Tiberghien La reconnaissance allogénique DIU 2009-10 - ASSIM

La reconnaissance allogéniquePierre TiberghienEFS / UFC / Inserm U645Besançon

La reconnaissance allogénique• L’alloréactivité: une réponse immune parmi d’autres– les signaux dangers– la présentation de l’Ag et l’initiation de la réponse immune– la régulation de la réponse immune• La reconnaissance de l’allo-Ag– par le lymphocyte T• reconnaissance directe• reconnaissance indirecte• reconnaissance semi-directe ?– par le lymphocyte B / Ig• La reconnaissance dans le temps• Conséquence de cette alloreconnaissance: fonctionseffectrices et régulatrices

Initiation de la réponse immuneMedzhitov: N Engl J Med, 2000PAMP: pathogen-associated molecular pattern

Signaux «danger»• stress cellulaires : carcinogènes, lumière UV,…• expression de protéines du choc thermique, demolécules d’histocompatibilité “ non ” classiqueMICA/MICB• activation des APC via les récepteurs Toll-like• necrose (mort explosive) versus apoptose (mortpropre)• cristaux d’acide urique, …DEA RHG

Delves: N Engl J Med, 2000

Activated T helper cellT killer cellSignal two(help)Signal ?CD40-LCD40Activateddendritic cellAntigenSuper-activateddendritic cellsMatzinger P, Nature Medecine, 5:616-7, 1999ActivatedT killer cells

Ag et épitopes• protéines, sucres (polysaccharides ou oligosaccharides).• seules quelques zones bien définies interagissent avecles molécules de reconnaissance du systèmeimmunitaires; appelées déterminants antigéniques ouépitopes.• un épitope:– 10 d'aminoacides sur une protéine– 5 à 6 oses sur un polyoside.• Interaction entre l'épitope et une région du récepteur (Tou B) : le paratope• Interaction épitope-paratope: liaisons faibles• Affinité de cette interaction: le degré d'adaptation entrel'épitope et le paratope.• L’avidité: affinité de chaque interaction et le nombre desces interactions

Reconnaissance d’un Ag par le lymphocyteB ou T• Les épitopes d’un même Ag reconnus par l'immunitéhumorale (Ac et récepteurs clonotypiques deslymphocytes B) et par l'immunité à médiation cellulaire(TCR des lymphocytes T) sont distincts.• Les Ig reconnaissant les Ags natifs– épitopes: constitués par des aminoacides que la structuretertiaire de la protéine porte au voisinage les uns des autres,mais qui ne sont pas nécessairement proches sur la structureprimaire de celle-ci– épitopes conformationnels (disparaissent lorsque la protéine estdégradée)• Les TCR reconnaissant des peptides produits parclivage à partir de la protéine– épitopes: des aminoacides contigus sur la structure primaire decelle-ci– épitopes séquentiels.

Reconnaissance de l’Ag par le lymphocyteB et par l’Ig

Reconnaissance de l’Ag par le lymphocyteT

Récepteur B vsRécepteur TLes bases de l’immunologiefondamentale et clinique. AbbasKA et Lichtman AH, Elsevier

Les bases de l’immunologiefondamentale et clinique. Abbas KAet Lichtman AH, Elsevier

Interactions lymphocyte T CD4 et lymphocyte BLes bases de l’immunologiefondamentale et clinique. Abbas KAet Lichtman AH, Elsevier

Une activation bi-directionnelleLes bases de l’immunologiefondamentale et clinique. Abbas KAet Lichtman AH, Elsevier

Conséquences fonctionnelles de l’activation deslymphocytes B par les IgLes bases de l’immunologiefondamentale et clinique. Abbas KAet Lichtman AH, Elsevier

Les bases de l’immunologie fondamentale et clinique. AbbasKA et Lichtman AH, Elsevier

Réponses Ac contre des Ag T-dépendants et T-indépendantsLes bases del’immunologiefondamentale etclinique. Abbas KA etLichtman AH, Elsevier

Régulation des réponses immunitairesAbbas AK, Lichtman AH.Les bases de l’immulogiefondamentale et clinique,Elsevier

Halloran PF, New Engl J Med 2004

Halloran PF, New Engl J Med 2004

Lechler et al, Nature Medecine, 2005

Reconnaissance directeCPA du donneurJiang S et al, Current Opinion Immunol, 16:550-557, 2004

Reconnaissance allogénique direct• La déplétion des cellules présentatrices de l’Ag (CPA) présents dans legreffon prolonge la survie d’un greffon (Talmage, Lafferty et al, Science1976)• Loger transitoirement un greffon chez un animal « tierce-partie » peutpermettre une prise de greffe. L’administration de cellules dendritiquesdu donneur chez le receveur conduit au rejet (Lechler et Batchelor, JExp Med 1982)• La reconstitution de souris immuno-déficientes avec des lymphocytesCD4 syngéniques permet le rejet d’un greffon cardiaque allogéniqueexprimant des molécules HLA classe II mais pas d’un greffon dépourvude molécules classe II. De plus, des souris immuno-déficientes (Rag-/-)dépourvus de molécules de classe II peuvent rejeter un greffon aprèsreconstitution des receveurs avec des lymphocytes CD4 syngéniques(Pietra et al, JCI, 2000)

Deux questions• Comment un lymphocyte T éduqué dansthymus du receveur peut reconnaître uncomplexe CMH-peptide allogénique?

Si tous les lymphocytes T matures sont sélectionnés afin de nereconnaître que les peptides présentés par les molécules MHC dusoi, pourquoi les lymphocytes T d’un individu seraient capabled’interagir avec un complexe MHC-peptide » d’un autre individu?La sélection thymique, Delves, N Engl J Med, 2000

Interaction TCR – Complexe MHC peptideAbbas AK, Lichtman AH. Les bases del’immulogie fondamentale et clinique, Elsevier

Une probable affaire de reconnaissance croisée:un « mimétisme moléculaire » ?Abbas AK, Lichtman AH.Les bases de l’immulogiefondamentale et clinique.Elsevier

Un grand nombre de lymphocytes T (2%?) d’unindividu sont capables de reconnaissancedirecte d’un complexe HLA-peptide allogénique• Importante du polymorphisme des moléculesHLA• Diversité des peptides pouvant se lier à chaquemolécule HLA (> 105/cellule)• Cellule allogénique: 100% de complexes HLApeptidesallogéniques (vs 1% complexe HLApeptidex autologue)• T alloréactifs lors d’une « primo-exposition »:des T mémoires?

Des lymphocytes T alloréactifs peuventreconnaître de façon spécifique plusieurscomplexes MHC-peptidesNature Immunology, 2007

2 questions• Comment un lymphocyte T éduqué dansthymus du receveur peut reconnaître uncomplexe CMH-peptide allogénique?• Si le greffon ne contient pas (plus) deCPA, comment sont activés leslymphocytes T du receveur?

Reconnaissance indirecteGreffonCPA du receveurJiang S et al, Current Opinion Immunol, 16:550-557, 2004

Reconnaissance indirecte• Des receveurs n’exprimant pas de moléculesMHC de classe I (et donc sans lymphocytesCD8) sont capables de rejeter un greffonn’exprimant pas de molécules MHC de classe II(Auchincloss et al, PNAS, 1993)Seule alloreconnaissance possible: leslymphocytes CD4 du receveur reconnaissantdes allo-peptides (MHC classe I, …) présentéspar molécules MHC de classe II du receveur

Lymphocytes T avec une spécificité antidonneurindirect lors d’un rejet chroniqueaprès greffe cardiaqueHornick: Circulation, 101: 2405-2410, 2000

Trois ou quatre cellules ?• La génération de lymphocytes T CD8cytotoxiques requiert un « aide » delymphocytes CD4 activés par la mêmeCPA: le modèle à 3 cellules

Activated T helper cellT killer cellSignal two(help)Signal ?CD40-LCD40Activateddendritic cellAntigenSuper-activateddendritic cellsMatzinger P, Nature Medecine, 5:616-7, 1999ActivatedT killer cells

Trois ou quatre cellules ?• La génération de lymphocytes T CD8cytotoxiques requiert un « aide » delymphocytes CD4 activés par la même CPA: lemodèle à 3 cellules• Mais: comment un lymphocyte CD4 avec unespécificité anti-donneur indirecte (MHCautologue-peptide allogénique) peut « aider »une réponse lymphocytaire CD8 avec spécificitéanti-donneur directe (c.a.d. reconnaissantdirectement le complexe MHC allogéniquepeptideallogénique)?• Un modèle à 4 cellules?

Un problème à 4 cellules?Liang et Lechler, Curr Opinion Immuno, 2004

Transfert de molécules HLA in vivo• Des molécules HLA peuvent être transférées decellules dendritiques vers des lymphocytes TCD4 ou CD8 (Huang et al, Science 1999)• Des molécules HLA classe I et II peuvent êtretransférées de cellules endothéliales ou cellulesdendritiques vers d’autres cellules dendritiques(Herrera et Lechler, 2005)• Des cellules dendritiques peuvent acquérir desmolécules HLA via des exosomes secrétés pard’autres cellules dendritiques et activer deslymphocytes T naïfs CD4 et CD8 (Thery et al,Nature Immunol 2002)

Reconnaissance « semi-directe »Liang et Lechler, Curr Opinion Immuno, 2004

Une reconnaissance semi-directe• Une « acquisition » par les cellules dendritiquesdu receveur de complexes molécule HLA declasse I -peptide du donneur tout en présentantdes peptides provenant du donneur sur sespropres molécules HLA de classe II (Liang etLechler, Curr Opinion Immuno, 2004)

Interactions lymphocyte T CD4 et lymphocyte B:indispensable pour la production d’IgG anti-HLALes bases de l’immunologiefondamentale et clinique. Abbas KAet Lichtman AH, Elsevier

Ac anti-HLAMolécule HLAAdapté de Mitchison, Nature Rev Immunol 2004

Polymorphismes présents sur lesmolécules HLA:des cibles pour les Ac anti-HLADusquenoy RJ, Current Opinion Immunol 2008

La reconnaissance dans le temps• Initialement:– reconnaissance directe– génération d’effecteurs « allo-directe »• Puis:– Décroissance des effecteurs « allo-directe »• Plus de CPA intra-greffon• Interaction des effecteurs avec des cellules du greffon enl’absence de second signal– Amplification de la reconnaissance indirecte et semidirecte(?)– Génération d’effecteurs « allo-indirecte »– Générations de régulateurs « allo-indirecte »

• Présence de lymphocytes T régulateurs capable d’inhiberspécifiquement une réponse effectrice allo-indirecte• Ces lymphocytes T régulateurs sont trouvés préférentiellement chezpatients n’ayant pas présentés de rejet et/ou ayant une réponseallo-indirecte effectrice peu intense

La reconnaissance allogénique• L’alloréactivité: une réponse immune parmi d’autres– les signaux dangers– la présentation de l’Ag et l’initiation de la réponse immune– la régulation de la réponse immune• La reconnaissance de l’allo-Ag– par le lymphocyte T• reconnaissance directe• reconnaissance indirecte• reconnaissance semi-directe ?– par le lymphocyte B / Ig• La reconnaissance dans le temps• Conséquence de cette alloreconnaissance: fonctionseffectrices et régulatrices