Aspergillose pulmonaire aiguë invasive et pathologies ... - SPLF

Aspergillose pulmonaire aiguë invasive et pathologies pulmonaires chroniquess’appuyer pour décider d’un traitement précoce qui peut permettred’améliorer le pronostic.ÉpidémiologieDes études autopsiques permettent de mieux cernerl’idée qu’il y a probablement une sous-estimation du diagnosticd’aspergillose pulmonaire aiguë invasive, en particulierchez les patients atteints de pathologies pulmonaires. Les premierstravaux autopsiques sur des séries indifférenciées demalades décédant en milieu hospitalier montraient une prévalenceglobale de 4 % d’aspergillose invasive [3, 4]. Bien queles données épidémiologiques concernant l’incidence nette del’aspergillose invasive hors du contexte des pathologies hématologiquesmalignes soient pauvres, un certain nombre dedonnées permettent d’affirmer son émergence, en particulierchez les patients atteints de BPCO. Les premiers élémentsétayant cette hypothèse sont les nombreuses études relatantdes séries de patients décédés d’aspergillose pulmonaire aiguëinvasive [5-9]. Elles mettent toutes en avant le rôle majeur dela corticothérapie, les tableaux cliniques atypiques impliquantun délai diagnostique et le pronostic systématiquementpéjoratif.Une autre approche consiste à reprendre tous les cas depatients décédés d’aspergillose pulmonaire aiguë invasive dansdes structures de réanimation et à rechercher les co-morbiditésassociées. Deux études de grande ampleur permettent demieux cerner la prévalence de l’infection chez les patientspneumologiques. La première étude de Lin et coll. est uneméta-analyse de 53 études colligeant des cas fatals d’aspergillosepulmonaire aiguë invasive de 1995 à 1999 [10]. Sur untotal de 1 941 patients, 388 soit 20 % étaient considéréscomme porteurs d’une pathologie pulmonaire. Cette proportiontrès significative les classait immédiatement après lespatients atteints d’hémopathies et/ou de tumeurs solidesmalignes et les transplantés d’organe. Les pathologies pulmonaireschroniques incriminées étaient l’emphysème, la mucoviscidoseet les BPCO. Ce sous-groupe des BPCOcomprenait 26 patients (1,3 %). On remarquera également lafréquence des co-infections pulmonaires associées à cetteinfection fongique, notamment la tuberculose (82 patientssoit 4,2 %) et la pneumonie à cytomégalovirus (153 patientssoit 7,9 %), ce qui laisse augurer du statut immunitaire précairede ces patients même si cette étude ne donne aucuneprécision à ce propos. Une deuxième étude récente s’est intéresséeaux patients entrant en réanimation sur une période de3 ans, de 2000 à 2003, et présentant une aspergillose pulmonaireinvasive en dehors du cadre d’une hémopathie ou d’unetumeur solide maligne [11]. 89 patients (4,8 %) sur 1 850répondaient formellement à ce critère selon les définitionsémises pour les patients atteints de pathologie maligne (EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer/NationalInstitute of Allergy and Infectious Diseases Mycosis StudyGroup, EORTC/MSG) [12]. 35 patients (1,89 %) étaientporteurs de BPCO. La mortalité observée, malgré une mortalitéprédictive en fonction du score de gravité SAPS II moyende 48 %, atteignait en fait 86 %.Une troisième approche consiste à colliger tous les prélèvementsrespiratoires positifs à Aspergillus des patients admisen réanimation et à étudier la présence ou l’absence d’unepathologie de fond. Deux études récentes confirment que lespathologies pulmonaires chroniques et en particulier laBPCO sont les premières pathologies à risque d’acquisitiond’Aspergillus, après les pathologies malignes et les transplantionsd’organe [13, 14].Enfin, une dernière approche consiste à mener des étudesautopsiques systématiques des patients décédés en réanimationafin d’obtenir un relevé précis des diagnosticsresponsables du décès. L’étude de Dimopoulos et coll. est àce titre exemplaire. Sur 489 décès durant l’année 1999,222 autopsies ont été pratiquées, révélant 6 aspergilloses pulmonairesaiguës invasives méconnues dont 5, soit 2,3 %, chezdes patients atteints de BPCO [15]. Dans cette étude, cetteinfection fongique tenait le premier rang des affections nondiagnostiquées responsables du décès des patients.En synthèse, les patients pneumologiques chroniquessont les premiers touchés par l’aspergillose pulmonaire invasive,en dehors des pathologies malignes et des transplantésd’organe. On estime qu’environ 1,3 à 2,3 % des patientsdécédant d’une aspergillose invasive sont porteurs d’uneBPCO. Les cas sporadiques rapportés dans la littérature soulignentl’importance de la corticothérapie comme facteur derisque ubiquitaire de survenue.• Le diagnostic d’aspergillose pulmonaireaiguë invasive est sous-estimé, en particulieren cas de pathologie pulmonaire chronique.• L’aspergillose pulmonaire invasive survientessentiellement au cours des affections malignesou chez les transplantés d’organe et en troisième lieuen cas de pathologie pulmonaire chronique.• Sur des séries autopsiques indifférenciéesde malades décédant en milieu hospitalier,la prévalence globale était de 2-5 %d’aspergillose invasive.Physiopathologie« Pseudo-immunocompétence »Pathologies pulmonaires chroniqueset immunité localeEn dépit du fait que les pathologies obstructives soientdes maladies inflammatoires chroniques, l’évolution vers lacolonisation bactérienne et l’augmentation de la fréquence© 2006 SPLF, tous droits réservés 6S13

F. Ader et coll.des épisodes infectieux bronchiques semble inéluctable. Ceprocessus est d’origine multifactorielle : 1) l’augmentationquantitative des effecteurs de l’inflammation n’implique pas,à long terme, le maintien d’une phagocytose optimale. Eneffet, pour la BPCO, il a été démontré une corrélation entrele nombre croissant de macrophages dans les voies aériennesdistales et la progression de la maladie [16]. En revanche, lafonction phagocytaire de ces effecteurs ne suffit plus à contrôlerla pullulation microbienne et les épisodes infectieux respiratoiresitératifs ; 2) le stress oxydatif bronchique chroniquegénère des remaniements architecturaux hétérogènes où lespathogènes peuvent subsister dans des « niches » peu accessiblesau système immunitaire et aux anti-infectieux (biofilm).3) Les glucocorticoïdes altèrent significativement la fonctionphagocytaire des macrophages [17] et l’activation des polynucléairesneutrophiles (PNN) [18]. 4) Les cures d’antibiothérapiesuccessives exercent une pression de sélection sur la florebactérienne aboutissant à l’émergence de mutants résistantsencourageant le cercle vicieux de la séquence colonisationinfection.5) Les infections virales des voies aériennes supérieures(rhinovirus, adénovirus) font le lit de la colonisation etdes infections par les pathogènes bactériens et fongiquesopportunistes [19].DénutritionLa dénutrition des patients atteints de pathologie pulmonairechronique (en particulier de BPCO et de mucoviscidose)est responsable d’une surmortalité [20]. La dénutrition accroîtla susceptibilité aux infections, en particulier par les mycobactérieset les pathogènes opportunistes tels qu’Aspergillus.AlcoolismeDans les études récentes, la cirrhose post-éthylique sedémarque comme une catégorie à risque à part entière. Eneffet, l’étude de Meersseman recense parmi les patients sanspathologie maligne six patients cirrhotiques Child C sur untotal de 89 patients décédant d’une aspergillose pulmonaireaiguë invasive [11]. L’étude de Vandewoude en compte huitsur 83 patients indemnes de pathologie maligne [13].• Dans les pathologies inflammatoires chroniquesdu poumon, l’augmentation quantitative des effecteursde l’inflammation ne signifie pas améliorationde la phagocytose mais plutôt une perte fonctionnellequalitative.• Le stress oxydatif bronchique chroniquegénère des remaniements architecturauxhétérogènes, avec formation de « niches »peu accessibles au système immunitaireet aux anti-infectieux.• La dénutrition et la cirrhose alcoolique sontdes facteurs de risque de l’infectionaiguë aspergillaire.• Les infections virales saisonnières font le litdes surinfections par d’autres pathogènesopportunistes notamment fongiques.De la colonisation à l’infectionAspergillus fumigatus, principal agent causal des aspergilloses,est un micromycète présent dans l’environnementqui se dissémine par ses spores ou conidies de 2 à 3 µm, trèsrésistantes. Ces spores sont inhalées en permanence par l’arbretrachéobronchique (2000 à 3 000 souches environnementalespar mois) [21]. L’élimination des spores fongiques passe parune étape préalable de reconnaissance par les macrophages etles cellules dendritiques présentatrices d’antigènes qui ont undouble rôle de fongicidie et d’activation de la réponse immunitaire.Concernant la fongicidie, cette reconnaissance sembleêtre sous la dépendance de certains facteurs du complément(notamment C3) et de récepteurs lectiniques pour le mannoseet le fucose [22]. Une altération du tapis mucociliaire(tabagisme, mucoviscidose) facilite la colonisation en profondeurde l’arbre trachéobronchique et augmente le pouvoird’adhérence des spores. Après la reconnaissance et l’adhérenceconidienne, fait suite l’internalisation active par le macrophagequi est un prérequis à la fongicidie [23]. Leur éliminationest donc assurée en permanence par les macrophages, cequi explique qu’en dépit d’une inhalation continuelle, la clairanceconidienne assurée par la première barrière de défensedu système immunitaire inné empêche le passage à une formeinvasive. Concernant l’activation du système immunitaire, laprésence d’Aspergillus active électivement les récepteurs TLR2 et 4 à la surface des macrophages et des cellules dendritiques,ce qui aboutit à la production de cytokines telles que letumor necrosis factor α (TNF- α) et l’interleukine 1- β(IL-1 β)qui amplifient la réponse inflammatoire [24]. S’il y a anomaliede la phagocytose, les spores subissent un processus de germinationqui donne naissance à des filaments mycéliens ouhyphes, de taille volumineuse, qui possèdent le pouvoir invasifpathogène. Ce sont les PNN qui assurent la fongicidie desformes filamenteuses aspergillaires, appuyés par les plaquettesactivées et l’immunité adaptative qui déploie les effecteurslymphocytaires cellulaires et humoraux. Chez le sujet sain, onne doit donc pas retrouver de colonisation aspergillaire puisquel’éradication des spores est un processus continu et entemps réel, stérilisant la germination. On comprend dès lorsque toute inhibition fonctionnelle médullaire importante etdurable compromet la capacité à contrôler la germination desspores et que la neutropénie aura pour conséquence la proliférationde formes filamenteuses constituant le principal déterminantdu développement de la maladie invasive.Dans la hiérarchisation des troubles immunitaires, l’altérationdu tapis mucociliaire accroît la pénétration et l’adhérencedes spores, le déficit macrophagique permet lacolonisation par les formes filamenteuses qui doit être étroitementrégulée par les PNN et les lymphocytes. Tout déficit6S14Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 6S11-6S20

Aspergillose pulmonaire aiguë invasive et pathologies pulmonaires chroniquesqualitatif et/ou quantitatif de ces derniers altère la barrièredéfensive protégeant du stade invasif.• L’élimination des spores fongiques passepar une étape préalable de reconnaissancepar les macrophages et les cellules dendritiquesprésentatrices d’antigènes• La fongicidie semble être sous la dépendancede certains facteurs du complément (notamment C3)et de récepteurs lectiniques pour le mannose et le fucose.• Une altération du tapis mucociliaire facilitela colonisation en profondeurde l’arbre trachéobronchique.• Aspergillus active électivementles récepteurs TLR 2 et 4, avec productionde cytokines proinflammatoires tellesque le tumor necrosis factor α et l’interleukine 1-β.• Les PNN assurent la fongicidiedes formes filamenteuses aspergillaires.Corticothérapie et croissance fongiqueEn 2002, de nouvelles définitions ont été établies pourclasser les infections invasives fongiques chez les patientsatteints de maladies hématologiques. Dans cette classification,trois semaines de corticothérapie 60 jours avant l’apparitionde l’infection sont considérées chez l’hôte comme un facteurprédisposant d’aspergillose invasive [12]. En effet, la corticothérapiealtère significativement la fonction phagocytaire desmacrophages, des monocytes [17, 25] et diminue l’activationdes PNN [18]. Par ailleurs, les corticoïdes diminuent la transcriptionde plusieurs cytokines telles que le TNF- α, l’IL-1 etl’interleukine 6 (IL-6) fondamentales pour la genèse d’uneréponse inflammatoire systémique adaptée à un stimulusinfectieux [26]. Une étude prospective de 33 patients sous corticothérapieau long cours (> 30 jours) présentant un infiltratpulmonaire ne cédant pas à une antibiothérapie conventionnellea démontré qu’Aspergillus fumigatus était le pathogène leplus fréquemment mis en évidence sur les prélèvements endobronchiquesdirigés [27]. Cette étude corroborait l’hypothèsed’une atténuation de la réponse inflammatoire locale et systémiquepar les glucocorticoïdes, puisque la mesure des cytokinesdans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et le sérum despatients montrait des taux significativement abaissés chez lespatients traités par rapport au groupe contrôle. Une étude suggèreque l’adjonction d’hydrocortisone dans le milieu de culturefavorise la germination in vitro d’Aspergillus fumigatusavec une vitesse de croissance augmentée de 30 à 40 % et untemps de doublement de 48 minutes [28]. Ces phénomènes,doses dépendantes, sont observés dès la dose physiologique etaugmentent avec des doses pharmacologiques.La question de l’implication de la corticothérapie inhaléedans la survenue d’une API reste ouverte. Premièrement,parce qu’elle favorise la colonisation muqueuse chronique desvoies aériennes supérieures. Deuxièmement, notamment pourles corticoïdes inhalés fluorés lipophiles, parce que leur vitessed’élimination des voies aériennes est lente, suggérant qu’enutilisation quotidienne à forte dose, ils puissent entretenir un« climat » d’immunodépression locale. Deux cas notables ontété décrits dans un contexte d’utilisation prolongée de fluticasoneinhalé [29, 30].• La corticothérapie altère significativementla fonction phagocytaire des macrophages,des monocytes et diminue l’activation des PNN.• Ces phénomènes, doses dépendantes,sont observés dès la dose physiologiqueet augmentent avec des doses pharmacologiques.• La corticothérapie inhalée pourrait également avoirun rôle localement immunosuppresseur.DiagnosticPrésentation cliniqueLa présentation de l’aspergillose pulmonaire invasive endehors des pathologies malignes est volontiers aspécifique.Parmi les signes cliniques, la constatation d’un bronchospasmeserré et persistant est habituelle et souvent signalé dansla littérature [21]. Il est source d’augmentation des doses decorticothérapie sans que ces derniers réussissent à le fairecéder efficacement. L’hémoptysie reste le signe fonctionnel leplus évocateur et bien que tardif, il marque l’invasion parenchymateuseet l’érosion vasculaire.Examens microbiologiques :comment interpréter la présencede filaments aspergillairesdans les prélèvements trachéobronchiques ?La référence est l’isolement en culture du champignonpar prélèvement biopsique pulmonaire, même si le rendementreste décevant, puisque la culture n’est positive que dansenviron 60 % des cas quand le diagnostic anatomopathologiqueest formel [31]. Néanmoins, la découverte sur un prélèvementtrachéobronchique de formes filamenteuses à l’examendirect affirme la croissance du champignon et constitue unsigne d’alerte significatif. La présence de filaments aspergillairesdans un prélèvement trachéobronchique chez un patientpose la question d’une perte de fongicidie révélatrice d’uneimmunodépression locale ou systémique. Si une pathologiepulmonaire chronique et/ou générale est préalablement connue,cette colonisation doit être surveillée car elle marque undegré d’immunodépression déjà avancé. Une étude rétrospectiveportant sur une série de 76 patients de pneumologie© 2006 SPLF, tous droits réservés 6S15

Aspergillose pulmonaire aiguë invasive et pathologies pulmonaires chroniques• Le seuil d’alerte est situé dès 0,5 ng/ml. Le seuilde positivité formel est 1 ng/ml et au-delà.• Ces tests sont également utiles en dehorsdu contexte hématologique,mais il existe des faux positifs.Autres examens paracliniquesScanner thoracique avec injectionde produit de contrasteAspergillus est responsable de pneumopathies en foyer(s)unique ou multiple, classiquement nodulaires pouvant évoluervers l’excavation et des images d’infarctus segmentaire.Chez les patients aplasiques, certains signes scannographiquessont significativement associés au développement d’une aspergillosepulmonaire aiguë invasive [37]. Le signe du halo est unsigne précoce caractérisé par un nodule aspergillaire au centred’une zone de verre dépoli correspondant à une extravasationd’exsudat hémorragique périlésionnel. La sensibilité de cesigne, évaluée à 84 % chez les patients neutropéniques, tombeà 24 % en dehors des pathologies malignes [38]. Dans l’étudede Meersseman, seuls 17 % des patients ayant une aspergilloseinvasive prouvée présentent le signe du halo [11].Le signe du « croissant gazeux » est tardif et quasi pathognomoniqued’une infection aspergillaire aiguë invasive chezle patient hématologique. Il s’agit d’un séquestre parenchymateuxqui correspond à la détersion du foyer infectieux par laneutrophilie de sortie d’aplasie. Ce signe n’est quasimentjamais observé en dehors des patients hématologiques mêmesi l’évolution naturelle des foyers de condensation est lanécrose et l’excavation.Endoscopie bronchique et lavage broncho-alvéolaire(LBA)La présence de filaments aspergillaires sur une aspirationbronchique n’a pas la même valeur selon qu’il s’agit d’unpatient immunodéprimé ou non. En effet, la présence d’Aspergillusspp dans l’aspiration bronchique d’un patient neutropéniquesuspect de pneumopathie est considérée comme unargument fort pour une API [39]. Chez les autres patients,l’interprétation est plus difficile, en particulier en cas deBPCO, la difficulté étant de départager une contamination ouune simple colonisation d’une authentique infection, surtoutlorsque le prélèvement est pauci filamenteux. Il n’existe aucuneétude chez les patients atteints de pathologies pulmonaireschroniques confrontant la valeur de l’aspiration bronchique àcelle du lavage broncho-alvéolaire (LBA) en matière d’infectionfongique. Chez les patients immunodéprimés, l’isolementd’Aspergillus sur un lavage broncho-alvéolaire signifie uneaspergillose pulmonaire aiguë invasive dans 2/3 des cas [40].La valeur prédictive positive dépend du groupe à risqueconcerné : elle est de 82 % pour les greffés médullaires etd’environ 60 % pour les patients recevant une corticothérapieau long cours. Certains auteurs soulignent la grande valeurdiagnostique d’un examen microscopique positif sur un prélèvementendoscopique révélant des filaments aspergillaires. Lapositivité d’une culture sur une aspiration bronchique ou unLBA est à considérer comme un argument aussi pertinentqu’une biopsie parenchymateuse pulmonaire [13, 21, 41].Néanmoins, chez les patients neutropéniques, la réalisationde la fibroscopie bronchique avec LBA n’est pas systématiquementrecommandée dans la mesure où le tableauclinique, la cinétique de l’antigénémie aspergillaire et les imagesscannographiques ont une très bonne valeur prédictivepositive permettant souvent d’éviter les examens invasifs. Enrevanche, chez les patients BPCO, le peu d’évaluation de lafiabilité de l’antigénémie, la faible spécificité de l’imagerierendent la réalisation d’une endoscopie bronchique avec LBAguidée par les informations topographiques du scanner quasiindispensable. L’identification de filaments aspergillaires seraun argument décisif pour poser un diagnostic toujours difficileet décider de la mise en route du traitement.• Les signes d’aspergillose aiguë invasiveau scanner sont le signe du halo et le signedu croissant gazeux.• Chez l’immunodéprimé, la présenced’Aspergillus spp dans l’aspiration bronchiqueest très évocatrice d’infection.• Chez l’immunocompétent, il est difficilede départager une contaminationou une simple colonisation d’une authentique infection.• La positivité d’une culturesur une aspiration bronchiqueou un LBA a globalement la même valeurqu’une biopsie parenchymateuse pulmonaire.Prise en charge thérapeutiqueActuellement, la première ligne de traitement consisteen une monothérapie anti-aspergillaire, les recommandationsétant uniquement basées sur des études menées chez lespatients immunodéprimés. Une conférence de consensusfrançaise en 2004 a émis des recommandations pour les aspergillosesinvasives de l’adulte [39].Le chef de file des triazolés, le voriconazole (V-Fend ® ), aété comparé à l’amphotéricine B désoxycholate dans uneétude randomisée ouverte. Une amélioration globale de la survieà 12 semaines a été observée dans le groupe voriconazole[42]. De ce fait le traitement de premier choix recommandéchez les patients immunodéprimés est actuellement le voriconazoleintraveineux. Toutefois, dans l’optique des patientsatteints de pathologie pulmonaire chronique, il convientde rester prudent dans l’application de ces recommandations.© 2006 SPLF, tous droits réservés 6S17

F. Ader et coll.En effet, elles reposent pour l’instant sur une seule étude randomiséede non-infériorité dans la population particulière desimmunodéprimés et sans que cela préjuge de l’impact de l’utilisationprolongée des triazolés à large spectre sur l’écologiefongique.L’amphotéricine B désoxycholate (Fungizone ® ) est lamolécule sur laquelle nous possédons le plus d’expérience dufait de son ancienneté. Toutes les études évaluant lesmolécules plus récentes sont des études comparatives avecl’amphotéricine B désoxycholate. Néanmoins, sa toxicité et satolérance peuvent limiter son utilisation notamment chez lespopulations de patients immunodéprimés recevant fréquemmentdes médications néphrotoxiques. Dans ce cas, lesformulations lipidiques de l’amphotéricine B (AmB-L,Ambisome ® ; AmB-LC, Abelcet ® ) peuvent être proposées enraison de leur moindre toxicité rénale par rapport à l’amphotéricineB conventionnelle [43, 44]. Dans la mesure où lapopulation de patients atteints de pathologies pulmonaireschroniques cumule rarement une pathologie rénale aiguë ouchronique, l’amphotéricine B désoxycholate peut être encoreproposée en première intention par rapport aux formulationslipidiques.Concernant la durée du traitement antifongique, les seulesréférences dont nous disposons émanent de la conférencede consensus de 2004. La réponse clinique au traitement estgénéralement effective en 2 à 6 semaines. La réponse est considéréecomme complète au terme de 10 à 12 semaines detraitement [39]. Le traitement est à poursuivre jusqu’à la guérisonclinique, biologique et radiologique, ainsi que jusqu’à lacorrection du ou des facteur(s) prédisposant(s).L’itraconazole (Sporanox ® ) ne fait plus partie des traitementsde première intention d’une aspergillose pulmonaireaiguë invasive mais reste un des relais possibles de deuxièmeintention dans la récente conférence de consensus uniquementdans la mesure où l’infection paraît strictement contrôlée[39].Dans la récente classe des échinocandines, Cancidas ® aégalement obtenu l’AMM en France après une étude évaluant83 patients présentant une aspergillose réfractaire ou uneintolérance aux autres traitements. Le taux de réponse globaleétait de 44 % dont 39 % en cas d’atteinte réfractaire et de75 % en cas d’intolérance [45].Devant une aspergillose réfractaire, une association dedeux antifongiques peut être indiquée comme traitement desauvetage. Le choix des molécules reste à déterminer en fonctiondes résultats des études en cours.L’embolisation par radiologie interventionnelle peut êtreindiquée en cas d’atteinte pulmonaire à proximité d’un vaisseauartériel et dans un contexte d’hémoptysie active et menaçante.La résection chirurgicale, de plus en plus proposée chezles patients encore neutropéniques ayant une aspergilloseinvasive à proximité d’une structure vasculaire, peut être discutée[46]. Cependant, l’embolisation reste la technique dechoix sur un terrain présentant des limitations opératoires etanesthésiques fréquentes.• La première ligne de traitement consisteen une monothérapie anti-aspergillaire(ou bithérapie comme traitement de sauvetage).• Le voriconazole est l’agent de premièreligne recommandé chez l’immunodéprimé.• Sa valeur reste à établir chez l’immunocompétent.• L’amphotéricine B reste potentiellementune option thérapeutique de première ligneou une alternative de choix.• Les autres antifongiques sont l’itraconazoleet la caspofongine.• L’embolisation ou la chirurgie peuventêtre proposées dans les lésions prochesd’une structure vasculaire.Synthèse et conclusionLes patients porteurs d’une pathologie pulmonaire chroniquesont les premiers touchés par l’aspergillose pulmonaireaiguë invasive, en dehors des pathologies malignes et destransplantés d’organe. Les données publiées dans la littératureconcernent essentiellement les patients atteints de bronchopneumopathiechronique obstructive (BPCO) qui représententapproximativement 2 % des patients décédant d’aspergillosepulmonaire aiguë invasive. La survenue de cetteinfection opportuniste correspond à une immunodépressionrelative dans laquelle rentrent en ligne de compte des facteurslocaux (dérèglement de l’immunité locale) et généraux (corticothérapie,dénutrition, alcoolisme). L’isolement de filamentsaspergillaires dans les expectorations et/ou les aspirations trachéalesde ces patients signifie le développement d’une maladieaspergillaire dans un cas sur deux. Cela n’est donc pasanodin et implique la réalisation d’un bilan complémentairecomprenant la sérologie et l’antigénémie aspergillaire, unetomodensitométrie thoracique précédant la fibroscopie bronchiqueavec lavage broncho-alvéolaire (LBA). L’identificationoptique ou en culture de filaments aspergillaires sur le LBAest un argument positif décisif pour la mise en route d’un traitement.Le pronostic des patients porteurs de pathologie pulmonairechronique et atteints d’aspergillose pulmonaire aiguëinvasive est largement inférieur à celui des patients porteursd’hémopathie maligne. Le gain pronostique obtenu chez lespatients d’hématologie est corrélé à la rapidité de mise enroute du traitement antifongique après une procédure diagnostiquedésormais bien validée. L’extrapolation des grandeslignes de cette stratégie aux patients chroniques de pneumologiepermettrait probablement d’optimiser la prise en charge etle pronostic de cette infection. En ce sens, des études prospectivessont autant souhaitables que nécessaires. La monothérapieantifongique reste la règle en première intention.L’amphotéricine B désoxycholate de référence est supplantéeau profit de molécules qui, à résultats égaux, sont mieux tolérées.Dans la famille des triazolés, le voriconazole est recommandéen première intention. Les formulations lipidiques de6S18Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 6S11-6S20

Aspergillose pulmonaire aiguë invasive et pathologies pulmonaires chroniquesl’amphotéricine B désoxycholate sont une alternative. Parmiles échinocandines, la casponfongine se positionne dans lesaspergilloses réfractaires. L’évaluation d’une bithérapie antifongiqueen phase aiguë est en cours. Parallèlement et autantque possible, la question de la décroissance ou de l’arrêt descorticoïdes doit être discutée. Enfin, on insistera sur la nécessitéde demander plus d’examens autopsiques, en particulierchez les patients décédant d’une pneumopathie extensive nondocumentée ou quand le diagnostic est fortement suspectémais non confirmé.À RETENIR• L’incidence de l’aspergillose pulmonaire aiguëinvasive est vraisemblablement sous-estimée, enparticulier en cas de pathologie pulmonaire chronique.• Le facteur de risque majeur, outre la neutropénieprofonde, est la corticothérapie au long cours.• La fongicidie physiologique se fait en plusieursétapes : reconnaissance, fixation, puis destructiondes spores par le système immunitaire.• En cas d’anomalie de la phagocytose, les sporesgerminent et donnent naissance à des filamentsaspergillaires ou hyphes qui possèdent le pouvoirinvasif pathogène.• Dans un cas sur deux, la mise en évidence de filamentsaspergillaires dans les expectorations et/oules aspirations trachéales témoigne d’une maladieaspergillaire évolutive.• L’examen direct ou l’apparition en culture de filamentsaspergillaires sur le LBA est un argumentpositif décisif pour la mise en route d’un traitement.• L’antigénémie aspergillaire a une sensibilité et unespécificité globales proches de 90 % en cas d’hémopathiemaligne, mais on ne dispose que de peu dedonnées dans les autres affections.• Le pronostic de l’aspergillose pulmonaire aiguëinvasive est plus sombre chez les patients atteintsde pathologie pulmonaire chronique qu’en casd’hémopathie maligne.• La monothérapie antifongique reste la règle enpremière intention, mais on peut opter pour unebithérapie dans les formes menaçantes.Références1 Steinbach WJ, Stevens DA, Denning DW, Moss RB : Advancesagainst Aspergillosis. 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