Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la ...

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INTRODUCTION 1.1 Les protéines vitamine K-dépendantes Les protéines vitamine K-dépendantes (PVKDs) constituent une famille de 14 membres qui peuvent être répartis, selon leurs fonctions connues ou supposées, en quatre catégories : (a) plusieurs protéines du système de la coagulation sanguine, la prothrombine (ou facteur II), les facteurs VII, IX , X, la protéine Z, la protéine C, la protéine S; (b) une protéine codée par le gène GAS6 (Growth arrest specific gene 6) découvert par criblage différentiel de banques de c-DNA de cellules NIH3T3 en état d’arrêt de croissance par rapport aux cellules en croissance exponentielle, le suffixe 6 se réfèrant au numéro du clone; (c) deux protéines intervenant dans la calcification, la Gla-protéine de l’os ou ostéocalcine (BGP pour Bone Gla protein) et la Gla-protéine de la matrice (MGP pour Matrix Gla protein); et (d) quatre Gla-protéines transmembranaires (PRGP1, PRGP2, TMG3 et TMG4) dont la fonction est jusqu'à présent inconnue (Tableau I). Protéines vitamine K-dépendantes avec activité protéolytique Protéine Lieu de Fonction dans la coagulation du sang Récepteurs Références synthèse cellulaires Prothrombine Foie Zymogène du FIIa procoagulant, la PAR1 PAR3 (Leger et al., 2006; Preissner et ou facteur II thrombine active le FVIII PAR4 al., 2000) Facteur VII Foie Zymogène du FVIIa procoagulant PAR2 (Carmeliet, 2001; Feistritzer et activé par FIIa. Active les FIX et X. al., 2005) Facteur IX Foie Zymogène du FIXa procoagulant activé par le FVIIa. Active le FX. Inconnu (Yang and Walsh, 2005) Facteur X Foie Zymogène du FXa procoagulant activé par FVIIa et IXa. Active le facteur II. PAR1 PAR2 (Feistritzer et al., 2005) Protéine C Foie Zymogène de la protéine C activée EPCR, PAR1 , (Domotor et al., 2003; Guo et anticoagulante. Inactive les FVa et VIIIa. PAR3 al., 2004) 9
10 1.1 Les protéines vitamine K-dépendantes Protéines vitamine K-dépendantes sans activité protéolytique Protéine Lieu de synthèse Fonctions et effets cellulaires Références Protéine Z Foie Absence d’effet cellulaire, protéine S Gas6 Foie, cerveau, cœur, ovaires, placenta, rate, reins, cellules endothéliales, mégakaryocytes, ostéoblastes, cellules du système nerveux, cellules vasculaires lisses et cellules de Leydig. Cœur, cerveau, poumons, estomac, rein, intestin, rétine, testicules (cellules de Leydig et cellules de Sertoli), pancréas, os (ostéoclastes et ostéoblastes) et cellules endothéliales. MGP Cellules vasculaires du muscle BGP/ Ostéocalcine TMG3 et TMG4 PRGP1 et PRGP2 lisse et chondrocytes cofacteur de la protéine ZPI inhibant le FXa. Cofacteur de la protéine C; Stimule la résorption osseuse. Participe à la phagocytose des cellules apoptotiques et au « shedding » des photorécepteurs. Stimule la survie, la prolifération, la migration, l’adhérence cellulaire ainsi que la résorption osseuse; Participe à la reconnaissance et à la phagocytose des cellules apoptotique et au « shedding ». Inhibiteur de la calcification de la matrice extracellulaire (Broze, 2001) Tableau I : Protéines Vitamine K-dépendantes avec ou sans activité protéolytique (Anderson et al., 2003; Hafizi and Dahlback, 2006b; Hall et al., 2005; He et al., 1995; Jamison et al., 1995; Maillard et al., 1992; Nakamura et al., 1998b) (Hafizi and Dahlback, 2006b; Hall et al., 2005; Manfioletti et al., 1993; Nakamura et al., 1998b; Wu et al., 2006) (Murshed et al., 2004) Ostéoblastes et odontoblastes Inhibiteur de la formation osseuse (Ducy et al., 1996) Chez l’Homme adulte, ARNm fortement exprimé au niveau du cerveau et du cœur pour TMG3 et des reins et du pancréas pour TMG4 Chez l’Homme adulte, ARNm fortement exprimé dans le placenta et le pancréas pour PRGP1 et PRGP2 et au niveau des reins pour PRGP2. inconnu inconnu (Kulman et al., 2001) (Kulman et al., 1997) Les PVKDs sont caractérisées par la présence dans leur structure d’un domaine riche en acide glutamique. Ces résidus sont la cible d’une modification post-traductionnelle, la γcarboxylation, qui est catalysée par une enzyme, la γ-carboxylase et est inhibée par un agent pharmacologique, la warfarine. Cette réaction induit la transformation des résidus d’acide glutamique en résidus d’acide γ-carboxyglutamique (ou résidus Gla). L’ensemble des ces
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