Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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3.3 Discussion
localement peuvent être γ-carboxylées et agir de façon autocrine et paracrine sur les cellules
de la SVZ qui dérivent du neuroépithélium embryonnaire.
Nos travaux utilisant la warfarine montrent que les PVKDs n’ont pas d’effet sur
l’autorenouvellement des cellules, c'est-à-dire sur la croissance des cellules de type souche,
mais inhibent la croissance des cellules progénitrices de lignage neuronal in vitro et neuronal
et glial in vivo. Ces différences observées entre les données in vitro et in vivo peuvent être
expliquées par l’influence du micro-environnement sur les cellules de la SVZ in vivo. La SVZ
contient notamment un réseau vasculaire riche (Palmer et al., 2000; Shen et al., 2008) connu
pour libérer des facteurs solubles capables d’influencer l’autorenouvellement ainsi que la
différenciation des cellules de la SVZ (Shen et al., 2004).
L’inhibition de la sécrétion des PVKDs in vivo stimule la prolifération des cellules de
la SVZ mais aussi des cellules localisées au niveau du striatum en bordure de la SVZ. Ces
cellules pourraient provenir de cellules de la SVZ qui migreraient vers le striatum, comme
cela a été observé dans le cas d’injection intracérébroventriculaire d’EGF (Doetsch et al.,
2002). Toutefois, les cellules présentes dans le striatum sont majoritairement des cellules
gliales et n’expriment pas de marqueur de neuroblastes en migration (Gleeson et al., 1999).
D’autres investigations seront nécessaires pour déterminer l’origine des cellules BrdU
positives dans le striatum.
Des travaux récents suggèrent qu’une dérégulation de la prolifération, de la
différenciation et de la migration des cellules souches neurales du cerveau est responsable du
développement de gliomes (Gil-Perotin et al., 2006; Sanai et al., 2005; Wang et al., 2009). En
effet, dans un modèle murin de gliome astrocytaire, l’accumulation d’une forme mutante de
p53 est détectée en premier lieu dans les CSN de la SVZ (Gil-Perotin et al., 2006; Wang et al.,
2009). De même, des cellules souches neurales transformées avec l’oncogène K-ras génèrent
des cellules tumorales infiltrantes aboutissant à la formation de tumeurs localisées dans la
région de l’amygdale, de l’hippocampe et du cortex avoisinant (Abel et al., 2009).
Nos résultats montrent que l’effet inhibiteur de la protéine S sur la croissance des CSN
serait médié par le récepteur Tyro3 et que la protéine S empêcherait également l’activation du
récepteur Axl par la protéine Gas6. Dans les conditions physiologiques, la protéine S semble
donc être un régulateur négatif de la prolifération cellulaire des CSN. En situations
pathologiques, une surexpression des récepteurs TAM et de la protéine Gas6 est observée
dans les gliomes (Hutterer et al., 2008; Staflin et al., 2009). Nous pouvons donc émettre
l’hypothèse que, dans ces conditions pathologiques, si la quantité de protéine S exprimée