Anticoagulant et anti agrégants en urologie - Journées Urologiques ...

ANTICOAGULANTS ET ANTI AGREGANTS EN UROLOGIEOrigine dutexteJournal Auteur :Progrès en Urologie (1997), vol 7,pages 326-332Elisabeth VERDY, Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Tenon, Paris, FranceRevue du Praticien ( 2001 )DR Daphne DELSART, DR Valerie CHAMBEFORT, PR hERVE DECOUSUSUnité de pharmacologie clinique, service de médecine interne et thérapeutique,CHU, h6pital de Bellevue, 42055 Saint-Etienne Cedex 2.RésuméRôle desanticoagulantsPlanLes anticoagulants sont largement utilisés dans le traitement préventif de lamaladie thrombo-embolique (en particulier dans la période post-opératoire)et dans le traitement curatif des thromboses veineuses constituées. Deux grandesclasses d’anticoagulants sont actuellement disponibles : les héparines (héparinestandard, héparines de bas poids moléculaire) et les antivitamines K.Le choix de l’anticoagulant doit tenir compte du contexte clinique (traitementpréventif ou curatif) mais également des propriétés pharmacologiques etpharmacocinétiques de l’anticoagulant.L’instauration d’un tel traitement impose une surveillance biologique adaptée àl’anticoagulantLes thromboses artérielles et veineuses constituent une cause importante de mortalité.Ce fait explique les nombreuses recherches fondamentales actuellement développéestant pour la compréhension de leurs mécanismes que pour le développement denouveaux moyens thérapeutiques.Rôle curatifDans le cadre du traitement curatif d’une thrombose, à côté du traitement chirurgicalpropre à certaines localisations: angioplastie - pontage - thrombectomie...., letraitement médical garde une place prépondérante.Celui-ci fait le plus souvent appel aux héparines qui interfèrent avec la coagulation enla ralentissant et qui donc, limitent l’extension du caillot. Les traitementsthrombolytiques, qui lysent le ou les caillots formés, sont principalement utilisés dansl’infarctus du myocarde bien qu’ils aient été prescrits avec succès dans d’autresindications.Rôle préventifDans le cadre du traitement préventif (prévention primaire : prévention de lathrombose ou secondaire: prévention de la rethrombose), outre les héparines, 2grandes classes de médicaments sont utilisées: les antiagrégants plaquettaires et lesantivitamines K.1. Les héparines2. Les antiagrégants plaquettaires3 Quant aux AVK , ils font l’objet d’un texte tiré des documents édités parl’AFSAPS.1

Tableau 1. Mode d’action de l’héparine non fractionnée. *Inhibition par l’AT III, cofacteur de l’héparine.Système contact activéXII - XI - PKKHPM*VIII aCa++PhIXa *Va*XaPhCa++FTCa++VIIaIIThrombine *IFibrineSolubleCa++ XIII a *Fibrine Insoluble6

II - Héparine et prévention de la thrombose veineusePlan1. Notions générales2. Conditions et surveillance d’un traitement héparinique3. Traitement préventif pour les risques élevés4. Traitement préventif pour les risques modérés1. Notions généralesIntérêt d’untraitementpréventifPlusieurs conférences et groupes de travail ont étudié ce problèmeConférence de consensus ont été organisées en 1991 (Française en mars 1991à Paris, Européenne en novembre 1991 à Windsor) sur la prévention de lamaladie thrombo-embolique.Conférence de Paris, organisée par l’AP-HP, s’adressait plus particulièrementà la période post-opératoire en chirurgie générale, gynécologique etorthopédique.La même année, le Groupe d’Etudes sur l’Hémostase et la Thrombose(GEHT) communiquait ses recommandations sur l’utilisation des traitementsantithrombotiques [2].La prescription d’un traitement anticoagulant héparinique, en milieu chirurgical,doit prendre en compte plusieurs éléments:• l’évaluation du risque thrombotique encouru par l’opéré et donc lebénéfice attendu de la mise en route d’un traitement héparinique.• les contre-indications d’un tel traitement et ses complications potentielles:hémorragies, thrombopénie induite, etc.• le coût de ce traitement.7

2. Conditions préalables à un traitement hépariniqueBilan préalableAvant d’entreprendre un traitement anticoagulant par l’HNF ou l’HBPM, il estindispensable de s’assurer de l’intégrité de l’hémostase par la réalisation• d’un TCA,• d’un TQ• d’une numération plaquettaire :En cas d’anomalie d’un des tests, un bilan biologique plus poussé, à viséeétiologique est indispensable.Conduite à tenirsi le bilan estanormalL’(les) anomalie(s) observée(s), peut(vent)induire une tendance hémorragique : elles constitue(ent) parfois une contreindicationà la mise en route d’un traitement anticoagulant; il est, dans ce cas,préférable de prendre l’avis d’un hématologiste.ne pas s’accompagner de complications hémorragiques (déficit en facteur XII,prékallicréine ou kininogène de haut poids moléculaire)être associée à des phénomènes thrombotiques (anticoagulant circulant de typeanti phospholipidique: anticoagulant lupique). Dans ces 2 derniers cas, la miseen route d’un traitement anticoagulant n’est évidemment pas contre-indiquéemais le mode de surveillance est particulier comme nous le reverrons pour lesHNF car le TCA est spontanément allongé.8

3. Traitement préventif pour les risques élevésTraitement parHNFDosePour les HNF, la dose administrée par voie sous cutanée, en 2 - 3 injections5.000 UI,SurveillanceElle doit être adaptée de façon à obtenir un allongement modéré du TCA ( 1,2 à1,3 fois le temps du témoin) si le prélèvement est réalisé à mi chemin entre 2injections.Traitement parHBPMLes HBPM ont également fait la preuve de leur efficacité dans cette indication.DoseUne dose fixe, administrée par voie sous cutanée, en une injection, est de• 40 UI/Kg/j pour la Fraxiparine@,• de 40 mg/j pour le Lovenox@,• de 5000 UI/j pour la Fragmine@• de 3500 UI/j pour la Clivarine@.• De 4500 UI/j d’Innohep@SurveillanceIl n’est pas utile de surveiller un traitement préventif par les HBPM sauf :• si le patient associe un risque thrombotique et hémorragique (le patient estclassé en risque élevé de thrombose mais associe un risque hémorragiquelié à l’acte opératoire par exemple),• si le patient présente une insuffisance rénale (demi-vie des HBPMaugmentée),• s’il présente une importante surcharge pondérale.Horaire de lapremièreinjectionDurée dutraitementLa première injection est le plus souvent réalisée 12 heures avant l’acte opératoire.La durée du traitement est fonction de l’importance du ou des facteurs de risque etde la reprise d’une mobilisation complète du patient.Si le traitement doit être poursuivi, un relais par les antivitamines K sera le plussouvent réalisé vers le 6 ème -7 ème jour post opératoire afin d’éviter la survenue desthrombopénies induites par l’héparine.9

4. Traitement préventif pour les risques modérésTraitement parHNFLes HNF sont utilisées à la dose de 5000 UI 2 fois par jour par voie sous-cutanée..Traitement parHBPMDuréeHoraire de lapremièreinjectionSurveillanceL’efficacité des HBPM est maintenant bien établie dans cette indication.Le traitement consiste en une injection sous cutanée par jour• 3000 UI Fraxiparine@,• 20 mg Lovenox@,• 2500 UI Fragmine@,• 1750 UI Clivarine@).• 2500 UI Innohep@Les doses préconisées sont celles qui ont été déterminées à la suite d’essaiscliniques et qui sont conseillées par le fabricant.La durée du traitement est le plus souvent limitée à la période durant laquelle lepatient ne se mobilise pas.Il est recommandé de réaliser la première injection 2 à 4 heures avant l’acteopératoire..En préopératoire, l’injection des HNF ou des HBPM n’est pas admise par tous ;cette pratique n’a pas été évaluée par la conférence de consensus. Il n’est toutefoispas recommandé d’utiliser l’anesthésie rachidienne lorsque des anticoagualnatssont utilisés avant la ponctionAucune surveillance biologique ne se justifie habituellement pour le traitementpréventif des risques modérés si la période d’anticoagulation n’excède pas 5-6jours.Au delà de cette durée, une surveillance de la numération plaquettaire estindispensable (au moins 2 fois par semaine).10

III - Héparines et traitement médical d’une thromboseveineuse profondeIntroductionPlanEn l’absence de contre indication aux héparines, le traitement médical d’unethrombose veineuse profonde constituée fait appel aux HBPM ou HNF qui visentà empêcher l’extension du caillot formé.1. La surveillance des traitements curatifs2. Traitement par les HNF3 Traitement par les HBPM4. Relais héparine – antivitamine K1. La surveillance des traitements curatifsSurveillance detraitement parHNFLe moyenLe contrôle de l'efficacité du traitement repose sur la mesure• du temps de céphaline activée• ou surtout de l'héparinémie (mesure de l'activité anti-Xa)Le momentEn I.V.Le contrôle doit être effectuée 6 h après la mise en route de la perfusion etcontrôlée 6 h après chaque changement de posologie. En effet, il est très probableque le taux de récidives précoces est directement lié à la rapidité d'efficacité dutraitement anticoagulant. Le contrôle est ensuite réalisé au moins une fois par jour.En Sous cutanéeEn cas d'injection sous-cutanée, le prélèvement doit s'effectuer à mi-distance entre2 injectionsLe résultat souhaitéPour le TCALa zone thérapeutique pour le temps de céphaline activée se situe entre 1,5 et 2,5fois le témoin.L’héparine non fractionnée a l'inconvénient de nécessiter une adaptationposologique car il existe une grande variabilité inter- et intra-individuelle. Elleprésente cependant l'avantage de ne pas s'accumuler en cas d'insuffisance rénale.La sensibilité des réactifs utilisés pour effectuer la mesure du temps de céphalineactivée varie cependant de façon très importante d'un laboratoire à un autre, ce quiconstitue un problème majeur, source d'accidents thérapeutiques potentiellementgraves par sur- ou sous dosage. Des niveaux très différents d'héparinémie peuventen effet correspondre à une même valeur de temps de céphaline activée suivant leréactif utilisé.Pour l’héparinémieIl est donc plutôt conseillé de surveiller si possible le traitement par l'héparinémie(zone thérapeutique située entre 0,3 et 0,7 U/mL), particulièrement en casd'inefficacité biologique (temps de céphaline activée qui ne s'allonge pas) oud'inefficacité clinique. Au départ, il convient de demander au laboratoire les zonesthérapeutiques pour le réactif du temps de céphaline activée utilisé, zones quidoivent correspondre à une héparinémie entre 0,3 et 0,7 U/mL.11

1. La surveillance des traitements curatifs ( suite )Surveillance detraitement parHBPMQuelle que soit la posologie, contrairement à l'héparine non fractionnée, il n'estpas nécessaire de faire d'adaptation posologique par l'activité anti-Xa du fait d'unemoindre variabilité inter- et infra-individuelle.Le moyenToutefois, l'héparinémie par la mesure de l'activité anti-Xa peut s'avérer utile danscertains cas, pour dépister un surdosage ou un risque hémorragique (insuffisancerénale, sujet très âgé, obésité).Le momentLe prélèvement devant être effectué entre la 3e et la 4e h après l'injection, auminimum 2 j après le début du traitement.Résultat attenduLa zone thérapeutique, qui n'est pas validée, se situerait entre 0,5 et 1 UIanti-Xa/mL selon les héparines de bas poids moléculaires,Surveillancecommune àtoutes leshéparines :la numérationplaquettaireLa numération plaquettaire permettra de surveiller l’apparition d’une thrombopénieinduite par l’héparine qui impose l’arrêt du traitement. Cette thrombopénie survienthabituellement entre le 6ème et le 25ème jour du traitement.Cette thrombopénie serait plus fréquente avec les HNF mais une surveillance bihebdomadaire de la numération plaquettaire s’impose en cas de traitement hépariniquequel que soit le type d’héparine utilisée: HNF et HBPM.2. Traitement par HNFModed’administrationSi le traitement par HNF est préféré, une perfusion intra veineuse continue avecseringue électrique reste la méthode la plus souvent utilisée, en début de traitement, dufait de sa plus grande maniabilité pour l’équilibration du traitement.Dose initialeContrôleLa dose moyenne utilisée en première intention est de 500 à 600 UI/kg/j ; elle peutêtre précédée d’un bolus de 50 UI/kg (le recours au bolus n’est, pour certains, réservéqu’aux cas de thrombose veineuse proximale avec risque d’embolie pulmonaire).Un premier contrôle biologique est effectué 4 à 6 heures après le début de la perfusionet peut conduire à un changement de posologie.12

3. Traitement par HBPML’AMM pour lesHBPMLes HBPM ont maintenant fait la preuve de leur efficacité dans le traitement curatif :Compte tenu de la très grande biodisponibilité des HBPM, la voie sous cutanée peutêtre utilisée d’emblée.3 HBPM ont actuellement l’AMM dans le traitement curatif des thromboses veineusesprofondes: Fragmine@, Fraxiparine@ et Lovenox@.Moded’administrationLe traitement consiste en 2 injections sous cutanées par jourPosologie HBPM PosologieFraxiparine 0,1 mL/10 kg x 2/jFraxodi*0,1 mL/10 kg/jFragmine 100 UI/kg x 2/jInnohep*175 UI/ kg /j*Lovenox 10 mg/10 kg x 2/jClivarine 71 UI/kg x 2/j* 1 seule injection par jour produit concentre.Surveillance La surveillance biologique repose sur le dosage de l’activité anti Xa réalisée 3 à 4heures après une injection.Habituellement, lorsque la posologie «correcte» est obtenue, elle estremarquablement stable. Dans les situations à haut risque hémorragique de parl’acte opératoire, il peut parfois être utile de recontrôler cette activité.Avantages desHBPMUne méta analyse rapportée par HIRSH et coll. [3] montre que les récidives dethrombose et les complications hémorragiques sont moindres avec les HBPMcomparées à celles observées avec les HNF.Les thrombopénies semblent également moins fréquentes mais ne permettenttoutefois pas la suppression de la surveillance de la numération au delà du 5ème-6ème jour de traitement.,13

4. Relais héparine - anti vitamines KDateL’attitude est la même qu’il s’agisse d’une HNF ou d’une HBPM.Elle consiste à introduire très précocément en milieu médical les antivitamines K(J1 ou J2) afin d’éviter la survenue des thrombopénies.Toutefois en milieu chirurgical, les AVK ne seront introduits qu’après reprise dutransit intestinal et ablation des drains.Rappel : Si le traitement héparinique doit être poursuivi au delà du 5ème jour, unesurveillance de la numération plaquettaire bi hebdomadaire s’impose.Relais del’héparino -thérapie1. Situation habituelle :L’héparine doit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire,c’est à dire jusqu’à ce que l'INR soit dans la zone thérapeutique recherchéependant 2 jours consécutifs, en raison du temps de latence de l’actionanticoagulante des antivitamines K,2. Relais en cas de thrombopénie induite pas les héparines :En cas de thrombopénie induite par l’héparine (TIH de type II), il est déconseilléd’introduire précocement les AVK dès l’arrêt de l’héparine en raison du risqued’hypercoagulabilité par baisse précoce de la protéine S (anticoagulante). LesAVK ne seront administrés qu’après la mise en route des antithrombines(danaparoïde ou hirudine)14

IV – Contre indications, effets indésirables1. Les contre indicationsLes contreindicationsmédicalesLes principales contre-indications sont identiques pour les héparines de bas poidsmoléculaire et l’héparine non fractionnée :• les antécédents de thrombopénie induite par l’héparine,• la diathèse hémorragique,• l’hémorragie en cours• et enfin classiquement l’endocardite infectieuse..En cas d’insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30mL/min, les héparines de bas poids moléculaire sont contre-indiquées en curatif etdéconseillées en préventif.Les gestesinterditsSont contre-indiquées en cas de traitement héparinique• les ponctions artérielles• la péridurale15

2. Les effets indésirablesPlanSeront abordées1. Hémorragies2. Thrombopénies3. Manifestations dermatologiques4. Réactions allergiques5. Ostéoporose6. Perturbations métaboliques1. Hémorragies FréquenceAu cours du traitement curatif, la fréquence des accidents hémorragiques gravesest d'environ 5 %.Circonstances de survenueCes accidents peuvent survenir dans des circonstances diverses le plus souventpar surdosage par erreur thérapeutique• (injection biquotidienne des formes concentrées prévues pour une seuleinjection/j,• durée du traitement au delà de 10 j,accumulation des héparines de bas poids moléculaires lors d'une insuffisancerénale sévère...)ou après des gestes agressifs (ponctions artérielles ou biopsies).TraitementLe sulfate de protamine neutralise complètement l'activité du facteur IIa maisincomplètement l'activité du facteur Xa. Il est donc plus difficile de neutraliserl'effet des héparines de bas poids moléculaire que celui de l'héparine nonfractionnée.Pour neutraliser 100 UI d'héparine non fractionnée, il faut 1 mg de sulfate deprotamine.Des réactions rares mais sévères d'intolérance avec bradycardie et hypotensionsont décrites, ainsi que des réactions anaphylactiques chez un patient déjàsensibilisé. Pour toutes ces raisons, cet antidote est très rarement utilisé.16

2. Les effets indésirables ( suite)2. Thrombopénie DéfinitionElle est définie par un chiffre plaquettaire < 100 000 et (ou) une chute relativedes plaquettes de 30 à 50 % sur 2 numérations successives.Les de 2 types de thrombopéniela thrombopénie apparaissant dès les premiers jours de traitement outhrombopénie de type I qui reste modérée, disparaît à la fin de la premièresemaine et est sans conséquence clinique;la thrombopénie de type II dite thrombopénie induite par l'héparine (TIH).La thrombopénie de type IICelle-ci est d'origine immuno-allergique et s'exprime beaucoup plus souventpar des thromboses artérielles ou veineuses (apparition d'une thrombose ouaggravation d'une thrombose déjà présente) que par des hémorragies. Aussi,tout accident thrombotique survenant sous héparine doit immédiatement faireévoquer la thrombopénie induite par l'héparine.Elle arrive plus souvent sous héparine non fractionnée que sous héparine debas poids moléculaire.Elle apparaît• essentiellement entre le 5e et le 21e j suivant l'instauration du traitementhéparinique avec un pic de fréquence au l0 ème j,• mais elle peut apparaître plus tôt en cas de traitement antérieur• et après le 21e j en cas de traitement prolongé par héparine de bas poidsmoléculaire.Toute forte suspicion de thrombopénie induite par l'héparine doit fairearrêter immédiatement l'héparinothérapie en cours et faire demander les testsbiologiques de confirmation3. Manifestationsdermatologiques -4. RéactionsallergiquesIl s'agit le plus souvent d'urticaire voire de nodules et exceptionnellement denécroses cutanées au point d'injection.Sur le plan biologique, il s'y associe parfois une éosinophilie importante.Les réactions d’hypersensibilité à l’héparine sont très rares.Les symptômes principalement retrouvés sont : le bronchospasme, lesconjonctivites, les rhinites, la tachycardie et l’hypertension, les manifestationsles plus sévères étant l’œdème angioneurotique et le choc allergique.Sur le plan biologique, il peut s’y associer également une hyperéosinophilie.5. Ostéoporose Des phénomènes d'ostéoporose ont été constatés parfois lors de traitement aulong cours par héparine, particulièrement au cours de la grossesse. Les héparinesde bas poids moléculaire exposeraient moins à ce risque que l'héparine nonfractionnée6. PerturbationsmétaboliquesLe traitement par héparine peut entraîner un hypo-aldostéronisme responsabled'hyperkaliémie rarement sévère, sauf en cas d'association à des thérapeutiqueshyperkaliémiantes.Il est souvent observé une augmentation des transaminases réversible à l'arrêt dutraitement et sans aucune conséquence clinique.17

LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRESMécanismed’action (1997)Le mécanisme d’action des antiagrégants plaquettaires est complexe car les ciblesbiologiques sont variables suivant l’agent antiagrégant.L’acide acétyl salicylique - AAS - (Aspirine) et la ticlopidine (Ticlid@) sont lesplus utilisés car ils ont fait la preuve de leur efficacité antithrombotique enpathologie artérielle.De nombreux antiagrégants sont à l’heure actuelle en cours d’étude.L’AAS inhibe de façon irréversible la cyclo oxygénase des plaquettes. Cettecyclo oxygénase est une enzyme indispensable à la synthèse de thromboxaneA2, agent agrégant plaquettaire et vasoconstricteur. La production dethromboxane A2 sera bloquée chez les patients sous AAS. La plaquette ne seradonc plus capable d’exercer sa fonction hémostatique pendant 8 à 10 jours(durée de vie de la plaquette).La ticlopidine inhibe l’agrégation des plaquettes induite par l’ADP. L’effetdisparaît 4 à 8 jours après l’arrêt du traitement.Le dipyridamole ( Persantine@) inhibe la phosphodiestérase plaquettaire etaugmente la teneur plasmatique en adénosine qui est un inhibiteur del’agrégation plaquettaire et un vasodilatateur. Parfois associé à l’aspirine,l’intérêt de cette association est discuté.IndicationsAntiagrégants etinterventionchirurgicaleLes antiagrégants plaquettaires ne sont pas recommandés dans la prévention de lamaladie thrombo-embolique post-opératoire. Ils sont principalement utilisés enpathologie artérielle dans la prévention primaire ou secondaire de l’infarctus dumyocarde, les artériopathies des membres inférieurs….1. Intervention programmée :Lorsque l’intervention peut être programmée, il est préférable que l’AAS ou laticlopidine soit arrêtée 8-10 jours avant l’acte opératoire.2. En urgence :En cas d’urgence, la prise d’un antiagrégant passe souvent au second plan,d’autant qu’il est difficile d’apprécier le risque hémorragique encouru par lepatient sur les tests biologiques.En cas de syndrome hémorragique déclaré, le seul recours peut être la transfusionde concentrés plaquettaires dont on connaît les risques d’immunisation et detransmissions virales.Remarque : Le temps de saignement ne donne souvent qu’un discutable reflet desanomalies de l’hémostase primaire.En cas de nécessité, la desmopressine Minirin@ injectable à la dose de 0.3 µg/kg aété utilisée et permet parfois de normaliser le temps de saignement. Toutefois, ceteffet est transitoire (3 à 4 heures) et s’épuise lors des réinjections qui doivent êtreespacées de 12 heures. La desmopressine favorise la libération du facteurWillebrand par la cellule endothéliale mais le mécanisme exact de son efficacitéau cours des thrombopathies iatrogènes reste discuté.Chez les patients «artériels», il faut garder en mémoire que de rares accidentsthrombotiques ont été rapportés lors d’un tel traitement.18