Etude Biophotonique 2004 - Opticsvalley

ALCIMEDLa Biophotonique en Ile-de-FranceAnalyse des marchés de l’imagerieet des diagnostics médicauxEtude réalisée par Opticsvalley et Alcimed grâce au soutiendu Conseil Régional d’Ile-de-France et du Conseil Général de l’EssonneOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 2

SOMMAIRE

Sommaire1. Panorama général de la Biophotonique......................................................81.1 La filière biophotonique : définition et enjeux...........................................81.2 Emergence et développement d’une filière ...............................................91.3 Valorisation de la recherche et développement économique................101.4 L’étude « imagerie et diagnostics médicaux » ........................................112. Définition de la segmentation ................................................................. 143. Le segment Recherche ..............................................................................183.1 Recherche fondamentale .........................................................................18- Acteurs principaux et organisation- Analyses des pratiques actuelles et des modalités utilisées- Besoins et attentes des utilisateurs actuels et potentiels- Position des utilisateurs sur l'aspect réglementaire- Synthèse3.2 Recherche appliquée cosmétique ..........................................................25- Acteurs principaux et organisation- Analyses des pratiques actuelles et des modalités utilisées- Besoins et attentes des utilisateurs actuels et potentiels- Position des utilisateurs sur l'aspect réglementaire- Synthèse3.3 Recherche appliquée pharmaceutique ..................................................30- Acteurs principaux et organisation- Analyses des pratiques actuelles et des modalités utilisées- Besoins et attentes des utilisateurs actuels et potentiels- Position des utilisateurs sur l'aspect réglementaire- Synthèse3.4 Imagerie du petit animal ............................................................................38- Eléments de marché sur l'imagerie du petit animal- Acteurs principaux et organisation- Analyses des pratiques actuelles et des modalités utilisées- Besoins et attentes des utilisateurs actuels et potentiels- Position des utilisateurs sur l'aspect réglementaire- SynthèseOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 4

4. Le segment Clinique...................................................................................464.1 Diagnostic in vitro ...............................................................................46- Eléments de marché sur le diagnostic in vitro- Acteurs principaux et organisation- Analyses des pratiques actuelles et des modalités utilisées- Besoins et attentes des utilisateurs actuels et potentiels- Position des utilisateurs sur l'aspect réglementaire- Synthèse4.2 Diagnostic in vivo et imagerie interventionnelle................................55- Eléments de marché sur le diagnostic in vivo et l'imagerieinterventionnelle- Acteurs principaux et organisation- Analyses des pratiques actuelles et des modalités utilisées- Besoins et attentes des utilisateurs actuels et potentiels- Position des utilisateurs sur l'aspect réglementaire- Synthèse5. Synthèse sur l'ensemble des marchés .................................................685.1 Les marchés non prioritaires...............................................................685.2 Les marchés intermédiaires ................................................................685.3 Les marchés porteurs ..........................................................................695.4 Les développements prometteurs ......................................................696. Réglementations ...........................................................................................746.1 Eléments réglementaires .....................................................................746.2 Les organismes clés pour le marquage CE .......................................786.3 Les procédures à suivre pour les dispositifs à visée médicaleet à visée de recherche ........................................................................807. Annexes ..........................................................................................................88Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 5

Chapitre 1-Panorama généralde la Biophotonique

1.1 La filière biophotonique : définition et enjeuxLa biophotonique est par définition, « l’utilisation des rayons visibles, des rayonsultra-violets, des rayons infrarouges, voire des rayons X pour l’analyse ou lamodification d’objets biologiques par nature complexes ».La biophotonique est sans doute l'une des applications les plus porteuses dessciences et techniques de la lumière. Ses évolutions sont prometteuses sur le planéconomique, et participent aux progrès de la santé (diagnostics, analyses etsoins), de la maîtrise raisonnée de l'environnement, de la cosmétologie ou encorede l’agroalimentaire.Les enjeux liés à son développement sont considérables :• Enjeu sociétalLa biophotonique contribue à une nette amélioration du bien-être sur le plan de lasanté humaine et de l’environnement. Ainsi, dans le domaine de la lutte contre lecancer, de nouvelles technologies biophotoniques permettent un dépistagenettement plus précoce grâce à une détection plus ciblée.• Enjeu technologiqueLes technologies biophotoniques sont « capacitantes », elles servent denombreuses applications et constituent bien souvent l’élément différenciant desystèmes plus complexes (colonne d’endoscopie, criblage moléculaire, photothérapieet photo-diagnostic in situ...). Le croisement des savoir-faire desdomaines optique et sciences du vivant apparaît comme un véritable challenge entermes de formation, de recherche et d’industrie.• Enjeu économiquePour le seul secteur biomédical, les retombées directes en 2003 sont de l’ordre du milliardd’euros. En 2005, la seule biophotonique représenterait 8 milliards d’euros et servirait unmarché global de 25 milliards d’euros. Du point de vue industriel, les différentes initiativesinternationales confirment que la biophotonique est à même de créer de nouvellesrichesses, tant sur le plan des savoir-faire, qu’en termes de création d’entreprises etd’emplois.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 7

1.2 Emergence et développement d’une filièrea. Identification des forces et opportunités en Ile-de-FranceL’Ile-de-France représente la première concentration d’experts en biophotoniquede l’hexagone et regroupe l’ensemble des acteurs nécessaires au développementd’une filière :- une recherche de grande qualité- un tissu industriel diversifié- des intégrateurs et utilisateurs de produits biophotoniques- des organismes de soutien à l’innovationAfin de faciliter les démarches partenariales de différents acteurs de la filièreOpticsvalley et Genopole ® ont, pour la deuxième année consécutive, éditél’annuaire de la biophotonique en Ile-de-France.Parallèlement, partant de cette richesse du territoire francilien, une étude depositionnement de la filière biophotonique a été conduite en 2003 parOpticsvalley et Genopole ® . Celle-ci a notamment permis d’identifier et decaractériser les secteurs porteurs de développement économique :- l’imagerie cellulaire ou tissulaire- les nouveaux matériaux à propriétés optiques- les biopuces et leurs technologies associées- les lasers médicaux, le photodiagnostic et la photothérapieUne synthèse de cette étude figure en annexe et le document complet esttéléchargeable sur le site www.paris-biophotonique.org.b. Promotion et animationDepuis plus de deux ans, le réseau des acteurs s’est fortement mobilisé afin departiciper collectivement au développement de la filière, et les différentesmanifestations organisées par Opticsvalley et Genopole ® ont contribué aurenforcement des partenariats. Au travers d’ateliers thématiques et de colloques,plus de 180 personnes ont eu l’opportunité d’échanger sur leurs travaux respectifset de présenter à un large public leurs innovations – 420 personnes ont assistéaux différentes présentations lors du colloque Paris-Biophotonique 2003.L’émergence et l’animation d’un réseau francilien dédié à la biophotoniqueintégrant jusqu’aux praticiens de la recherche clinique, apparaissent nécessairespour favoriser le développement et la mise sur le marché de ces technologies.Ainsi, Opticsvalley et Genopole ® , avec le soutien du Conseil Général del’Essonne et du Conseil Régional d’Ile-de-France, s’attachent-ils à inscrire dans ladurée cette dynamique de réseau d’innovation.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 8

Par ailleurs, des outils de communication, comme le site dédiéwww.paris-biophotonique.org, permettent de faire connaître les nombreusesinitiatives prises par les acteurs de la biophotonique et de rendre disponiblesles informations pertinentes au plus grand nombre.Enfin, Opticsvalley et Genopole ® ont initié la création d’un club réunissantdes acteurs majeurs de l’innovation :• Claude Boccara, Association de la Montagne Sainte Geneviève• Jean-Louis Martin, Ecole Polytechnique• Joseph Zyss, ENS Cachan• Pierre Chagvardieff, CEA• Marie-Pierre Fontaine-Aupart , Université Paris-Sud 11• Gérard Dine, Ecole CentraleCe club a pour vocation d’identifier les actions prioritaires de développement pourle territoire francilien sur les thèmes de la recherche, de la formation ou dudéveloppement économique, et de participer à leur mise en œuvre.1. 3 Valorisation de la recherche et développementéconomiqueComme mentionné précédemment, la filière biophotonique s’appuie en Ile-de-France sur une recherche de premier plan, un tissu d’industriels et d’utilisateursfinaux. Dans ce contexte, il est primordial de faciliter la création d’entreprisesinnovantes et le transfert de technologie. Cette action figure parmi les axesprioritaires d’Opticsvalley et les résultats présentés ci-dessous témoignent encoreune fois du dynamisme de cette filière.En effet, Opticsvalley a détecté et accompagne le développement de 44 projetsinnovants depuis 2003, qui sources d’emplois futurs ou de valorisation de travauxde recherche se répartissent selon la segmentation suivante :Type de projetSecteurs concernés141218Transfert detechnologieCreation d'entrepriseDéveloppementd'entreprise5930ImagerieBiopuceAutres© Opticsvalley 2004 © Opticsvalley 2004Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 9

1.4 L’étude « imagerie et diagnostic médicaux »a. ObjectifDans le cadre plus général du développement de la biophotonique en Ilede-France,Opticsvalley, avec le soutien du Conseil Général de l’Essonneet du Conseil Régional d’Ile-de-France, a choisi l’imagerie comme thèmed’action 2004, et plus précisément les applications suivantes :- l’imagerie optique in vivo- l’imagerie optique in vitro- le photodiagnosticAfin de favoriser le développement économique et la valorisation destravaux de recherche, l’approche retenue pour cette étude est délibérémentcentrée sur l’accès aux marchés et vise à identifier les segments utilisateursconcernés, les applications et les contraintes réglementaires, les besoins etattentes, les acteurs et technologies concurrents.b. MéthodologieCette étude a été réalisée par le cabinet Alcimed etOpticsvalley, la méthodologie retenue repose sur trois axes :- organisation de deux ateliers de production d’informations réunissantdes experts de la filière biophotonique- réalisation d’entretiens avec des utilisateurs actuels ou potentielsd’instruments d’imagerie biophotonique- réalisation d’une analyse bibliographique pousséeOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 10

c. RemerciementsAlcimed et Opticsvalley souhaitent remercier les participants des ateliers pour leurcollaboration à ce document :• Sigrid Avrillier, Laboratoire de Physique des Lasers• Emmanuel Beaurepaire, Laboratoire d'Optique et de Biosciences• Geneviève Bourg-Heckly, Université Pierre et Marie Curie• Sophie Brasselet, Laboratoire de Photonique Quantique et Moléculaire• Daniel BRAULT, Muséum National d'Histoire Naturelle• Pierre Chagvardieff, CEA• Olivier Drouillaux, Micro Mécanique• Benoît Forget, ESPCI• Patrick Gonin, Généthon• Jacques Klossa, TRIBVN• Marc Massonneau, QUIDD• Fabienne Merola, Université Paris-Sud 11• Sophie Montagut, BioCRITT• Stéphanie Peron, BioCRITT• Hélène Pollard, Genopole ®• Claude Puech, Thales HTO• Annick Piton, Thales Angénieux• Françoise Soussaline, IMSTAR• Marc Tramier, Institut Jacques Monod• Bertrand Viellerobe, Mauna Kea Technologies• Joseph Zyss, Institut d'AlembertAlcimed remercie également les sociétés et les laboratoires interrogés dont lesmembres ont participé à la réflexion de l'étude :• Aventis• Pierre Fabre• Sanofi-Synthélabo• Centre de recherche de Biochimie Macromoléculaire (CRBM), GDR 2588Montpellier• IFR100, "Epidémiologie et biologie de l'athérome et du cancer"• IFR85, "Innovation thérapeutique et biomolécules"• IFR37, Institut de Neurosciences fondamentales de Strasbourg• L’Oréal• Chanel• Plateforme Animage• QUIDD• Maunea Kea Technologies• Laboratoires Claude Levy• Laboratoires Pasteur Cerba• Hôpital Saint Antoine, AP-HP• Hôpital de Brabois, CHU de Nancy• Institut Curie• Société Française d'Endoscopie• Hôpital de la Timone, AP-HM• Clinique Saint-Jean Languedoc, Toulouse• Institut Gustave RoussyOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 11

Chapitre 2-Définition de la segmentation

Définition de la segmentationMéthodologie : cette segmentation a été établie avec le comité de pilotage del'étude et validée lors du premier atelier de production d'information.Segments d'utilisateurs de l'imagerie optiqueOn peut définir deux segments principaux d'utilisateurs de l'imagerie et cinq soussegments:Segment RechercheRecherche fondamentaleCe segment regroupe les travaux de recherche sur le vivant utilisant destechniques d’imagerie optique et visant à la compréhension du fonctionnementdes organes et des cellules. Les utilisateurs concernés sont les laboratoires derecherche académiques, les plateformes d'imagerie inter-organismes et leslaboratoires pharmaceutiques.Recherche appliquée cosmétiqueCe segment regroupe les travaux de recherche utilisant des techniques d’imagerieoptique et visant à mettre en lumière les effets d’un produit cosmétique ou àcomprendre son action.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 13

Recherche appliquée pharmaceutiqueCe segment regroupe les travaux de recherche utilisant des techniques d’imagerieoptique pour la mise au point et la validation de médicaments pour l'industriepharmaceutique.Recherche appliquée pour l'imagerie du petit animalCe segment regroupe les travaux d'imagerie in vivo pour l'imagerie des organes etdes fonctions métaboliques du petit animal.Segment CliniqueDiagnostic in vitroCe segment regroupe les outils pour le diagnostic in vitro. Il concerne leslaboratoires d'analyse de ville et les hôpitaux. Les spécialités médicalesconcernées sont l'anatomopathologie et la biochimie.Diagnostic in vivo et imagerie interventionnelleCe segment regroupe les modalités d’imagerie susceptibles d’être utilisées in vivopour effectuer un diagnostic ou pour assister le chirurgien. Les utilisateursconcernés sont les services de chirurgie, de radiologie et d'endoscopie notammentdans le domaine du diagnostic des cancers.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 14

Chapitre 3-Le segment Recherche

Segment RechercheRecherche fondamentaleCe segment regroupe les travaux de recherche sur le vivant utilisant destechniques d’imagerie optique et visant à la compréhension du fonctionnementdes organes et des cellules. Les utilisateurs concernés sont les laboratoires derecherche académiques, les plateformes d'imagerie inter-organismes et leslaboratoires pharmaceutiques.3.1 Recherche fondamentale3.1.1 Acteurs Le CNRS et l'INSERM sont les principaux clients potentiels de nouvellesmodalités d'imagerieLes plus importants laboratoires de recherche publics ou semi-publics dans ledomaine des sciences de la vie appartiennent au CNRS, au CEA, et aux institutscomme principalement l'INSERM, l'INRA, l'Institut Pasteur et l'Institut Curie. Ilstravaillent souvent en collaboration avec des équipes hospitalières ouuniversitaires, et également avec des laboratoires pharmaceutiques.• Le CNRS regroupe 388 structures de recherche en sciences du vivant, dontnotamment 69 Instituts Fédératifs de Recherche (IFR) et 26 Groupements deRecherche (GDR).• L'INSERM est constitué de 478 structures de recherche dont 231 unitéspropres et 69 IFR.• L'INRA dispose d'approximativement 200 unités avec une activité de rechercheen laboratoire. Les travaux ne concernent que le domaine végétal.• L'Institut Curie et l'Institut Pasteur disposent respectivement de 64 et 117équipes de recherche dans le domaine des sciences de la vie.• Le CEA présente 47 laboratoires travaillant dans le domaine des sciences dela vie.• Les principales équipes de recherche hospitalières et universitaires sont deséquipes mixtes avec ces organismes.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 16

De ce fait, les besoins en instrumentation et en techniques d'imagerie sont trèsdifférents selon la thématique de recherche du laboratoire. Parmi les applicationsde l'imagerie, on peut notamment citer :• Organisation des réseaux cellulaires• Dynamique des signalisations inter cellulaires• Etude de l'oxymétrie cérébrale• Présence et localisation de protéines spécifiques• Etudes des interactions protéines/protéines• Etude des activités enzymatiques• Identification de récepteurs sur une membrane plasmique• Relocalisation d'une protéine dans un compartiment intracellulaire• Modifications morphologiques d'une cellule suite à l'agression par différentsagents chimiquesb. Modalités : instruments et techniques La plupart des unités de recherche indépendantes sont équipées enmicroscopes droits et inversés à lumière blanche et à fluorescence, d'unvidéomicroscope et souvent d'un microscope confocalCes instruments sont utilisés dans l'activité de routine des laboratoires.Les unités qui ont une activité d'imagerie plus importante ont très souvent unmicroscope confocal à disposition. Les laboratoires les mieux pourvus et surtoutles plateformes d'imagerie disposent d'un équipement plus conséquent, avecnotamment un microscope biphotonique et des microscopes utilisant la phase dessignaux lumineux (Nomarski…).Marché de la microscopie Les principaux fabricants de microscopes optiques sont Olympus,Nikon,Carl Zeiss et LeicaCaractéristiques des principaux fabricants de microscopesActeursOlympusNikonOrigineJaponJaponChiffre d'affairesmicroscopie2003 : $652M,Département LifeSciences (Analysescliniques,microscopie)2003 : approx.116 M€(Microscopesuniquement)Chiffresd'affaires total2003 : 5.7 milliardsde dollars2003 : 2.9 milliardsde dollarsPrincipalesourcede revenusAppareils photosnumériques etargentiquesAppareils photosnumériques etargentiquesCarl ZeissAllemagne2003 : 295 M€(Microscopie)2003 : 2.03milliards d'eurosSystèmesmédicauxLeicaMicrosystemsAllemagne2002 : 144 M€(Microsystems)2002 : 1.15milliards de dollars(Groupe Leica)Groupe Leica :systèmesd'imagerie aérienneOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 18

Il n'y a plus de sociétés françaises positionnées sur le marché desmicroscopes Le marché de la microscopie confocale et multiphotonique représente$286M en 2004 (Source : UK Competition Comission)Le marché de la microscopie "standard" en lumière blanche était estimé à $550Men 2000. (Source : Trimark Publications) Le marché de la microscopie confocale bénéficie d'une croissancesoutenue, de l'ordre de 8% par an, notamment grâce au développementde l'automatisation des instruments. L'analyse de la qualité des semiconducteurspar microscopie confocale est un autre levier de croissanceimportant pour ce type d'instruments. Les ventes de microscopes standards représentent 99% du volume totaldes ventes de microscopeLes microscopes standards coûtent en moyenne 5 000 euros, 10 000 euross'ils sont équipés en fluorescence. Un microscope confocal est vendu autourde 180 000 dollars, et un microscope multiphotons est encore plus coûteux : plusde 250 000 dollars.Source : Trimark PublicationsA titre indicatif, un microscope électronique coûte aux alentours de 190 000dollars.Le FRET et la FLIM apparaissent très prometteurs pour les chercheurs• Le FRET (Fluorescence Recovery Energy Transfer) permet d'identifiernotamment les interactions protéine/protéine, qui est un outil précieux dansbeaucoup de domaines de recherche. La majorité des chercheursinterrogés commencent à l'utiliser ou se déclarent désireux de l'utiliser àcourt terme.• La FLIM (Fluorescence Lifetime Imaging) apparaît aussi comme unetechnique intéressante pour les chercheurs, et elle peut êtreavantageusement utilisée pour imager le FRET.• Parmi les autres techniques d'imagerie innovantes, les techniques de suivides sondes fluorescentes (FRAP, Fluorescence Recovery AfterPhotobleaching, et FLIP, Fluorescence Loss In Photobleaching) sont peuutilisées par la majorité des laboratoires interrogés et leur semblent moinsintéressantes que le FRET et la FLIM. Globalement, l'optique est perçu comme un domaine incontournable etpromis à se développer pour l'imagerie en recherche fondamentale.L'optique permet d'accéder à des résolutions élevées et surtout à un marquagespécifique des structures ou des fonctionnalités d'intérêt, propriété que l'on neretrouve pas par exemple pour la microscopie électronique. L'optique est peuconcurrencée en imagerie moléculaire ou cellulaire.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 19

3.1.3 Besoins et attentesGlobalement, l'offre disponible correspond aux attentes des laboratoires. Certainslaboratoires estiment même qu'ils peuvent théoriquement obtenir la modalité qu'ilssouhaitent, à condition de disposer des fonds suffisants. On peut regrouper lesbesoins et attentes des laboratoires sous les plusieurs grands thèmes ci-après. +N.B :l’icône indique une innovation de rupture, l’icône uneamélioration technologique.Imagerie des molécules intrinsèquesLes utilisateurs souhaitent exploiter les propriétés optiques de moléculesintrinsèques et non plus extrinsèques. En effet, les fluorophores extrinsèquesémettant dans l'ultraviolet sont souvent administrés en grande quantité, ce quipose notamment des problèmes de phototoxicité liés à la création de radicauxlibres."Le but ultime de l'imagerie est la visualisation et la mesure de différents signauxcellulaires à l'aide de molécules intrinsèques".INSERM, U496, IFR3Développement de nouveaux marqueurs optiquesLa grande tendance de tous les laboratoires de recherche est l'imagerie desinteractions entre les protéines et des activités enzymatiques. Dans ce cadre, il y aune forte demande pour des marqueurs plus spécifiques des fonctionsenzymatiques."Actuellement, seules quelques activités enzymatiques peuvent être imagées, etelles ne sont que très rarement spécifiques de l'action d'une enzyme particulière".Centre de Microscopie, IFR100Ainsi, il reste un travail important à fournir dans le domaine de l'ingénieriedes protéines pour arriver à satisfaire la demande des chercheurs.+Amélioration de l'automatisation et du débitSi certains appareils commerciaux autorisent déjà le haut débit d'analyse etl'automatisation des manipulations, les chercheurs et surtout les plateformesd'imagerie communes font état d'une réelle demande pour le développementdes offres dans cette direction. L'automatisation semble déjà mieux intégrée quele haut débit. Il faut noter que la définition du haut débit est floue pour leslaboratoires interrogés sur la plupart des domaines d'application.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 20

+Amélioration de la détection et du traitement des signaux optiquesCertains signaux restent très faibles ou réclament des algorithmes complexespour être correctement interprétés. C'est le cas par exemple des mesures enFLIM ou de la détection des signaux calciques. Les chercheurs attendent desprogrès dans la détection des signaux, qui peuvent s’opérer soit par l'utilisationde techniques ou de marqueurs plus puissants, soit par une détection et untraitement des signaux plus efficace.Cependant, les logiciels efficaces se doivent de rester simples d'emploi, aurisque de voir leurs fonctionnalités non utilisées. Les logiciels de traitement desimages ne semblent pas encore être adaptés à l'utilisation des chercheurs,surtout dans le cadre des plateformes communes où les utilisateurs n'ont pasforcément le temps de se former à l'utilisation de toutes les fonctionnalités."Nous sommes très demandeurs de systèmes de traitement d'image plussimples, car la plupart des utilisateurs de la plateforme ont du mal à utilisercorrectement les logiciels en place".Centre de Microscopie et d'Imagerie, IFR Jean RocheDéveloppement de nouvelles techniques d'imagerieDe nouvelles techniques d'imagerie non disponibles aujourd'hui sont souhaitéespar certains chercheurs.L'imagerie 3D en lumière transmise dans les domaines du visible ou de l'infrarouge apparaît comme une modalité très prometteuse. Elle permettrait de garderune résolution similaire à celle obtenue en travaillant en fluorescence, mais ense passant des fluorophores et donc des phénomènes de phototoxicité.On peut imaginer garder la fluorescence en parallèle de cette modalitéuniquement pour signaler spécifiquement les molécules d'intérêt, avec donc desvolumes de fluorophores moins importants.Idéalement, les méthodes d'analyses devraient converger vers l'imagerie de lamolécule unique.D'autre part, il y a un fort besoin pour des méthodes d'analyse résolues dans letemps efficaces, notamment pour l'imagerie d'activation cérébrale par étude dela perfusion oxymétrique. Les techniques commerciales disponibles aujourd'huine semblent pas suffisamment efficientes.+Améliorations techniques de l'offre commerciale actuelleL'offre commerciale actuelle pourrait être améliorée. Les utilisateurs font étatd'attentes concernant le matériel commercial qui peuvent cependant êtreintégrées dès la conception dans des appareils plus innovants. Ces attentesconvergent toutes vers une simplification de l'offre actuelle.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 21

Ainsi, ils font notamment état d'un besoin pour le développement d'une gammede microscopes à fluorescence numériques simples et adaptés à une utilisationroutine.Dans le même cadre, certains chercheurs se prononcent pour l'abandon desoculaires des microscopes au profit d'écrans numériques, puisque toutes lesimages sont destinées à être numérisées (Note : certains constructeurs commeNikon avec le Coolscope® proposent déjà ce type d'instruments). Le confort delecture est plus important, et l'appareil plus simple.Certains utilisateurs déplorent l’incompatibilité de la chaînemicroscope/caméra/logiciel, fréquente lors de l'achat de matériels de marquesdifférentes et qui les oblige à des manipulations délicates et hasardeuses. Lasolution consiste à proposer des appareils "tout en un", ou recommander desmodules compatibles et d'indiquer comment les adapter les uns aux autres.3.1.4 Position des utilisateurs sur les aspects réglementaires Les plateformes accordent de plus en plus d'importance à lacertification des instrumentsAu niveau individuel, les chercheurs sont peu sensibles au marquage ou à lacertification des instruments. Cependant, les plateformes d'imagerie ouvertes(c'est-à-dire accessibles à des utilisateurs extérieurs) font de plus en plusattention à la qualité et la reproductibilité des mesures effectuées, donc à lacertification des appareils."Nous sommes actuellement en plein dans les affaires réglementaires : nousmettons en place des procédures ISO 9002, donc nous devons faire la preuve queles résultats obtenus par les instruments sont corrects. Si la certification desinstruments est pensée dès la conception, c'est un gros avantage".Plateforme d'imagerie du CRBM, GDR 25883.1.5 Synthèse• Les laboratoires de recherche fondamentale sont très intéressés par lesnouveaux développements dans le domaine de l'imagerie optique.• On recense plusieurs centaines d'utilisateurs potentiels en France, avecsurtout 33 plateformes d'imagerie cellulaire qui serontvraisemblablement les premiers clients d'innovations dans le domainede l'instrumentation optique.• Cependant, leurs financements sont limités et soumis aux aléas dessubventions publiques, et donc très sensibles au prix des instruments.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 22

Segment RechercheRecherche appliquée cosmétiqueCe segment regroupe les travaux de recherche utilisant des techniques d’imagerieoptique et visant à mettre en lumière les effets d’un produit cosmétique ou àcomprendre son action.3.2 Recherche appliquée cosmétique3.2.1 Acteurs Le marché cosmétique représente 15 milliards d'euros par an en FranceLes deux principaux acteurs sont L'Oréal et Yves Rocher.Ventes sur le territoire français des principales marques cosmétiques, 2002MarquesPays d’origineCA (M€)MarquesPays d’origineCA (M€)L’OréalFrance14 288 (C)Lancôme InternationalFrance447Yves RocherFrance1 644 (C)BeiersdorfAllemagne443Lever Fabergé FranceFrance1 644 (C)Pierre Fabre Dermo CosmétiqueFrance387ClarinsFrance922 (C)Helena RubinsteinUSA384Colgate PalmoliveUSA825Gemey Maybelline GarnierFrance/USA314Parfums Christian DiorFrance765Yves Saint Laurent ParfumsFrance281ChanelFrance761Gemey Paris Maybelline New YorkFrance/USA279BourjoisFrance496Beauté Prestige internationalFrance251(C) : CA consolidé sur l’ensemble des paysSource : Coface Les dépenses de recherche françaises représentent à peu près 300millions d'euros par an, pour une vingtaine de laboratoires de rechercheLes dépenses de R&D représentent à peu près 300 millions d'euros par an,soit près de 10 fois moins que dans l'industrie pharmaceutique.On compte une vingtaine de laboratoires de recherche de grands groupesétablis sur le sol français, la plupart étant dédiés à l'étude de la formulation desproduits cosmétiques. Peu de sociétés cosmétiques disposent de laboratoires de rechercheéquipés en instrumentation optiqueSur les huit premières marques françaises, seuls L'Oréal et Chanel (au traversOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 23

du CERIES) disposent de plateformes d'imagerie conséquentes dans le cadrede leurs recherches sur l'efficacité ou l'action de produits cosmétiques sur lapeau ou les cheveux. Les autres laboratoires n'utilisent pas, ou de manièreponctuelle, les technologies innovantes d'imagerie.Activités de R&D des principaux centres françaisActeursL'OréalDépenses deR&D globales460 millionsd'euros (2003)Domaines derecherchePeau, cheveuxCentres de rechercheutilisant l'imagerie enFranceCentre de recherched'Aulnay sous BoisChanel Non communiqué Peau CERIES, ParisSources : L'Oréal, Chanel3.2.2 Analyse des pratiques actuellesa. Applications La microscopie est utilisée pour l'étude de la peau, des cheveux ou despropriétés optiques de matériaux comme les colorantsOn peut citer comme applications particulières :• Imagerie de la peau : efficacité de produits hydratants par imagerie cellulaire,étude de la topographie de la peau pour la mise en valeur de l'action d'unecrème anti pattes d'oie...• Imagerie du cheveu : propriétés de rémanence du céramide R, microstrucutredu cheveu...• Caractérisation des propriétés optiques : études des reflets, de la couleur...b. Modalités : instruments et techniques Les laboratoires sont souvent bien équipés et ils disposent dansCertains cas de partenaires académiques• Ils réalisent en général l'étude du micro-relief de la peau à l'aide deprofilomètres et de microscopes à champ proche.• L'étude de la peau en profondeur est réalisée à l'aide de la microscopieconfocale voire à deux photons.• L'étude morphologique de la peau utilise la microscopie en lumière blanche eten fluorescence et dans certains cas l'OCT.• L'étude des propriétés optiques des matériaux ou de la peau est réaliséeclassiquement à l'aide de spectrophotomètres, idéalement dans l'ultraviolet etl'infrarouge.• Ils ne s'intéressent en général pas à l'imagerie fonctionnelle ni à la dimensiontemporelle des images.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 24

L'imagerie optique est la principale modalité d'imagerie utiliséeLes laboratoires sont friands d'innovations, mais font malgré tout de plus en plusattention au prix des instruments. Lorsque les laboratoires ne disposent pas eninterne des instruments ou des compétences nécessaires, ils font appel à desplateformes d'imagerie académiques, avec lesquelles ils font parfois du codéveloppement.3.2.3 Besoins et attentesMalgré le faible nombre d'acteurs impliqués, les attentes des laboratoires sontprécises et relativement nombreuses. +N.B : l'icône indique une innovation de rupture, l'icône indique uneamélioration technologique.On peut regrouper les besoins et attentes des laboratoires sous les thèmessuivants :+Développement de l'offre de service des plateformes académiquesLes laboratoires s'appuient souvent sur un ensemble de partenaires académiques,notamment des plateformes d'imagerie, qui disposent de l'équipement et del'expertise dont ils ont besoin. Cependant, certains acteurs interrogés regrettentque malgré la compétence de ces partenaires académiques pour réaliser desétudes sur un ou deux échantillons, ils ne puissent pas toujours répondre à unedemande plus importante dans des délais fixés et avec une qualité certifiéeconstante."Il y a encore peu de sociétés privées capables de proposer des servicesd'imagerie, donc il faut vraiment développer l'accessibilité des plateformesacadémiques aux industriels sinon les études seront confiées à des plateformes àl'étranger".Pôle imagerie, L'OréalDéveloppement de l'imagerie 3DL'imagerie 3D est intéressante pour mieux comprendre l'organisation desstructures internes de la peau. Elle intéresse beaucoup les laboratoires, maissemble difficile à mettre en place aujourd'hui. Les principaux problèmes relevéssont :• le recalage et le temps d'acquisition trop longs, qui empêchent de travailler invivo.• le temps de traitement numérique des images peu cohérent en termes dedurée avec le temps d'acquisition, soit par exemple trois jours de traitementpour quelques secondes d'acquisition.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 25

+Instruments adaptés aux surfaces courbes du corpsLors d'analyses in vivo de la peau, les instruments doivent être en contact directavec la surface cutanée, ce qui introduit souvent un biais ou des contraintessupplémentaires. En effet, si les appareils commerciaux sont adaptés à destravaux sur coupes histologiques ou échantillons sur lames de verre, ils ne sontpas forcément adaptables à la configuration du corps humain : les zones planes etfines comme l'avant bras sont relativement faciles à imager, mais le visage parexemple reste délicat à manipuler et réclame des sondes ou des objectifs depetite taille pour pouvoir s'adapter aux courbures locales. La prise en compte descontraintes d'utilisation spécifiques aux analyses in vivo cutanées doit êtreanticipée dès la conception des instruments.Des outils comme le Stratum d'Optiscan Imaging (Australie) ont été développésspécifiquement pour l'imagerie de la peau par microscopie confocale, mais lacommercialisation de cet appareil a été abandonnée. Cet instrument visait avanttout le marché du diagnostic médical, et la société n'a pas réussi à imposer soninvention aux utilisateurs (Voir Annexe 5).+Amélioration de l'interface entre les physiciens et les biologistesLes laboratoires interrogés estiment qu'il y a un problème de communication entreeux et les physiciens développeurs d'instruments d'imagerie. Cela ne facilite pasla mise au point d'instruments prenant en compte les attentes des biologistes etles contraintes des physiciens."Il est difficile pour nous de traduire nos besoins en termes optiques comme il estdifficile pour les physiciens d'expliquer ce qu'ils peuvent apporter en biologie avecleur instrumentation".Département d'imagerie, CERIES, ChanelDéveloppement de l'imagerie en profondeur de la peauLes solutions actuellement disponibles d'imagerie in vivo et non invasive nesemblent pas correspondre aux besoins des utilisateurs. Ils souhaitent notammentimager les structures cutanées de manière fiable et reproductible. La microscopieconfocale est limitée à approximativement 250 microns, ce qui ne suffit pas auxchercheurs, notamment pour l'imagerie du derme. L'OCT leur semble égalementencore trop superficielle et ne donne pas accès à des informations dans laprofondeur des tissus.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 26

+Simplification de l'ergonomie et de la manipulation des logicielsDes modalités comme la 3D produisent beaucoup de données, qu'il faut savoirinterpréter. Le tri et le traitement automatisé de ces données sont des aspectscritiques des logiciels accompagnant les instruments d'imagerie. L'intervention del'utilisateur doit être minimale."Si les utilisateurs doivent à chaque manipulation reprogrammer le logicield'exploitation, l'utilisation de l'instrument devient problématique".Département d'imagerie, CERIES, Chanel3.2.4 Position des utilisateurs sur l'aspect réglementaire Les laboratoires accordent de l'importance à la certification desinstrumentsLes laboratoires sont obligés d'utiliser des appareils en accord avec les normeseuropéennes lorsqu'ils sont utilisés sur des volontaires sains humains. Toutesétudes ou certifications supplémentaires sont de vrais plus, et doivent êtreeffectuées par des organismes extérieurs. L'auto-certification est moins pertinente.3.2.5 Synthèse• Peu de laboratoires sont utilisateurs des techniques d'imagerie optique,il s'agit avant tout des centres de recherche de L'Oréal et de Chanel enFrance.• Les utilisateurs sont intéressés par les innovations dans le domaine del'optique, et collaborent souvent avec les laboratoires académiques.• Le marché est beaucoup trop limité pour développer un appareilcommercial exclusivement dédié à la recherche cosmétique.• Cependant, la recherche cosmétique pourra constituer un débouchésecondaire intéressant pour un appareil dédié plus généralement à ladermatologie (détection des mélanomes…).Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 27

Segment RechercheRecherche appliquée pharmaceutiqueCe segment regroupe les travaux de recherche utilisant des techniques d’imagerieoptique pour la mise au point et la validation de médicaments pour l'industriepharmaceutique.3.3 Recherche appliquée pharmaceutique3.3.1 Acteurs Le marché pharmaceutique mondial s'élevait à 430 milliards de dollars en2002Les principaux laboratoires opérant sur ce marché sont Pfizer (USA),GSK (Angleterre) et Sanofi-Aventis (France).Groupes Pays d'origine Part de marché Groupes Pays d'origine Part de marchéPfizer Etats-Unis 10,4% Wyeth Etats-Unis 2,9%GlaxoSmithkline Royaume-Uni 7,0% Abbott Etats-Unis 2,9%Sanofi-Aventis France 5,1% Lilly Etats-Unis 2,5%Merck&Co Etats-Unis 5,0% Schering Plough Etats-Unis 2,3%Johnson & Johnson Etats-Unis 4,6% Takeda Japon 1,7%AstraZeneca Royaume-Uni 4,5% Amgen Etats-Unis 1,4%BoehringerNovartis Suisse 4,1%Ingelheim Allemagne 1,4%Bristol-Myers Squibb Etats-Unis 3,6% Bayer Allemagne 1,4%Roche Suisse 3,1% Schering AG Allemagne 0,9% Les dépenses de recherche et développement s'élevaient à 52.2 milliardsd'euros en 2002 pour les trois principales zones mondiales, à savoir lesEtats-Unis, l'Europe et le JaponLes dépenses françaises atteignent 3.3 milliards d'euros.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 28

Dépenses de R&D des trois principales zones mondiales, 2002Etats-Unis26 milliards d’euros49%37%Europe18.8 milliards d’eurosdont notamment :•Royaume-Uni : 5.4 milliards d’euros•Allemagne : 3.3 milliards d’euros•France : 3.3 milliards d’euros•Suisse : 2 milliards d’euros14%Japon7.4 milliards d’eurosSources : Pharma, LEEM, EFPIA, JPMATotal : 52.2 milliards d’eurosSur les 3.3 milliards d'euros dépensés en France, 2.5 milliards sont dépensésen interne ("dépenses intérieures") par les principaux acteurs de la recherchepharmaceutique et près de 800 millions d'euros sont dépensés pour financerla sous-traitance d'activités de recherche. Les dépenses en équipement représentent 5.8% des dépenses derecherche des grands laboratoires, soit 145 millions d'euros par an.Source : SESSIAffectation des dépenses intérieures de R&DDépenses intérieures : 2.5 Mds€Personnel : 49.3%Frais généraux : 42.5%Equipement : 5.8%Constructions : 1.5%Logiciels : 0.9%Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 29

La France dispose d'une cinquantaine de centres de recherche etdéveloppement réunissant près de 8 000 chercheursLes principaux laboratoires français, Sanofi-Aventis, Pierre Fabre, Fournier etServier, disposent logiquement des centres les plus importants.L'effectif total de recherche en France, y compris personnels administratifs ettechniciens, représentait 19 115 salariés en 2001, dont 7 843 chercheurs.3.3.2 Analyse des pratiques actuellesa. Applications L'imagerie optique est utilisée à quasiment tous les niveaux dedéveloppement d'un médicamentLa recherche de nouveaux composés pharmaceutiques peut être scindée en cinqphases, et le coût total du développement d'une molécule s'élève à $880M, de larecherche fondamentale à la mise sur le marché :• Génération de cibles : $370M• Criblage : $40M• Optimisation : $120M• Etudes précliniques : $90M• Phases cliniques : $260MPhases de la recherche pharmaceutique et coûts associésSource : Alcimed, Milken InstituteL'imagerie optique est utilisée à tous les niveaux de cette chaîne dedéveloppement, à l'exception de l'optimisation :• En génération de cibles : l'objectif est l'identification des cibles moléculairesmises en causes dans une maladie et des composés candidats ayant uneaction sur ces cibles. Les modalités utilisées, les besoins et les enjeux de cetteapplication sont couverts dans la partie "Recherche fondamentale". Cestravaux sont souvent menés par des organismes de recherche publics ou àtravers des partenariats entre laboratoires privés et publics.• En criblage : le criblage a pour principe l'observation et la quantification durésultat de l'interaction entre un composé (médicament potentiel) et une cible.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 30

Il a pour but d'évaluer in vitro l'efficacité de médicaments potentiels sur leurscibles d'action. Les molécules existant dans de nombreuses variantes etconformations, le nombre de tests à effectuer est souvent très important, c'estpourquoi la notion de débit est clé pour ce type d'applications. Il est souventpratiqué à haut débit, sur des plaques contenant classiquement une centainede puits. Chaque puit contient une cible et une molécule susceptible d'interagiravec elle. On recherche alors une information (quantification d'un signal defluorescence, nombre de cellules…), témoin de l'interaction, donc del'efficacité.• L'optimisation des molécules candidates repose sur des techniques dechimie combinatoire et de bioinformatique et ne fait pas appel sous cettedéfinition à l'imagerie optique.• En préclinique : l'optique est utilisée à deux niveaux :- Le premier niveau est l'étude plus fine de l'action des molécules candidatessur des modèles cellulaires ou des coupes de tissus, plus complexes, et lerassemblement des premières données sur la pharmacologie, la toxicité etla pharmacocinétique. Ces études ont lieu in vitro. De nombreuxphénomènes comme l'apoptose ou la diffusion trans-membranaire peuventêtre observés.- Le deuxième niveau est l'étude et la validation de l'action sur modèlesanimaux. Cette application sera traitée à part dans la partie "Imagerie dupetit animal".• En phases cliniques, pour l'étude de la tolérance et l'efficacité des moléculesretenues chez l'homme. Cette évaluation peut faire appel à de l'imagerie invivo, qui sera pratiquée dans un milieu hospitalier. Les applications serapprochent de celles du diagnostic clinique (voir la partie "Imagerieinterventionnelle et diagnostic in vivo").b. Modalités : instruments et techniques• Génération de ciblesVoir partie "Recherche fondamentale"• CriblageLes techniques utilisées sont en général simples : un capteur optique suffit àobserver une fluorescence témoignant d'une interaction. On peut égalementutiliser des marqueurs radioactifs pour caractériser certaines interactions.La société Acumen (Etats-Unis) développe des instruments plus élaborésutilisant des dérivés de la microscopie confocale. Les dernières évolutions desappareils de ce type mettent l'accent sur le HCI ("High Content Imaging") ouHCS ("High Content Screening"). Le HCS est une tendance importante de cesecteur, qui s'attache sur chaque puits à la production d'une quantitéd'informations beaucoup plus importante qu'en HTS ("High ThroughputScreening" ou criblage à haut débit) classique.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 31

Le HCSLe HCS a pour objet l'extraction automatisée d'informations biologiques issues decellules individuelles. La plus grande richesse d'information permet de mieuxsélectionner les molécules à un stade amont et d'éviter ainsi de mener desdéveloppements stériles. Le pionnier du HCS est la société américaine Cellomics,qui travaille en partenariat avec Carl Zeiss. Parmi les principaux acteurs oncompte les sociétés Q3DM (Etats-Unis, rachetée par Beckman Coulter) etAmersham Biosciences (Etats-Unis, rachetée par General Electric).Les instruments développés par ces sociétés combinent le débit etl'automatisation des plateformes de HTS avec des techniques d'imagerie plusavancées qu'une simple caméra. Les techniques utilisées restent cependantrelativement classiques au vu de l'état de l'art scientifique, et sont centrées autourde la microscopie de fluorescence.Ainsi, le EIDAQ 100 - HTM de Q3DM utilise un microscope optique de 0.3µm derésolution pouvant travailler en fluorescence sur une gamme étendue de longueurd'onde. Cependant, il autorise un débit de 10 000 images par heure ou 30 000puits analysés par jour, de manière entièrement automatisée. Certains instrumentscomme le LEADSeeker d'Amersham Biosciences combinent la détection de laluminescence, de la fluorescence (en polarisation, en intensité et en temporel) etla détection de la radioactivité.Les informations potentiellement accessibles à l'aide du HCS sont variées etdépendent des fluorophores ou des marqueurs employés : internalisation desrécepteurs, expression de la GFP, perméabilité cellulaire, cytotoxicité, apoptose…• OptimisationPas d'utilisation de l'imagerie.• Préclinique- Pour les études in vitro de prélèvements ou de cellules, les principalestechniques utilisées sont la microscopie conventionnelle en lumière blancheet en fluorescence, ainsi que la microscopie confocale. On peut rapprocherce domaine du diagnostic in vitro (voir partie "Diagnostic in vitro"). Leslaboratoires essaient de passer le plus vite possible aux études in vivo, quis'avèrent beaucoup plus riches. Ceci explique que les laboratoires nerecherchent pas plus de sophistication dans leur équipement.- Pour les études in vivo, voir la partie "Imagerie du petit animal".• Phases cliniquesLes modalités utilisées dépendent beaucoup des pathologies étudiées. Onretrouve avant tout des instruments d'imagerie médicale classique (voir partie"Imagerie interventionnelle et diagnostic in vitro") : les traitements anticancéreuxpar exemple réclament parfois l'utilisation de l'imagerie pour évaluerleur l'efficacité, et des techniques comme l'IRM sont utilisées afin d'évaluerl'évolution du volume tumoralOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 32

3.3.3 Besoins et attentes +N.B : l'icône indique une innovation de rupture, l'icône uneamélioration technologique.Criblage Il y a globalement peu d'attentes en criblage pour des instrumentsoptiques innovantsLes besoins sont en général satisfaits par l'offre actuelle."Nous utilisons déjà le système de microscopie pseudo-confocal d'Acumen, quioffre un débit et des images tout à fait satisfaisants. L'offre commerciale dans cedomaine d'applications est déjà bien développée".Plateforme de criblage haut débit, AventisLes évolutions attendues concernent l'intégration d'instruments optiquescommerciaux comme les microscopes confocaux à des plateformes haut débitpouvant manipuler des plaques et préparer les puits de façon automatique."Nous souhaitons pouvoir nous affranchir des essais utilisant la radioactivité pournous diriger vers du criblage en bioluminescence ou en luminescence, avec unmicroscope confocal intégré à une plateforme à haut ou moyen débit".Pharmacologie Système Nerveux Central, Sanofi-SynthélaboL'utilisation de techniques plus puissantes que la microscopie confocale, commela microscopie biphotonique, ne semble pas envisageable en routine pour lescreening, en tous cas pas avant que leur usage ne se soit démocratisé dans leslaboratoires."Il ne nous semble pas envisageable de faire des mesures dignes de la recherchefondamentale sur chaque puits d'une plaque en haut débit".Plateforme de criblage haut débit, Aventis+Marqueurs optiques et tests plus performantsLa mise au point de tests cellulaires pertinents pour le criblage utilisant l'optiqueest un champ prometteur. Ces tests se fondent surtout sur la mise au point demarqueurs spécifiques des interactions à observer. La qualité des images ou dessignaux obtenus dépend directement de la qualité des réactifs biochimiques ouimmunologiques utilisés. La demande pour des marqueurs plus performants etplus spécifiques est très importante, notamment dans le domaine des kinases oudes signaux calcium.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 33

Préclinique L'offre actuelle pour les mesures réalisées in vitro en précliniquecorrespond bien aux besoinsGlobalement, l'offre est satisfaisante. Les besoins dans ce domaine sont un peuplus développés qu'en criblage. Les utilisateurs rencontrent quelques limitationstechniques avec le matériel commercial disponible sur des points bien particuliers."Nous n'avons pas eu de besoins particuliers jusqu'à présent sur l'in vitro".Département de biologie cellulaire, Sanofi-Synthélabo+Développement de nouveaux systèmes d'analyse d'imageIl y a des développements à mener sur des logiciels d'analyse d'image plusrobustes, qui répondent mieux aux attentes des utilisateurs."Nous sommes utilisateurs de microscopie traditionnelle et de microscopieconfocale, mais il faut savoir que notre confocal n'est utilisé que l'équivalent dedeux à trois jours par mois. En in vitro, nous avons plus besoin d'analyse que denouvelles modalités d'imagerie, pour reconnaître et compter les types cellulairespar exemple".Laboratoire de biologie moléculaire, Pierre FabreLe traitement des images reste une difficulté très présente dans les laboratoires.Imagerie des interactions membranairesCertains phénomènes particuliers échappent encore à l'observation desbiologistes dans le cadre des études précliniques in vitro."Nous avons besoin de quantifier l'internalisation de molécules par la membranecellulaire, problématique qui est mal résolue par la microscopie confocale".Laboratoire de biologie moléculaire, Pierre FabreLe FRET notamment, intéresse beaucoup les utilisateurs interrogés, surtout s'ilpouvait être utilisé sur des cellules intactes, ce qui semble délicat aujourd'hui.N.B. : Applications in vivo : voir "Imagerie du petit animal"Phases cliniques Aujourd'hui, l'imagerie est peu utilisée dans le développement cliniqueLes paramètres observés lors des phases cliniques descendent rarement auniveau des interactions microscopiques et s'attachent plus à des donnéesmacroscopiques (évolution de la charge virale, allongement de la durée de vie,Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 34

guérison…). On peut dans certains cas être amené à utiliser des techniquesd'imagerie mesoscopiques classiques comme l'IRM ou le PET, pour mesurerl'évolution de la taille d'une tumeur par exemple. Des techniques optiquesfournissant le même genre d'informations pourraient être intéressantes.3.3.4 Position des utilisateurs sur l'aspect réglementaire Les laboratoires sont avant tout acheteurs de solutions commercialesétabliesLes laboratoires pharmaceutiques ne désirent en général pas être les premiers àutiliser un nouvel instrument, nécessitant ajustements et mises au pointcomplémentaires. Cependant, la forte demande dans le domaine du préclinique invivo atténue cette réticence (voir étude de cas Art, annexe 4).Les laboratoires sont donc acheteurs de solutions commerciales, et n'ont pasd'exigences particulières quant aux certifications ou accréditations desinstruments.3.3.5 Synthèse• Les besoins des laboratoires pharmaceutiques en criblage et étudesprécliniques in vivo sont déjà bien couverts par l'offre actuelle.• Les marchés potentiels de nouveaux instruments sur ces marchés sonttrès importants, mais une solide concurrence est déjà en place, quibénéfice de partenariats avec les leaders mondiaux de l'imagerie.• Les gains compétitifs à réaliser par rapport à l'offre concurrente portentsurtout sur l'intégration en une seule plateforme de l'automatisation, del'optique, de l'acquisition des images, des réactifs et des outilsinformatiques.• Les utilisateurs ne sont pas à la recherche de nouvelles technologiesd'imagerie.• Les nouveaux instruments doivent d'abord faire leur preuve pour susciterl'intérêt d'un laboratoire pharmaceutique.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 35

Segment RechercheImagerie du petit animalCe segment regroupe les travaux d'imagerie in vivo pour l'imagerie des organes etdes fonctions métaboliques du petit animal.3.4 Recherche pour l'imagerie du petit animal3.4.1 Acteurs L'imagerie du petit animal est une discipline transversale qui concernetrois types d'acteurs : les laboratoires ou plateformes de rechercheacadémiques, les laboratoires pharmaceutiques et les plateformes deservice privées• Dans ce domaine, l'interdisciplinarité est clé : physiciens,biochimistes, cliniciens… sont amenés à travailler ensemble.• Les principaux utilisateurs académiques sont les plateformes d'imagerie invivo. On recense 19 entités de ce type en France (voir Annexe 3).• Peu de laboratoires pharmaceutiques disposent de plateformes importantesd'imagerie du petit animal. On peut cependant citer en Europe les centresd'Aventis ou de Novartis, qui prennent une part active au développement denouvelles méthodes d'imagerie.Cette discipline reste assez nouvelle pour les laboratoires pharmaceutiques,qui quittent depuis peu leur phase d'attente et d'observation pour investirprogressivement dans ces technologies au vu des résultats encourageantsobtenus."Le domaine de l'imagerie in vivo en préclinique est resté assez obscurjusqu'à récemment, mais maintenant il fait rêver tous les laboratoirespharmaceutiques".Pharmacologie Système nerveux central, Sanofi-SynthélaboSi la présence de centres sur le sol français est encore rare, on peut misersur un développement des plateformes avec la baisse du prix des appareilset la validation croissante des résultats obtenus.• Les plateformes d'imagerie privées sont des sociétés de service à destinationdes laboratoires pharmaceutiques ou académiques pour l'imagerie du petitanimal. Très peu de sociétés de ce type sont pour l'instant en activité, maison peut citer notamment la société Animage à Lyon et la société QUIDD àEvreux.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 36

3.4.2 Analyse des pratiques actuellesa. Applications L'imagerie in vivo du petit animal donne accès à des informations cléset permet de réaliser des économies importantesL’intérêt de l'imagerie du petit animal est multiple, mais l'objectif principal restel'imagerie in vivo d'une fonction métabolique ou d'un organe sans tuer l'animal.Les gains directs de cette approche sont notamment :• la réalisation d'un suivi longitudinal sur chaque animal, plus riche eninformation.• l'économie du coût d'achat des animaux employés, qui peut s'élever àplusieurs centaines d'euros par animal.• l'avantage éthique de ne pas sacrifier les animaux.L'imagerie du petit animal est notamment utilisée pour le développement denouveaux médicaments, car elle permet de suivre la pharmacocinétique et labiodistribution des principes actifs. La cancérologie est le principal domainemédical d'application. La cardiologie et la neurologie sont deux spécialités oùl'imagerie optique peut apporter des informations intéressantes. Toutepathologie non diffuse peut virtuellement être imagée.b. Modalités : instruments et techniques L'IRM et le PET sont les deux modalités principales, loin devant l'optiqueDes variantes commerciales sont déjà spécifiquement adaptées à l'imagerie dupetit animal. L'IRM reste indispensable en raison de sa résolution de l'ordre de lacentaine de microns pour les images anatomiques, et le PET qui apporte desinformations fonctionnelles est déjà une technologie bien maîtrisée. La résolutiondu PET est de plus en plus intéressante, mais le prix d'une plateforme est trèsélevé. Dans le domaine de l'optique, les techniques non invasives sont les plusutiliséesOn peut différencier les techniques non invasives comme l'imagerie parfluorescence ou par bioluminescence des applications minimalement invasivesliées à des techniques endoscopiques. Les techniques non invasives sontaujourd'hui les plus utilisées.La bioluminescence repose sur la production de lumière par une réaction chimiquein vivo, tandis que la fluorescence se base sur l'injection de marqueursfluorescents.• Pour les mesures en fluorescence, les utilisateurs utilisent des fluorophoresspécifiques comme le Cy 5 ou l'Alexa Fluor 700 ou des protéines fluorescentescomme la DsRed ou la mRFP1.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 37

• En bioluminescence, les cellules des animaux peuvent être transfectées invivo, avec la GFP par exemple, pour produire directement des moléculesintrinsèques marquées.• La plupart des détecteurs utilisés aujourd'hui (caméras CCD) sont basés sur lamesure de l'intensité de la lumière issue de l'animal. Les laboratoires pharmaceutiques sont ouverts à l'utilisation deprototypes encore en phase de tests, contrairement aux autresinstruments optiques pour la recherche, du fait de leur intérêt très marqué. Le marché potentiel associé à l'imagerie du petit animal représentaitpotentiellement $800M en 2003.Source : société ARTL'imagerie du petit animal a pour objectif d'explorer in vivo et de manière non oupeu invasive le fonctionnement des organes, d'une maladie ou l'influence d'unemolécule thérapeutique.Ce marché pourrait atteindre 1.5 milliard de dollars d'ici 2008. Si les modalitésutilisées actuellement sont avant tout l'IRM et le PET, on peut espérer que lestechnologies optiques (bioluminescence et fluorescence) viennent rapidement enroutine en complément de ces techniques.Exemples de sociétés développant des outils d'imagerie optique in vivo pour lepetit animal :• La société ART au Québec a développé et mis sur le marché la plateformed'imagerie optique eXplore Optix utilisant la fluorescence. eXplore Optix estdistribuée par General Electric Healthcare. Cet instrument est proposé au prixde $285K pour le modèle de base (Source : ART). (Voir l'annexe 2 "Etude decas : la société ART").• Xenogen aux Etats-Unis a mis au point une technique de transfection ciblée etsur-mesure du gène de la luciférase applicable à des lignées cellulaires et dessouris, ainsi qu'une plateforme de détection de la bioluminescence induite.• Globalement, ces outils restent assez basiques, et les attentes portent surtoutsur un instrument de type "pseudo-PET" qui combine tous les intérêts du PETavec en plus une spécificité et diversité de marquage beaucoup plusimportante, et sans ses inconvénients de prix et toxicité notamment.• Quelques sociétés comme Mauna Kea Technologies en France développentdes outils spécifiques pour l'imagerie optique endoscopique du petit animal.3.4.3 Besoins et attentesLes utilisateurs ne sont pas encore totalement convaincus par l'utilisation del'optique pour l'imagerie du petit animal et espèrent des développements quipermettront la bonne utilisation de cette technologie.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 38

+N.B : l'icône indique une innovation de rupture, l'icône uneamélioration technologique.Développement de nouveaux marqueurs biologiquesLa GFP, si elle est utilisée avec succès in vitro sur les cultures cellulaires ou lescoupes de tissus est mal adaptée in vivo à cause d'un pic d'excitation optiquerelativement court (entre 470 et 490 nm) et surtout d'un pic d'émission à 510 nmqui se fond dans le signal d'autofluorescence des tissus. Des mutants de la GFPont été développés pour contourner cette difficulté, mais d'après les utilisateursinterrogés les solutions actuelles ne sont pas encore satisfaisantes.Ainsi, il y a une forte demande en fluorescence et en bioluminescence pour ledéveloppement de protéines rayonnant dans le proche infrarouge."Le développement de protéines émettant dans le proche infrarouge permettraitnotamment de faire un grand pas vers la fluorescence in vivo".Plateforme d'imagerie de l'IFR de MontpellierCette gamme de longueur d'onde étant moins absorbée dans les tissusbiologiques que le visible ou l'ultraviolet, de tels marqueurs donneraient accès àune imagerie fonctionnelle en profondeur.De plus, ces marqueurs permettraient de s'affranchir des phénomènes parasitesd'autofluorescence des tissus biologiques.Cependant, le développement de nouveaux fluorophores est complexe, etentravé par la présence d'acteurs disposant de nombreux brevets comme lasociété américaine Molecular Probes.Le multiplexage des signaux est également un domaine qui intéresse beaucouples acteurs interrogés."Nous sommes à la recherche de systèmes permettant d'imager plusieursfluorochromes à la fois. Les systèmes commerciaux actuels permettent d'enidentifier correctement jusqu'à trois simultanément, mais au-delà cela devienthasardeux".R&D, Pierre FabreOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 39

Les quantum dots pourraient permettre de répondre à ce besoin.Les quantum dotsLes quantum dots (QD) sont des cristaux nanométriques développés dans lesannées 80 pour des applications d'optoélectronique. La taille des QD peut êtrefinement ajustée et est directement corrélée à leurs propriétés optiques, ce quipermet de disposer de cristaux émettant par fluorescence dans virtuellementtoutes les longueurs d'onde. Depuis le milieu des années 90, de nombreuxtravaux se sont intéressés au développement de QD biocompatibles etconjugués à des marqueurs biologiques.Ainsi, des chercheurs de l'Emory University School of Medicine ont réussi àattacher des QD à des anticorps complémentaires de cellules cancéreuses chezla souris et à les observer in vivo. Les QD pourraient représenter une applicationà fort potentiel pour l'imagerie du petit animal. L'avantage concurrentiel majeurdes QD par rapport aux fluorophores classiques est qu'ils sont près de 1000 foisplus brillants que ces derniers, et produisent ainsi des images beaucoup plusnettes. De plus, ils sont beaucoup moins sujets au photoblanchiement, sont plusstables et permettent un multiplexage beaucoup plus important du fait de lavariété des longueurs d'ondes disponibles. Les QD peuvent cependantdifficilement se substituer aux fluorophores organiques intrinsèques issus d'unetransfection comme la GFP, et adaptables à toutes protéines.Le leader du marché des QD est la société américaine Quantum Dots Corp, quipropose déjà des QD dans différentes longueurs d'onde (de 525 nm à 655 nm)conjugués à de la streptavidine, de la biotine et de la protéine A. Quantum DotsCorp. offre depuis juillet 2004 un kit de conjugaison QD/anticorps utilisable pourtous types d'anticorps. Parmi ses compétiteurs, on peut citer l'anglais Nanoco etl'américain Evident Technologies.Sources : Cornell University, Rockfeller University, Quantum Dots Corp, "Quantum leap forquantum dots", J.M. Perkel, Science.Mise au point de systèmes de localisation des rayonnements efficaces"L'optique ne prendra de l'importance que si on développe de nouveauxfluorophores et qu'on met au point des systèmes de détection et derelocalisation de la source lumineuse performants".Société QUIDDLa localisation spatiale précise de la provenance des émissions lumineuses estdifficile, notamment à cause des phénomènes de diffusion.Elle peut être atténuée en utilisant des modèles anatomiques qui prennent encompte les structures internes des animaux (souris) et la propagation de lalumière dans ceux-ci et à leur interface (Source : "In vivo molecular and genomicimaging : new challenges for imaging physics", Simon Cherry, University ofCalifornia). Il restera encore à surmonter le problème de la diffusion durayonnement dans les tissus. Des techniques comme la tomographie optiquediffuse résolue dans le temps semblent très prometteuses pour remédier auxaberrations causées par la diffusion.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 40

+Développement de l'offre en exploration endoscopiqueLes techniques endoscopiques sont plus délicates à utiliser que l'imagerie defluorescence ou de bioluminescence, mais au vu de la relative lourdeur desprocédures comme l'anesthésie des animaux, ce défaut n'est pas rédhibitoire."Le grand problème de ces techniques c'est qu'elles restent très locales, il fautdonc savoir très précisément où nous voulons imager, ce qui est délicat".Plateforme AnimageDonnant des images très localisées de faible taille de champ optique, cestechniques sont difficiles à exploiter même si la qualité des images est élevée. Ilfaut trouver des applications particulières où la zone à imager est de petite taille etde localisation connue. Les techniques endoscopiques paraissent en général tropfines par rapport aux problématiques rencontrées.La solution attendue pour contourner cette limitation vient du couplage demodalités."Nous croyons beaucoup au développement de systèmes multimodauxcombinant l'optique à différentes techniques d'imagerie".Société QUIDDMise au point de solutions compatibles avec l'imagerie du système nerveuxcentralLes utilisateurs attendent un système optique qui pourra ignorer les contraintesliées aux os et notamment au crâne, qui bloque la propagation de la lumière."L'optique donne des résultats très intéressants, mais semble difficile à mettre enœuvre pour l'imagerie du système nerveux central à cause de la barrièreosseuse".Imagerie du petit animal, Sanofi-Synthélabo+A défaut d'images, la détection de la présence ou de l'absence d'un signal est déjàune information précieuse pour les neurologues.Amélioration des collaborations entre les opticiens et les biologistesLes utilisateurs espèrent une intensification des collaborations entre développeursde technologies optiques et les biologistes ou les utilisateurs finaux et regrettentune certaine incompréhension entre les deux parties.3.4.4 Position des utilisateurs sur les aspects réglementairesLes validations réglementaires requises sont minimales du fait du travail surl'animal. La certification CE est un plus pour les utilisateurs, mais n'est pasobligatoire. Il faut par contre au minimum s'assurer de l'innocuité de lamanipulation des instruments pour les opérateurs.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 41

3.4.5 Synthèse• L'imagerie du petit animal suscite beaucoup d'intérêt de la part desacteurs publics et privés.• Au niveau mondial, elle représenterait un marché potentiel de $800M.• Au niveau académique, on compte 19 principaux clients potentiels enFrance.• Dans le privé, tous les grands laboratoires pharmaceutiques s'intéressentaux nouveaux développements dans ce domaine.• L'optique n'est pas la principale modalité utilisée, elle souffre de laconcurrence de technologies déjà bien en place et ayant fait leurspreuves comme l'IRM ou le PET.• Pour se développer, une solution optique devra bien se positionner entermes d'avantages concurrentiels notamment par rapport au PET enjouant sur son innocuité, sa facilité d'emploi, son coût et la plus grandediversité de marqueurs biologiques disponibles, à condition de développerdes marqueurs plus adaptés aux mesures in vivo en profondeur.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 42

Chapitre 4-Marché clinique

Segment CliniqueDiagnostic in vitroCe segment regroupe les outils pour le diagnostic in vitro. Il concerne leslaboratoires d'analyse de ville et les hôpitaux. Les spécialités médicalesconcernées sont l'anatomopathologie et la biochimie.4.1 Clinique : diagnostic in vitro4.1.1 Eléments de marché sur le diagnostic in vitro Le marché du diagnostic in vitro représentait en 2002 1.24 milliardsd'euros en France. Sa croissance est estimée à 7.5% pour 2003.Marché du diagnostic in vitro en France en 2002HématologieMicrobiologie150M€90M€Immunologieinfectieuse194M€308M€Immunochimie293M€BiochimieMarché total=1.24Mds€Ce marché se décompose en 308M€ pour l'immunochimie, 239M€ pour labiochimie, 194M€ pour l'immunologie infectieuse, 150M€ pour l'hématologie,90M€ pour la microbiologie.4.1.2 Acteurs Les principaux utilisateurs du diagnostic in vitro sont les laboratoiresd'analyse de ville, avec 43% des analyses, suivis des laboratoireshospitaliers (32%) et des centres de transfusion sanguine (7%). Les analyseseffectuées hors de ce cadre (par des médecins généralistes, par lespatients…) représentent 18%.Source : SFRLOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 44

Utilisateurs du diagnostic in vitro en France en 2002AutresCentres detransfusion sanguine7%18%Laboratoiresd’analyse de ville43%32%Laboratoireshospitaliers100%=1.24Mds€Les spécialités médicales concernées a priori par l'imagerie sontl'anatomopathologie et la biochimie. On compte un grand nombre de laboratoires de ville en France, mais quirestent peu équipésAu global, on compte plusieurs milliers de laboratoires d'analyse en France, villeet hôpital confondus. Les laboratoires de ville prennent en charge les analyses debases, tandis que les analyses les plus complexes sont confiées à deslaboratoires de taille plus importante, les deux principaux étant Pasteur Cerba etles Laboratoires Claude Lévy (LCL).Nombred'analysesproposéesPersonnel :scientifiquesPersonnel :techniciensNombred'analyseseffectuéespar anLCL 750 23 330 2.5 millionsPasteurCerba1200 24 400 Dans le domaine hospitalier, on compte près de 90 établissementspremiers clients potentielsapprox 3millionsOn recense en France près de 930 établissements de soins autonomes dont :• 29 CHRU (Centre Hospitalier Régional Universitaire)• 2 CHR (Centre Hospitalier Régional)• 58 CHU (Centre Hospitalier Universitaire, hôpitaux dépendant d'un CHU)Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 45

• 503 CH (Centre Hospitalier)• 342 HL (Hôpital Local)Les CHU et CHRU sont tous équipés de laboratoires d'anatomopathologie et debiochimie bien équipés et assurant un volume important d'analyse, ce quireprésente un premier champ de près de 90 clients potentiels. A titre indicatif,l'AP-HP représente un parc de 3000 microscopes installés. Ces centres nedisposent pas cependant d'une grande liberté pour l'achat de matériels innovants.Les hôpitaux plus petits sous-traitent ces analyses à des CHU ou à deslaboratoires privés.4.1.3 Analyse des pratiques actuellesa Applications L'anatomopathologie et la biochimie sont utilisées pour aider lediagnostic, et trouvent quatre grandes applications :• Anatomie macroscopique : étude visuelle des organes, écartée duchamp de l'étude• Histopathologie : étude de coupes histologiques au microscope avec ousans coloration• Cytopathologie : étude microscopique des cellules et de leurconformation• Biochimie : recherche de molécules particulières dans le sang et lesfluides corporelsL'embryologie est un champ d'application à part, où l'optique n'est pour l'instantutilisée principalement qu'à des fins de recherche, mais qui pourrait bientôt êtreutilisée pour le diagnostic.L'embryologieL'embryologie est avant tout une discipline de recherche qui vise à comprendre laformation et l'évolution des embryons. Mais avec le développement de lafécondation in vitro, il devient envisageable d'étudier et de mener des diagnosticssur les embryons candidats avant leur implantation. Il existe un vrai besoin dansce domaine, car aujourd'hui le taux de succès de la fécondation in vitro est limité à25% du fait de l'incapacité à distinguer les embryons viables des autres. Dans cecadre, de nouvelles techniques d'imagerie sont nécessaires, et l'optique apparaîtcomme la solution de choix car elle n'utilise pas de rayonnements ionisants nisystématiquement d'agents de contraste, qui pourraient s'avérer dangereux pourle développement des embryons. La microscopie confocale, la microscopiebiphotonique ou l'OCT sont des solutions potentielles. Le CenSISS (Centre forSubsurface Sensing and Imaging Systems) de la Northeastern University auxEtats-Unis travaille particulièrement sur cette thématique, mais n'espère pas queOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 46

ses travaux soient valorisés auprès des centres de fécondation in vitro d'ici 5 à 10ans.b Modalités : instruments et techniques Les principales techniques optiques utilisées en diagnostic in vitro sontla microscopie en lumière blanche la cytométrie en flux et laspectroscopie• Les coupes histologiques sont en général trempées dans la paraffine de façonà accroître leur consistance et permettre de les resectionner en tranches plusminces. Les coupes sont disposées sur des lames de verre avant d'êtreexaminées dans la grande majorité des cas au microscope par transmission.Après une coloration chimique ou immunochimique, l'anatomopathologisteexamine les tissus ou les cellules à la recherche d'aberrations, preuves parexemple de l'existence de cellules malignes.• Les prélèvements destinés à la cytopathologie sont en général étalés sur desplaques avant d'être également étudiés au microscope. La microscopieconfocale n'est pas utilisée.Des technologies plus innovantes peuvent cependant être mises en œuvre,comme le FISH ("Fluorescence In Situ Hybridation"), qui réclame desmicroscopes équipés pour la fluorescence. Dans les faits, la cytométrie en fluxest peu utilisée, son usage est réservé au comptage des cellules immunitaires,qui ne représente pas une grosse activité des laboratoires.• La biochimie fait peu appel à l'optique, elle peut utiliser la spectroscopie, maiselle se fonde principalement sur des dosages chimiques réalisés par d'autresméthodes. Le marché de la microscopie "standard" en lumière blanche s'élevait à$520M dans le monde en 2000. Le marché de la cytométrie en flux représente près de $600M par an dansle monde. Ce marché est déjà assez mature. La cytométrie en flux est utilenotamment au dénombrement et à l'identification des cellules et est utiliséeaussi bien en hématologie, en immunologie, en oncologie, en microbiologiequ'en découverte de nouveaux médicaments. Les principales sociétés dumarché sont BD Bioscience (USA), Beckman Coulter (USA) et AES (France). Le marché de la spectroscopie représentait près de $5.3 Md en 2002 dansle monde, dont près de 46% pour la spectroscopie moléculaire(UV, visible, IR,NMR). La spectrophotométrie UV/visible représente la part la plus importantede la spectrométrie moléculaire, avec près du quart du marché total. Lesprincipales sociétés du marché sont Agilent (USA), PerkinElmer (USA),Thermo Electron (USA), Applied Biosystems (USA), Bruker Daltonics (USA),Tecan (Suisse) ou encore Waters (USA).Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 47

Marché de la spectroscopie dans le monde en 2003Spectroscopiemoléculaire - hors UV etvisible-$1.2Mds21%Spectroscopieatomique$1.9Mds37%25%Spectroscopiemoléculaire - UV et visible-$1.3Mds17%Spectroscopie demasse$900M100% = $5.3MdsSource : Strategic Directions International Globalement, la croissance de la spectrométrie optique (ou defluorescence) est faibleC'est un des segments les moins dynamiques, avec une croissance de l'ordre de3% par an.Croissance des différentes techniques de spectroscopie en 2003Croissance en2003 (%)181614121086420-2Q-TOFQ-TOFFT-MSLC-MSNMRRamanICPArc/SparkSource : Strategic Directions International.FluorescenceAbsorption atomiqueMS magnétiqueOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 48

4.1.4 Besoins et attentes On ne recense pas de besoins pour de nouvelles techniques d'imagerieen histopathologieLes laboratoires réalisent quasi exclusivement des analyses bien définies et biencadrées, et disposent d'un arsenal conséquent de colorants pour imager toutesles structures qu'ils souhaitent."Nous utilisons des microscopes standards pour étudier les coupes de tissus,nous en sommes très satisfaits et nous n'avons aucun besoin supplémentaire".Anatomopathologie, Laboratoire LCLToutes les analyses sont des analyses de routine, les développementscomplémentaires éventuels concernent surtout les colorants. La relative souplessepermise par les conditions de travail in vitro est un facteur fort qui expliquel'absence de besoins complémentaires. En cytopathologie, les laboratoires sont plus ouverts aux nouvellestechniques d'imagerie, notamment dans les laboratoires hospitaliersLe domaine de la cytopathologie n'est pas aussi bien connu que celui del'histopathologie. Les laboratoires n'ont pas encore accès à toute l'informationqu'ils souhaiteraient avoir, et ils ont donc exprimé des besoins particuliers. Le besoin principal de ces laboratoires, qui n'est pas toujours exprimé,est une forte amélioration des fonctionnalités des appareils utilisant destechniques d'imagerie conventionnelleLes laboratoires sont souvent équipés de matériels anciens voire obsolètes. Lesconstructeurs ne développent pas ou peu d'outils de nouvelle génération àdestination de ce type de marché. Pour cette raison, les utilisateurs ne réalisentpas toujours que des solutions techniques existent pouvant apporter des progrèsconsidérables. Les attentes ne portent pas sur de nouvelles techniquesd'imagerie, mais sur une forte amélioration des fonctionnalités : débit,automatisation... Ce type d'attentes est plutôt adressé par les intégrateurs quepar les constructeurs ou développeurs de nouveaux matériels. On peut expliquerla faible pénétration de ces outils par leurs prix, qui se comptent plus en centainesde milliers d'euros qu'en milliers d'euros, ordre de grandeur auquel leslaboratoires sont plus habitués.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 49

+N.B : l'icône indique une innovation de rupture, l'icône uneamélioration technologique.+Amélioration de l'offre et des logiciels de FISHLa FISH ("Fluorescence In Situ Hybridization") permet de localiser un gène parmicroscopie standard lors de la métaphase chromosomique. Elle utilise dessondes d'ADN fluorescentes complémentaires du gène d'intérêt, et l'hybridationest caractérisée par des taches de lumière révélée par épifluorescence. Plusieurssondes peuvent être utilisées à la fois.Si le matériel ne pose pas de problèmes particuliers, il semble que les logicielsd'interprétation et de traitement des images soient difficiles à utiliser."En FISH, nous avons des besoins considérables en termes de simplification del'emploi des logiciels".Laboratoire de cytologie, Hôpital Saint AntoineLes laboratoires souhaiteraient utiliser le FISH dans des environnementsbiologiques complexes de façon plus automatisée."Nous serions intéressés par une technique nous permettant d'utiliser le FISH surliquide amniotique, ou le FISH multi-sondes en onco-hématologie. Les solutionsqui existent aujourd'hui restent très manuelles".Laboratoire de cytologie, Pasteur CerbaDéveloppement de l'automatisation des manipulationsLes principaux laboratoires, confrontés à de nombreuses analyses quotidiennesestiment qu'on peut améliorer l'automatisation des instruments utilisés encytologie notamment. Ils sont très intéressés par une automatisation de la lecturedes lames par exemple. Le décalage entre les pratiques actuelles et les besoinsdans ce domaine est tel que l'on peut considérer ce besoin comme un véritablesaut technologique. Les solutions utilisées actuellement sont le plus souventmanuelles.Agrandissement du champ d'imagerie optique"La taille du champ optique est notre problème numéro un : nous sommes dansl'incapacité d'obtenir des champs de grande taille et interprétables".Laboratoire de cytologie, Hôpital Saint AntoineLes utilisateurs doivent déplacer l'objectif du microscope sur toute la lame deverre, à la main. Il existe des systèmes de balayage automatiques, avecreconnaissance des formes des cellules, mais ils ne fonctionnent passuffisamment bien et finalement ne font pas gagner autant de temps qu'espéré. Ily a une vraie barrière technologique à franchir pour améliorer la taille de champoptique des instruments utilisés.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 50

+Développement de l'imagerie 3DLes laboratoires apprécieraient de pouvoir utiliser de l'imagerie en 3D, notammentpour l'étude des chromosomes à l'interphase. Mais des outils d'imagerie 3D enlumière blanche existent déjà sur le marché et devraient permettre de répondre àla demande dans ce domaine.Amélioration du traitement, du stockage et du transfert des imagesLes laboratoires sont encore peu équipés pour la manipulation des images, et desnouvelles technologies comme le FISH ou la 3D s'avèrent plus exigeantes entermes d'acquisition des images et de puissance de calcul informatique nécessaireà leur manipulation que la microscopie classique. Cette problématique va devenirtrès importante avec l'arrivée du "dossier patient", qui risque d'imposer notammentun stockage numérique systématique des images d'anatomopathologie."Nous serions très intéressés par une amélioration du traitement, du stockage etdu transfert des images".Laboratoire de cytologie, Pasteur Cerba4.1.5 Position des utilisateurs sur les aspects réglementairesLes utilisateurs achètent des appareils commerciaux, et attendent donc toutesles certifications nécessaires, notamment du fait de l'usage diagnostic desappareils.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 51

4.1.6 Synthèse• Le marché français rassemble plusieurs milliers de laboratoires, maisles premiers clients seront sans doute les 90 principaux laboratoireshospitaliers.• Les besoins et attentes des utilisateurs du diagnostic in vitro enhistopathologie pour des techniques d'imagerie innovantes sontglobalement faibles.• En cytopathologie, les utilisateurs attendent des développementstechnologiques comme la 3D ou l'hybridation in situ.• La biochimie ne fait que très peu appel à l'imagerie optique.• Les attentes principales portent sur le développement des performancesde débit, d'automatisation et de taille de champ optique, qui peut êtremené par les intégrateurs.• Le développement d'outils pour le diagnostic en embryologie est uneperspective d'avenir prometteuse qui fera appel à des techniquesd'imagerie plus évoluées que celles utilisées jusqu'à présent encytopathologie.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 52

Segment CliniqueDiagnostic in vivoet imagerie interventionnelleCe segment regroupe les modalités d’imagerie susceptibles d’être utilisées in vivopour effectuer un diagnostic ou pour assister le chirurgien. Les utilisateursconcernés sont les services de chirurgie, de radiologie et d'endoscopie notammentdans le domaine du diagnostic des cancers.4.2 Diagnostic in vivo et imagerie interventionnelle4.2.1 Eléments de marché sur le diagnostic in vivo et l'imagerieinterventionnellea. Imagerie médicaleL'imagerie médicale a pour but l'imagerie non invasive des organes humainset/ou de leur fonction. Le marché mondial de l'imagerie médicale représente 20 milliards dedollarsLes principales modalités d'imagerie médicale sont aujourd'hui la radiographie àrayons X, la tomographie, l'échographie, l'IRM, la PET, la SPECT, lagammatomographie et la tomodensitométrie. Le marché mondial de cesinstruments représentait près de 20 milliards d'euros en 2003 dans le monde, cequi représentait 580 millions de procédures d'imagerie médicale.Marché mondial del'imagerie médicale en 2003Scanner1 735 M$9%17%Echographie3 300 M$11%IRM2 113 M$Source : estimations Alcimed, Philips,Toshiba, TechSectorTrends,Frost & Sullivan Clinical Report56%7%PET1 322 M$Rayons X11 055 M$100% = 20 Mds$Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 53

Coût des principales modalités d'imagerie médicaleModalité Coût d'un appareil Coût moyen d’un examenEchographie En moyenne 60K euros 56 eurosIRMEn moyenne 1 million d'eurospar Tesla315 euros pour 1.5TPET Autour de 3 millions d'euros 1000 eurosScanner (CT)Entre 500K euros et 800Keuros150 eurosRayons X Autour de 150K euros Quelques dizaines d'eurosSource : "L'exploration par l'image", Patrick Philipon, Le Journal de l'Institut Curie, novembre2003; Pr. F. Veillon, université de Strasbourg En France, l'imagerie médicale représentait un marché de l'ordre de650M€ en 2002, ce qui constitue 13% du marché total des technologiesmédicales.Marché des technologies médicales en France (2002)Traitement, matériel chirurgical : 31%Quantification (laboratoire) : 17%Informatique et télémédecine : 1%Exploration fonctionnelle : 3%Divers : 3%Urgence, matériel mobile : 5%Biomatériaux, prothèses : 10%Optique, ophtalmologie : 17%Imagerie médicale : 13%Source : SNITEM100%=5Mds€Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 54

Les grands leaders historiques de ce marché sont General ElectricHealthcare (USA), Philips (Pays Bas), Siemens (Allemagne) et Toshiba(Japon)ActeursGeneralElectricHealthcareOrigineEtats-UnisChiffre d'affairesSciencesde la vie2003 : 10.2 milliardsde dollarsChiffresd'affaires total2003 : 134 milliardsde dollarsPhilipsPays-Bas/Angleterre2003 : 6.5 milliardsd'euros2003 : 29 milliardsde dollarsSiemensAllemagne2002 : 7.6 milliardsd'euros2003 : 74 milliardsd'eurosToshiba Japon 2003 : inconnu2002 : 53 milliardsd'eurosb. Endoscopie Le marché de l'endoscopie s'élève à plus de 1.5 milliards de dollars paran dans le monde. Source : Intersuisse Research.En France, le marché global de l'endoscopie et de l'exploration fonctionnelles'élevait à 150M€ en 2002. Ce marché est assez mature, et sa croissance est del'ordre de quelques pourcents par an. Cette croissance est plutôt due à denouvelles applications de l'endoscopie qu'à de nouveaux produits. (Source : HealthIndustry Today). L'endoscopie représente près de 25% des procédures chirurgicalespratiquées dans les pays développés.On distingue deux types d'endoscopie : l'endoscopie rigide et l'endoscopie flexible. Le marché de l'endoscopie flexible s'élève à près de $850M par an dans lemonde Source : Intersuisse Research.L'endoscopie flexible typique utilise un faisceau de fibres optiques destiné àapporter la lumière in situ pour l'observation optique des tissus. Des canauxparallèles permettent également de manipuler des micro-instruments comme despinces, des brosses ou des ciseaux destinés à extraire des prélèvementsbiologiques. L'endoscopie flexible est utilisée pour l'examen des bronches(bronchoscopie), du système digestif supérieur (œsophage, estomac etduodénum, dans le cadre d'une gastroscopie) et du colon (coloscopie), en utilisantles voies anatomiques naturelles. Un système complet d'endoscopie flexible coûteen moyenne $26 000.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 55

Les leaders du marché de l'endoscopie flexible sont les japonaisOlympus, Pentax et Fujinon (filiale du groupe Fuji)ActeursOriginePart de marchéestiméeOlympus Japon 50%Pentax Japon 20-25%Fujinon Japon 10-15%Source : Intersuisse Le marché de l'endoscopie rigide s'élève à près de $720M par an dans lemondeSource : Intersuisse Research• L'endoscopie rigide repose sur le même principe, mais un tube rigide remplaceles fibres flexibles. Elle peut être utilisée sur des voies créées chirurgicalement,et permet d'observer principalement les bronches (comme en endoscopieflexible), la cavité abdominale (cœlioscopie), l'articulation du genou(arthroscopie), le cerveau… Les leaders du marché de l'endoscopie rigide sont Olympus, Karl Storz,Richard Wolf, Smith and Nephew, Circon (ACMI) et StrykerCes quatre compagnies représentent près de 80% du marché total. Chaquefabricant est souvent spécialisé sur un domaine médical : la gynécologie pour KarlStorz, l'urologie pour Circon (ACMI)…ActeursActeurs de l'endoscopie rigideOriginePart de marchéestiméeKarl Storz Allemagne 30-40%Olympus Japon 15-20%Richard Wolf USA 10-15%Smith andNephewAngleterre 10-15%Stryker USA quelques %Circon (ACMI) USA quelques %Source : estimations Alcimed, "Rigid endoscopy : are you tough enough to compete ?", GlobalInformation, 2003Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 56

Trois grandes innovations techniques ont fait récemment leur apparitionsur le marché de l'endoscopie :• l'endoscopie d'autofluorescenceUtilisée aujourd'hui en bronchoscopie pour la détection précoce des cancers dupoumon, cette technique exploite les différences entre les profilsd'autofluorescence des tissus sains et des cancéreux. Elle permettrait de multiplierpar quatre la sensibilité de l'endoscopie conventionnelle. (Source : Pentax.)• l'endoscopie ultrasonoreCette technique déjà disponible commercialement permet de réaliser uneéchographie in situ. Pentax commercialise déjà un endoscope flexible utilisantcette technique. Un endoscope ultrasonore coûte autour de $150 000.• l'endoscopie confocaleDéveloppée notamment par Pentax et Optiscan Imaging (voir Annexe 3 : étudede cas Optiscan Imaging), cette solution devrait permettre de combiner larésolution et la profondeur d'imagerie de la microscopie confocale avec lasouplesse d'utilisation et la faible invasivité de l'endoscopie flexible. OptiscanImaging prévoit de vendre son endoscope flexible à microscopie confocale àun prix compris autour de $75 000. (Source : Optiscan Imaging). En France, Mauna Kea Technologies développe une solution complèted'endoscopie confocale fibrée, disponible aujourd'hui commercialement pourl'imagerie du petit animal et qui est actuellement en cours d’adaptation pourune utilisation clinique chez l'homme.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 57

4.1.2. Acteurs Comme pour le diagnostic in vivo, on compte près de 90 centreshospitaliers utilisateurs potentiels de technologies d'imagerie in vivoinnovantesLes radiologues, les chirurgiens et les endoscopistes sont les trois typologiesprincipales d'utilisateurs d'imagerie optique in vivo. En 1999, la France comptait 21 115 chirurgiens et 6 891 radiologuesL'endoscopie est une compétence médicale acquise en supplément d'unespécialité chirurgicale, principalement pour la gastro-entérologie et l'ORL.Chirurgiens par type de spécialité médicale en France en 1999Chirurgie thoraciqueChirurgie plastiqueNeurologieChirurgie viscéraleUrologieAutres159223280364375495StomatologieOrthopédie13431346ORL2529Chirurgie généraleGynécologie42834612Ophtalmologie5106Source : MediSTAT4.1.3 Analyse des pratiques actuellesa. Applications Les principales applications du diagnostic in vivo et de l'imagerieinterventionnelle sont très nombreuses• Imagerie médicale : diagnostic primaire de tumeurs (ophtalmologie,sénologie...).• Endoscopie : "biopsies optique" non invasives (diagnostic de l'œsophage deBarret…).• Imagerie interventionnelle.• Aide à la biopsie conventionnelle.• Evaluation de l'efficacité d'un traitement (thérapies ciblées anti-cancer…).• Délimitation des zones d'exérèse d'une tumeur.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 58

. Modalités : instruments et techniquesL'optique n'est pas encore utilisée en imagerie médicale, faute d'offre, mais despremières applications devraient arriver sur le marché. Ainsi, la sociétéquébécoise ART (voir Annexe 4) développe en partenariat avec General ElectricHealthcare un outil pour la détection des tumeurs du sein basé sur l'optique.Le domaine de l'endoscopie utilise quasi exclusivement l'optique, et cetteutilisation devrait encore se développer avec l'arrivée de nouvelles techniquescomme la microscopie confocale.L'imagerie interventionnelle fait principalement appel aux rayons X et à l'IRM.Faute d'instruments disponibles, l'optique n'est pas encore utilisée."Les principales applications futures de l'optique au niveau clinique tournentautour de l'imagerie médicale pour le sein et la peau et de l'endoscopie".Radiologie, Institut Gustave Roussy4.1.4. Besoins et attentes des utilisateursLes attentes vis-à-vis de l'optique sont importantes, tant dans les domaines del'imagerie médicale que dans l'endoscopie. Les utilisateurs attendent d'elle unevéritable rupture technologique, mais ils sont conscients que peu de choses ontété prouvées.On peut regrouper les besoins et attentes sous trois grands thèmes : lesutilisations attendues de l'optique, le positionnement perçu de l'optique par rapportà sa concurrence et les contraintes techniques clés à prendre en compte pour unnouvel instrument optique.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 59

+N.B : l'icône indique une innovation de rupture, l'icône uneamélioration technologique.Utilisation de l'optiqueDiagnostic rapide des cancers et suivi pertinent des traitementsLes cliniciens souhaitent obtenir trois types d'information pour le diagnostic et lesuivi des cancers :• La nature de la lésion suspecte détectée (bénin/malin)• Le pronostic du stade d'évolution de la tumeur ("âge" de la tumeur)• L'appréciation de l'efficacité des traitementsCe dernier point notamment présente un potentiel très important."Il faut trois mois chez l'homme pour apprécier l'effet morphologique d'unechimiothérapie sur une tumeur solide, alors que grâce à l'échographie on peutdétecter des effets sur certains cancers en seulement 24h !".Radiologie, Institut Gustave RoussyIl faut que les futures solutions optiques soient compétitives sur au moins une deces trois questions posées par les cliniciens.Accès à des modalités qui combinent images fines et panoramiquesL'endoscopie classique offre des champs de visions larges (imagespanoramiques), qui permettent un diagnostic fondé sur des observationsmacroscopiques mais qui ne donnent pas d'information sur les microstructuresvoire les cellules de la zone d'intérêt. La microscopie en revanche apporte desinformations au niveau microscopique (images fines), par définition, mais il estdifficile de remonter ensuite au niveau macroscopique.Idéalement, les cliniciens souhaiteraient avoir accès à des images fines etpanoramiques à la fois."Il est critique de coupler la vision endoscopique classique à la microscopie. Il fautbien comprendre que pour réaliser une coelioscopie, il faut étudier 1.5 mètre detube digestif : en microscopie seule, c'est irréalisable".Endoscopie, Hôpital de La Timone, MarseilleLa solution semble être le développement de solutions d'imagerie multi-modales.L'endoscopie classique donne alors des informations macroscopiques qui aident àcibler les zones où l'information microscopique peut être pertinente. Ainsi,l'endoscope à microscopie confocale développé par Pentax et Optiscan Imagingdonne deux images au praticien : une à grossissement optique standard (*10) etune à grossissement microscopique (*1000).Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 60

Guidage des biopsies pour limiter les procédures aléatoiresSi la biopsie optique ne peut pas remplacer la biopsie physique, elle peutcependant se révéler très utile en support de cette dernière. On peut alorsimaginer un système qui combine pince à biopsie et imagerie."Certaines maladies touchant la partie inférieure de l'œsophage nécessitent defaire plusieurs biopsies systématiques et à l'aveugle : il y a un gros intérêt à éviterce genre de procédure".Société française d'endoscopieDéveloppement de l'imagerie métabolique aux dépens de l'imageriemorphologiqueLes biopsies classiques ne donnent que l'information tissulaire contenue sur unetranche donnée, dont la pertinence est difficile à évaluer par rapport à l'ensemblede la zone d'intérêt. La biopsie optique permet potentiellement d'imager un volumequelconque (en faisant abstraction des limitations de profondeur) en lereconstruisant à partir d'une série de coupes successives, ce qui constitue uneavancée, mais ne donne pas a priori d'indications sur le métabolisme de l'organe.Cette information métabolique est une rupture technologique souhaitée par lesutilisateurs, qui estiment que l'optique pourrait offrir."Si l'optique permet de faire des coupes histologiques ou de reconstituer desvolumes, c'est intéressant mais pas révolutionnaire. Il faudra encore faireconfiance à des mesures comme la forme ou la taille des cellules pour établir undiagnostic, ce qui n'apparaît en fin de compte pas plus pertinent que l'étudemacroscopique d'une boule tumorale. L'imagerie morphologique plafonne, etl'avenir de l'imagerie est dans l'étude dynamique du métabolisme".Radiologie, Institut Gustave RoussyL'objectif est d'arriver à trancher sans ambiguïté d'interprétation sur la présence oul'absence de cellules tumorales par exemple, en étudiant le métabolisme descellules de la zone d'intérêt.Développement de marqueurs pour l'identification de molécules in vivoDans le cadre du diagnostic de nombreuses maladies, comme les cancers, lescliniciens sont à la recherche de molécules spécifiques qui témoignent de laprésence de la maladie. Si les analyses sanguines fournissent de nombreusesinformations, elles n'indiquent pas précisément la localisation originale desmolécules identifiées. De plus, on ne retrouve pas forcément toutes les moléculesindicatrices d'une maladie dans le sang, ou à des concentrations mesurables. Lescliniciens attendent de l'optique qu'elle puisse détecter ces molécules in vivo et defaçon non ou minimalement invasive, ce qui requiert a priori la présence demarqueurs spécifiques ou agents de contraste.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 61

Le problème principal qui se pose est l'agrément réglementaire des marqueurs(voire partie Réglementation). Pour une application chez l'homme, ces moléculesdoivent subir quasiment les mêmes évaluations longues et coûteuses que pour unmédicament actif, ce qui, au vu des chiffres d'affaires potentiels nécessairementréduits, n'incite pas les laboratoires à se lancer dans ces procédures."Il n'y a que grosso modo trois fluorophores autorisés pour une utilisation in vivochez l'homme".Recherche, Mauna Kea TechnologiesImagerie des tissus au niveau cellulaire en endoscopieL'imagerie cellulaire n'est aujourd'hui pas accessible en endoscopie. Lestechniques optiques classiques commerciales les plus précises utilisent le zoomoptique et le Narrow Banding Imaging (NBI), mais elles restent encore peuutilisées et leur résolution ne permet pas d'obtenir des informations fines auniveau cellulaire.Positionnement par rapport à la concurrenceApport d'un réel gain par rapport à la biopsie et l'anatomopathologieCertains praticiens interrogés craignent que la biopsie virtuelle n'apporte pasautant d'informations que la biopsie classique, qui utilise de nombreux marqueurschimiques et immunochimiques pour mettre en valeur les structures. L'utilisationd'agents colorants en endoscopie classique est possible, bien que peu utilisée.Sauf dans le cas d'interventions où la biopsie est difficile ou demande trop detemps, il faut arriver à obtenir des images soit supérieures, soit au moinscomplémentaires de ce qu'on peut obtenir en histologie avec des marqueurs.Pendant une endoscopie, le gain en termes de confort des patients semble trèslimité."Pendant une endoscopie, l'absence de biopsie ne change rien au confort dupatient".Endoscopie, Hôpital de la Timone, MarseilleLorsque l'endoscopie ou une intervention chirurgicale n'accompagne pasobligatoirement la biopsie (biopsie de la peau par exemple), le gain est enrevanche significatif.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 62

Démonstration de la supériorité de l'optique vis-à-vis des techniquesd'imagerie concurrentesSi la technique apparaît séduisante, les utilisateurs font preuve de pragmatisme etattendent des résultats cliniques faisant la preuve de la supériorité de l'optique parrapport aux techniques concurrentes."Nous ne sommes pas encore emballés par l'optique. Nous attendons notammentd'elle des informations sur la microvascularisation, mais les résultats seront-ilsplus intéressants qu'en échographie ? Cela reste à prouver".Radiologie, Institut Gustave RoussyLe PET notamment offre déjà des résultats intéressants, et sa marge deprogression pour l'imagerie métabolique est encore très significative, notammentvers l'imagerie de la molécule unique.Contraintes techniques+Soin du rapport coût/performances"Les futurs instruments de biopsie virtuelle devront être accessibles,transportables, stockables et ne pas coûter beaucoup plus cher qu'un endoscopeclassique sinon leur usage sera restreint aux programmes de rechercheuniversitaires".Société française d'endoscopieLe coût et l'ergonomie des instruments sont critiques : les clients hospitaliers, quireprésentent la grande majorité des acheteurs potentiels dispose de fonds limités.Il faut pouvoir proposer des instruments à des prix compétitifs. On peut remarquerque la plupart des techniques optiques innovantes commercialisées ces dernièresannées (microscopie confocale, OCT…) n'ont pas connu le succès commercialescompté, malgré leurs performances, probablement car leur prix de vente esttrès supérieur à celui des techniques de référence.+Ergonomie des instruments vis-à-vis des utilisateurs et des conditionsd'utilisationLes instruments devront être facilement utilisables par les praticiens, qui n'aurontaucune connaissance particulière dans le domaine de l'optique. Ils sont avant toutà la recherche de solutions "plug and play". Les conditions particulièresd'utilisation devront être prises en compte dès la conception des instruments, et neposer problème ni aux utilisateurs, ni aux patients sur lesquels ils seront utilisés.Ainsi, lors du développement d'un instrument pour l'ophtalmologie, il faut évaluersi l'instrument devra être en contact avec l'œil du patient, quel sera son impact surle confort du patient, si cette contrainte sera rédhibitoire... Un instrument prévupour être utilisé sur champ opératoire devra prendre en compte les contraintesOpticsvalley, Alcimed – 2004 Page 63

d'exiguïté de la salle d'opération et de la zone de travail, devra être assez flexiblepour prendre toutes les positions souhaitées par le chirurgien...+Mise au point d'instruments rapidement réutilisablesSelon la société Optiscan Imaging, l'une des deux raisons techniques expliquantl'échec commercial de son endoscope rigide à microscope confocal Stratum est ledébit de patients insuffisant. Les instruments doivent pouvoir être réutilisés trèsrapidement."Nous avons un débit d'examens par endoscopie très important : notre plateformetourne en continu, nous avons juste le temps de la nettoyer entre deux examens".Endoscopie, Hôpital de la Timone4.1.5 Aspects réglementairesLes utilisateurs se déclarent prêts à utiliser des instruments expérimentaux,principalement dans le cadre d'essais cliniques, mais pour un appareilcommercial, ils sont attentifs aux certifications réglementaires obligatoires.4.1.6 Synthèse• Il y a un fort intérêt pour le développement de nouveaux instrumentspour le diagnostic optique in vivo et l'imagerie interventionnelle.• Les marchés potentiels pour des innovations dans ces domaines sonttrès importants : 20 milliards de dollars pour l'imagerie médicale, 850millions de dollars pour l'endoscopie flexible et 720 millions de dollarspour l'endoscopie rigide.• Les utilisateurs attendent encore d'être convaincus par les gains réelsde l'optique par rapport aux techniques classiques.• Les contraintes d'utilisation des futurs instruments sont capitales pourassurer leur succès.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 64

Chapitre 5-Synthèse sur l'ensembledes marchés

Introduction :La mise en perspective de l'ensemble des segments étudiés fait apparaître desbesoins et des marchés de tailles différents. On peut regrouper les segmentsétudiés en trois niveaux d'intérêt pour un laboratoire de recherche souhaitantcommercialiser un instrument optique : les marchés non prioritaires, les marchésintermédiaires et les marchés porteurs. Au regard de l'ensemble des besoins etattentes des marchés, on peut ensuite souligner des développementsprometteurs.5.1 Les marchés non prioritaires• Recherche appliquée : cosmétiqueLe très faible nombre d'acteurs diminue fortement l'intérêt dudéveloppement d'outils à vocation unique pour ce type d'applications.• Diagnostic in vitro pour les constructeurs ou développeurs denouvelles techniques d'imagerieLa demande est très limitée pour de nouvelles techniques d'imagerieoptiques.5.2 Les marchés intermédiaires• Recherche fondamentale (hors imagerie du petit animal)Les utilisateurs sont toujours ouverts à des techniques optiques plus fineset plus riches en informations, mais s'ils sont relativement nombreux, ilsse montrent limités financièrement.• Recherche appliquée : pharmaceutique (hors imagerie du petitanimal)Les laboratoires pharmaceutiques sont moins sensibles aux nouveautésque leurs collègues du secteur académique, mais ils expriment un besoinimportant pour des plateformes de criblage de plus en plus équipées eninstrumentation optique, et leurs capacités financières sont beaucoup plusimportantes.• Diagnostic in vitro pour les intégrateursLa demande, même latente, est très forte pour une amélioration du débit,de l'automatisation et de la taille de champ optique des instrumentsconventionnels. Les utilisateurs potentiels sont très nombreux, mais leprix des nouvelles modalités dont ils auraient besoin peut être trèsimportant au regard de leurs moyens et de leurs habitudes.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 66

5.3. Les marchés porteurs• Imagerie du petit animalCette thématique est très porteuse à la fois pour la recherche académiqueet la recherche privée au sein des laboratoires pharmaceutiques.Les besoins sont importants et l'optique semble bien placée pour apporterdes solutions pertinentes.• Diagnostic in vivo et imagerie interventionnelleLes attentes sont importantes et l'optique, qui est déjà bien présente àtravers l'endoscopie, peut se révéler une technologie clé sur ces marchésconsidérables en montant et en nombre d'utilisateurs potentiels. Lesdéveloppements nécessaires sont cependant plus lourds que pour lesautres segments.5.4 Les développements prometteursDévelopper de nouveaux agents de contraste optiquesLes agents de contraste optiques sont déjà utilisés par la majorité des instrumentsd'imagerie, et dans toutes les applications de ceux-ci (imagerie du petit animal,recherche fondamentale, diagnostic…). Entre l'optimisation des agents déjàdisponibles et l'élaboration de nouveaux agents, un important travail estnécessaire pour répondre aux besoins des utilisateurs de l'ensemble des secteursconcernés.Caractéristiques à développer• Phototoxicité réduite• Rayonnements mieux transmis dans les tissus• Agents plus spécifiques de réactions moléculaires données• Développement du FRET• Agents agréés pour une utilisation chez l'homme• Développement de marqueurs pour l'OCT (bulles d'air, microbilles…)Développer l'imagerie macroscopique des organesL'imagerie optique des organes est encore peu développée. Le développement deces techniques est dépendant non seulement des évolutions des agents decontraste, mais aussi de l'évolution des techniques de détection et dereconstruction des signaux lumineux. Le problème de la pénétration desrayonnements dans les tissus organiques et de leur diffusion constitue un défitechnologique important à relever, au croisement des mathématiques, de l'optiquephysique et de la biologie.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 67

Caractéristiques à développer• Développer des modèles fins de propagation des rayonnementslumineux dans les organes• Elaborer des algorithmes rapides de reconstruction d'image• Mettre au point des techniques qui contournent ou exploitent ladiffusion lumineuse dans les tissus (comme la tomographie optiquediffuse résolue dans le temps)• Mettre au point des techniques pouvant imager le cerveau à travers lecrâneDévelopper l'imagerie du petit animalPeu de solutions optiques viennent répondre à la forte demande pour destechniques d'imagerie du petit animal. Le besoin est très fort, tant en recherchefondamentale qu'en recherche appliquée. Les mêmes problèmes que pourl'imagerie macroscopique des organes humains se posent.Caractéristiques à développer• Développer des modèles fins de propagation des rayonnementslumineux sur les animaux utilisés• Elaborer des algorithmes rapides de reconstruction d'image• Mettre au point des techniques qui contournent ou exploitent ladiffusion lumineuse dans les tissus (comme la tomographie optiquediffuse résolue dans le temps)• Mettre au point de nouveaux marqueurs optiques et/ou des approchesde transfection des gènes pour coder des protéines bioluminescentesDévelopper l'imagerie métaboliqueL'imagerie doit permettre à terme de suivre le métabolisme au niveau moléculaireet cellulaire. Evolution naturelle de l'imagerie morphologique, l'imageriemétabolique est plus riche d'enseignements pour le praticien. Il peut êtreintéressant de focaliser ses travaux directement sur celle-ci, en développant destechniques permettant de travailler en temps réel et en dynamique.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 68

Caractéristiques à développer• Agents de contraste optiques et instruments adaptés• Développement de techniques de suivi en temps réel in vivo (FRET,FLIM… in vivo)• Utilisation ou développement de caméras ou capteurs utilisables envidéo en préservant une résolution exploitableDévelopper l'imagerie 3DL'accès à la 3D est souhaitable pour de nombreuses applications (recherchefondamentale, cosmétique, cytogénétique...).Caractéristiques à développer• Mettre au point des nouvelles techniques dédiées à l'imagerie en troisdimensions• Faire évoluer les techniques connues vers l'imagerie en troisdimensionsAméliorer l'automatisationLa plupart des acteurs interrogés (recherche fondamentale, recherche appliquée,diagnostic…) souhaitent une amélioration de l'automatisation des instruments, auniveau du criblage ou de la manipulation des lames de microscope par exemple.Caractéristiques à développer• Développer des instruments déjà automatisés ou évolutifs vers plusd'automatisation.Opticsvalley, Alcimed – 2004 Page 69

Chapitre 6-Eléments réglementairesconcernant la mise sur le marchéd'un instrument d'imageriebiophotonique

IntroductionCe paragraphe vise à décrire la réglementation européenne pour lacommercialisation des dispositifs médicaux à destination de la recherche et dudiagnostic clinique. Il s’articule en trois parties : 1) la première décrit les élémentsréglementaires clés, 2) la deuxième, les organismes impliqués et 3) la troisièmeles procédures à respecter au cas par cas. Nous nous intéresserons à laréglementation des dispositifs médicaux dans la mesure où les technologiesd’imagerie biophotonique rentrent dans cette catégorie.Notons que ce travail a été réalisé sur la base d’une étude bibliographique, etd’entretiens téléphoniques.6.1 Eléments réglementairesDans cette partie, nous considèrerons les exigences réglementaires nécessaires àl’obtention du marquage CE, ainsi que les éléments non obligatoires, maisnéanmoins fortement recommandés.6.1.1 Exigences réglementairesa. Le marquage CELe marquage CE est obligatoire pour la mise sur le marché des dispositifsmédicaux dans les Etats membres de l’Union Européenne et de l’EspaceEconomique Européen. Il constitue une reconnaissance mutuelle des législationsharmonisées entre Etats membres et est renouvelable tous les cinq ans.L’apposition du marquage CE passe par l’application de directives européennes. Le cas des dispositifs de diagnostic in vitroLe marquage CE est obligatoire pour les dispositifs de diagnostic in vitro, suivantla Directive 98/79/CE, sauf si l’utilisation de ceux-ci est uniquement dévolue à desinvestigations cliniques. Les agents nécessaires à leur fonctionnement (molécules,logiciels informatiques…) suivent les mêmes règles. Ainsi, ils doivent égalementporter la mention CE, s’ils sont exclusivement destinés au diagnostic in vitro. Le cas des dispositifs de diagnostic in vivoTout dispositif médical, autre qu’à visée de diagnostic in vitro, rentre sous l’égidede la Directive 93/42/CEE et doit être marqué CE. Seules certaines catégories dedispositifs médicaux n’ont pas à être marquées CE et sont décrites ci-après.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 71

Les exceptions• Les DM ne nécessitant pas de marquage CEAux DM « sur mesure », ainsi qu’à ceux destinés uniquement aux investigationscliniques, s’applique une procédure particulière qui ne nécessite pas l’appositiondu marquage CE, mais qui demande des engagements du fabricant vis-à-vis desexigences essentielles décrites dans l’annexe VIII de la directive 93/42/CEE. Ils’agit d’une sorte de dérogation à l’ensemble de la Directive qui contraint lefabricant à respecter les normes minimales.Notons que le marquage CE peut néanmoins être conseillé pour des DM utilisésdans le cadre d’essais cliniques, dans la mesure où il peut faciliter les procéduresauprès d’un CCPPRB (Comité Consultatif de Protection des Personnes dans laRecherche Biomédicale), et où il constitue une garantie supplémentaire.• L’autocertificationLes fabricants peuvent certifier eux-mêmes les dispositifs de la classe I, àcondition que ceux-ci soient exempts de fonction de mesurage ou de stérilisationd'emballage. On parle d’autocertification car il n’est pas nécessaire de recourir àun organisme notifié.b. Les directives européennes à considérerLes directives européennes sont obligatoires et fixent les exigences essentiellesen matière de performance et de sécurité du dispositif médical et de sesaccessoires, et définissent les modes d’évaluation de la conformité. Deuxdirectives sont à considérer et couvrent la majorité des dispositifs médicaux :• Directive Européenne 93/42/CEE du 14 juin 1993 : relative aux dispositifsmédicaux, autres que les dispositifs médicaux implantables actifs et lesdispositifs destinés au diagnostic in vitro.• Directive Européenne 98/79/CEE du 17 octobre 1998 : destinéeexclusivement aux dispositifs de diagnostic in vitro.Tout dispositif médical doit satisfaire aux exigences relatives de l’une ou l’autre deces directives, avant que ne soit attribué le marquage CE, indispensable à sacommercialisation dans l’Union Européenne. Il est possible de les consulterdirectement sur le site de l’Union Européenne :http://europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/index.htm.Elles contiennent en articles et annexes, les exigences à respecter, les différentesméthodes pour obtenir le marquage CE, la définition des classes de risque, lescas où l’évaluation clinique est nécessaire (dans le cas des DM seulement), lesrègles d’application du système d’assurance qualité, le rôle des organismesnotifiés…Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 72

c. Les classes de risque Les classes de risque définies dans la directive 93/42/CEELes DM sont répartis en quatre classes de risque (I, IIa, IIb et III), correspondant àdes niveaux de risque croissants : de risque potentiel faible à élevé. Définir laclasse de risque à laquelle le DM appartient, se fait en appliquant un certainnombre de règles, qui combinent les caractéristiques suivantes du DM :• La durée d’utilisation du dispositif :- de quelques minutes (temporaire) à plusieurs années (dispositifimplantable).• Le caractère invasif ou non du dispositif.• Le type chirurgical ou non du dispositif.• Le caractère actif ou non du dispositif :- tout dispositif dépendant pour son fonctionnement d’une sourced’énergie électrique autre que celle générée par le corps humain oupar la pesanteur, est un « dispositif médical actif » et appartient auminimum à la classe de risque II.• La partie vitale du corps concernée :- le système circulatoire central et le système nerveux centralconstituant les organes les plus critiques.Un DM peut se retrouver dans plusieurs classes, notamment s’il est destiné àplusieurs usages. Il est alors considéré par défaut comme appartenant à la classeprésentant le risque le plus élevé. De telle manière à s’assurer de la classe derisque du DM, et en raison des nombreuses exceptions figurant dans la directive,le fabricant devra impérativement consulter l’annexe IX de la directive.Quelques exemples de DM pour chacune des quatre classes de risque :Classe IClasse IIaClasse IIbClasse IIIExemples de dispositifsInstruments chirurgicaux réutilisables, DM non invasifs, DM invasifs à usagetemporaire…DM de classe I stériles et/ou avec fonction de mesurage, lentilles de contact,prothèses dentaires, médicaux invasifs à court terme, DM invasifs de typechirurgical…DM implantables à long terme…DM implantables à long terme en contact avec le cœur, le systèmecirculatoire, ou le SNC, implants mammaires… Les classes de risque définies dans la directive 98/79/CEEDe même, les dispositifs de diagnostic in vitro sont répartis en deux principalesclasses de risque définies dans l’annexe II de la directive : les dispositifs de la listeA et B. Notons qu’il sera moins complexe de définir la classe de risque à laquelleappartient un dispositif de diagnostic in vitro dans le cas de cette directive, quedans le cadre de la précédente. En effet, moins d’exceptions y figurent.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 73

Exemples de dispositifsListe A • Réactifs et produits réactifs, y compris les matériaux associésd’étalonnage et de contrôle, pour la détermination des groupes sanguins :système ABO, rhésus et anti-kellListe B • Réactifs et produits réactifs, y compris les matériaux associésd’étalonnage et de contrôle, pour la détermination des groupes sanguins :anti-duffy et anti-Kidd6.1.2. Les normes non obligatoires mais néanmoins fortementrecommandées et l’accréditation hospitalièrea. Normes recommandéesAucune norme n’est par définition obligatoire. Cependant, certaines sont fortementrecommandées et reconnues de ce fait comme des pré-requis au marquage CE.En particulier, celles relatives à la sécurité du système laser et au management dela qualité, du moins pour les équipements de classe II et III, sont essentielles.Les normes évoquées sont spécifiques aux fabricants de matériels médicaux.Elles reprennent en tout point les normes ISO 9000, auxquelles des exigencesspécifiques aux dispositifs médicaux ont été ajoutées. A partir de la classe II, il estfortement recommandé de mettre en place de tels systèmes d’assurance qualité :selon l’AFSSAPS, elles sont en effet « incontournables ». Le système qualitéLes normes qualité EN 46001 et EN ISO 13485, ainsi que les normes EN 46002et EN ISO 13488 sont fortement recommandées à l’élaboration du systèmequalité. Les normes EN 46001 et EN ISO 13485 sont dévolues à la conception, lamise au point et les normes EN 46002 et EN ISO 13488, à la fabrication,l’installation et au service du dispositif médical. Le laserTout dispositif médical actif possédant une source de rayonnements ionisants sedoit de respecter la norme AFNOR EN 60601-2-22, avril 1996 (code AFNOR C74-341) « Appareils électromédicaux : règles particulières de sécurité pour lesappareils thérapeutiques et de diagnostic à laser ». En particulier, les dosesmaximales tolérées en fonction des longueurs d’onde d’excitation, de leur cadenceet de leur puissance, ainsi que du champ d’application y sont indiquées.Notons qu’aux Etats-Unis, la FDA est particulièrement stricte quant au respect desnormes sur les lasers. C’est la principale barrière à franchir pour unehomologation sur le sol américain et elle est beaucoup plus contraignante qu’enEurope. En d’autres termes, une attention particulière devra être apportée auOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 74

système laser du système, en termes de sécurité pour l’utilisateur et pour lepatient, car ce système peut être bloquant pour le reste du dossier, et cela ycompris pour des applications de recherche.b. L’accréditation hospitalière par l’ANAESL’accréditation hospitalière est une procédure effectuée de manière indépendanteet visant à promouvoir une politique continue d’amélioration continue de la qualitédes soins. Elle consiste plus précisément à évaluer, ainsi qu’à émettre un avisconsultatif sur les performances d’un dispositif ou d’une méthode, ainsi que sur sasécurité d’utilisation vis-à-vis du patient.La structure compétente française est l’Agence Nationale d’Accréditation etd’Evaluation en Santé ou l’ANAES. Ses missions sont tournées vers l’élaborationdes guides de bonnes pratiques, l’utilisation et la justification de traitements et dedispositifs médicaux de diagnostic. Faire reconnaître une méthode de diagnosticcomme une méthode fiable et recommandée à l’ensemble de la professionmédicale par l’ANAES, est de manière générale vivement conseillé.6.2 Les organismes clés pour le marquage CE6.2.1 Les organismes notifiés pour le marquage CE Dans quels cas recourir à un organisme notifié ?La certification effectuée par un organisme notifié est nécessaire pour assurer laconformité aux directives européennes des dispositifs de la classe I avec fonctionde mesurage ou de stérilisation d'emballage, ainsi que des dispositifs des classesIIa, IIb et III. Mission des organismes notifiésIls sont désignés par les autorités compétentes de chaque pays membre, ellesmêmesdésignées pour agir à titre d'organisme de réglementation de l'État.Les organismes notifiés sont des laboratoires d'analyse et des organismes desystèmes qualité qui vérifient les systèmes qualité des entreprises de dispositifsmédicaux et testent leurs produits pour vérifier leur conformité aux exigencesréglementaires. Ils peuvent avoir recours à d’autres laboratoires spécialisés dansl’évaluation des tests de conformité.Le Groupement pour l’Evaluation des Dispositifs Médicaux (G-MED) est le seulorganisme français habilité et notifié aux autorités communautaires par legouvernement français pour faire fonctionner l’ensemble des procédures,permettant de vérifier le respect des exigences essentielles.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 75

Notons que les organismes notifiés européens sont également habilités àintervenir sur le territoire français. Tout fabricant français peut donc recourir à unorganisme européen et faire ainsi jouer la concurrence. Une liste, ainsi que lesrenseignements inhérents aux organismes notifiés sont ainsi disponibles àl'adresse suivante :http://europa.eu.int/comm/enterprise/newapproach/standardization/harmstds/whatsnew.html. Coût du recours à un organisme notifiéNotons que le coût d’une procédure de certification varie en fonction de la taille del’entreprise, de la classe du produit, de la présence ou non de sous-traitantsdevant être évalués par l’organisme notifié… D’après la littérature, un fabricantdisposant de 30 salariés et souhaitant commercialiser un dispositif de classe III,déboursera entre 15 000€ et 25 000€, selon la nécessité d’examinerpréalablement le dossier de conception, ainsi que d’effectuer certains contrôles dequalité de production.6.2.2 Les laboratoires d’essais françaisDeux laboratoires français, le LNE (Laboratoire National d’Essai) et le LCIE, tousdeux membres du G-MED, interviennent la plupart du temps pour réaliser lesessais de conformité à des normes ou réglementations françaises, étrangères ouinternationales, ou sur la base du cahier des charges mis au point en collaborationavec l'entreprise. Ils peuvent également délivrer, sur mandatement de l'AFNOR,des marques NF.6.2.3 Les associations françaises et européennesDeux associations européennes peuvent être contactées, dans la mesure où ellesmettent à disposition de leurs membres des informations relatives aux diverstextes réglementaires européens et nationaux, des analyses techniques, ainsi quedes études de marché.Ces associations ont été créées afin d’améliorer la coopération entre les sociétéscommercialisant des dispositifs médicaux et faciliter l’accès au marché desnouvelles technologies. Elles oeuvrent également pour une grande part à uneharmonisation des textes européens.• EUCOMED est l’association des fabricants européens de dispositifs médicaux(http://www.eucomed.be).• EDMA est l’association des fabricants européens de produits de diagnostic invitro (http://www.edma-ivd.be).Citons également le SNITEM (http://www.snitem.fr) et le SFRL (http://www.sfrl.fr),associations françaises regroupant les industriels des technologies médicales.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 76

Leur but est de fédérer l’industrie des dispositifs médicaux, ainsi que de faireémerger leurs attentes et leurs propositions. Il est conseillé de s’adresser à cesassociations nationales, notamment dans les cas d’ambiguités d’ordreréglementaire à résoudre.6.3 Les procédures à suivre pour les dispositifs àvisée médicale et à visée de rechercheL’objet de ce paragraphe est de décrire comment un dispositif doit parvenir aumarquage CE et dans quels cas. Elle concerne les dispositifs à visée médicale,ainsi que ceux à visée de recherche. Nous ferons ressortir les cas particuliers,notamment dans le cas de l’autocertification. Nous décrirons également leprocessus de validation clinique des dispositifs et des agents de contraste.6.3.1 Dispositifs médicaux à visée médicalea. Le marquage CE Les étapes à suivre pour les DM et pour les DM DIV (Diagnostic in vitro)Les étapes clés à suivre en vue d’un marquage CE sont les suivantes :Identifier la directive& la classe de l’instrumentChoisir la méthode d’évaluation de la conformitéFournir la documentation technique appropriéeet réaliser la demande d’homologationEffectuer la déclaration de conformitéApposition du marquage CESurveillance après mise sur le marché & rapport de vigilanceOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 77

Choisir la directive et la classe de l’instrumentLe choix des directives à suivre pour un dispositif médical est fondamentalpuisqu’elles sont exclusives. C’est donc la première étape à laquelle doit seconformer tout fabricant. Toutefois, certains dispositifs médicaux peuvent setrouver dans une situation ambiguë (par exemple pour les dispositifs in vitronécessitant un contact de nature invasive pour le patient). C’est la raison pourlaquelle la Commission Européenne a rédigé un guide qu’il est nécessaire deconsulter conjointement à la directive. Celui-ci n’a pas valeur légale mais ilconstitue une aide. Ce guide a été rédigé en janvier 2004, et s’intitule « IVDGuidelines : Borderlines Issues. A guide for manufacturers and notified bodies »Janvier 2004. Il peut être téléchargé à l’adresse suivante :http://europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/index.htm. Choisir la méthode d’évaluation de la conformitéLe choix du mode d’évaluation de la conformité pour un instrument donné dépendde la classe à laquelle il appartient. A chaque classe de risque, correspond un ouplusieurs « modules de preuves », ou procédures d’évaluation de la conformité. Lefabricant prend la responsabilité de respecter et de répondre à ceux ou à celles serapprochant dudit instrument, de la manière dont il souhaite l’utiliser ou lecommercialiser, de sa situation en matière d’organisation et de fabrication et desystème d’assurance qualité. En d’autres termes, il choisit le mode de preuves leplus approprié en fonction de la classe du produit et de sa situation en matièred’assurance qualité. Le fabricant est libre du système qualité employé et il enprend donc la responsabilité. Notons également que les organismes notifiéspeuvent apporter une aide au choix du système le plus approprié et qu’il est doncconseillé de les contacter précocement. Fournir la documentation technique appropriée et réaliser la demanded’homologationUne fois la méthode choisie, le fabricant doit fournir la documentation techniquecorrespondante puis réaliser la demande d’homologation auprès de l’organismenotifié. Deux conformités peuvent être requises : la conformité de l’instrument et laconformité du système de qualité de l’entreprise.• Informations sur le produit et sur sa conceptionPlus la classe du dispositif est élevée, plus les exigences en matièred’informations sur le dispositif sont élevées. Cette étape est prise en charge parl’organisme notifié, les tests étant effectués par le fabricant s’il dispose deséquipements nécessaires, ou par un laboratoire indépendant (LNE ou LCIE). Lesnormes sont souvent lourdes pour attester non seulement de l’efficacité dudispositif ou du produit, c'est-à-dire de sa performance, mais également pourattester de la sécurité d’utilisation pour l’utilisateur et le patient.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 78

En particulier, le respect de la compatibilité électromagnétique apparaît commecruciale. Elle est régie par la directive européenne harmonisée CD/78/336/EEC etvérifie que l’appareillage n’est pas perturbé par son environnement et qu’il neperturbe pas non plus son environnement.A titre d’exemple, les dispositifs de classe III, et certains dispositifs de la classeIIb, rentrent dans une catégorie à part puisqu’ils requièrent un certificat CE deconception. Les informations nécessaires à ce certificat figurent dans l’annexe III.• Informations sur le système qualité de l’entreprise pour lafabrication des produitsLa seconde étape repose sur l’examen de la conformité aux systèmes qualité envigueur et devant être respecté au vu du dispositif, de son utilisation et de saclasse de risque. Cette étape est également menée par l’organisme notifié qui estalors en mesure de donner son approbation au système qualité de l’entreprise. Effectuer la déclaration de conformitéQuand toutes les exigences essentielles ont été respectées, le fabricant doitrédiger une déclaration de conformité qu’il joint au dossier technique. Apposition du marquage CELe fabricant peut alors apposer le marquage CE sur son produit. Il estgénéralement conseillé d’attendre la confirmation écrite de l’organisme notifiéavant de commercialiser le produit. En général, le délai d’attente est de plusieurssemaines. Surveillance après la mise sur le marché & rapport de vigilanceLe fabricant doit surveiller de manière proactive le rendement de son produit aprèssa production. Il doit également mettre en place et tenir à jour un systèmepermettant de communiquer les incidents relatifs à la santé ou à la sécurité dupatient ou de l'utilisateur (décès ou blessure grave) et prendre les mesurescorrectives qui s'imposent. RemarquesUne banque de données européenne est en cours de création. Elle seraaccessible par les autorités compétentes nationales et contiendra les donnéesrelatives à l'homologation des fabricants et construite sur un mode standardisé.D’après les experts interrogés, celle-ci devait être mise en service dès janvier2004 mais sa réalisation opérationnelle a pris du retard. Elle le sera probablementdès 2005. Elle contiendra les données sur les certificats émis, modifiés,complétés, suspendus, retirés ou refusés et les données obtenues de laprocédure de vigilance, le tout dans un format standardisé. Cette base senommera EUDAMED : « European Database Medical Devices ».Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 79

Notons également que le fabricant tient à la disposition de l’administration,pendant une durée de cinq ans à compter de la dernière date de fabrication dudispositif concerné, les déclarations de conformité et les documentationstechniques qu’il a établies, ainsi que les décisions et rapports des organismeshabilités ayant participé à ces procédures.b. Le processus d’évaluation clinique des dispositifs médicauxCette partie ne concerne pas les DM destinés au diagnostic in vitro, maisuniquement les dispositifs médicaux suivant la Directive 93/42/CEE.• Les autorités nationales compétentesDans tous les cas où des études d’investigation clinique sont nécessaires, tantpour l’évaluation d’un DM, que pour celle d’une molécule nécessaire à sonfonctionnement, le fabricant devra en informer le Comité Consultatif de Protectiondes Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) en rapport à la loiHuriet, et l’autorité française compétente en la matière, l’AFSSAPS, selon ledécret 2002-1221 du 30 septembre 2002. Celui-ci stipule que pour les dispositifsmédicaux de classes critiques II et III, le fabricant doit en informer l’AFSSAPS.D’après l’AFSSAPS, il est également recommandé de le faire pour les dispositifsde la classe I, c’est à dire même pour les dispositifs autocertifiés, dans la mesureoù l’AFSSAPS souhaite connaître tout DM pénétrant le marché français.• Validation clinique des DMDans le cas de nouveaux DM, il est nécessaire de valider par un ensemble de« données cliniques » leurs performances et l’absence de risque pour le patient,en particulier en matière d’effets secondaires indésirables. Ces « donnéescliniques », telles que définies dans l’annexe X de la directive 93/42/CEE, incluentplusieurs types de données : des investigations cliniques sur patients, et/ou desdonnées de la littérature scientifique et de la pratique médicale.C’est l’organisme notifié qui évalue si des études cliniques sur l’homme sontnécessaires. Celles-ci sont en particulier nécessaires lorsque les données de lalittérature sont insuffisantes pour évaluer le DM. Dans le cas de données cliniquesdéjà existantes, il peut être également demandé au fabricant de mener des étudescomplémentaires.Les données cliniques varient donc au cas par cas : il peut s’agir uniquementd’une étude de faisabilité ou d’une étude nécessitant un panel de patients réduitou d’études beaucoup plus importantes avec un panel de patients plus important.Notons que la Commission Européenne a publié un guide datant d’avril 2003, écritsur la base de l’annexe X de la Directive 93/42/CEE et nommé : « Evaluation ofclinical data : a guide for manufacturers and notified bodies ». Il peut êtretéléchargé à l’adresse suivante :http://europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/index.htm. Il est fortementconseillé de consulter ce document, dans la mesure où l’annexe X comporte peud’informations.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 80

• Validation clinique des agents de contraste injectés au patientLa Directive stipule que toute molécule utilisée séparément et qui peut agir sur lecorps humain par une action accessoire à celle du dispositif peut être considéréecomme un médicament, et cela conformément à l’annexe I de la Directive65/65/CEE.Les agents ou substances de type fluorochromes / fluorophores, par exemple,injectés au patient sont considérés comme des médicaments et doivent donc êtreévalués selon un protocole d’essai clinique, comme toute autre molécule à viséethérapeutique. En d’autres termes, et d’après l’AFSSAPS, de tels agents doiventobtenir une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Dans le cas où de tellessubstances doivent obtenir une AMM, elles sortent du champ d’application de laDirective 93/42/CE et ne doivent par conséquent pas être marquées CE.Remarque : D’après l’AFSSAPS, la réglementation concernant ces substancesdevrait évoluer, mais selon une échéance à long terme de 5 à 10 ans. Elles neseraient alors plus considérées comme des médicaments, mais comme desmolécules de Classe III. Elles rentreraient alors sous le joug des directiveseuropéennes précitées, mais sans que cela allège toutefois les procéduresd’évaluation clinique.• Harmonisation Europe / FDAEn ce qui concerne le marquage CE, il n’y a pas réellement d’harmonisation entreles réglementations européennes (CE) et nord-américaines (FDA). Il existecependant des ponts entre les normes européennes et les normes internationalesISO d’après le G-MED. En particulier, il est recommandé de suivre les textes ICH,textes tripartites entre l’Europe, les Etats-Unis et le Japon et facilitant l’accès auxprocédures FDA.Il n’est plus indispensable de conduire les essais cliniques aux Etats-Unis si ceuxciont déjà été effectués sur le continent européen, ce qui allège considérablementles procédures auprès de la FDA. Notons également que le marquage UL n’estpas obligatoire aux Etats-Unis, contrairement au marquage CE pour l’Europe.Toutefois, ce marquage est vivement recommandé, car il est particulièrementimportant pour les clients.6.3.2 Dispositifs médicaux à visée de recherchea. La mention « Research Use Only » est recommandéePour des applications de recherche, il est recommandé mais non obligatoired’appliquer à de tels dispositifs la mention RUO pour « Research Use Only ».Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 81

. Le marquage CE n’est pas obligatoireLe marquage CE n’est pas obligatoire, puisque de tels dispositifs sortent duchamp de la directive, qu’ils soient à usage interne ou commercialisés.Cependant, il est important de noter qu’ils ne doivent pas être à visée médicale :« … without any medical objective… ».Notons à ce sujet que la Commission Européenne a mis en ligne un guide n’ayantpas de mention légale et rédigé dans le but d’aider les fabricants à clairementidentifier les situations où leurs dispositifs se cantonnent exclusivement à larecherche. Ce document de février 2004 peut être téléchargé à l’adresse suivantehttp://europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/index.htm, et se nomme« IVD Guidance : Research Use Only. A guide for manufacturers and notifiedbodies ». Il contient en particulier les situations potentielles identifiées dedispositifs sortant de la directive et destinés de fait à un usage de recherche.Ce document distingue les équipements de diagnostic in vitro à visée derecherche, des équipements de diagnostic in vitro dont il est nécessaire d’évaluerles performances : « Device for Performance Evaluation ». Ces derniers rentrenten effet dans le champ de la Directive. Dans ces cas, le fabricant doit s’engager àrespecter les exigences de la Directive 98/79/CE, en particulier pour protéger lepatient, l’utilisateur ou toute autre personne. Ces dispositifs devront par la suiteporter la mention CE pour être commercialisés. Il est d’autre part recommandéd’apposer pour ces dispositifs la mention « performance evaluation », afin de lesdistinguer des dispositifs RUO.Notons que cette réglementation est encore en évolution, notamment pour lesdispositifs à usage interne. En effet, la Commission est actuellement en discussionpour certains types de réactifs in vitro en ce qui concerne leur marquage CE. Parexemple, si un hôpital produit son propre réactif et si les échantillons humainsproviennent du même hôpital, celui-ci n’a pas à porter la mention CE. Enrevanche, si les échantillons proviennent d’un autre hôpital, un tel réactif rentreraitsous l’égide de la Directive. Cette notion d’usage interne est par conséquentsusceptible d’évoluer et il serait en pareille situation nécessaire de consulterdirectement l’une des associations européennes ou nationales précitées ouencore l’organisme notifié.Conclusion• Consulter un organisme notifié tel que le G-MED, afin 1) d’identifier le plus tôtpossible la Directive à suivre, 2) de prévoir les documents techniques qu’il seranécessaire de joindre, et d’orienter les développements technologiquesconformément à ces exigences et 3) d’anticiper la mise en place du systèmequalité approprié au niveau de l’entreprise.• Suivre les exigences de la FDA en matière de système laser, en vue d’unecommercialisation possible sur le continent américain.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 82

Chapitre 7-Annexes

Annexe 1Perspectives de développementde laBiophotonique en FranceEn 2003, Opticsvalley et Génopole ® ont mené une étude sur ce thème à l’issuede laquelle un rapport complet a été diffusé (www.paris-biophotonique.org), dontvoici la note de synthèse.La biophotonique, une discipline en cours d’émergenceEn tant que nouvelle discipline scientifique, la biophotonique peut se définiraujourd’hui comme « l’utilisation des rayons visibles, des rayons ultra-violets,des rayons infrarouges, voir des rayons X pour l’analyse ou la modificationd’objets biologiques par nature complexes ». A la convergence des sciences dela vie et de l’optique-photonique, elle regroupe un très large spectre detechnologies, aux applications très diverses - biomédicales, cosmétologiques,agroalimentaires, agronomiques, vétérinaires et environnementales.Les enjeux liés à son développement sont considérables :• L’enjeu sociétal : la biophotonique contribue à une nette améliorationdu bien-être aussi bien sur le plan de la santé humaine et que del’environnement. Ainsi, par exemple dans le domaine de la lutte contre lecancer de nouvelles technologies biophotoniques permettent un dépistagenettement plus précoce grâce une détection plus ciblée.• L’enjeu technologique : les technologies biophotoniques sontcapacitantes, elles servent de nombreuses applications et constituent biensouvent l’élément différenciant de systèmes plus complexes – colonned’endoscopie, criblage moléculaire, photo-thérapie et photo-diagnostic in situ... Mais le croisement des savoir-faire des domaines optique et sciences duvivant apparaît comme un véritable challenge en termes de formation, derecherche et d’industrie.• L’enjeu économique : pour le seul secteur biomédical, les retombéesdirectes sont en 2003 de l’ordre du milliard d’euros. En 2005, la seulebiophotonique représenterait 8 milliards d’euros et servirait un marché globalde 25 milliards d’euros. Du point de vue industriel, les différentes initiativesinternationales confirment que la biophotonique est à même de créer denouvelles richesses, tant sur le plan des savoir-faire, qu’en termes decréations d’entreprises et d’emplois.Afin de mieux appréhender le positionnement de la France dans le domaine dela biophotonique et de formuler des recommandations tendant audéveloppement de la filière, Génopole ® et Opticsvalley ont mené une étudeOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 84

dont les résultats ont été rendus publics lors du colloque Paris-Biophotonique2003.Le colloque Paris-Biophotonique 2003 :Paris-Biophotonique 2003 s’est tenu le 22 octobre 2003, à Paris, dans le cadredu salon OPTO 2003.Lors de la scéance plénière du colloque, organisée en matinée, ont étéprésentés les enjeux associés au développement de la biophotonique françaiseainsi que des propositions d’actions. L’après-midi a été consacrée à desconférences thématiques permettant à des intervenants de recherche oud’industrie de faire part des dernières avancées technologiques dans lessegments de marché jugés porteurs : imagerie cellulaire et tissulaire, biopuces etbiocapeurs et applications médicales des lasers pour le photodiagnostic et laphotothérapie.Enfin, considérant le développement économique de la filière comme l’objectifcentral de ce colloque, une convention d’affaire s’est tenue sur l’ensemble de lajournée. Elle a permis de réunir, sous forme de rendez-vous qualifiés, desoffreurs et des demandeurs de technologie.Résumé de l’étude1. La démarcheDepuis juillet 2002, l’ADIT, Génopole ® et Opticsvalley ont mené une étudeactionsur le thème de la biophotonique française. Un comité de pilotageconstitué d’une cinquantaine d’experts reconnus, tant industriels que chercheurs,s’est régulièrement réuni afin d’identifier les forces et faiblesses des acteursfrançais, de définir les segments de marché caractérisés par un réel potentiel dedéveloppement économique et enfin de formuler des recommandations.2. La biophotonique en France est en cours de structurationAujourd’hui, la biophotonique s’articule essentiellement autour d’initiatives derecherche telles que, par exemple, l’accord cadre CNRS-INSERM pourl’innovation technologique en médecine, l’action « interface physique-chimiebiologie» CNRS / Ministère de la Recherche ou le programme Nanosciences2003 CNRS / CEA / Ministère de la Recherche.Parallèlement, les technologies biophotoniques prennent également de plus enplus d’importance au travers de l’émergence de réseaux thématiques, comme lecluster Nanobio dirigé par le CEA Grenoble, le cluster NATNio dirigé par le LAASToulouse, le réseau NaOptec de Lyon, les Réseaux ThématiquesPluridisciplinaires CNRS (RTP), ou le réseau nanophotonique CNRS. Ce type deréseaux bénéficie d’ailleurs le plus souvent de financements européens, plusspécialement dans le cadre du sixième programme-cadre européen.Ainsi la filière s’organise en matière de recherche, mais elle souffre d’un retardimportant en matière de développement industriel.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 85

3. Quatre segments porteurs pour l’avenir de la biophotonique enFranceLa tenue d’ateliers thématiques réunissant, pour chacun des segments retenus,une dizaine d’experts de recherche et d’industrie a permis d’une part de détecterdix-sept transferts de technologies de la recherche vers l’industrie et d’autre partde mener pour chacun des segments une analyse stratégique sectorielle.1) L’imagerie cellulaire ou tissulaire regroupe des technologies trèsdifférentes, comme la microscopie biphotons et multiphotons, l’imageriemoléculaire, les technologies de l’imagerie fonctionnelle et structurale. Lesbesoins technologiques s’orientent actuellement notamment vers l’imagerietissulaire in vivo, in situ et dynamique, vers l’imagerie cellulaire en temps réel, etvers de meilleurs outils d’analyses d’images et de reconstitutiontridimensionnelle.Sur le plan économique et industriel, ce segment de la biophotonique pourrait,par exemple, bouleverser le marché de la microscopie optique qui représenteaujourd’hui près d’un milliard d’euros. Une chance peut être donnée à la Franceau travers d’innonvations radicales sur un marché traditionnellement dominé parles allemands (Zeiss, etc.) et les japonais (Leica, etc. ) et étant estimé pour 2004à plus de 14 milliards d’euros.2) Les nouveaux matériaux à propriétés optiques correspondent auxnouvelles technologies de marquage du vivant. Elles trouvent leurs applicationsdans de nombreux domaines, dont l’imagerie cellulaire ou tissulaire, et lesbiopuces. Leur développement permettra donc d’accélérer les progrès desautres segments porteurs. Ces nouveaux nano-émetteurs et biomarqueurstendent de plus en plus vers un marquage spécifique, in vivo et intracellulaire etvers la mise au point de nouveaux outils biologiques photoactivables comme lesprotéines fluorescentes vertes (GFPs).Sur le plan économique et industriel, les technologies d’imagerie et de sondespour essais cellulaires représentent un marché mondial de 300 millions d’eurosen 2002 et devrait plus que tripler en cinq ans. Il est important de préciser queces technologies peuvent être considérées comme capacitantes car permettantl’émergence de nouveaux produits ou technologies sur nombreux autressecteurs. A ce titre le soutien rapide à la filière par les pouvoirs publics est unecondition sine qua non du rôle industriel éminent que pourrait revendiquer laFrance dans les applications biophotoniques et cela pour des raisons depropriété industrielle.3) Les biopuces et de leurs technologies associées : puces à ADN/ARN,puces à protéines, laboratoires sur puce, puces à cellules, etc. Elles permettentde mener des analyses « massivement parallèles ». A ce titre, lesdéveloppements en cours s’orientent notamment vers une amélioration deslecteurs optiques, et une intégration couplée des technologies nanophotoniqueet microfluidique.Ce marché hautement compétitif se trouve être dans un environnementconcurrentiel fort mais non fermé, pour une valeur mondiale estimée à 3,4milliards d’euros en 2004. De nouvelles niches technologiques sur lesquelles laFrance montre un réel potentiel technologique sont en cours d’émergence, avecdes applications plus spécifiques et des biopuces dédiées.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 86

4) Les lasers médicaux, du photodiagnostic et de la photothérapieconstituent un segment plus spécialement centré sur l’utilisation des lasers et surses améliorations. Les applications concernent non seulement le domainemédical, avec la photothérapie dynamique, la chirurugie laser (ophtalmologie,soins dentaires etc.) ou esthétique, mais aussi des domaines plus inédits commel’agronomie. Le photodiagnostic permet dans ce cas d’envisager des pratiquesagricoles plus raisonnées.Même si le marché mondial a actuellement atteint sa phase de maturation(croissance à un chiffre), estimé à 2,2 milliards d’euros en 2002 et hautementcompétitif (avec quelques « géants » comme l’israëlien Lumenis), les innovationstechnologiques sont encore le fait de nombreuses petites entreprises et laFrance peut jouer un rôle dans ce domaine.4. La France dispose d’un bon potentiel de valorisation de sarechercheA la lumière des différentes analyses stratégiques sectorielles, le tableau suivantprésente le positionnement de la France et de l’Ile-de-France en termes depotentiel de valorisation R&D à moyen terme (5 à 10 ans).Croissance du marché :+ (20%)Phase de développement : dans lecycle de vie technologie,+ (émergence), ++ (croissance), +++(pré-maturité ou maturité)Positionnement : en fonction dupotentiel et des forces en présence, +(moyen), ++ (bon), +++ (très bon)Sur les quatre segments le potentiel français de valorisation de la recherche etde développement économique est avéré. Même si certains segmentsapparaissent verrouillés sur le plan industriel, le développement de nouvellestechnologies va permettre de faire émerger des applications dites de niche, quipourraient passer ultérieurement au stade de marché dominant. Ainsi, unemeilleure valorisation pourrait se concrétiser au travers de transferts detechnologie vers l’industrie française, mais également doter le territoire d’unemeilleure attractivité pour les investisseurs étrangers.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 87

Enfin, au plan géographique voici une répartition des forces en présence :Vert :Imagerie cellulaireet tissulaireJaune : BiopucesBleu :Nouveaux matériauxà propriétés optiquesOrange : Lasers biomédicauxCette carte s’appuie sur le nombre d’entités (laboratoires, instituts, entreprises)directement liées au domaine de la biophotonique, en fonction des quatresegments porteurs.5. Panorama à l’international : un retard français qui n’est pas encorepénalisantCertains pays ont déjà commencé à structurer leur filière biophotonique et onnote parmi les plus avancés, les Etats-Unis, le Canada et l’Allemagne.Aux Etats-Unis, les investissements massifs de la National Science Foundation(NSF) et des National Institutes of Health (NIH) plus spécifiquement pour lesapplications biomédicales sont à souligner. A lui seul, le « BiophotonicsPartnership Initiative » IV représente le financement de 8 projets à hauteur de 3millions de dollars par projet. Le centre de biophotonique NSF à l’Université deDavis pèse 52 millions de dollars sur 10 ans. Enfin le Programme nationald’enseignement en biophotonique : 2,7 millions de dollars en 2002 financés parla NSF.Au Canada, l’Association Québec Biophotonique créée en mars 2002 estfinancée à hauteur de 283 000 euros sur trois ans. Elle a pour mission d’animerla filière biophotonique. On note aussi le développement d’un clusterbiophotonique dans l’Ontario.En Europe, l’exemple de l’Allemagne est probant. Un programme de soutien etde promotion des technologies optiques pour le 21ème siècle, dont labiophotonique, a été mis en place : 280 millions d’euros sur 5 ans à partir de2002. Un réseau de recherche dédié en biophotonique a été créé en novembre2002 et a obtenu un budget de 50 millions d’euros sur 5 ans. Les premiersappels d’offre de ce réseau ont été publiés en avril 2003. L’ensemble dudispositif allemand est soutenu par des réseaux déjà structurés qui peuventOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 88

soutenir la biophotonique : en photonique, la plate-forme fédératrice OptecNetDeutschland et de nombreux clusters d’innovations biotechnologiques.6. Organisation de la filière biophotonique française et facteurs clésde succèsLa filière biopotonique française dispose de nombreux atouts et son retard àl’international n’est pas encore pénalisant. Un effort de structuration au niveaunational est nécessaire. Il est proposé de s’appuyer régionalement sur ledifférents pôles optiques et génopolitains présents sur le territoire français, etque ceux-ci établissent un programme de coordination nationale. Despréconisations génériques relatives à la recherche, la formation ou à lavalorisation industrielle sont précisées au paragraphe suivant et nécessitent uneimpulsion forte des pouvoirs publics.Cependant, les quatre segments retenus ne présentent pas les mêmescaractéristiques en termes de maturité économique ou technologique oud’implication des acteurs français. Ainsi, sur le segment de l’imagerie, un fortdéficit industriel est constaté. Une action forte et rapide visant à doterl’environnement de plateforme de validation technologique associant hôpitaux oucentres médicaux avec les laboratoires de biophotonique est prioritaire. Sur lesegment des matériaux à propriétés opiques, l’accent devra être mis sur lesoutien à des programmes de recherche couplé à une véritable politique debrevets. Sur le segment des lasers médicaux, la priorité porte sur desprogrammes de transfert de technologie associant le tissu industriel existant etles centres de recherches. Enfin sur le secteur des biopuces, pour lequel desinvestissements importants ont été effectués ces dernières années, il s’agirapréférentiellement de mieux coordonner les travaux de recherche dans le but decibler les niches d’applications industrielles sur un marché dominé par desacteurs étrangers.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 89

7. Préconisations génériquesObjectifs visés Actions proposées FinancementspossiblesPluridisciplinaritéde la rechercheAnimationde la filièreValorisation del’innovationCréation d’un groupement interorganismes(CNRS, CEA, INSERM,établissements d’enseignementsupérieur, entreprises…)réseau thématique de recherche enbiophotonique,appels à projets de recherchepluridisciplinairesMise en place de plateaux techniquesmutualisation de gros équipements(lasers à impulsions…),réduction des coûts d’investissementet d’exploitationCréation d’une structure nationalebiophotoniqueévènementiel : congrès, conventionsd’affaires…banques de données : annuairesdes compétences, des ressourcestechniques,communication : site web, lettred’information, revue…veille sectorielle scientifique,économique…Détection et accompagnementdu transfert de technologiePromotion des technologiesIdentification des besoins industrielsMise en relation des acteursMise en œuvre de plateformede validation technologique impliquantplusieurs acteurs de la chaîne devaleurMise en réseau des incubateursbiotechnologie et optiquedéveloppement favorisé des start-uppar l’effet réseauSensibilisation des pouvoirs publicset des investisseurs à la mise en placede fonds sectoriels biophotoniqueRecherche de partenariatsen France, en Europe, dans le mondeAppel à projet nationalspécifiqueProgrammeseuropéens (PAI,Eurêka, 6ème PCRD)Participation desentreprisesAppels d’offre publicsVente de prestationsCommunautéscientifiqueet industrielleCollectivités localesPouvoirs publicsGenopole ®OptopolesANVAR, DRIRE,CRITT, CRT…Entreprises : mise àdisposition depersonnel,d’équipements…Réseaux nationauxProgrammeseuropéensFinancements privésOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 90

Formation desbiophotoniciensMise en place d’enseignementshybridesoptique pour les biologistesbiologie pour les opticiensOrganisation de stages en entrepriseChaires spécifiquesBourses (CIFRE,Cortechs…)Bourses postdoctoralesOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 91

Annexe 2Champ technologique de l'étudeCette étude s'attache tout particulièrement aux utilisateurs de techniquesd'imagerie innovantes aux niveaux moléculaires, cellulaires et macroscopiques.Elle concerne ainsi les domaines de l'imagerie biologique, soit l'imagerie desphénomènes biologiques au niveau moléculaire ou cellulaire, de l'imageriemédicale et du photodiagnostic.Parmi les principales techniques regroupées sous ces dénominations, on peutciter à titre indicatif :- Imagerie biologique : techniques de manipulation de sondesfluorescentes (FRAP, FLIP), nouvelles modalités de microscopieconfocale, FRET, FLIM, microscopie confocale à deux photons,techniques spectroscopiques, et à titre de comparaison : microscopieoptique standard, microscopie confocale, microscopie électronique,autres techniques classiques…- Imagerie médicale : tomographie optique cohérente (OCT), imagerie parfluorescence ou luminescence, imagerie infrarouge, imagerie confocale,endoscopie, techniques spectroscopiques, et à titre de comparaison :IRM, échographie, PET, gammatomographie, radiographie, CT,scintigraphie...- Photodiagnostic : cytométrie en flux, techniques spectroscopiques.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 92

Annexe 3Liste des plateformes d'imagerie cellulairefrançaises RIO recenséesSite Responsable scientifique IdentificationLilleStrasbourgReimsJean-Claude BeauvillainSerge MordonLautent HéliotAngela GiangrandeMichel LabouesseAnne-Catherine SchmitMoncef GuenounouMichel ManfaitOOOOMontpellier Pierre Travo OToulouse Philippe Cochard ORouen Hubert Vaudry OGif-sur-Yvette Spencer Brown OJouy-en-JosasJean-Paul RenardXavier VignonOParis-Pasteur Spencer Shorte OParis-Jussieu Bernard Maro OParis-IJM Maïté Coppey OLyon Yves Tourneur EMarseilleOlivier BoslerPhilippe PierreERegroupement conseillé desdeux plateformes émergentesBordeaux Daniel Choquet EStrasbourgFrançois LasbennesJan de MeyPTRegroupement conseillé desdeux plateaux techniquesavec la plate-formeopérationnelle d’AngelaGiangrandeOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 93

Nancy Jean-François Stolz PTLyon Denis Gerlier PTGrenoble Didier Grunwald PTMontpellierRémi PujolPTRegroupement conseillé avecla plateforme opérationnellede Pierre TravoToulouseAndré TrigaletFatima L'FaqihiSabina Muller-ValituttiPTPTRegroupement conseillé desdeux plateaux techniquesavec la plateformeopérationnelle de PhilippeCochardNantes Jean-François Bouhours PTAngers Michel-Felix Basle PTPoitiersPierre VoisinChristian CognardPTRegroupement conseillé desdeux plateaux techniquesRennes Claude Prigent PTVillejuif François Dautry PTChâtenay-Malabry Alain Servin PTParis-St Louis François Sigaux PTParis-Necker Xavier Nassif PTParis-Cochin Alain Trautmann PTParis-Cordeliers Martine Pinçon-Raymond PTParis-Pitié Claude-Marie Bachelet PTSource : RIOLégende :O : opérationnellePT : plateau techniqueE : plateforme émergenteN.B. : parmi les plateformes non recensées RIO, on peut citer notamment laplateforme de Patrick Gonin du Généthon.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 94

Annexe 4Liste des plateformes d'imagerie moléculairein vivo françaises RIO recenséesSite Responsable scientifique IdentificationBordeaux Paul Canioni OCaen Bernard Mazoyer OLyonAndré BriguetGérard Gimenez/François MauguièreMarc Janier/Yannick CrémilieuxClaude DelpuechGrenoble Jean-François Le Bas OOOMarseilleCatherine Thinus-BlancPatrick CozzoneOOStrasbourg Daniel Grucker OOrsayDenis Le BihanBertrand TavitianOOKremlin Bicêtre Jacques Bittoun OParis-Pitié Bernard Renault OParis-CuriePierre CarlierJean SalameroPTOClermont-Ferrand Jean-Pierre Renou PTToulouse André Lopez PTAngers Benoît Denizot PTTours François Tranquart PTRennes François Mariette PTOrléans Jean-Claude Beloeil PTLégende :O : opérationnellePT : plateau techniqueSource : InsermOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 95

Annexe 5Etude de cas de la société ARTART est une société québécoise qui développe deux instruments utilisant l'optique :le eXplore Optics (XO) pour l'imagerie du petit animal au niveau moléculaire, et leSoftScan pour le diagnostic du cancer du sein.Historique du développement de la société :• Juin 1993 : création de la société Recherches et Technologies Avancées(ART) au Québec.• Juin 2000 : ART est côtée à la bourse de Toronto.• Mai 2002 : ART annonce le développement d'une technologie novatriced'imagerie moléculaire. ART entame des essais cliniques en collaborationavec le Centre universitaire de santé McGill afin de valider les récentesmodifications apportées à la configuration du SoftScan. Partenariat clinique• Juin 2002 : ART signe avec le Center for Subsurface Sensing and ImagingSystem (CenSSIS) de la Northeastern University de Boston une entente decollaboration qui lui assure un accès privilégié aux résultats de la recherchedu CenSSIS. Partenariat technologique• Juillet 2002 : ART conclut la vente de sa division industrielle ISIS à PhotonDynamics afin de se concentrer exclusivement sur le secteur biomédical Spécialisation sur le "core business"• Octobre 2002 : ART annonce une alliance stratégique avec GE MedicalSystems (GEMS, aujourd'hui GE Healthcare), comprenant notamment uneprise de participation de GEMS dans le capital d'ART, une entente pour ledéveloppement de nouvelles applications dans le domaine de l'imageriemoléculaire, et une entente pour la commercialisation, la fabrication et ladistribution du SoftScan. Partenariat de commercialisation et de distribution• Mars 2003 : ART annonce que les études d'optimisation d'ingénierie del'appareil SoftScan au Centre universitaire de santé de McGill progressentconformément au calendrier. A la suite de bêta-tests concluant de XOeffectués par un grand laboratoire pharmaceutique, deux autreslaboratoires s'engagent à mettre l'appareil à l'essai. Test et validation des instruments par un utilisateur leader• Avril 2003 : ART présente SoftScan et XO lors de la deuxième conférenceannuelle Biomedex à Montréal. Promotion des inventions à travers la participation à des congrèsinternationauxOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 96

• Juin 2003 : lancement commercial du XO. ART annonce le début d'uneétude clinique multi-centres sur SoftScan avec le Sunnybrook & Women'sCollege Health Sciences Centre à Toronto. Les résultats provisoires del'essai clinique de SoftScan avec le Centre universitaire de santé McGillréalisé auprès de 50 patientes indiquent que la technologie SoftScan estprometteuse pour distinguer les lésions mammaires malignes des lésionsbénignes. Lancement d'études cliniques pour démontrer la plus value desinventions• Juillet 2003 : ART présente le SoftScan lors de la 94ème conférenceannuelle de l'American Association for Cancer Research de WashingtonD.C. Promotion des inventions à travers la participation à des congrèsinternationaux• Août 2003 : ART annonce une entente de distribution mondiale exclusiveavec GEMS pour le XO à la veille de la 2ème conférence annuelle de laSociety for Molecular Imaging de San Francisco. Partenariat de commercialisation et de distributionART utilise des partenariats cliniques et scientifiques multiples avec :• Le Massachussets General Hospital (associé à la Harvard Medical School)• L'Institut National d'Optique (INO)• Le CenSSIS• Le Centre universitaire de santé McGill• Le Sunnybrook & Women's Health Sciences CentreEn outre, ART accorde beaucoup d'importance aux acteurs économiques duremboursement des frais de santé américains (en majeure partie des agencesgouvernementales), notamment les centres Medicare et Medicaid, les assureurset les employeurs indépendants auprès desquels ART se prépare à faire valoir lesavantages du SoftScan sur les plans clinique et économique comme outilcomplémentaire de diagnostic du cancer du sein.Il est intéressant de noter les facteurs clés de succès du développementd’ART :• Partenariats multiples avec des centres de recherche pour ledéveloppement des centres cliniques pour la validation• Partenariat de fabrication et de distribution avec un leader mondial dumarché de l'imagerie• Participation à des conférences, séminaires et publications dans desjournaux de référence• Lobbying auprès des instances de remboursement des actes médicaux etdes produits de santé• Abandon des filiales hors du cœur de métierOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 97

Annexe 6Etude de cas de la société Optiscan ImagingOptiscan Imaging est une société australienne spécialisée dans la miniaturisationde la microscopie confocale qui a développé plusieurs produits dont le Stratum,une sonde de microscope confocal de la taille d'un stylo dédiée à l'étude de lapeau, un endoscope confocal flexible et un endoscope confocal rigide. Cette étudede cas se base sur les communications et les informations divulguées parOptiscan Imaging et ses partenaires.• Octobre 1998 : Optiscan Imaging annonce le lancement du premierendoscope confocal rigide destiné au marché de la recherche clinique. Lemicroscope ne nécessite pas le recours à un endoscope rigide standard,Optiscan Imaging a donc jugé qu'un partenariat avec une sociétépositionnée sur ce segment n'était pas nécessaire pour la finalisationtechnologique, mais cependant incontournable pour la distribution. Sur le marché diagnostic, partenariat de commercialisation et dedistribution obligatoire• Novembre 1999 : Installation d'un microscope au Centre for BiologicImaging de l'Université de Pittsburgh, USA pour son utilisation dans desétudes cliniques afin de faciliter l'agrément de la FDA pour la versioncommerciale à venir. Test et validation des instruments par un utilisateur leader• Novembre 2001 : 4 premières ventes de Stratum, dont 3 à des instituts derecherche américains ; création d'une filiale américaine pour faciliter la miseen place d'essais cliniques et les futures procédures réglementaires. Lesclients sont des centres académiques de référence dans le diagnostic ducancer comme le Memorial Sloan Kettering Cancer Institute de NewYork, l'Université de Californie, Davis et le Medical College duWisconsin. Test et validation des instruments par un utilisateur leaderPartenariat avec Lawrenz Instruments (Allemagne) pour la distributiondu Stratum en Allemagne, Autriche et Suisse. Partenariat de commercialisation et distribution• Décembre 2001 : Optiscan Imaging établit une stratégie de conquête dumarché américain en six étapes :- “proof of concept” du dispositif à travers des travaux cliniques- Obtention des agréments réglementaires (FDA…)- Partenariat avec des leaders des marchés abordés- Vente de quelques exemplaires aux clients les plus sensibles- Maturation des applications et promotion des instruments à traversles expériences des premiers utilisateurs- Offre et actions marketing globalesOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 98

• Février 2002 : Association avec Pentax (Japon) pour le co-développementet la distribution d'un endoscope confocal flexible. La nécessité decombiner la technologie propriétaire de microscopie confocale miniaturiséeà un endoscope classique a poussé Optiscan Imaging à rechercherdirectement un partenariat dans ce domaine. Optiscan Imaging devraittoucher 10 millions de dollars (en achat d'actions et en cash) au fur et àmesure du co-développement, plus les royalties sur les ventes à venircomprises entre 5 et 10% des ventes. Optiscan Imaging continue àfabriquer une partie du système global (boîtiers de contrôle du microscopeet têtes de microscope miniaturisées) qu'elle revend ensuite à Pentax pourintégration dans le produit fini. Partenariat technologique Partenariat de commercialisation et distribution• Courant 2002 : participation à de nombreux évènements internationaux :DDW (Digestive Diseases Week, USA), SID (Society for InvestigativeDermatology, USA), World Congress of Dermatology (Paris) Promotion des inventions à travers la participation à des congrèsinternationaux• Avril 2003 : Incapable de trouver un partenaire pour la distribution duStratum et d'assurer seul sa distribution, Optiscan Imaging abandonnetemporairement la vente et le marketing de ce produit : "The difficulties ofdeveloping an international market for the Stratum skin scanner and themarketing resources required have proven to be beyond the reach of thecompany at the present time", d'après communiqué de presse. En plusdes problèmes de distribution, Optiscan Imaging souligne les limitationsdues à un débit de patients trop faible et à la difficulté causée par lespatients et les praticiens à l'injection d'agents de contraste. Nécessité d'avoir un partenaire de distribution sur le marchémédical• Octobre 2003 : Pentax commande à Optiscan Imaging une vingtaine decomposants pour un montant de approximativement $700K.• Décembre 2003 : Optiscan Imaging annonce la signature d'un accord avecun des quatre leaders de la microscopie confocale pour le développementd'un instrument pour la recherche utilisant sa technologie de fibresoptiques. Partenariat technologique• Janvier 2004 : lancement d'études cliniques pour l'endoscope confocalflexible dans quatre centres de référence dans le monde : Cabrini Hospital(Melbourne, Australie), University Hospital (Mainz, Allemagne),University Hospital (Kyushu, Japon), University of Pittsburgh MedicalCentre (Pittsburgh, USA ). Test et validation des instruments par un utilisateur leader• Mai 2004 : présentation de résultats très positifs de l'étude de Mainzlors de la DDW.Opticsvalley, Alcimed - 2004 Page 99

Promotion des inventions à travers la participation à des congrèsinternationauxIl est intéressant de noter les facteurs clés de succès du développement deOptiscan Imaging :• Partenariat de fabrication et de distribution avec un leader mondial dumarché de l'endoscopie• Partenaires internationaux de référence pour l'évaluation clinique desinstruments• Participation à des conférences, séminaires et publications dans desjournaux de référence• Préservation de la fabrication des composants clés pour revente aupartenaire de distributionOpticsvalley, Alcimed - 2004 Page 100