Effets de Saccharomyces boulardii dans le traitement et la ...
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Journal <strong>de</strong> pédiatrie <strong>et</strong> <strong>de</strong> puériculture (2009) 22, 337—340ARTICLE ORIGINAL<strong>Eff<strong>et</strong>s</strong> <strong>de</strong> <strong>Saccharomyces</strong> <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> <strong>dans</strong> <strong>le</strong> <strong>traitement</strong><strong>et</strong> <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s diarrhées <strong>de</strong> l’enfant §Effects of <strong>Saccharomyces</strong> <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> in the treatment and the preventionof diarrhoea in childrenOlivier Gou<strong>le</strong>tService <strong>de</strong> Gastroentérologie, Hépatologie <strong>et</strong> Nutrition Pédiatriques, Hôpital Necker—Enfants-Ma<strong>la</strong><strong>de</strong>s,149 rue <strong>de</strong> Sèvres 75015 Paris ; Université Paris DescartesIntroductionLes gastro-entérites aiguës (GEA) sont <strong>de</strong>s diarrhées aiguësinfectieuses fréquentes chez l’enfant. Les diarrhées induitespar <strong>le</strong>s antibiotiques (DIAB) <strong>le</strong> sont éga<strong>le</strong>ment, surtout <strong>dans</strong><strong>le</strong>s pays où <strong>la</strong> prescription d’antibiotiques est fréquente, enFrance notamment. Il est généra<strong>le</strong>ment estimé qu’une DIABsurvient chez 5 à 35 % <strong>de</strong>s patients recevant <strong>de</strong>s antibiotiques,en particulier amoxicilline ou aci<strong>de</strong> c<strong>la</strong>vu<strong>la</strong>nique [1,2].Un certain nombre <strong>de</strong> diarrhées chroniques ou « traînantes »sont aussi liées à <strong>de</strong>s altérations <strong>de</strong> <strong>la</strong> flore intestina<strong>le</strong>. Nousabor<strong>de</strong>rons successivement ces différents cadres d’utilisation<strong>de</strong> <strong>Saccharomyces</strong> <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> (S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>).Gastro-entérites aiguësLes GEA du nourrisson <strong>et</strong> <strong>de</strong> l’enfant sont une <strong>de</strong>s causes <strong>le</strong>splus fréquentes d’infection communautaire <strong>et</strong> restent une<strong>de</strong>s gran<strong>de</strong>s causes <strong>de</strong> mortalité <strong>dans</strong> <strong>le</strong> mon<strong>de</strong>. Le rotavirusen est souvent responsab<strong>le</strong>, quel<strong>le</strong> que soit <strong>la</strong> zone géographique[3]. La vaccination vis-à-vis du rotavirus est en train<strong>de</strong> modifier inci<strong>de</strong>nce <strong>et</strong> présentation <strong>de</strong>s GEA, mais pasencore en France car <strong>la</strong> vaccination ne fait pas l’obj<strong>et</strong> d’unerecommandation. La prise en charge <strong>de</strong>s GEA du nourrisson<strong>et</strong> <strong>de</strong> l’enfant repose avant tout sur <strong>la</strong> correction <strong>et</strong>/ou <strong>la</strong>§ Artic<strong>le</strong> paru précé<strong>de</strong>mment <strong>dans</strong> <strong>le</strong> hors-série « <strong>Saccharomyces</strong><strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> » Arch Pediatr 2009; 16 (hors-série 1): 7—10.Adresse e-mail : olivier.gou<strong>le</strong>t@nck.aphp.fr.prévention <strong>de</strong> <strong>la</strong> déshydratation par <strong>le</strong>s solutés <strong>de</strong> réhydratationpar voie ora<strong>le</strong> (SRO). Les recommandations <strong>dans</strong> cesens ont été encore confirmées récemment par l’ESPGHAN[4]. II est intéressant <strong>de</strong> noter que ces recommandationscomportent maintenant une longue partie sur l’utilisation<strong>de</strong>s médicaments dits « anti-diarrhéiques ». On peut soulignertrois raisons principa<strong>le</strong>s ayant amené <strong>le</strong>s experts à cesrecommandations : <strong>la</strong> très forte <strong>de</strong>man<strong>de</strong> <strong>de</strong>s parentsd’obtenir rapi<strong>de</strong>ment <strong>la</strong> résolution <strong>de</strong> <strong>la</strong> diarrhée, <strong>la</strong> prescriptioninappropriée <strong>de</strong> thérapeutiques dont l’efficacitén’a jamais été démontrée, <strong>et</strong> enfin l’existence d’essaisrandomisés contrôlés <strong>et</strong> <strong>de</strong> méta-analyses concernant certainsmédicaments dits « anti-diarrhéiques » qui appartiennentà trois c<strong>la</strong>sses : <strong>le</strong>s antisécréteurs (racécadotril), <strong>le</strong>sargi<strong>le</strong>s (diosmectite), <strong>le</strong>s probiotiques. Il y a maintenantpresque une dizaine d’années que <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s randomisées<strong>et</strong> <strong>de</strong>s méta-analyses ont montré un eff<strong>et</strong> <strong>de</strong>s probiotiquessur <strong>la</strong> réduction du risque <strong>de</strong> survenue d’une diarrhée infectieuse<strong>et</strong> sur <strong>la</strong> diminution <strong>de</strong> sa sévérité évaluée en termes<strong>de</strong> durée <strong>de</strong> l’épiso<strong>de</strong>. Dans <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s diarrhéesinfectieuses, plusieurs types d’étu<strong>de</strong>s ont été conduites avecdifférentes souches <strong>de</strong> probiotiques, <strong>le</strong>s unes chez <strong>de</strong>senfants hospitalisés, <strong>le</strong>s autres chez <strong>de</strong>s enfants vivants a<strong>la</strong> maison mais fréquentant <strong>la</strong> crèche [5,6]. Concernant <strong>le</strong><strong>traitement</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> GEA, plusieurs souches <strong>de</strong> probiotiques ontété utilisées au cours <strong>de</strong> différents essais cliniques : Lactobactillusrhamnosus GG, Lactobacillus reuteri, Bifidobacteriumbifidum, Streptococcus thermophilus <strong>et</strong> S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>.Larécente méta-analyse d’Al<strong>le</strong>n <strong>et</strong> al confirme <strong>la</strong> réduction <strong>de</strong><strong>la</strong> durée moyenne <strong>de</strong>s épiso<strong>de</strong>s <strong>de</strong> diarrhée aiguë <strong>de</strong>30,5 heures (interval<strong>le</strong> <strong>de</strong> confiance (IC) à 95 % : 18,5 à0987-7983/$ — see front matter # 2009 Publié par Elsevier Masson SAS.doi:10.1016/j.jpp.2009.08.002
338 O. Gou<strong>le</strong>tFigure 1 <strong>Saccharomyces</strong> <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> : durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> diarrhée [9].42,5) [7]. II est important <strong>de</strong> souligner qu’en sé<strong>le</strong>ctionnant<strong>le</strong>s étu<strong>de</strong>s selon <strong>le</strong> type <strong>de</strong> probiotiques utilisés, I’ESPGHANne recomman<strong>de</strong> l’utilisation que <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux probiotiquesaujourd’hui considérés comme vraiment efficaces : Lactobacillusrhamnosus GG <strong>et</strong> S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> [4].En ce qui concerne S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>, <strong>la</strong> méta-analyse qui ainclu cinq essais randomisés <strong>et</strong> contrôlés, soit un total <strong>de</strong>619 enfants, a montré une réduction significative <strong>de</strong> <strong>la</strong> durée<strong>de</strong> <strong>la</strong> diarrhée comparée aux contrô<strong>le</strong>s (réduction <strong>de</strong> 1,1 jours(IC 95 % : -1,3 à -0,8) [8]. C<strong>et</strong>te méta-analyse montreéga<strong>le</strong>ment que <strong>le</strong> risque <strong>de</strong> persistance <strong>de</strong> <strong>la</strong> diarrhée à 3,6 <strong>et</strong> 7 jours diminue significativement <strong>dans</strong> <strong>le</strong> groupe traitépar S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>. Une méta-analyse encore plus récente,concernant uniquement S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>, inclut 6 essais randomisésen doub<strong>le</strong> aveug<strong>le</strong> (756 enfants) [9]. El<strong>le</strong> conclut à uneréduction significative <strong>de</strong> <strong>la</strong> durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> diarrhée aiguë <strong>de</strong>22 heures (IC à 95 % : 18 - 26 heures) (Fig. 1). Les essais inclus<strong>dans</strong> c<strong>et</strong>te m<strong>et</strong>a-analyse ont été réalisés selon <strong>la</strong> mêmeméthodologie <strong>dans</strong> <strong>de</strong>s pays très différents en Europe <strong>et</strong>en Turquie, au Pakistan, en Argentine ou en Birmanie, donc<strong>dans</strong> différents contextes microbiologiques ce qui donned’autant plus <strong>de</strong> va<strong>le</strong>ur à l’eff<strong>et</strong> observé [10—14]. Dansl’une <strong>de</strong> ces étu<strong>de</strong>s <strong>le</strong> risque <strong>de</strong> prolongation au-<strong>de</strong>là <strong>de</strong>7 jours est significativement réduit [10].II apparaît donc c<strong>la</strong>irement que S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>, utilisé chezl’enfant simultanément à un SRO, pendant 5 jours à <strong>de</strong>s doses<strong>de</strong> 250 mg par jour chez l’enfant <strong>de</strong> moins <strong>de</strong> 1 an <strong>et</strong> <strong>de</strong>250 mg <strong>de</strong>ux fois par jour chez <strong>le</strong>s enfants plus âgés, réduit <strong>la</strong>durée <strong>de</strong> <strong>la</strong> diarrhée <strong>et</strong> <strong>le</strong> risque <strong>de</strong> diarrhée prolongée [8—14].<strong>de</strong> 17,2 à 6,7 % (RR : 0,43, IC à 95 % : 0,23-0,78) (Fig. 2) [17].Pour dix suj<strong>et</strong>s recevant <strong>le</strong> probiotique, moins <strong>de</strong> 1 d’entre euxprésentera une diarrhée. Plus récemment, une méta-analyseincluant six étu<strong>de</strong>s pédiatriques randomisées contre p<strong>la</strong>cebo,incluant au total 766 enfants a montré une réduction du risque<strong>de</strong> DIAB <strong>de</strong> 28,5 à 11,9 % [15]. Ces données sont intéressantes àrapprocher <strong>de</strong> ce qui est observé chez l’adulte, chez <strong>le</strong>quel <strong>la</strong>DIAB est essentiel<strong>le</strong>ment due à un Clostridium diffici<strong>le</strong>. Uneméta-analyse <strong>de</strong> 6 essais cliniques a permis <strong>de</strong> conclure que S.<strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> était efficace pour prévenir <strong>la</strong> colite à Clostridiumdiffici<strong>le</strong> induite par <strong>le</strong>s antibiotiques avec un risque re<strong>la</strong>tif <strong>de</strong>0,59 (IC 95 % = 0,41-0,85) [18].Colopathies du nourrisson <strong>et</strong> du jeuneenfantUn nombre croissant d’enfants ayant reçu <strong>de</strong>s cures uniquesou répétées d’antibiotiques, parfois puissants commel’aci<strong>de</strong> c<strong>la</strong>vu<strong>la</strong>nique, en général pour <strong>de</strong>s infections ORL,présentent une diarrhée « traînante ». Plus rarement, c<strong>et</strong>tediarrhée est observée <strong>dans</strong> <strong>le</strong>s suites d’une GEA bana<strong>le</strong> quin’a pas, fort heureusement, donné lieu à une antibiothérapie.Ces situations entraînent beaucoup d’angoisse <strong>de</strong> <strong>la</strong>part <strong>de</strong>s parents ainsi qu’une forte, <strong>et</strong> légitime, <strong>de</strong>man<strong>de</strong>médica<strong>le</strong>, même si l’état nutritionnel n’est, en général,pas affecté. Dans ces situations <strong>de</strong> type colopathie, <strong>le</strong>sanalyses divergent beaucoup entre praticiens, avec <strong>de</strong>sinvestigations parfois multip<strong>le</strong>s, dont <strong>le</strong>s résultats sonttoujours diffici<strong>le</strong>s à interpréter, notamment lorsque l’onDiarrhée induite par <strong>le</strong>s antibiotiquesComme nous l’avons rapporté <strong>dans</strong> l’histoire <strong>de</strong> S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>,ce probiotique est utilisé <strong>de</strong>puis longtemps pour prévenir <strong>la</strong>diarrhée induite par <strong>le</strong>s antibiotiques (DIAB). Les résultats <strong>de</strong>nombreux essais cliniques réalisés chez l’adulte ont faitl’obj<strong>et</strong> <strong>de</strong> méta-analyses actuel<strong>le</strong>ment publiées. Des étu<strong>de</strong>sont été réalisées spécifiquement chez l’enfant <strong>et</strong> perm<strong>et</strong>tentactuel<strong>le</strong>ment <strong>de</strong> faire <strong>de</strong>s méta-analyses [15,16].Le médicament probiotique <strong>le</strong> plus étudié <strong>dans</strong> ce domaineest S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>. Une méta-analyse récente basée sur cinqétu<strong>de</strong>s randomisées contre p<strong>la</strong>cebo (1076 participants), amontré que ce médicament probiotique est efficace <strong>dans</strong> <strong>la</strong>prévention <strong>de</strong> <strong>la</strong> DIAB en perm<strong>et</strong>tant une réduction du risqueFigure 2 S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> <strong>et</strong> prévention <strong>de</strong> <strong>la</strong> diarrhée associée auxantibiotiques [17].
<strong>Eff<strong>et</strong>s</strong> <strong>de</strong> <strong>Saccharomyces</strong> <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> <strong>dans</strong> <strong>le</strong> <strong>traitement</strong> <strong>et</strong> <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>s diarrhées <strong>de</strong> l’enfant 339fait l’hypothèse d’une al<strong>le</strong>rgie alimentaire. Le diagnosticd’intolérance au <strong>la</strong>ctose est éga<strong>le</strong>ment, <strong>et</strong> improprement,souvent porté <strong>dans</strong> ces circonstances. L’intolérance au<strong>la</strong>ctose vraie ne se présente pas comme une diarrhée chroniquemais comme une réponse aiguë à <strong>la</strong> prise <strong>de</strong> <strong>la</strong>ctose.De fait, sa fréquente éviction ne résout pas <strong>le</strong> problème <strong>de</strong> <strong>la</strong>diarrhée chronique <strong>et</strong> complique singulièrement l’alimentation<strong>de</strong> l’enfant, a fortiori siuneévictiond’al<strong>le</strong>rgènesaété entreprise. Les coprocultures, en réalité souvent inuti<strong>le</strong>s,révè<strong>le</strong>nt toujours <strong>de</strong>s résultats diffici<strong>le</strong>s à interpréter <strong>et</strong>parfois l’existence <strong>de</strong> staphylocoques ou <strong>de</strong> Candida.L’hypothèse d’une colopathie liée à un déséquilibre <strong>de</strong> <strong>la</strong>flore intestina<strong>le</strong> peut être raisonnab<strong>le</strong>ment envisagée sur <strong>la</strong>base <strong>de</strong>s éléments suivants : l’existence, <strong>de</strong>puis plusieurs semaines, d’une diarrhéefaite <strong>de</strong> 3 à 6 sel<strong>le</strong>s par jour, non sang<strong>la</strong>ntes, contenantparfois <strong>de</strong>s débris alimentaires ; l’absence <strong>de</strong> signes généraux <strong>et</strong> <strong>de</strong> r<strong>et</strong>entissementnutritionnel ; l’absence d’antécé<strong>de</strong>nts familiaux ou personnels d’al<strong>le</strong>rgiedocumentée ; <strong>la</strong> notion <strong>de</strong> prise unique ou multip<strong>le</strong> d’antibiotiquesayant précédé l’apparition <strong>de</strong>s troub<strong>le</strong>s ; l’observation par <strong>le</strong>s parents d’une modification <strong>de</strong>s sel<strong>le</strong>s,y compris <strong>dans</strong> <strong>le</strong> sens <strong>de</strong> l’amélioration, au cours ouau décours <strong>de</strong> <strong>la</strong> prise d’antibiotiques.L’échec patent <strong>de</strong> l’éviction du <strong>la</strong>ctose <strong>et</strong>/ou d’al<strong>le</strong>rgènesalimentaires, signifie que l’hypothèse bactériennen’a pas été envisagée <strong>et</strong> que ces contraintes alimentairesont été inefficaces. C<strong>et</strong> échec, a fortiori associé aux argumentsprécé<strong>de</strong>mment cités, assied alors l’hypothèse d’undéséquilibre <strong>de</strong> <strong>la</strong> flore intestina<strong>le</strong> <strong>et</strong> doit faire discuter <strong>le</strong>recours à un <strong>traitement</strong> par <strong>de</strong>s probiotiques. Compte tenu<strong>de</strong> l’eff<strong>et</strong> démontré <strong>de</strong> <strong>Saccharomyces</strong> <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong>prévention <strong>de</strong>s DIAB, il est logique <strong>de</strong> <strong>le</strong> proposer <strong>dans</strong> c<strong>et</strong>tesituation, analysée comme <strong>la</strong> conséquence d’une ou plusieursantibiothérapies [19]. De surcroît, une étu<strong>de</strong> al<strong>le</strong>man<strong>de</strong>très récente a démontré <strong>de</strong>s modifications <strong>de</strong> <strong>la</strong>flore intestina<strong>le</strong> au cours <strong>de</strong> certaines formes <strong>de</strong> diarrhéeschroniques idiopathiques <strong>et</strong> <strong>la</strong> capacité <strong>de</strong> S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> à <strong>le</strong>scorriger [20]. L’expérience clinique actuel<strong>le</strong> suggère un eff<strong>et</strong>très rapi<strong>de</strong>, à condition d’utiliser <strong>de</strong>s doses <strong>de</strong> S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>équiva<strong>le</strong>ntes (250 mg par jour chez l’enfant <strong>de</strong> moins <strong>de</strong> 1 an<strong>et</strong> <strong>de</strong> 250 mg 2 fois par jour chez <strong>le</strong>s enfants plus âgés). Alorsque l’expérience clinique est tout à fait convaincante, aucunprotoco<strong>le</strong> n’est actuel<strong>le</strong>ment établi <strong>dans</strong> c<strong>et</strong>te indication, <strong>et</strong>aucun essai clinique n’a été réalisé. Souhaitons que <strong>de</strong>sessais randomisés apportent rapi<strong>de</strong>ment <strong>le</strong>s preuves cliniques<strong>de</strong> l’efficacité <strong>de</strong> S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> <strong>dans</strong> c<strong>et</strong>te indication pouréviter à ces enfants <strong>de</strong>s investigations multip<strong>le</strong>s, <strong>de</strong>s régimescontraignants <strong>et</strong> inefficaces <strong>et</strong>/ou <strong>de</strong>s <strong>traitement</strong>s antimicrobiensintempestifs.Toutes ces observations indiquent c<strong>la</strong>irement que S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>est efficace <strong>dans</strong> <strong>le</strong> <strong>traitement</strong> ou <strong>la</strong> prévention <strong>de</strong>certaines diarrhées. Les mécanismes par <strong>le</strong>squels S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>,agit sur <strong>le</strong>s diarrhées infectieuses ou post-infectieuses,sont multip<strong>le</strong>s <strong>et</strong> non tota<strong>le</strong>ment élucidés (Fig. 3). S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>pourrait agir en compétition avec l’agent pathogène auniveau <strong>de</strong> sites d’adhésion en inhibant <strong>le</strong> pouvoir pathogène<strong>de</strong> certaines toxines, en modifiant <strong>le</strong> mucus intestinal, enFigure 3 Mécanisme d’action <strong>de</strong> <strong>Saccharomyces</strong> <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> (S.<strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>) contre <strong>le</strong>s infections par Clostridium diffici<strong>le</strong> (C.diffici<strong>le</strong>), Vibrio cho<strong>le</strong>rae (V. cho<strong>le</strong>rae) <strong>et</strong> EPEC.A:S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> sécrète une protéase <strong>de</strong> 54 kDa qui lyse <strong>le</strong>stoxines A <strong>et</strong> B <strong>de</strong> C. diffici<strong>le</strong> <strong>et</strong> <strong>le</strong>urs récepteurs ; S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong>stimu<strong>le</strong> l’immunoglobuline A antitoxine A.B:S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> produit une protéine <strong>de</strong> 120 kDa qui exerce uneff<strong>et</strong> sur <strong>la</strong> muqueuse intestina<strong>le</strong> <strong>et</strong> inhibe l’adény<strong>la</strong>te cyc<strong>la</strong>se(AC) stimulée par <strong>la</strong> toxine cholérique (TC) <strong>et</strong> <strong>la</strong> sécrétion <strong>de</strong>chlorure ; S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> se lie éga<strong>le</strong>ment à <strong>la</strong> TC qui est eliminéeavec <strong>la</strong> <strong>le</strong>vure par un mécanisme péristaltique.C:S. <strong>bou<strong>la</strong>rdii</strong> agit sur <strong>la</strong> muqueuse intestina<strong>le</strong> en diminuant <strong>la</strong>phosphory<strong>la</strong>tion protéique induite par une infection à EPEC.renforçant <strong>le</strong>s systèmes <strong>de</strong> jonctions inter-enterocytaires ouencore <strong>et</strong> surtout en stimu<strong>la</strong>nt <strong>la</strong> réponse IgA sécrétoire visà-visd’agents pathogènes [20—23].Références[1] McFar<strong>la</strong>nd LV. 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