Mouthon IgIV DIU 2009-10 - ASSIM

Quelle réglementation ?

Quelle consommation ?

Tonnes d’IgIV1201008060402001986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010

Evolution de la consommation nationale en IgIV sur 5 ans

à l’AP-HP et en FranceAP-HP(kg)6005004003002001000M ise en place du dispositifde rationalisation AP-HPM ise en place durecueil par minitel(CTS)AP-HPTransfert du recueilpar minitel auxpharmaciesFrance hors AP-HPArrêt du recueil parminitel ; poursuite parles pharmaciensPériode d'interruption de ladémarche de régulationM ise en placede la T2AFrance(kg)380035003200290026002300200017001400110080050019881989199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007

• 491 kg IgIVimmunoglobulines humaines normalesEn France de 2006 à aout 20082006 2007 2008IgSC (kg) 209 (5,3%) 267 (6,2%) 244 (7,87%IgIV (kg) 3900 4300 3100A l’AP-HP en 2006• 22 kg IgSC consommés(12,7 % de la consommation nationale)

Quelles préparations ?

IgIV Laboratoire Voie AMMimmunomodulationndoglobulin Novartis IV OUI 40géline LFB IV OUI 17tagam Octapharma IV OUI 2dobuline Baxter IV OUI 2IgAmmagard Baxter IV NON 0.06ovig Baxter VI OUImmanorm Octapharma SC NON 0.05bcuvia Baxter SC NONaglobin ZLB Behring SC NON

Quelles indications ?

Substitutive therapyImmunomodulationPrimary humoral immuneeficiencies withypogammaglobulinemia orgammaglobulinemia :• X-linkedagammaglobulinemia /constitutivehypogammaglobulinemia• Common variable immunedeficiency• Severe combined immunedeficiency• Wiskott Aldrich syndrome- Immune thrombocytopenicpurpura in children and adultswith high risk of bleeding orbefore surgery-Guillain-Barré syndrome-Kawasaki diseaseMultiple myeloma and CLL withevere hypogammaglobulinemiand recurrent infections

Classification des indications des IVIgGroupe d’experts du CEDIT IVIgDernière mise à jour : décembre 2007 Reconnues (groupe 1)Pertinentes (groupe 2) Non reconnues (groupe 3)

Groupe I (reconnues)

authorized and/or scientifically validatedPrimary immune deficiencies with defectiveantibody production, including bone marrowallograft in patients with primary immunedeficiencies #Secondary immune deficiencies with defectiveantibody production, including chroniclymphocytic leukemia and multiple myeloma withrecurrent infections #Children HIV infection associated with recurrentbacterial infections #

on the incidence of recurrent infections inpatients with primaryhypogammaglobulinemia.A randomized, double-blind, multicenter crossover trial.Eijkhout HW et al. Ann Intern Med 2001;135:165-74.• Forte dose d’IgIV (adultes, 0.6 g/kg/4 sem;enfants, 0.8 g/kg/4 sem) associée à uneréduction du nombre et de la sévérité desinfections comparativement à une dose“standard” (adultes, 0.3 g/kg/4 sem;enfants, 0.4 g/kg/4 sem)• IgG sériques augmentées significativementde 6.5 g/l (faible dose) à 9.4 g/l (forte dose).

Primary immune deficiencies withdefective antibody productionSevere combined immune deficiencyWiskott-Aldrich syndrome X-linked agammaglobulinemiaHyper-IgM syndromeCommon variable immune deficiency IgG2 subclass deficiency (IgG2) andrecurrent bacterial infections

Ig sous cutanées: AMM• Déficits immunitaires primitifs• Déficits immunitaires secondaires*

Authorized and/or scientifically validatedPurpura thrombopénique autoimmun del’enfant et de l’adulte #; PTI associé àl’infection par le VIHAlloimmunisation foeto-maternelleMaladies de Kawasaki #Dermatomyosite corticorésistante #Crise aiguë myasthénique #

dose IVIg in myasthenia gravis. MyastheniaGravis Clinical Study GroupGajdos P., et al. Ann Neurol 1997 41(6): 789-796Etude randomisée EP vs IgIV87 patients: poussée aigüe41 ont reçu 3 EP46 ont reçu 0,4 g/kg/jour IgIV (50% 3 j, 50% 5 j). Efficacité similaire sur variations score musculairemyasthénique (MSS).Tolérance des IgIV meilleureIgIV : alternative thérapeutique aux EP dans le traitement de lacrise myasthéniqueDans une autre étude randomisée, il n’y avait pas de bénéficesignificatif à utiliser 2 g/kg plutôt que IVIg 1g/kg [Gajdos, 2005].

authorized and/or scientifically validatedGuillain-Barré syndrome in adults # andchildren #Chronic demyelinating polyneuropathy#, including the Lewis & SumnersyndromeMultifocal motor polyneuropathy withconduction blocks #Stiff person syndrome #

Dalakas MC, et al. N Engl J Med 2002•Etude randomisée en cross over chez 16 patients avec Ac antGAD65

authorized and/or scientifically validatedAcute or chronic severe parvovirus B19infections in patients with primary or secondaryimmune deficiencies §Autoimmune erythroblastopenia §Autoimmune neutropeniaAcquired hypocoagulability secondary to antiFactor VIII or anti-von Willebrand factoautoantibodiesBirdshot rétinochoroïdopathy*

IVIg therapyTherapeutic preparations of IVIg represent aprivileged source of anti-parvovirus B19 antibodiesTherapeutic indications for IVIg treatment:Severe anemia secondary to chronic ParvovirusB19 infection.•Solid organ transplantation•HIV infection•Primary antibody deficiencyOther

approvisionnements pour le marché français ais (I)Indications AMMIndicationsprioritaires (A)- DIP avec défaut de production d’AcAc, y comprisallogreffe de cellules souches hématopomatopoïéïétiqueschez DIP- Maladie de Kawasaki- PTI de l’enfant let de l’adulte lavec syndromehémorragique viscéral(nouveau)Indications àréserver auxurgences vitales- DIS avec défaut de production d’Ac, en particulierla LLC ou le myélome associés à des infections àrépétitionet/ou en casd’é’échec des- Infection de l'enfant par le VIH associé à desinfections bactériennesalternatives (B)- Neuropathies motrices multifocales- PTI de l’enfant let de l’adultel- Syndrome de Guillain-BarrBarré de l’adultelIndications nonprioritaires- Rétinochorotinochoroïdopathie de Birdshot

des indications des IgIV en situation de tension forte surles approvisionnements pour le marché français ais (II)Groupe I hors AMMIndications prioritaires(A)Indications à réserveraux urgences vitaleset/ou en cas d’é’échecdes alternatives (B)Indications nonprioritaires (pouvantattendre la fin de lapénurie)nurie)©- Syndrome de Guillain et Barré de l’enfantl- Infections aiguës sévères ou chroniques àPVB19, chez un patient atteintd’immunodimmunodéficience acquise ouconstitutionnelle- Dermatomyosites corticorésistantes- Myasthénie aiguë- Polyradiculonévrites chroniques idiopathiques- PTI associé à l’infection par le VIH- Syndrome de l’homme lraide- Neutropénies auto-immunes- Erythroblastopénies auto-immunes résistantes- Syndrome d’anticoagulation acquise par auto-anticorps (avant indication à réserver aux

Myasthénie aiguë dans les phases de poussée Syndrome de Lambert-Eaton Polymyosite cortico-résistante Polyradiculonévrite chronique y comprissyndrome de Lewis et Sumner Syndrome de Miller-Fisher Syndrome de l’homme raide réfractaire aux anticonvulsivants ou insuffisamment contrôlés sousanti-épileptiques Maladie de Willebrand acquise

Groupe II (pertinentes )

Group II (under evaluation) (I)Prophylaxis of infections in low birth weightpremature children #Prophylaxis of varicelle-zona virus infection inpatients with acquired immune deficiency §Streptococcal toxic shock #Hemophagocytosis secondary to documentedinfection §

Group II (under evaluation) (II)Inclusion body myositis with esophagusinvolvementDemyelinating central nervous system excepmultiple sclerosis and Devic syndromeCorticoresistant polymyositisAutoimmune encephalitis includingRasmussenEpilepsia refractory to treatment in children

Group II (under evaluation) (III)Haemolytic autoimmune anemiaAdult onset Still’s diseaseAnti-phospholipid syndrome, in theabsence of efficacy of anticoagulantsANCA-positive systemic vasculitides #Cortico-resistant pemphigus vulgaris

with antineutrophil cytoplasmic autoantibodiesMartinez V et al, Arthritis & Rheumatism 2008

Group II (under evaluation) (IV)Fausses couches spontanéesrécurrentes du premier trimestre #Désimmunisation des patients enattente de greffe rénale**traitement curatif du rejethumoral de greffe rénale**

approvisionnements pour le marché français ais (III)Indicationsprioritaires (A)Indications àréserver auxurgencesvitales et/ouen casd’é’échec desalternatives(B)Groupe II (nouveau)- Maladie de Still de l'adulte- Vascularites systémiques ANCA-positives- Polymyosites corticorésistantes- SAPL, en l'absence d'efficacité des anticoagulants- Epilepsie de l'enfant : formes résistantes de l'enfant- Encéphalite auto-immune dont encéphalite deRasmussen- Maladie démymyélinisante du SNC hors SEP et Syndromde Devic- Greffe rénale : Traitement curatif du rejet humoral degreffe- Greffe rénale : Prophylaxie du rejet de greffe chez depatients immunisés ou l'ayant été

indications des IgIV en situation de tension forte sur lesapprovisionnements pour le marché français ais (IV)Indicationsnonprioritaires(pouvantattendre lafin de lapénurie)nurie)©Groupe II (nouveau)- Anémies hémolytiques auto-immunes- Avortements précoces récidivants- Choc toxique à Streptocoques- Greffe rénale : Désimmunisation des patients enattente de greffe- Pemphigus corticorésistant ou après échec desimmunosuppresseurs- Prévention des infections chez le grand prématurmaturé- Substitution aux Ig spécifiques anti-vzv(gammaglobulines spécifiques en ATU)- SAM secondaire à une pathologie infectieuse

Myosite à inclusion avec dysphagie grave Polymyosite cortico-résistante Vascularites systémiques ANCA positives Syndrome catastrophique des antiphospholipides

Groupe III (non reconnues

Bone marrow allograft (except inpatients with a primary immunedeficiency) #Autologous stem cell transplantationPrevention of bacterial infections inAIDS in adultsCMV infections in solid organsreceipientsAcute leukemia in children

Groupe III (not recognized) (II)Inclusion body myositis in the absenceesophagus involvement #Multiple sclerosis #Spastic palsy associated with HTLV1Pediatric severe immune opticneuropathyPolyneuropathy associated with anti-MAG IgM monoclonal gammopathy

Groupe III (not recognized) (III)Childhood onset Still’s diseaseSystemic lupus erythematosus in theabsence of autoimmune cytopeniaSevere atopic dermatitis in adultsToxic epidermal necrosisAdreno-leukodystrophy

• Removal ?5-6 July 2006• Addition ?–Acute myasthenia gravis Yes ?–Chronic inflammatory polyradiculoneuritis Yes–Multifocal motor polyneuropathy with conductioblocks Yes ?–Corticoresistant dermatomyositis No• Modification ?–Secondary immune deficiencies Yes ?–Severe sepsis in neonates No

A multicenter, randomized, double-blind comparisof different doses of IVIg for prevention of GVHand infection after allogeneic BMT.Winston DJ et al. Bone Marrow Transplant 2001;28:187-96• Multicenter, randomized, double-blind trial,comparing doses of 0.1 g/kg, 0.25 g/kg, or 0.5 g/kg oIVIg weekly for 90 days and then monthly until 1 yeaafter grafting.• No significant difference (frequency of acute orchronic GVHD, infection and interstitial pneumonia,types of infection, relapse of hematologicalmalignancy or survival)• More frequent minor secondary effects in the highdose group.

Traitements combinés

– IVIg + Acetyl salicylic acid: Kawasaki disease– IVIg + Methotrexate + corticosteroidDermatomyositis– IVIg + PE in Guillain Barré syndrome• No benefit vs IVIg or PE alone (Raphael 1997)– IVIg + methylprednisolone in Guillain-Barré syndrom(van Koningsveld, Lancet 2004; 363: 192-6)• 225 patients IgIV 2 g/kg vs IVIg + 500 mg/d methylprednisolone durindays.• No significant difference at one month as assessed by disability• Time to walk twice shorter in the methylprednisolone group– IVIg + rituximab in corticoresistant pemphigus vulga(Ahmed AR et al. NEJM, 2006;355:1772-9)• Open study in 11 patients

ituximab and immune globulinAhmed, RA et al.N Engl J Med 2006;355:1772-9•11 patients•Pemphigus vulgaire réfractaire (> 30%surface corporelle; 3 sites muqueux; nonrépondeurs au traitement conventionnel etaux IgIV).•Deux injections de rituximab (375mg/m²)/semaine pendant 3 semaines etIgIV (2 g/kg) la quatrième semaine.•Traitement d’induction suivi de perfusionsmensuelles de rituximab et IgIV pendant 4mois•Efficacité spectaculaire chez 9/11 patients•Arrêt corticoïdes et immunosuppresseurs

Globulin for Desensitization during RenalTransplantationVo AA et al., N Engl J Med 2008;359:242-5116/20 (80%) patients received atransplant.At 12 months, mean serumcreatinine was 133±97 μmol/lmean survival rates of patients andgrafts were 100% and 94%,respectively.20 highly sensitized patients wenrolled and received treatmentwith intravenous immune globuland rituximab.Mean panel-reactive Ab level44±30% after the second infusioIVIg (P

Quelle dose ?

aitement substitutif des déficitsmunitaires00 à 600 mg/kg/ 3 semaines, après une périod'équilibration (doses plus élevées et/ou plusapprochées)ogreffe de moelle osseuseerfusions hebdomadaires de J7 à J90 (0,5 g/kg/perfusion).munomodulation,8 à 1 g/kg/jour J1 et J2 ou 0,4 g/kg/jour de J1 à J5 (si

éficits immunitaires par IgIVse test: un flacon de 2,5 g en 2 à 3 heureriode d ’équilibration: 400 à 600 mg/kgutes les semaines pendant trois à quatremainesis 400 à 600 mg/kg / 3 semaines de

Quelle tolérance ?

Ig IV: Réactions d'intolérance 1ffets indésirables habituelsFréquence: 0,5 à 3 %Manifestations : céphalées, nausées, fièvre,vomissements, frissonsPlus rares : fatigue, HTA, tachycardie, douleursabdominales, oppression thoracique, dyspnée,myalgies.onduite à tenirGravité toujours modéréeRéduction ou arrêt temporaire de la perfusion

Ig IV: Réactions d'intolérance 2éactions d'hypersensibilitéRéactions anaphylactiques: Ac anti-IgAFréquence: 0,1 %DICV - déficit en IgG2Rash; chocPrévention si déficit complet en IgAéactions anaphylactoïdesMoins sévèresRôle des agrégats Ig

Ig IV: Complications raresInsuffisance rénale aiguëMéningite aseptiqueThrombose

Quelle sécurisation ?

Ig IV : transmission infectionsirus non•Virus impliquéspliquésVHAVHBVIHParvovirus B19–VHCPériode 1977-19947 produits impliqués450 patientsconcernésAucun cas de Kreutzfeld-Jacob décrit

•Positivation transitoire de certainessérologies pendant une période pouvant allerjusqu'à trente jours après la perfusion.biologiques• Hyponatrémies : fausses hyponatrémies(hyperprotidémie au moment de la perfusio•Augmentation de la vitesse de sédimentation(formation accrue de rouleaux). Peut persisterpendant 2 à 3 semaines après la perfusion.

uelles alternatives auaitement à l’hôpital ?

Traitement substitutif parIgIV a domiciledministration intraveineuseS 1986K 1988rance 1991 (30 malades)ministration sous cutanéeK, pays scandinaves

olinska Institute (Stockholm)70 malades adultes traités par IgIV ebstitution dans le contexte deophylaxie d’infections à répétition.ICV, déficit en sous classes d’IgG (IgG1 oG2) ou en IgA.lus de 250 reçoivent des IgIV par vo

IgIV sous cutanéesas de transmission documentée de maladectieuse ;as de réactions d’intolérance ;ette voie peut être utilisée chez les malades qt eu précédemment des réactions d’intoléranr IV.aux résiduel d’IgG sériques de 8,5/9 g/l.es pompes utilisées permettent d’injecter 10 mlune heure par voie sous-cutanée.

Quels mécanismesd’action ?

odulation de la production des cytokines etcours des maladies auto-immunesodulation de l’expression des récepteurs Fc àrface des cellules munies de ces récepteurshibition de la cytolyse dépendant du complémelubilisation des complexes immuns circulantsodulation directe de la prolifération lymphocytairemyélinisationutralisation des anticorps circulants pteraction avec les régions variables des Ig IVlection des répertoires par le biais d'uimulation et/ou d'une inhibition de clones B et T

circulants par interaction avec lesrégions variables des IgIVuto-anticorpspathogèneIgIV: anticorpanti-idiotypiquAuto-antigène

normalesYu Z, Lennon VA. N Engl J Med 1999; 340:227-8IgIVpathogènesFcRnLibération desIgG fixéesPinocytoseEndosome

IVIg requires sialic acid

Activity with a Recombinant IgG FcAnthony RM, Science 2008

Régions variables des immunoglobulinesDéterminants idiotypiques des immunoglobulinesIdiotype T15Récepteur FcγDéterminants des régions variables et constantes dela chaîne ß du TCRCytokines et antagonistes naturels des cytokinesCD5, CD4Peptides dérivés du CMH de classe IICMH de classe IMolécules d'adhésiondirigées contre des molécules fonctionnellesdu système immunitaire

IgG sériques(12 sujets sains)IgIV-propiolactoneIgIV-acidepH 3 pH 10pH 3 pH 10pH 350kDa75kDaABC37kDa20kDa10kDaEC 157 112 513HEp-2 154 160 664bre de spots protéiques reconnus par les IgG sériques du pool de 12 suj

ProtéineSwissProtLocalisationnucléaireFonctiont shock cognate 71 kDa protein HSP7C_HUMAN + chaperonne0S acidic ribosomal protein P0 RLA0_HUMAN + traductionLamin-A/C LMNA_HUMAN + cytosquelettestream element-binding protein 1 FUBP1_HUMAN + régulation de la transcstream element-binding protein 2 FUBP2_HUMAN + synthèse des AReneous nuclear ribonucleoprotein H HNRH1_HUMAN + synthèse des AReneous nuclear ribonucleoprotein K HNRPK_HUMAN + synthèse des AReneous nuclear ribonucleoprotein L HNRPL_HUMAN + synthèse des ARn disulfide-isomerase A3 precursor PDIA3_HUMAN conformation proténthase subunit beta, mitochondrialprecursorATPB_HUMANoxydoréductionActin, cytoplasmic 2 ACTG_HUMAN cytosqueletteAlpha-enolase ENOA_HUMAN glycolysedehyde-3-phosphate dehydrogenase G3P_HUMAN glycolyse

des cytokines et des antagonistes descytokines induites par les IgIVInhibition de la production d'IL-2, IL-3, IL-4, IL-5M-CSF (PBMC en culture)Augmentation de la concentration d'IL-1rmonocytes en culture)Modulation de la balance TH1-TH2Augmentation de la production d ’IL-10

cellules dendritiques par les IgIV(Bayry J et al, Blood 2003)inution de l ’expression de molécules de surface CD1a, CD83, Het des molécules de costimulation CD80, CD86, CD40ibition de la différenciation et de la maturation des cellules dendritiqtroibition de la culture mixte lymphocytaire (autologue ou allogénique)

IVIg15 20 2521 27Days of sacrifice20151050PBSIVIg** *J10 J21 JDay post EAE inductSplenocytes4.8%P+10 0 10 1 10 2 10 3 10 4CD25 APCFoxp3ti-CD4CD25Foxp3Abs11%IVFlow Cytometry10 0 10 1 10 2 10 3 10 4

Guillain-Barre´ SyndromeMori I et al. plos one 2008t pilot retrospective analysis: WBC counts and blood smee reviewed in consecutive patients with autoimmune dise202) and non-autoimmune disease (n = 104).immune patients received either IVIg (n = 103), plasmaange (n = 78) or no specific treatment (n = 21).ng negative correlation between the absolute number of-mobilized plasma cells and time to improve neurologication in both retrospective and prospective studies of Guie´ syndrome (GBS), (r =20.52, p = 0.0031, n = 30, r =200.0028, n = 40, respectively).promotes immature plasma-cell mobilization in patients, CIDP, MG and inflammatory myopathy. Prominent dayma-cell mobilization is a favourable prognostic marker in

de Birdshot (RB) et la maladie de Kawasaki (MK)

es mécanismes d’action des IgIV sont multiples eriqués.es progrès récents ont été effectués dansentification des mécanismes dépendant dugment constant des IgIV.e plus en plus de données sont disponibles surlules dendritiques et les lymphocytes T régulateurs.es fragments Fc recombinants sialylés ont unetivité anti-inflammatoire comparable à celle des IgIV

Nouvelles préparations

with a Recombinant IgG FcAnthony RM et al., Science 2008Sialylated Fcs require a specific C-type lectin, SIGN-R1, (specific ICAM-3 grabbing no

En 2008 encore peu d’indications AMM pour les IgItrop peu d’essais prospectifs randomisésIndications du CEDIT IgIV revues avec priorisationpar l’Afssaps des indications des IgIV en situation detension forte sur le marché françaisAugmentation de l’utilisation des Ig sous cutanéessubstitutionIntérêt des traitements combinés (Rituximab)Mécanismes d’action complexes et intriquésIntérêt marqué actuellement pour les mécanismesFc-dépendantsNouvelles préparations