Les nouveaux antithrombotiques Par L. Drouet ... - GEHT

LesnouveauxantithrombotiquesParL.Drouet(coordinateur),Y.Gruel&P.MismettiIntroduction:DepuislongtempsleshéparinesetlesantagonistesdelavitamineKsontlesanticoagulantsderéférencemaisilestaujourd’huipossibled’utiliserdenouveauxantithrombotiquesdontcertainspourraientoffrirunrapportbénéfice/risquesupérieur.Lavoiestratégiquelaplusdéveloppéeapermisdeproduiredesantithrombotiquesinhibantspécifiquementlessérine‐protéasesdelacoagulation.Ainsi,desinhibiteursdirectsdelathrombineoudufacteurXaontfaitl’objetdemultiplesessaiscliniquestantencardiologieinterventionnellequepourlapréventiondelamaladiethromboemboliqueveineuse.Toutefois,seulel’hirudine,avecdeuxmoléculesrecombinantestrèsvoisines,lalépirudine(Refludan®)etladésirudine(Revasc®)estutilisableenFrancedansdeuxindicationsspécifiques:letraitementdesthrombopéniesetthrombosesinduitesparl’héparinepourlalépirudine,etlapréventiondesthrombosesenchirurgieorthopédiquepourladésirudine.D’autresinhibiteursspécifiquesdelathrombinepourraientêtredisponiblesprochainementtelsquel’argatroban,moléculedesynthèseadministrableparvoieintraveineuseetlemélagatran,utilisableparvoieorale.UnerechercheplusrécenteviseàdévelopperaussidesinhibiteursducomplexeassociantlefacteurtissulaireetleVIIactivéquidéclenchelacoagulationavecessentiellementdeuxmolécules:leTFPIoutissuefactorpathwayinhibitoretunfacteurVIIainactivé,cesdeuxprotéinesétantproduitessousformerecombinante.Unesecondeapprochepourledéveloppementdenouveauxantithrombotiquespermetlaproductiondeglycosaminoglycanesdifférentsdeshéparinesnonfractionnéesoudebaspoidsmoléculaire,telqueledanaparoïdesulfate(oulomoparan),ledermatansulfateetlepentasaccharide,cedernierétantobtenuparsynthèsechimique.Enfinunetroisièmevoiederecherchepermetdésormaislaproductionsousformerecombinanted’inhibiteursphysiologiquesdelacoagulationtelsquel’antithrombineoulaprotéineCactivée,maisledéveloppementcliniquedecesmoléculespourletraitementdesthrombosesrestelimité.Lestroisciblesprivilégiéesdesnouveauxantithrombotiquessontdonclathrombine,leXaetlecomplexefacteurtissulaire/VIIactivé.Lesessaiscliniquesconcernantlesmaladesayantunsyndromecoronarienaigunousontapprisqu’inhiberdirectementlathrombinepeutêtreassociéàunrisquehémorragique,etqu’ilestpeutêtrepréférabledechercherplutôtàréduirelagénérationdecetteenzymeenneutralisantleXactivé.Lecomplexefacteurtissulaire/VIIactivéestuneautrecibletrèsséduisanted’autantplusqu’ilsembleexisterenexcèsauniveaudeslésionscoronariennesathéromateuses.

Lademi‐viedelalépirudineestassezcourte(80minutesenviron)cequipermetaisémentunechirurgieenurgenceoudesexamensinvasifs.L’éliminationdumédicamentestrénaleetlesdosesserontréduitesencasd’insuffisancerénaleavecunbolusà0,2mg/kgetunevitessedeperfusionadaptéeenfonctiondelaclairancedelacréatinine.Prèsd’unmaladesurdeuxpeutdévelopperdesanticorpsanti‐hirudinenonneutralisantsmaisquidiminuentl’éliminationdumédicament.Enfin,auxposologiespréconisées,letempsdeQuickestallongéetlerelaisparunantivitamineKestdesurveillancebiologiquedifficile.Pourquoietcommentutiliserl’hirudineenprophylaxiedelamaladieveineusethromboemboliquepostopératoire?Parmileshirudinesrecombinantes,ladésirudine(Revasc®)estlaseuleàavoirl’indicationpourlaprophylaxiedelamaladieveineusethromboemboliquepostopératoireaprèsPTHetPTG.Ladésirudineadministréeparvoiesous‐cutanéeaunebiodisponibilitéde100%avecunepharmacocinétiquelinéaire,unedemi‐vied’éliminationde2à3heuresetuneéliminationprincipalementrénale.Deuxinjectionssous‐cutanéesparjoursontnécessairesavecunrisqued’accumulationencasd’insuffisancerénaleEstimationdurapportbénéficerisque(4,8)Ledéveloppementdeladésirudinedanscetteindicationprophylactiquedelamaladieveineusethromboemboliqueestexemplaireetreposeprincipalementsur4étudescliniquesincluantplusde3500patients.Lespatientsdeces4étudesdevaientavoirunemiseenplaceprogramméed’uneprothèsetotaledehanche.Tousétaienttraitéspendant8à10joursavecuneinjectionpréopératoireetavaientunephlébographiebilatéraledesmembresinférieursentrele8èmeetle11èmejourpostopératoire.Surcecritèrephlébographique,ladésirudineàladosede15mgx2parjours’avèreplusefficacequel’HNFoul'enoxaparine(tableauII):Cebénéficeentermed’efficaciténes’accompagnepasd’unexcèsdecomplicationshémorragiquessévèresnid’uneaugmentationdespertessanguinespérioupostopératoiresoudesbesoinstransfusionnels.Enfiniln’existepasdethrombopénieinduite.Règlesd’utilisation

Ladésirudines’utilisedanslapréventiondesTVPaprèschirurgieorthopédique(PTHouPTG)àladosede15mgx2/jour,eninjectionssous‐cutanées.Laduréedetraitementrecommandéeestde9à12jours.Ils’agitd’untraitementréservéàl’usagehospitalier.Lapremièreinjectiondoitêtrefaite5à15minutesavantl’incisionqu’ils’agissed’uneanesthésieloco‐régionaleoud’uneanesthésiegénérale.Ladeuxièmeinjectiondoitêtrefaite12heuresaprèsl’interventionetenfintoutesles12heurespendant9à12jours.Pourcesdosesfaibles,lasurveillancedel’hémostasen’estpasrecommandéedefaçonsystématique.Eneffetaupicd’activité,2à3heuresaprèsl’injectiondedésirudine,leTCAnedépassepasenmoyenne1,5foislavaleurdebase.Toutefoisunesurveillanceestrecommandéeencasd’insuffisancerénalemodérée(clairancedelacréatinine

Lalépirudineestutiliséeàfortedoseenbolusintraveineuxde0.4mg/kgsuivid’uneperfusionde0.15mg/kg/heure)dansletraitementdesthrombosessurvenantdansuncontextedethrombocytopénieinduiteparl’héparine(TIH).Danscesconditions,unesurveillancebiologiqueestnécessaire.Elledoitêtremiseprécocementenœuvre.CettesurveillancenepeutplusêtrefaiteparleTCAdontlasensibilitéestmédiocrepourdesconcentrationsplasmatiquesd’hirudinedel’ordrede1µg/mL(facilementatteintesaveclalépirudineauxdosespréconiséeslorsd’uneTIH).LorsquelerapportTCAmalade/TCAtémoindépasse2,5souslépirudine(80‐90secondes),uneaugmentationimportantedel’hirudineplasmatiquen’allongequemodérémentleTCAavecunrisquehémorragiquemajoréetilfautdoncutiliserunautretest.Celuiquiapportelameilleuresensibilitédansceszonesdeforteconcentrationd’hirudineestletempsdecoagulationàl'écarine(ECT:ecarinclottingtime)(10)quin’estpasuntestutilisépartousleslaboratoiresd’hématologie.L’hirudineàfortesdosesallongetouslestestsglobauxdecoagulationetenparticulierletempsdeQuickcequirenddifficilelasurveillanced’untraitementanticoagulantoralenrelaisdutraitementcuratifparlalépirudineLasurveillancedecesmaladesdoitdoncêtreréservéeàdeséquipesmédico‐biologiquesayantl’expériencedecetypedeproblème.LeDanaparoïdesodique(Orgaran®)aaussiuneAMMdanslesthrombopéniesinduitesparl’héparine:quellessontsesspécificités,particularités,avantagesetinconvénients?PharmacologieLedanaparoïdesodiqueestunmélangedeglycosaminoglycanesextraitsdelamuqueuseintestinaledeporcd’unpoidsmoléculairemoyend’environ6000daltons,composéessentiellementdesulfated’héparane(85%)etdépourvudetoutfragmenthéparinique.Cemélangeprésenteunehauteaffinitépourl’antithrombineIIIetuneactivitéantifacteurXaprépondéranteavecunratioactivitéanti‐facteurXasuractivitéanti‐facteurIIavoisinde20,nettementplusélevéqueceluideshéparinesdebaspoidsmoléculaire.Lapharmacocinétiquedudanaparoïdeestlinéaireavecladose.Aprèsadministrationsous‐cutanée,labiodisponibilitéestvoisinede100%etlepicd’activitéanti‐facteurXaestobtenu4à5heuresaprèsl’injection.L’éliminationestprincipalementrénaleavecunedemi‐vied’éliminationdel’activitéanti‐Xad’environ25heuresetde7heurespourl’effetinhibiteurdelagénérationdethrombine.Ledanaparoïdeestdoncàutiliseravecprécautionencasd’insuffisancerénale(10)Malgrécettedemi‐vied’éliminationprolongée,2a3injectionsSCparjoursemblentnécessairepourobteniruneefficacitécliniqueoptimale.

IndicationsLesindicationsreconnuesdudanaparoïdesontlessuivantes:*prophylaxiedelamaladieveineusethromboemboliqueenchirurgieorthopédiqueetoncologique(11,12)*prophylaxiedesmanifestationsthromboemboliques(13)oencasdeTIHdetypeIIaiguësanscomplicationthromboemboliqueoencasd’antécédentsdocumentésdeTIHdetypeIIetnécessitéd’untraitementprophylactiqueantithrombotiqueparentérale*traitementcuratifdesmanifestationsthromboemboliques(13)oencasdeTIHdetypeIIaiguëoencasd’antécédentdocumentédeTIHdetypeIIetnécessitéd’untraitementantithrombotiqueparentéraleSchémasposologiquesetrèglesd’utilisationpourchacunedesindicationsci‐dessus,ilexisteunschémaposologiqueadapté(tableauIII)D’autressituationsparticulièrescommelachirurgiecardio‐vasculaire,certainesprocéduresinterventionnellesoul’hémodialysepeuventêtrepriseenchargeavecledanaparoïdeselondesprotocolesposologiquesplusspécifiquesfournisdanslerésumédescaractéristiquesduproduit(RCP).Danaparoïde:quellesurveillance?Lasurveillancedel’activitéanti‐Xaencasdesituationprophylactique,n’estpasnécessaireendehorsdupatientinsuffisantrénaloupesantplusde90kg.Toutefoisdanscetteindication,l’activitéanti‐Xasielleestmesurée,nedoitpasdépasser0,4unité/mlentre2injections(soit6haprèsl’injectionSC).Encasdetraitementcuratifparledanaparoïde,lamesuredel’activitéanti‐Xan’estpassystématiquemaisdoitêtreenvisagéencasdecachexie,desurpoids,d’insuffisancerénaleouderisquehémorragique.Encasd’administrationIV,l’activitédoitêtrecompriseentre0,5et0,8Uanti‐Xa/ml.Encasd’administrationSC,l’activitémesuréeau3èmejourentre2injectionsdoitêtrecompriseentre0,4à0,8Uanti‐Xa/ml.Danstouslescas,ilestessentielpourlelaboratoired’utiliserunegammed’étalonnagespécifique

Lepentasaccharideestadministrableparvoieparentéraleuniquement.Ils’agitd’unemoléculeàéliminationrénaleavecunedemi‐vied’éliminationaprèsadministrationsous‐cutanéecompriseentre13et20heuresselonlessujetsétudiés(volontairesainjeuneouâgé)permettantuneseuleadministrationparjour(15).Cettemoléculeprésenteraitdoncl’intérêtd’uneseuleadministrationquotidiennesouscutanée,uneactivitéanti‐Xasélectiveparfaitementprédictibleetdoncsansajustementposologiqueapriorietsurtoutl’absencederisquedethrombopénieinduiteparhéparine.Lepentasaccharideestactuellementdéveloppédansletraitementprophylactiqueetcuratifdelamaladieveineusethromboemboliqueetdanscertainesindicationsencardiologie,angioplastienotamment.Lesantithrombinesdirectssynthétiques(argatroban,melagatran)Denombreusesmoléculesàactivitéantithrombinedirecte,n’agissantpasparlebiaisdel’antithrombine,ontétésynthétisées.L'objectifprincipalestlarecherched'uneefficacitésupérieureautraitementantithrombotiquederéférenceactuel,maislacompositionchimiquedecesmoléculesenfaitdesmoléculespotentiellementabsorbablesparvoieorale.‐Argatroban:jusqu’àcesdernièresannées,l’argatrobanétaitlaplusavancéedecesantithrombinesdirectesentermededéveloppement,avecmêmedesindicationsthérapeutiquesreconnuesauJapon.Toutefoisl’argatrobanétaitjusquelàadministréparvoieintra‐veineuseordesproblèmesd’ordregaléniquefontquelavoiesouscutanéeestdifficilementutilisable.Deplus,l’impossibilitéd’administrerceproduitparvoieoraleetledéveloppementd’autresmoléculesconcurrentesafaitabandonneraumoinspourl’instantceluidel’argatroban.‐Melagatran:parmilesnombreusesmoléculesàactivitéantithrombinedirecteetabsorbablesparvoieorale,lemelagatranestmaintenantlamoléculelaplusavancéeentermededéveloppementcliniqueavecdéjàdesessaischezlemalade,notammentenpréventionoutraitementcuratifdelamaladiethromboemboliqueveineuse.Lemelagatranestuninhibiteurdirectetsélectifdelathrombine.Ilinhibeégalementl’agrégationplaquettaireinduiteparlathrombine.Ilentraîneunallongementconcentration‐dépendantdutempsdecéphalineavecactivateuretdutempsdethrombinesansmodificationdutempsdesaignement[1].

Lesrésultatsdesessaiscliniquesencourspermettrontdesavoirsileremplaçantdesanticoagulantsorauxestenfinarrivé.LesInhibiteursdel’étapeinitialedelacoagulationLacoagulationplasmatiqueestinvivoessentiellementinitiéeparlefacteurtissulaireexposélorsd’unebrèchevasculaireetceprocessuspourraitêtreessentielaudéveloppementdethrombosesenregarddeplaquesathéromateuses.Deuxapprochessontendéveloppementpourinhiberlefacteurtissulaire:uneutiliseraitleTFPIrecombinant(tissuefactorpathwayinhibitor)etl’autrereposesurl’utilisationd’unfacteurVIIainactivé.‐LeTFPIn’aétéétudiéinvivoquesurmodèlesanimauxetsonefficacitépourraitrésulternonseulementd’uneinhibitionducomplexefacteurtissulaire/VIIamaisaussid’uneneutralisationduXa.Invitro,ildiminuetrèssignificativementlathrombogénicitédesplaquesathéromateuses(18).‐LefacteurVIIainactivé(VIIai)estuneprotéinerecombinantedontlesitecatalytiqueestirréversiblementneutraliséparuntripeptidesynthétique.CeVIIaiensefixantaufacteurtissulaireinhibelacoagulationetchezlevolontairesainaprèsinjectionde10à400µg/kg,allongeletempsdeQuickdefaçondose‐dépendantesansmodificationduTCAetdutempsdesaignement.Parailleursunmoisaprèsl’injectionaucunanticorpsanti‐VIIain’estdétectable(19).L’efficacitéantithrombotiqueduVIIaiaétérécemmentdémontrédansunmodèleanimaldethromboseartériellecarotidienne(20),maisledéveloppementcliniquedecettemoléculeresteàfaire.LedermatansulfateLedermatansulfate(DS)appartientcommel’héparineàlafamilledesglycosaminoglycanes.Ilestégalementextraitdelamuqueuseintestinaledeporc(21).Sonpoidsmoléculaireestplusélevé,comprisentre15000et40000daltons.LeDScatalysel’inactivationdelathrombineparlesecondcofacteurdel’héparine(heparincofactorIIouHCII).Contrairementàl’héparinequiexerceuneffetanti‐IIaetanti‐Xavial’antithrombine,l’actioninhibitriceduDSestlimitéeàlathrombine.Aprèsinjectionintraveineuse,lademi‐vieduDSestd’unpeumoinsde1hetindépendantedeladoseadministrée.Aprèsinjectionsous‐cutanéeouintramusculaire,leDSestrésorbécomplètementmaislentement,sibienquesabiodisponibilitéapparenten’estquede20à30%(22).Parcontreaprèsl’arrêtdutraitement,plusieurs

jourssontnécessairespourquelemédicamentsoittotalementéliminé.Afind’améliorercespropriétéspharmacocinétiques,desdérivésdebaspoidsmoléculaireontétépréparés,cequiaugmentelabiodisponibilitéimmédiateaprèsinjectionSC.Chezl’animal,leDSestunagentantithrombotiqueefficacedansplusieursmodèlesdepréventionetdetraitementdethromboseveineuseexpérimentale.Ilestremarquablementdénuéderisquehémorragique.PlusieursobservationsexpérimentalessuggèrentqueleDSseraitunmeilleurinhibiteurdelathrombineliéeàunesurfacequinel’estl’héparine(21).Chezl’homme,l’efficacitéduDSdansledomainedelapréventiondesthrombosesveineusespost‐opératoiresaétéévaluéedansplusieursessaiscliniques.Lestroispremiersessaisréalisésen1992et1994(23‐25)suggéraientqueleDSétaitunmédicamentantithrombotiqueplusefficacequ’unplaceboetprobablementaussiefficacequel’héparinestandard.Unessaicliniquerécent(26)acomparél’activitéantithrombotiqueduDS(300mgIMunefoisparjour)àcelledel’héparinestandard(5000U,SC,3foisparjour)enpréventiondesthrombosesveineusespostopératoiresaprèschirurgiepourcancer.Cetessairéaliséchez842maladesdémontreuneactivitéduDSsupérieureàcelledel’héparine(réductionrelativedurisquedethromboseveineuse32,7%),sansaugmentationdurisquehémorragique.Surlabasedecetessaiclinique,leDSvientd’obteniruneAMMdanscetteindicationenItalie.LeDSdevrasecomparerauxHBPMafindesavoirs’ilestaussiefficace,s’ilestmoinshémorragipare,s’ilentraîneunefréquencemoindredethrombopénieimmunoallergique.TableauI:Modalitésd’utilisationdelalépirudinedansl’essairéalisédanslesTIH(7)TableauII:efficacitécomparéededésirudineethéparinenonfractionnée(ref.8)ouHBPM(ref.4)TableauIII:schémasposologiquesproposéspourledanaparoïdeRéférences:1TheGlobalUseofStrategiesToOpenOccludedCoronaryArteries(Gusto)IIainvestigators.Randomizedtrialofintravenousheparinversusrecombinanthirudinforacutecoronarysyndromes.Circulation1994;90:1631‐1637.2AntmanEM,fortheTimi9Ainvestigators.Hirudininacutemyocardialinfarction.Safetyreportfromthethrombolysisandthrombininhibitioninmyocardialinfarction(TIMI)9Atrial.Circulation1994;90:1624‐1630.

3ParentF,BrideyF,DreyfusM,MussetD,GrimonG,DurouxP,MeyerD,SimonneauGTreatmentofseverevenousthrombo‐embolismwithintravenousHirudin(HBW023):anopenpilotstudy.ThrombHaemost1993;70:386‐3884ErikssonB,Wille‐JorgensenP,KalchoP,MouretP,RosencherN,BchP,BaurM,EkmanS,BachD,LindbrattS,CloseP.Acomparisonofrecombinanthirudinwithalowmolecularweightheparintopreventthromboemboliccomplicationsaftertotalhipreplacement.NewEnglJMed1997;337:1329‐1335.5MirshahiM,SoriaJ,SoriaC,FaivreR,LuH,CourtneyM,RoitschC,TripierD,CaenJ.EvaluationoftheinhibitionofheparineandhirudineofcoagulationactivationduringrtPa‐inducedthrombolysis.Blood1989;74:1025‐1030.6WeitzJ,LeslieB,HudobaM.Thrombinbindstosolublefibrindegradationproductswhereitisprotectedfrominhibitionbyheparin‐antithrombinbutsusceptibletoinactivationbyantithrombin‐independantinhibitors.Circulation1998;97:544‐552.7GreinacherA,VölpelH,JanssensUetal.Recombinanthirudin(lepirudin)providessafeandeffectiveanticoagulationinpatientswithheparin‐inducedthrombocytopenia.Circulation1999;99:73‐80.8ErikssonBI,EkmanS,LindbrattS,BaurM,BachD,TorholmC,KaleboP,CloseP.Preventionofthromboembolismwithuseofrecombinanthirudin.Resultsofadoubleblind,multicentertrialcomparingtheefficacyofdesirudin(Revasc)withthatofunfractionatedheparininpatientshavingatotalhipreplacement.JBoneJointSurgAm1997;79:326‐3339PotzschB,MadlenerK,SeeligC,RiessC,GreinscherA,Muller‐BerghausG.Monitoringofr‐Hirudinanticoagulationduringcardiopulmonarybypass.Assessmentofthewholebloodecarinclottingtime.ThrombRes1997;77:920‐925.10DanhofM,deBoerA,MagnaniHNetal.PharmacokineticconsiderationsonOrgaran(Org10172)therapy.Haemostasis1992;22:73‐84.11TenCateJW.PreventionofdeepveinthrombosisfollowingtotalhipreplacementbyOrgaran.Haemostasis1992;22:109‐11112CadeJ,GallusA,OckelfordPetal.Org10172orheparinforpreventingvenousthrombosisaftersurgeryformalignantdisease.Adouble‐blindmulticentrecomparison.ThrombHaemost1989;62:42.13MagnaniHN.HeparinInducedThrombocytopenia(HIT):anoverviewof230patientstreatedwithOrgaran(Org10172).ThrombHaemost1993;70:554‐561.14HobbellenP.M.J,VanDintherT.G.,VogelG.M.etal.PharmacologicalprofileofthechemicallysynthesizedAntithrombinIIIbindingfragmentofheparin(Pentasaccharide)inrats.ThrombHaemost1990;63:265‐270.15BoneuB,NecciariJ,CariouRetal.Pharmacokineticsandtoléranceofthenaturalpentasaccharide(SR90107/ORG31540)withhighaffinityforantithrombininman.ThrombHaemost1995;74:1468‐1473.

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