMP-2. La protéine MGP γcarboxylée
inhibe la différenciation cellulaire induite par BMP-2 en se fixant à cette protéine
et en stimulant son association aux composants de la matrice. L’interaction entre la MGP et la
BMP-2 interfère dans la liaison de BMP-2 à son récepteur et dans l’activation de Smad1,
molécule intervenant dans la signalisation de la protéine BMP (Zebboudj et al., 2002).