Radiothérapie métabolique : état et perspectives.

J.P. VuillezRadiothérapie métabolique : état et perspectives.Jean-Philippe VuillezService de Biophysique et Médecine NucléaireHôpital Michallon - CHU de Grenoble - GrenobleRésuméLa radiothérapie dite métabolique, ou mieux la radiothérapie interne vectorisée, consisteà irradier des cibles tumorales de petite taille et disséminées dans l’organisme au moyen demédicaments radioactifs. Elle s’impose de plus en plus comme une modalité thérapeutique nouvelleen cancérologie, forte d’arguments théoriques, expérimentaux mais également de résultatscliniques tangibles, ayant conduit à la mise sur le marché de plusieurs spécialités. Ses mécanismesd’action et les relations activité injectée/effet sont encore largement à explorer, tant pourmaîtriser la dosimétrie que pour comprendre les phénomènes radiobiologiques en jeu. Il fautsouligner le rôle crucial de la biodistribution aux différents niveaux macroscopique, tissulaire etcellulaire, qui implique de considérables besoins de développement de l’imagerie scintigraphiquequantitative. Les résultats cliniques actuels, qui concernent avant tout les anticorps et les analoguesde la somatostatine, mais aussi les agents à visée osseuse, sont passés en revue ainsi que lesprincipales perspectives à court et moyen terme.Radiothérapie interne / Radiothérapie vectorisée / Ciblage / Radioanticorps / Métastases osseuses /Radioimmunothérapie / Analogues de la somatostatineINTRODUCTION!La radiothérapie dite métaboliqueconsiste à irradier des cibles tumoralesde petite taille et disséminées dansl’organisme au moyen de médicamentsradioactifs (radiopharmaceutiques)injectés par voie intraveineuseet marqués par des radionucléidesémetteurs de rayonnement β - , et dontles propriétés biologiques conduisentà un ciblage sélectif des cellulestumorales. Si sa première application,à savoir le traitement des cancers différenciésde la thyroïde, exploite lemétabolisme de l’iode pour accumulerde l’iode 131 dans les cellules tumorales,les divers radiopharmaceutiquesmaintenant utilisés dans ce domaineont une biodistribution quin’est pas toujours sous-tendue par unprocessus métabolique. Aussi leterme de radiothérapie interne doitlui être préféré, ou mieux encore celuide radiothérapie interne vectorisée,pour rappeler la nécessité d’unemolécule vectrice et éviter la confusionavec certaines techniques de cu-Correspondance : Jean-Philippe VUILLEZService de Biophysique et Médecine Nucléaire - Hôpital Michallon -CHU de Grenoble - BP217 - 38043 Grenoble cedex 9Tel : Bureau 04 76 76 88 09 - Secrétariat : 04 76 76 54 55 - Fax 04 76 76 51 38 - E-mail : JPVuillez@chu-grenoble.frMédecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4 247

Radiothérapie métabolique : état et perspectivesriethérapie interstitielle qui laissentles sources en place (cas de l’utilisationde grains d’iode 125 dans lescancers de la prostate).La principale limite de cette méthodethérapeutique est le rapport de l’activitétumorale à l’activité cumulée destissus sains : le niveau de l’activitéinjectée est, en effet, limité par la toxicitéaux tissus normaux, en particulierla moelle osseuse, et si ce rapportest trop bas l’irradiation des cellulestumorales peut s’avérer insuffisante.LE RATIONNEL DELA RADIOTHÉRAPIE INTERNEVECTORISÉE!Si l’on se réfère à l’histoire naturelledes cancers et aux problèmes actuelsde leur prise en charge, il apparaît facilementque la radiothérapie interneest une réponse innovante à des situationsdans lesquelles l’approchethérapeutique atteint ses limites.Que ce soit au diagnostic ou surtoutaprès traitement, l’un des problèmesmajeurs est celui de lésions nondécelables, au site initial ou à distance,source de récidives ultérieureset d’évolution métastatique. Ces lésionsoccultes, qui prennent aprèstraitement la dénomination de maladierésiduelle, ne peuvent pas pardéfinition être diagnostiquées, maisla probabilité de leur existence peutêtre approchée par l’analyse de facteurspronostiques et de facteurs derisque. Ceci justifie les traitementsnéoadjuvants et adjuvants mis enœuvre dans bon nombre de cas. Si lecontrôle local (éradication de cellulespouvant rester en place dans lechamp opératoire) et loco-régional(atteinte ganglionnaire éventuelle)peut être assuré par une irradiationexterne avec des techniques de radiothérapiede plus en plus performantes,d’hypothétiques localisationsdisséminées relèvent nécessairementd’un traitement systémique, en pratiqueune chimiothérapie avec les limitationsqu’entraînent les effets secondaires.En cas de reliquats tumoraux patentsou de dissémination métastatiqueavérée, les mêmes traitements s’imposent,mais on est alors en phaseévolutive et non plus en situationadjuvante, et le pronostic est en règlepéjoratif.Dans ces deux types de situation, lalimitation des traitements systémiquesdu fait de leur toxicité, a depuislongtemps fait émerger le concept deciblage, c’est-à-dire la possibilité detraiter plus sélectivement les cellulestumorales, en limitant l’effet sur lestissus sains, grâce à un agent vecteurapproprié. On peut ainsi vectoriserdiverses drogues ou agents pharmacologiqueset augmenter leur indexthérapeutique. Dans ce contexte, l’utilisationde radiopharmaceutiques, quirevient à vectoriser des agents radioactifsémetteurs de particules chargées,se justifie avant tout par l’avantagemajeur qu’il n’est pas nécessairede cibler 100 % des cellules. Les cellulesnon ciblées peuvent en effet êtreirradiées par les molécules marquéesfixées sur des cellules voisines (phénomènede « feu croisé »). Un autreavantage, moins bien défini, est lemode d’action original, sans aucunrapport avec celui des drogues, del’irradiation in situ par des électronsou des particules alpha. Tout en ayantla même vocation systémique que lachimiothérapie ou les biothérapies,la radiothérapie vectorisée agit de façondifférente, selon des mécanismesencore incomplètement connus. Lameilleurs utilisation de ce traitementpasse par une meilleurs compréhensiondes doses d’irradiation et deseffets radiobiologiques qui en découlent.LES ASPECTS DOSIMÉTRIQUESET RADIOBIOLOGIQUESSur le plan dosimétrique, il faut insistersur plusieurs aspects essentiels,qui rendent l’approche radicalementdifférente du raisonnement qu’on aen radiothérapie externe. La radiothérapieinterne se singularise par la délivranced’une irradiation continueprolongée à bas débit de dose (quiplus est décroissant au cours dutemps en fonction de la période effectivequi combine la période physiqueet la période biologique). Deplus, et contrairement à la radiothérapieexterne (où l’on considère quele dépôt d’énergie à l’intérieur d’unecourbe d’isodose est isotrope et homogène),la source d’irradiation représentéepar la molécule radioactivese caractérise par une double hétérogénéité: hétérogénéité tissulaire toutd’abord, du fait de la biodistributionde la molécule qui, tributaire de lavascularisation et des perturbationsdu milieu interstitiel, conduit à uneconcentration tissulaire très variabled’un point à un autre ; hétérogénéitédu dépôt d’énergie à l’échelle cellulaireensuite, du fait du caractère aléatoirede la trajectoire des particulesdans la matière. Il résulte de tout cecique l’utilisation du gray (Gy), c’est-àdiredu joule par kilo, n’a pas grandsens en radiothérapie interne avecdes radiopharmaceutiques – et au minimumque la référence aux dosesdélivrées en radiothérapie externen’est pas licite, ou du moins doit êtreextrêmement circonspecte. Un Gy délivrépar une molécule radiomarquéein situ n’équivaut pas à un Gy délivrépar un faisceau externe, pour lesraisons que nous venons d’évoqueret aussi parce que les effets radiobiologiquesne sont pas équivalents.Les travaux qui tentent de résoudrece problème en montrent bien lesdifficultés, mais proposent des solutions,qui passent par les problèmesbien connus en Médecine Nucléairede correction d’atténuation et de correctionde diffusion [1]. En effet, la biodistributiondes anticorps radioactifsne peut être appréhendée, en pratiqueclinique, qu’à partir d’acquisitionsscintigraphiques, planaires ou si possibletomographiques. La connaissanceprécise de cette biodistributionest préalable indispensable aucalcul de la dose, qui pose alorsmoins de problèmes avec les modèlesmaintenant validés avec le formalismedu MIRD [2,3]. Quoi qu’il ensoit, la dosimétrie en radioimmunothérapie(RIT) passe par la connaissancede l’activité tumorale et de labiodistribution chez chaque patientet à ce titre ne peut être qu’individuelle[4,5]. Il n’existe pas de relationsimple entre l’activité injectée et la248 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4

J.P. Vuillezdose délivrée aux tissus, en particulierà la tumeur.Sur le plan radiobiologique, la délivranced’une irradiation continueprolongée à bas débit de dose n’a pasles mêmes conséquences qu’une irradiationaiguë [6].En radiothérapie externe, l’irradiationest délivrée sous forme fractionnée,avec des doses intermittentes et desdébits de doses élevés (de l’ordre de60 Gy/h). La radiothérapie vectoriséeconstitue une modalité radicalementdifférente, et les conséquencesradiobiologiques ne sont pas comparables.Beaucoup d’études ont été faitesà propos des radioanticorps pourla radioimmunothérapie. L’irradiationest délivrée sous forme continue et àbas débit, celui-ci augmentant dans unpremier temps avec la fixation duradioanticorps dans la tumeur, puisdiminuant en fonction de la décroissanceradioactive et de l’éliminationbiologique. Ce débit de dose est del’ordre de 0,1 à 0,5 Gy/h [7,8]. L’efficacitéde faibles débits de dose (inférieursà 0,4 Gy/h) a été démontré invitro ; des débits supérieurs à 0,23 Gy/h sont nécessaires pour arrêter lacroissance de cellules épithélialesmalignes [9,10], alors que des débitsde 0,09 à 0,11 Gy/h peuvent suffirepour les cellules HeLa et les cellulesd’hépatome de Morris [11], et mêmedes débits aussi faibles que 0,05 Gy/h pour des cellules de lymphome[12]. Toutefois ces résultats anciensn’ont pas toujours été retrouvés[13,14] et certains travaux font mêmeétat d’une radiorésistance induite parune exposition chronique à un débitde dose faible [15].En fait, à cause de ce bas débit dedose, qui permet une plus grande efficacitédes mécanismes de réparationcellulaire, l’efficacité théorique d’unedose délivrée par RIT (avec les réservesprécédemment envisagées quantà cette notion) est inférieure de 20 %environ à celle de la même dose délivréeen radiothérapie externe [16].Cette différence peut atteindre 300 %dans des modèles in vivo [17], maisil faut alors faire la part de la mauvaisedistribution du radioan-ticorpsdans la tumeur, qui préserve des zonestumorales et ne préjuge donc pasde l’inefficacité du bas débit de dosecontinu [18]. L’efficacité relative dela radiothérapie externe et de la RITdépend en outre de la radiosensibilitéet des capacités de réparation [19].D’autre part, les anticorps par euxmêmespeuvent avoir un effet sur latumeur (c’est notamment vrai dansles lymphomes), ce qui compliquel’interprétation de l’effet radiobiologiqueproprement dit. La RIT isolémentn’est probablement pas, en dehorsde cas privilégiés, en mesured’être curatrice et son utilisation passerasans doute par l’association àd’autres modalités thérapeutiques[20].La prolifération cellulaire est un facteurde moindre efficacité de la RIT,puisqu’elle permet à une certaine fractioncellulaire d’échapper à l’expositionau radioanticorps ; ceci estd’autant plus marqué que l’on utilisedes radio-isotopes de période longue[13,16]. Pour cette raison, les tumeursd’évolution lente pourraient être plussensibles aux bas débits de dose [13]et donc constituer une bonne ciblede la RIT.D’une façon qui paraît contradictoireavec les données précédentes, certainstravaux avec des tumeurs humainesgreffées chez la souris nude fontétat d’une efficacité supérieure, danscertaines circonstances, avec la RITqu’avec la même dose estimée en Gyen radiothérapie externe [21-23].Parmi les arguments avancés (réoxygénation,ciblage préférentiel des cellulesen cycle, blocage en phase G2[22-24] ), la plus séduisante est celled’une apoptose radio-induite par lebas débit de dose continu ; cette hypothèseest en effet confortée parplusieurs travaux [25-28]. Cet effet estdu reste étroitement relié aux capacitésde réparation cellulaire [28],dont dépend la radiosensibilité, desorte qu’aux bas débits de dose, ilsemble exister un équilibre précaireentre mort cellulaire par nécrose,apoptose et réparation des lésionssublétales, ce qui explique des variationsimportantes de la réponse pourde faibles variations du débit de doseen dessous de 1 Gy/h [16] ; le débitde dose serait ainsi le facteur le plusimportant pour l’efficacité de la RIT,et il existerait un débit de dose optimalpour obtenir la meilleure réponse[29].Des perspectives très séduisantess’ouvrent depuis quelques annéesavec les travaux récents démontrantque les bas débits de dose n’agissentpas seulement directement sur lescellules, mais aussi en induisant desphénomènes secondaires ; il faut enparticulier insister sur l’instabilitégénétique radio-induite et sur les effetsde voisinage des cellules irradiéessur les cellules non directementirradiées ("bystander effect")[30]. Il y a encore beaucoup à comprendrepour mieux appréhender larelation dose-effet et donc les possibilitésd’optimiser cette approche.La plupart des études concernant laradiobiologie de la RIT envisagentl’utilisation d’émetteurs β - , c’est à dired’électrons dont le transfert d’énergielinéique (TEL) est faible ; ceci signifieque la densité des ionisationsresponsables des lésions cellulairesest faible sur le parcours des particules.Compte tenu du fait qu'environ200 lésions double brin de l’ADN parcellule sont nécessaires pour stériliser99% d’une population de cellulestumorales [31], et des capacitésde réparation des lésions sublétales,on conçoit que l’efficacité de la RITsoit limitée et très dépendante del’hétérogénéité de distribution duradioanticorps dans la tumeur. C’estpourquoi on s’oriente vers l’utilisationd’émetteurs β - plus énergétiques(par exemple l’yttrium 90 [32,33] oule rhénium 188 [34] plutôt que l’iode131), et vers l’utilisation d’émetteursα [35-40], de TEL très élevé et quidélivrent sur leur parcours, court etrectiligne, une très forte densité d’ionisations.Les radioéléments à TEL élevésont en outre l’avantage d’avoirune efficacité biologique pratiquementindépendante de l’oxygénationdu tissu tumoral, puisque les lésionsde l’ADN sont essentiellement directeset passent très peu par la radiolysede l’eau et les radicaux peroxydes.Au total la comparaison avec la radiothérapieexterne a ses limites, dans laMédecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4 249

J.P. VuillezL’association à la chimiothérapie commenceà être explorée [81-84]. Il estclair que les deux modalités se potentialisent,au prix d’une toxicitéhématologique élevée, et bien que lesmodalités d’association doivent êtreoptimisées, c’est là très certainementune voie d’avenir.Dans les tumeurs solides, les résultatssont beaucoup plus préliminaires,en raison essentiellement d’unebiodistribution beaucoup moins favorable.Cependant, des études sontpubliées, qui laissent penser que cettevoie thérapeutique vaut la peined’être explorée. La faible fixation tumoraleexplique que certains auteursaient recours à des injections intratumorales(ce qui enlève beaucoupde son intérêt à la technique) [85], etque la plupart des études n’aient pasdonné de résultats très significatifsaprès injection directe de l’anticorpsradiomarqué. Il faut toutefois soulignercertaines études encourageantesen particulier dans les cancers du rein[86,87].La meilleure solution pour améliorerle rapport activité dans la tumeur /activité dans les tissus demeure leciblage en deux temps "pre-targeting"qui utilise essentiellement le systèmeavidine-biotine [88], ou les anticorpsbispécifiques anti-antigène de tumeur/anti-haptène[89-93].Les analogues radiomarquésde la somatostatine (SMS)! Dans le cas des tumeurs endocrines,la propriété biologique exploitéeest la surexpression de récepteursà la somatostatine qui est une caractéristiquepratiquement constante deces tumeurs tant qu’elles restent différenciées.L’octréotide marqué à l’indium 111 aété utilisé à des activités élevées dufait de sa disponibilité et de son émissiond’électrons Auger qui peut êtreefficace dès lors que le complexe ligand-récepteurest internalisé, exposantainsi l’ADN au parcours des électrons[94-97]. Krenning et coll. [96]ont traité 30 patients à un stade avancéde tumeur endocrine, dont 20 de tumeursGEP ; 21 de ces patients, tousen progression, ont reçu une activitécumulée de 20 GBq. Six ont présentéune réponse tumorale liée à un effetantiproliférant, et 8 ont eu une stabilisationde leur maladie. Dans uneautre série de 27 patients [98], traitéspar 2 injections de 111 In-pentetréotide,2 réponses partielles ont été obtenues,ainsi que des nécroses tumoralessignificatives chez 7 patients, sanseffet secondaire. La médiane de surviea été de 18 mois contre 6 attendus.Cependant, ces réponses sont decourte durée, soit du fait de la sélectionde clones résistants, soit du faitque les patients traités, en phase avancée,présentaient des masses tumoralesimportantes, dont on sait qu’ellesne sont pas la meilleure indicationde radiothérapie interne [99,100]. Ilest probable que l’efficacité pourraitdevenir significative pour le traitementde micrométastases, voire ensituation adjuvante [101].En France, une centaine de patientsont pu être traités avec l’octréotideindium111 dans la cadre d’ATU nominatives,avec des résultats similairesà ceux de la littérature [102].Soulignons le fait que la toxicité dece traitement est limitée, avec unedose cumulée maximale tolérable de100 GBq [101].Malgré ces quelques résultats positifs,l’indium 111 en raison de la faibleénergie de ses électrons, de la difficultéde mise en œuvre pour utiliserles activités très élevées requises(avec pour conséquence un coûtélevé), ne représente pas la solutionidéale et il est clair qu’on doit lui préférerles émetteurs bêta. Ceux-ci ontun effet thérapeutique supérieur dufait de leur énergie plus élevée[96,102,103].L’octréotide marqué à l’yttrium 90 aété le premier proposé. Il s’agit del’agent utilisé pour le diagnostic enscintigraphie, le Tyr 3 -octréotide, coupléà un agent chélatant, le DOTA,permettant son marquage à l’yttrium90, émetteur bêta pur. On obtient ainsile 90 Y-DOTA-D-Phe 1 -Tyr 3 -octréotide( 90 Y-SMT487 ou Octréother, Novartis)[96,105,106].L’étude de Paganelli et coll [107] réaliséechez 39 patients avec une escaladede dose, a montré un taux deréponses objectives (réponses complèteset partielles) de 23 % et unestabilisation de la maladie dans 64 %des cas. Les résultats des études dephase II sponsorisées par Novartissont en cours d’analyse et de publication.Ils viennent compléter les résultatspréliminaires déjà connus quiont montré l’intérêt potentiel de cecomposé [104,105; 108-109].Le principal obstacle à l’utilisation del’octréother a été sa néphrotoxicitéimportante, mais qui a pu être considérablementréduite grâce à la perfusiond’acides aminés immédiatementavant celle du produit [104, 105,108].Un composé très voisin del’octréother, le 90 Y-DOTATOC, a égalementété étudié. Dans un premiergroupe de 10 patients porteurs detumeurs endocrines métastatiques, unralentissement de la croissance tumoraleet une diminution des sécrétionshormonales et des symptômes ontété obtenus chez 6 patients, sans effetssecondaires, tandis que les autresétaient stabilisés [104,110,111]. Dansun autre groupe de 29 patients, sixont été mis en rémission, et 20 ontété stabilisés [111]. Dans un essai dephase II plus récent (non randomisé)ayant inclus 37 patients avec des tumeursGEP évolutives, un taux deréponse objective de 24 % a ététrouvé (et 36 % pour les tumeurspancréatiques), ceci sans toxiciténotable ; il était même suggéré uneffet bénéfique sur la survie [112].Le lanréotide est un analogue de laSMS qui présente une affinité un peudifférente de celle de l’octréotidepour les récepteurs de la SMS [113].Chez un premier patient porteur d’ungastrinome métastatique, traité par 4injections de 1 GBq de 90 Y-lanréotide,ce produit a permis une régressionde 25 % des métastases hépatiques etune amélioration significative dessymptômes [114]. Un essai de phaseIIa multicentrique a ensuite été misen place (MAURITIUS pourMulticenter Analysis of a UniversalReceptor Imaging and Treatment Initiative)[113]. Trente neuf patientsporteurs de tumeur GEP (dont 34 tu-Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4 251

Radiothérapie métabolique : état et perspectivesmeurs carcinoïdes) ont reçu par voieveineuse des activités de 1 GBq de90Y-DOTA-lanréotide en 30 minutessans protection rénale. Après deuxinjections, le traitement était arrêté encas de progression, sinon deux injectionssupplémentaires étaient réalisées.Durant un suivi de 3 ans, unerégression a été observée chez 20,5%des patients, et une stabilisation chez43,6 %. Ce produit n’est cependantplus en développement, car dansl’ensemble il est admis que sa fixationsur les lésions est inférieure àcelle de l’octréother qui lui est préféré.L’octréotate est un nouvel analoguede la SMS qui présente de loin l’affinitéla plus élevée pour les récepteursde type 2 par rapport à tous les autrescomposés [101]. Le [DOTA 0 ,Tyr 3 ]octréotate a une affinité pour le récepteurSS2 neuf fois supérieure àcelle du [DOTA 0 ,Tyr 3 ]octréotide[115]. Marqué au lutétium 177 ( 177 Lu),ce composé s’est montré très efficacesur des modèles tumoraux chez lerat, en permettant d’obtenir des régressionstumorales et en augmentantla survie des animaux [116]. Il a étémarqué avec divers autres émetteursbêta ( 90 Y, 153 Sm, 186 Re) mais il sembleque les meilleurs rapports tumeur/tissus et surtout tumeur/rein soientobtenus avec le [ 177 Lu -DOTA 0 ,Tyr 3 ]octréotate [101]. De plus le 177 Lu a descaractéristiques physiques qui en fontun très bon agent de radiothérapie interne: énergie bêta moyenne de 0,13MeV (et maximale de 0,5 MeV) conférantun parcours moyen des électronsde 3 mm environ, période de6,71 jours, émission gamma de 208keV avec 11% d’intensité permettantun contrôle scintigraphique dans desconditions peu contraignantes de radioprotection.Dans une étude préliminaire chez 18patients [117], Kwekkeboom et collont montré que l’activité tissulaire enpourcentage de l’activité injectée,était similaire dans les reins, le foieet la rate pour le 177 Lu-octreotate etpour le 111 In-octreotide, mais qu’enrevanche l’activité tumorale était 4 à5 fois supérieure. Il semble donc quel’on puisse obtenir avec ce composéune meilleure irradiation des lésionsavec des doses supérieures aux tumeurs,sans augmentation de la toxicitépour les organes limitants. Danscette étude, une rémission partielle aété obtenue chez 39 % des patients.Ces mêmes auteurs ont récemmentpublié une étude d’escalade de dosechez 35 patients [118]. Les patientsont reçu des injections répétées séparéesde 6 à 9 semaines avec desactivités cumulées allant de 20 à 29,6GBq. Une toxicité hématologique degrade 3 a été observée dans 1% descas et aucune néphrotoxicité significativen’a été notée. Parmi 34 patientsévaluables avec un recul de 3 mois,un patient (3%) a présenté une rémissioncomplète, 12 (35%) ont présentéune réponse partielle, 14 (41%) ontété stabilisés et 7 (21%) ont progressé(dont 3 décès).Il apparaît donc que le [ 177 Lu -DOTA 0 ,Tyr 3 ]octréotate soit un agentparticulièrement intéressant pour laradiothérapie interne vectorisée destumeurs GEP. Cela justifie, en l’absencede traitement alternatif validéet le contexte souvent attentiste danslequel se trouvent les patients, desétudes multicentriques d’évaluationde l’efficacité sur de plus grandesséries de patients.CONCLUSIONSET PERSPECTIVES!Il ne fait plus de doute que la radiothérapievectorisée est à considérercomme une modalité de traitementdes cancers à part entière, appeléeà une utilisation croissante.Pour autant, sa place dans les différentespathologies est encore largementà définir. Quelques axes sur lesquelsdoivent porter les efforts peuventêtre proposés.Au delà de son succès dans les lymphomesmalins, le développement dela radiothérapie vectorisée dans lestumeurs solides implique une délimitationrationnelle de ses indications.Celles-ci concerneront des lésionsde petites tailles, disséminées,inaccessibles à un traitement chirurgical.On peut anticiper une utilisationen complément de gestes d’exérèse,voire à l’extrême en situationadjuvante et néoadjuvante.Dans cette logique, il est tout aussiclair que la radiothérapie vectoriséedevra probablement être associée,simultanément ou en administrationséquentielle, avec des chimiothérapieset des immunothérapies.L’expérience clinique accumuléemontre des taux de réponse élevés,mais assortis de durées de réponsefaible et d’un impact encore limitésur la survie. L’avenir de la méthodepasse donc par la répétition des injections,posant la question de l’immunisation(résolue à terme par l’humanisationdes anticorps) et de latoxicité radio-induite (myélo-dysplasies).L’utilisation de cocktails d’anticorpsest également une perspectivetrès étudiée.La maîtrise de cette approche imposeracelle de la dosimétrie très particulière(bas débit de dose continu,prolongé et hétérogène) qui lui estliée, et une meilleure compréhensiondes mécanismes radiobiologiques enjeu. Ceci passe par le développementde l’imagerie quantitative, qui bénéficieen ce moment d’avancées significatives[119,120]Il faut d’autre part augmenter le rapportT/NT, ce qui, nous l’avons vu bénéficiede progrès dans la conceptiondes radiopharmaceutiques, avec parexemple le système en deux temps"AES". Dans le domaine des anticorps,un bon exemple de développementest illustré par les anticorps humanisésantiCD22 qui ont la propriétéd’internaliser après reconnaissancede l’antigène. Dans le domaine desligands de récepteurs, la mise aupoint de peptides d’affinité augmentéepour les récepteurs montre égalementque des progrès significatifssont possibles [121].Enfin l’utilisation d’émetteurs alpha[35,122] au TEL élevé est une possibilitéqui prend de plus en plus deréalité.Nul doute par conséquent que les servicesde médecine nucléaire aurontà prendre dans les années à venir unepart de plus en plus active, avec lesconséquences sur leur fonctionnementet leurs relations avec les autresservices, dans le traitement des cancers.252 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4

J.P. VuillezTargeted radiotherapy : state of the art and perspectivesInternal targeted radiotherapy (previously called metabolic radiotherapy) consists in anin situ irradiation of small tumour lesions all through the body by mean of a radiolabeled agent.It is a more and more emerging technique of cancer treatment, as clearly demonstrated bytheoretical and experimental considerations, but also impressive clinical results. Published resultsallowed the marketing authorization of several specialities at time. Mechanisms of action andrelationships between injected activity and efficacy are still under investigations in order to betterunderstanding dosimetric and radiobiological data. Of especially great matter is the knowledge ofradiopharmaceuticals biodistribution at macroscopic, tissues and cells levels. Thus there is a greatneed of quantitative imaging which deserves to be further investigated. Main clinical results, i.e.these obtained with radiolabels antibodies, somatostatin analogs and bone seeking agents arereviewed, and perspectives are quickly depicted.Internal radiotherapy / Targeted radiotherapy / Radiolabeled antibody / Bone metastases / RadioimmunotherapySomatostatin analogsRÉFÉRENCES1. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG,Hays MT, Koral KF et al. MIRD pamphlet No.16 : techniques for quantitativeradiopharmaceutical biodistribution data acquisitionand analysis for use in human radiationdose estimates. J Nucl Med1999;40:37s-61s2. Leichner PK, Kwok CS. Tumor dosi-metry inradioimmunotherapy : methods of calculationfor beta particles. Med Phys 1993;20:529-343. Erwin WD, Groch MW, Macey DJ, DeNardo GL,DeNardo SJ, Shen S. A radioimmunoimagingand MIRD dosimetry treatment planningprogram for radioimmunotherapy. Nucl MedBiol 1996 ; 23 : 525-324. Juweid ME, Hajjar G, Stein R, Sharkey RM,Herskovic T, Swayne LC et al. 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