Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

More documents

Recommendations

Info

3.5 Implication de la protéine Gas6 dans la rétinogenèse avec un grand nombre d’études qui montrent que Gas6 stimule la prolifération cellulaire (Sainaghi et al., 2005; Stenhoff et al., 2004). Nos résultats ne montrent pas de variation du nombre de cellules inflammatoires au niveau du site de lésion entre les rétines de souris sauvages et de souris déficiente en protéine Gas6. Ceci suggère que la protéine Gas6, dans ce modèle de lésion rétinienne, n’est pas nécessaire à la prolifération des cellules inflammatoires résidentes de la rétine, les cellules de la microglie, ainsi qu’au recrutement de macrophages à partir de la circulation sanguine. Néanmoins, l’implication de la protéine Gas6 dans la régulation de la prolifération de cellules non inflammatoires dans la rétine lésée n’exclut pas l’implication de cette protéine dans le contrôle des processus inflammatoires. De récentes études montrent que la signalisation via les récepteurs TAM est impliquée dans la régulation du système immunitaire (Lu and Lemke, 2001; Sharif et al., 2006). Des interactions étroites entre les récepteurs TAM et les récepteurs aux cytokines mènent notamment à une inhibition de l’inflammation. La protéine Gas6 et la protéine S inhiberaient l’activation des récepteurs Toll-like localisés sur les cellules dendritiques (Rothlin et al., 2007). La protéine Gas6 stimulerait donc la prolifération d’autres types cellulaires au niveau du site de lésion tels que des cellules endothéliales, des cellules vasculaires du muscle lisse, des fibrocytes et/ou fibroblastes ou des cellules de l’EPR (Espinosa-Heidmann et al., 2005). La quantification de la vascularisation 14 jours après la lésion rétinienne devrait permettre de répondre en partie à cette question. Alors qu’un grand nombre de travaux montre que la protéine Gas6 stimule la survie cellulaire (Demarchi et al., 2001; Melaragno et al., 2004; van Ginkel et al., 2004), nos résultats montrent une augmentation non significative de la mort cellulaire au niveau de l’impact laser réalisé sur des rétines de souris Gas6 -/- par rapport aux souris sauvages. Cette étude n’ayant été réalisée que sur un faible nombre d’individus, il serait nécessaire d’étudier un plus grand nombre de rétines lésées afin de confirmer ces résultats. 118
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES Mécanismes de contrôle de la prolifération des cellules souches par les PVKDs Nos résultats montrent que les PVKDs inhibent significativement la prolifération des CSN aussi bien in vitro qu’in vivo. Notre étude a également permis d’identifier la protéine S et la protéine Gas6 comme les deux seules PVKDs fonctionnelles sécrétées par ces cellules. La protéine S ne semble pas avoir d’effet sur l’autorenouvellement des cellules mais elle inhibe la croissance des CSN et contrebalance l’effet mitogène de la warfarine. La protéine Gas6 stimule l’autorenouvellement des CSN in vitro. Le phénotype initial associé aux souris invalidées pour le gène codant pour la protéine Gas6 est un défaut d’agrégation plaquettaire (Angelillo-Scherrer et al., 2005). Notre étude montre que ces souris ont un pool de cellules souches neurales en prolifération plus restreint que des souris sauvages. Ces données, ainsi que l’expression de la protéine S et de la protéine Gas6 dans la SVZ in vivo et dans le liquide céphalo-rachidien, montrent un rôle important de ces deux PVKDs au sein du système nerveux central. Notre étude montre également que Gas6 et la protéine S activent les récepteurs de la famille TAM dans les CSN in vitro. Pour la première fois, notre étude met en évidence la dualité de ces deux PVKDs pour leurs récepteurs. La protéine S active le récepteur Tyro3 et empêche l’activation du récepteur Axl par la protéine Gas6. Pour la suite de ce travail, il serait important d’approfondir l’implication des protéines S et Gas6 et des récepteurs TAM dans la prolifération et la différenciation des CSN. Pour cela, il serait particulièrement intéressant de travailler in vitro sur des CSN dérivées de la SVZ de souris invalidées pour un ou plusieurs récepteurs TAM. Nous pourrions également travailler sur la SVZ issue de rongeurs nouveau-nés avec des anticorps neutralisant anti-Gas6 ou anti-protéine S afin de comprendre la contribution respective de ces deux protéines dans la prolifération des CSN. Les voies de signalisation impliquées dans l’effet des protéines S et Gas6 sur l’activité des CSN restent également à déterminer. Le contrôle de l’activité des cellules souches est d’une importance capitale pour prévenir l’apparition de cancer et maintenir le pool de ces cellules. L’activité des cellules souches est régulée par un grand nombre de facteurs solubles. Parmis eux, la protéine Gas6 joue un rôle important dans le maintien des cellules souches hématopoïétiques pluripotentes 119
Page 1 and 2:
THÈSE Pour l’obtention du Grade
Page 3 and 4:
Mes remerciements s’adressent bie
Page 5 and 6:
SOMMAIRE Avant-propos .............
Page 7 and 8:
AVANT-PROPOS La coagulation du sang
Page 9 and 10:
RCS : Royal College of Surgeons RMS
Page 11 and 12:
10 1.1 Les protéines vitamine K-d
Page 13 and 14:
12 1.1 Les protéines vitamine K-d
Page 15 and 16:
1.1.4 Peptides neurotoxiques 14 1.1
Page 17 and 18:
16 1.2 La γ-carboxylation des PVKD
Page 19 and 20:
Page 21 and 22:
Page 23 and 24:
Page 25 and 26:
Page 27 and 28:
26 1.3 La protéine S et la protéi
Page 29 and 30:
1.3 La protéine S et la protéine
Page 31 and 32:
Page 33 and 34:
Gène invalidé Système nerveux Sy
Page 35 and 36:
Page 37 and 38:
Page 39 and 40:
1.4 Modèles utilisés pour l’ét
Page 41 and 42:
Page 43 and 44:
Page 45 and 46:
Page 47 and 48:
Page 49 and 50:
Page 51 and 52:
Page 53 and 54:
Page 55 and 56:
PARTIE EXPÉRIMENTALE 2.1 Culture d
Page 57 and 58:
2.1 Culture des CSN issues de la SV
Page 59 and 60:
2.2 Détermination de l’effet des
Page 61 and 62:
2.2 Détermination de l’effet des
Page 63 and 64:
2.3 Détermination du rôle des PVK
Page 65 and 66:
2.4 Caractérisation des PVKDs pré
Page 67 and 68:
2.4 Caractérisation des PVKDs pré
Page 69 and 70: 67 CHAP 2- PARTIE EXPÉRIMENTALE 2.
Page 71 and 72: 2.6 Voies de signalisation intracel
Page 73 and 74: 2.7 Activité phagocytique des CSN
Page 75 and 76: 2.8 Étude du rôle de la protéine
Page 77 and 78: RÉSULTATS et DISCUSSIONS 3.1 L’i
Page 79 and 80: 3.1 L’inhibition de la sécrétio
Page 89 and 90: 3.2 Implication du facteur anticoag
Page 101 and 102: 99 3.3 Discussion localement peuven
Page 103 and 104: 101 3.3 Discussion nos résultats,
Page 105 and 106: 103 3.3 Discussion de l’ARNm d’
Page 107 and 108: 3.4 Capacité des cellules souches
Page 117 and 118: 3.5 Implication de la protéine Gas
Page 119: 3.5 Implication de la protéine Gas
Page 123 and 124: CHAP 4- CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
Page 125 and 126: BIBLIOGRAPHIE Abd-el-Basset, E.M.,
Page 127 and 128: 125 CHAP 5-BIBLIOGRAPHIE Revesz, R.
Page 129 and 130: 127 CHAP 5-BIBLIOGRAPHIE Doetsch, F
Page 131 and 132: 129 CHAP 5-BIBLIOGRAPHIE Gritti, A.
Page 133 and 134: 131 CHAP 5-BIBLIOGRAPHIE Kaneko, N.
Page 135 and 136: 133 CHAP 5-BIBLIOGRAPHIE Mallat, M.
Page 137 and 138: 135 CHAP 5-BIBLIOGRAPHIE Palmer, T.
Page 139 and 140: 137 CHAP 5-BIBLIOGRAPHIE Seaberg, R
Page 141 and 142: 139 CHAP 5-BIBLIOGRAPHIE Vargas, M.
Page 143 and 144: ANNEXE 1 Revue 141 CHAP 6-ANNEXES G
Page 145: Implication des protéines vitamine
show all

Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?