Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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11 1.1 Les protéines vitamine K-dépendantes résidus forme alors un domaine nécessaire à la fonction des PVKDs nommé communément domaine Gla. La réaction de γ-carboxylation ainsi que sa régulation feront l’objet de la partie 1.2 de cette introduction. 1.1.1 Les protéines intervenant dans la coagulation sanguine Hormis la protéine S, Gas6 et la protéine Z, les protéines vitamine K-dépendantes de la cascade de la coagulation du sang sont des sérine protéases activées par protéolyse par des sérine protéases (Tableau I et Figure 1) (Carmeliet, 2001; Preissner et al., 2000). Figure 1 : PVKDs intervenant dans la cascade de coagulation du sang (Modifié d’après http://kuwaitmd.hsc.edu.kw). Certaines PVKDs (en vert) interviennent dans la cascade de coagulation du sang qui met en jeu deux voies, une voie intrinsèque composée de facteurs présents dans la circulation et une voie extrinsèque comportant des facteurs tissulaires non présents normalement dans la circulation sanguine et libérés lors d’une lésion vasculaire. Les voies stimulatrices de la coagulation sont figurées en noir, les voies inhibitrices en rouge et les voies de rétrocontrôle par la thrombine en gris. Le rôle de la protéine Z dans la coagulation du sang n’est pas entièrement élucidé et elle n’est pas connue pour activer des récepteurs membranaires (Vasse, 2008). La thrombine ainsi que le facteur Xa, le facteur VIIa et la proteine C activée, activent des membres de la
12 1.1 Les protéines vitamine K-dépendantes famille des récepteurs couplés aux protéines G activables par protéolyse, «les PARs» (Carmeliet, 2001; Leger et al., 2006; Preissner et al., 2000). 1.1.2 Les protéines de la matrice extracellulaire Gla protéine de la matrice ou Matrix Gla protein (MGP) La protéine MGP est une protéine de 79 résidus exprimée dans l’os, les dents et le cartilage. Elle contient cinq résidus Gla et possède 20% d’homologie avec l’ostéocalcine ou BGP (Price et al., 1987). La γ-carboxylation de cette protéine lui confère une forte affinité pour les cristaux d’hydroxyapatite, principal cristal minéral présent dans les matrices extracellulaires. La minéralisation de la matrice extracellulaire est un processus physiologique présent au niveau des dents, de l’os et du cartilage hypertrophique. Les souris déficientes pour la MGP présentent une calcification prématurée de l’os ainsi qu’une calcification de la trachée et des vaisseaux qui mènent à une mort prématurée (Luo et al., 1997). Les études menées chez les souris déficientes en MGP ont permis d’identifier cette protéine comme inhibiteur de la calcification du cartilage et du système vasculaire. Elle agit localement et non de façon systématique pour prévenir la minéralisation de la matrice extracellulaire (Murshed et al., 2004; Proudfoot et al., 1998). Murshed et collaborateurs ont étudié la minéralisation osseuse chez des souris exprimant une forme mutée de la MGP au niveau de ses résidus Gla par rapport à des souris contrôles et ont mis en évidence que les résidus Gla étaient nécessaires à la fonction antiminéralisante de la protéine MGP (Murshed et al., 2004). La protéine MGP a la capacité de se lier à la protéine BMP-2 (Bone morphogenic protein 2) (Wallin et al., 2000) et d’inhiber ses propriétés de stimulateur de la formation osseuse (Bostrom et al., 2001). La protéine BMP-2 est une protéine appartenant à la superfamille des facteurs de croissance TGF-β (Zebboudj et al., 2002). Des expériences d’immunohistochimie ont montré que des lésions calcifiées dans la paroi aortique de rats âgés présentent une concentration en MGP faiblement γ-carboxylée et ne liant pas la BMP-2 (Sweatt et al., 2003). La calcification des artères liée à l’âge pourrait donc être une conséquence d’une faible γ-carboxylation de la protéine MGP qui ne s’opposerait plus à l’activité de la BMP-2. La protéine MGP γcarboxylée inhibe la différenciation cellulaire induite par BMP-2 en se fixant à cette protéine et en stimulant son association aux composants de la matrice. L’interaction entre la MGP et la BMP-2 interfère dans la liaison de BMP-2 à son récepteur et dans l’activation de Smad1, molécule intervenant dans la signalisation de la protéine BMP (Zebboudj et al., 2002).
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