La chimie thérapeutique : de la biologie chimique ... - Mediachimie.org

La chimiethérapeutique :de la biologie chimiqueà la découverte de nouveauxmédicaments1 Révolutiongénomique et chimieLa récente révolution génomiqueavait deux objectifsprincipaux. Le premier étaitle séquençage complet del’ADN du génome humaindistribué dans nos 23 pairesde chromosomes et porteurde l’ensemble de notre informationgénétique. L’essentielde ce travail a été achevé en2003 et a permis d’identifierles quelque 25 000 gènes denotre génome (Figure 1, pouren savoir plus, voir le chapitrede C. Giovannangeli).Mais la caractérisation d’ungène ne donne aucune indicationsur la fonction de la (oudes) protéine(s) qu’il génère.Or, les protéines constituentles véritables chevillesouvrières de l’organisme enremplissant des fonctionstrès diverses indispensables àla structuration et à la vie descellules. Un second objectif estdonc l’identification de la fonctionet du profil d’expressionde toutes les protéines codéespar ces gènes (le protéome,voir le chapitre de D. Mansuy,encart « Dans la famille des“omes” »). La tâche est ardueet immense puisqu’en raisonde différents mécanismescellulaires, il existe au moinsdix fois plus de protéines quede gènes (voir le chapitrede C. Giovannangeli, paragraphe1.2), et l’on n’est qu’audébut de l’aventure…Jean-Pierre Maffrand La chimie thérapeutique : de la biologiechimique à la découverte de nouveaux médicamentsFigure 1Notre ADN, porté par l’ensemblede nos quelque 25 000 gènes.Quelles fonctions ces gènescommandent-ils ?

La chimie et la santéFigure 2En biologie chimique, on produitdes petites molécules présentantune forte affinité avec une protéine,avec laquelle elle va pouvoir selier. L’interaction petite molécule– protéine va activer ou inactiverla protéine, et déclencher uneréponse fonctionnelle au sein del’organisme.Évidemment, cette multituded’informations devrait faciliterla découverte de nouveauxmédicaments avec des mécanismesd’action originaux,afin de répondre à des besoinsmédicaux insatisfaits.Il existe de nombreusesapproches scientifiques ettechniques pour élucider lesfonctions des protéines, etidentifier celles qui pourraientavoir un lien avec des maladieset constituer de ce faitde nouvelles cibles thérapeutiquespour la recherche decandidats médicaments. Onpeut citer l’étude des maladiesgénétiques, d’animauxtransgéniques, l’utilisationd’antisens ou de petits ARNinterférents (voir le chapitrede C. Giovannangeli, encart« Les ARN interférents : unegrande innovation dans labiologie moléculaire ») pour« éteindre » les gènes, l’utilisationd’anticorps monoclonauxou d’aptamères pourneutraliser sélectivement desprotéines, etc. Mais toutes cesapproches peuvent prendrebeaucoup de temps et neconduisent souvent qu’à uneconnaissance limitée de lacible.En fait, les généticiens et lesbiologistes ont réalisé que leschimistes pouvaient apporterune précieuse contributionà l’élucidation de la fonctiondes protéines. Ce que l’onappelle la biologie chimique(« chemical biology ») est undomaine de recherche enpleine évolution, dont l’objectifambitieux est de disséquerles processus biologiquesdans les cellules et les organismes,en produisant depetites molécules hautementspécifiques et fortementaffines – des ligands ou« molécules-sondes » – pourchaque protéine exprimée.De telles interactionsdirectes entre petites moléculeset protéines (Figure 2)peuvent activer ou inactiverla protéine, et déclencherune réponse fonctionnelle(dite « phénotypique ») d’unecellule ou d’un organismeentier, dévoilant ainsi la fonctionde la protéine. Nul douteque cette discipline révéleraaussi de nouvelles ciblesthérapeutiques.62

La biologie chimiqueest un domaine derecherche qui al’objectif ambitieuxde disséquer lesprocessus biologiquesdans les cellules et lesorganismes.C’est aussi le rôle de la traditionnellechimie thérapeutiqueque de produire descandidats médicaments agissantsur des cibles protéiques.En ce sens, la chimie thérapeutiquepeut être considéréecomme un sous-ensemblede la biologie chimiquepuisque, dans les deux cas, onrecherche des ligands sélectifsde protéines et que l’onutilise pour cela des approchesidentiques ou voisines.Mais nous verrons par la suiteque les candidats médicamentsdoivent satisfaire à plusde conditions que les petitesmolécules-sondes qui ontpour seul but de disséquer lesmécanismes biologiques.2Les approches de labiologie chimique etde la chimie thérapeutique2.1. La génétique chimiquedirecteUne première approcheappelée génétique chimiquedirecte (« forward chemicalgenetics ») correspond enfait au criblage fonctionnel(« screening phénotypique »)qui a été abondammentpratiqué dans le passé pourla recherche de nouveauxmédicaments. Si quelques-unsde ces criblagesanciens se pratiquaient surcellules isolées, la plupartétaient réalisés in vivo chezl’animal, sur des modèlescensés mimer des pathologieshumaines. Cela prenaitbeaucoup de temps, limitait lenombre de molécules testéeset nécessitait d’en synthétiserdes quantités appréciables.Néanmoins, de grands médicamentsont été découvertspar cette approche, et sontencore largement utilisésaujourd’hui.Dans la version moderne dela génétique chimique directe,on procède en trois étapes(Figure 3, à gauche) :1) Tests fonctionnels(criblage) : un grand nombrede molécules sont testées invitro sur des cellules, ou, plusrarement sur de petits organismesentiers (drosophile,nématode C. elegans, poissonzèbre).2) On sélectionne celles quiproduisent la réponse fonctionnellerecherchée, et, sinécessaire, on met en œuvreun programme chimique pourtransformer et optimiserles meilleures molécules(« leads »).3) Il reste ensuite à identifierla (les) protéine(s)responsable(s) de ces effets.Si un dysfonctionnementde cette protéine peut êtreassocié à une maladie, elledevient une cible thérapeutique.Pour mettre en œuvre cetteapproche, il faut disposer dequatre technologies.1) En premier lieu, une« librairie chimique » ou« chimiothèque » contenantun grand nombre demolécules à tester. LesLa chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments63

La chimie et la santé64Figure 3Les principes de la génétiquechimique.Figure 4Les chimiothèques ou « librairieschimiques », une collection demolécules pour réaliser lestests de criblage sur des ciblesthérapeutiques. On peut citerla chimiothèque nationale duCNRS dont la mission principaleest de fédérer les collections deproduits de synthèse et d’extraitsde substances naturelles existantdans les laboratoires publicsfrançais, et d’en promouvoirla valorisation scientifique etindustrielle.compagnies pharmaceutiquesont des chimiothèques quidépassent souvent le millionde composés, même si tousne sont pas criblés systématiquementsur tous les testspratiqués. Ces molécules,obtenues par synthèse ou parextraction de sources biologiquesdiverses (plantes, bactéries,organismes terrestresou marins… voir le chapitre deF. Albericio, paragraphe 2.1),résultent généralement desdifférents programmes derecherche conduits danschaque société sur unelongue période de temps. Deschimiothèques importanteset de qualité sont aujourd’huicommercialisées, et doncgénéralement accessibles auxchercheurs du secteur public(Figure 4).2) Pour tester ces molécules, ilfaut disposer de tests phénotypiquesin vitro sur cellulesentières ou organismes entiers.Ces tests doivent être automatisables,fiables, reproductibleset pertinents. Des automatesou des robots (Figures 5 et 6)sont utilisés pour un criblagede haute ou très haute capacité.Certains robots sont capablesde traiter une centainede milliers de molécules parjour ! Lorsque ces tests ontpour but de détecter des candidatsmédicaments, ils doiventêtre pertinents, c’est-à-diremimer un effet biologique quel’on souhaite modifier dansla maladie visée. Un systèmeinformatique puissant estnécessaire pour stocker etanalyser la masse de résultatsgénérés.3) Un groupe de chimistesest également nécessairepour optimiser les meilleuresmolécules, les « leads »,issues du criblage. Il est eneffet très rare de trouver

directement la molécule optimaledans la chimiothèquetestée, en particulier lorsqu’onrecherche un candidatmédicament. On procèdealors à diverses variationsstructurales par synthèsechimique, pour améliorerles propriétés attendues des« leads ».4) Enfin, et ce n’est pas latâche la plus facile, il fautdisposer d’une panoplie detechniques pour identifieraussi rapidement que possiblela (ou les) cible(s) biologique(s)responsable(s) des effetsproduits par les moléculesfinalement sélectionnées. Onpeut distinguer deux typesd’approches – biologiques etgénomiques – mais elles neseront pas détaillées ici.Illustrons l’approche biochimiquepar un exemple dansle domaine de la rechercheanticancéreuse. Suite à uncriblage phénotypique depetites molécules sur unpanel de dix types de cellulestumorales, l’une d’entre elles,le SSR 250411, a déclenchéla mort par apoptose (mortcellulaire programmée) de lamajorité de ces cellules. Pardes techniques faisant intervenirnotamment la photoaffinité,la chromatographie etla spectrométrie de masse,il a été montré que ces effetsétaient dus à la liaison de cettemolécule sur deux protéines– l’α-tubuline et la kinésinemitotique CENP-E – qui jouentun rôle essentiel dans la divisioncellulaire. Ces protéinessont dès lors considéréescomme des cibles thérapeutiquespour la recherche denouveaux médicaments. Si lasous-unité β de la tubulineétait déjà reconnue commecible de divers anticancéreuxdont le Taxol ® et le Taxotère ®(taxanes, voir le chapitre deF. Albericio, paragraphe 2.1.1),la sous-unité α n’a pas étéjusqu’ici exploitée. De même,aucun antitumoral commercialisén’affecte la protéineCENP-E.En résumé, un criblagephénotypique nous a permisde sélectionner une moléculeantitumorale agissant par unmécanisme d’action originalen se fixant simultanémentsur deux cibles protéiquesnouvelles. Ce produit s’estrévélé particulièrement intéressantpour traiter descancers résistants aux taxanessur des modèles animaux.En fait, c’est une moléculeanalogue, plus puissante,avec de meilleures propriétéspharmacocinétiques, mais unmême mécanisme d’action,qui a été sélectionnée pour undéveloppement clinique (voirla Figure 11).Lorsqu’une cible originale aété ainsi découverte grâceà une molécule issue d’unFigure 5Les compagnies pharmaceutiquessont armées de robots de plusen plus performants permettantde tester en quelques joursleurs chimiothèques qui peuventdépasser le million de molécules.Celles-ci sont obtenues parsynthèse ou par extraction demilieux naturels. Par ailleurs,plusieurs millions de moléculessont aujourd’hui commercialementdisponibles.Figure 6Robot pour le criblage demolécules.La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments65

La chimie et la santé66criblage phénotypique, il peutêtre intéressant de poursuivrela recherche d’analoguesplus puissants à travers uncriblage direct sur cette cible,comme nous allons le décrireci-après.2.2. La génétique chimiqueinverseLe principal objectif dansla majorité des laboratoiresreste aujourd’hui larecherche de molécules ayantune forte affinité pour descibles protéiques présélectionnées,afin d’en modifieret d’en révéler leurs fonctions,lorsque celles-ci sontinconnues ou mal connues(biologie chimique), ou dedétecter des candidats médicamentslorsque les connaissancesdéjà acquises sur cesprotéines laissent soupçonnerleur implication dans desmaladies (chimie thérapeutique).Cette approche correspondà ce qui est appelé lagénétique chimique inverse(« reverse chemical genetics »)(Figure 3, à droite).Ici encore, plusieurs technologiessont nécessaires :1) Une librairie chimique, quipeut être la même que cellede l’approche précédente, estindispensable.2) Des tests de criblage doiventévaluer l’affinité des moléculessur la protéine présélectionnée.Il en existe plusieurstypes mais le plus pratiquéest le criblage biochimiquequi mesure une réponsebiologique donnée. On peutaussi réaliser un criblagebiophysique basé sur unemesure physico-chimique desinteractions entre la moléculeet la protéine cible. Enfin, lescriblages virtuels utilisentla modélisation moléculaireassistée par ordinateur (voirle chapitre de F. Dardel). Il enexiste différents types, maisdès lors que l’on dispose de lastructure tridimentionnelle dela protéine cible – déterminéepar étude cristallographiqueaux rayons X, ou en solutionpar résonance magnétiquenucléaire (RMN) –, la méthodede choix consiste à analyser lacomplémentarité structuraled’un grand nombre de moléculespour un site particulierde la protéine cible (c’estle « docking »). Les ligandsainsi sélectionnés doiventêtre ensuite hiérarchisés surla base de la force estiméede leurs interactions avecla cible (c’est le « scoring »)(Figure 7). Il existe plusieurslogiciels de docking et scoringet, en général, on en utiliseplusieurs simultanément. Onpeut ainsi tester virtuellementdes millions de moléculesdont celles présentesdans nos librairies, cellescommercialisées dont on nedispose pas encore, et mêmedes molécules qui n’ontencore jamais été produitesmais dont la synthèse paraîtréalisable ! Ces criblagesvirtuels sont séduisants maisencore très approximatifset ne doivent être utilisésqu’en parallèle des autresméthodes. Ici encore, il fautdes puissants ordinateurspour gérer tous ces résultatset calculs.3) Comme dans l’approcheprécédente, il faut deschimistes pour optimiserles « leads » résultant ducriblage.4) Si la cible est ici connue dèsle départ, il faudra mettre en

place différents tests complémentairesin vitro et in vivopour voir et comprendre leseffets biologiques déclenchéspar la fixation d’un bon ligandsur cette cible, c’est-à-direpour découvrir ou approfondirsa fonction.Tous ces criblages sur ciblesprotéiques présélectionnéesont conduit à de nombreuxligands puissants et sélectifsqui ont constitué un apportfondamental à la connaissancede la fonction de cesprotéines. Une minorité deces ligands présentent lespropriétés requises pour êtredes candidats médicaments etsont testés chaque année chezdes patients. Hélas, beaucoupd’entre eux ne présentent pasle rapport bénéfice/risqueescompté et sont abandonnés.Seul un petit nombre de cesligands deviennent des avancéesthérapeutiques. C’est leprix à payer pour la recherchede médicaments innovants,des « first-in-class » !Mais ces échecs thérapeutiquesrestent un succès scientifiquedans la mesure où cesmolécules servent d’outils« chirurgicaux » pour éluciderla fonction des protéines qu’ilsaffectent.3Les approchesrationnellesÀ côté des criblages phénotypiquesou sur cibles biochimiquesprésélectionnées, quisont par définition aléatoires,des approches plus rationnellespeuvent aussi être utiliséespour produire des outilspharmacologiques ou descandidats médicaments. Celasignifie que, sur la base deconnaissances scientifiquesexistantes, on peut concevoirà l’avance des moléculesqui ont de bonnes chancesd’atteindre la cible visée. Àl’inverse, la structure desmolécules issues des deuxtypes de criblage évoquésplus haut est généralementinattendue.Les approches rationnellessont très variées et nousprésentons ci-après troisexemples qui utilisent tous desmolécules bifonctionnelles,constituées de deux partiesopérationnelles M1 et M2,liées entre elles par un brasappelé espaceur (« linker »).3.1. Le Mylotarg ® , contre lesleucémies myéloïdes aiguësLe premier exemple concernele Mylotarg ® , une moléculeFigure 7Le criblage virtuel permet detester de très grands nombresde molécules existantes dans leschimiothèques ou le commerceou non encore existantes. Pourl’instant, cet outil est surtoututilisé en appui des méthodesexpérimentales de criblagebiochimiques ou biophysiquespour trouver des molécules seliant spécifiquement aux ciblesprotéiques. La modélisationmoléculaire permet aussi d’affinerla structure de molécules activessélectionnées par criblageexpérimental.La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments67

La chimie et la santé68développée par les laboratoiresWyeth, qui constitueune thérapie très ciblée desleucémies myéloïdes aiguës.Ce médicament est constituéde plusieurs molécules d’uncytotoxique 1 très puissantaccrochées par l’intermédiaired’un espaceur à un anticorpsmonoclonal qui va reconnaîtreet se lier fortement à un antigènespécifique des cellulesleucémiques. Ce complexeva ensuite pénétrer dans lacellule, des liaisons faibles del’espaceur vont être rompues,et le cytotoxique ainsi libéré àl’intérieur de la cellule va latuer (Encart « Les moléculesbifonctionnelles : des médicamentsintelligents »).3.2. L’idrabiotaparinux ®Le deuxième exemple correspondà un concept unique enthérapeutique humaine pourstopper très rapidement l’actiond’un médicament dansl’organisme en cas de besoin.Le médicament en questionest un anticoagulant et unantithrombotique (empêchela formation de caillots dansles vaisseaux sanguins), dontl’histoire est racontée dansl’encart « Les moléculesbifonctionnelles : des médicamentsintelligents ». Lapartie active de la moléculeest un pentasaccharide desynthèse (idraparinux), quimime le plus petit fragmentde l’héparine encore pourvude propriétés anticoagulanteset antithrombotiques.À un endroit judicieusementchoisi de ce pentasaccharideest attachée une molécule debiotine (vitamine H ou B8) par1. Cytotoxique : qui tue lescellules.l’intermédiaire d’un espaceurqui est ici stable dans l’organisme.Ce montage permet deconserver toutes lespropriétés pharmacodynamiqueset pharmacocinétiquesde la partie pentasaccharide,et de supprimer presqueinstantanément ces effets, encas d’hémorragie, en injectantde l’avidine (une protéineextraite de l’œuf de poule) quia la propriété de se lier trèsfortement à la partie biotineprovoquant une éliminationtrès rapide du complexe ainsiformé (Figure 9).3.3. Le SAR 106881 ®Le troisième exemple derecherche rationnelle demolécules se fixant sélectivementà une cible pourraits’intituler « comment obtenirdes agonistes à partir d’antagonistes».Les FGF (Fibroblast GrowthFactors) sont une famillede vingt-deux protéines quiagissent dans l’organismepar fixation sur quatre typesde récepteurs. Cette fixationprovoque la dimérisation etl’activation de ces récepteursproduisant divers effetspossibles selon les FGF etla localisation des cellulesréceptrices. Un effet bienconnu est la stimulation dela prolifération des cellulesendothéliales, cellules quitapissent la paroi intérieuredes vaisseaux sanguins etqui jouent un rôle clé dans laformation de néovaisseaux(angiogenèse).À la suite d’un criblage surrécepteur isolé et de l’optimisationchimique des « leads »détectés, il avait été montré

LES MOLÉCULES BIFONCTIONNELLES : DES MÉDICAMENTS INTELLIGENTSLe Mylotarg ® , contre les leucémies myéloïdes aiguësDans les leucémies myéloïdes aiguës, les cellules tumorales expriment à leur surface uneprotéine particulière : le CD33. Celle-ci peut être indirectement une cible de médicament.Comment ? Les chercheurs ont conçu une molécule bifonctionnelle, le Mylotarg ® , qui estconstitué d’un anticorps anti-CD33 lié à plusieurs molécules d’un puissant cytotoxique,la calichéamicine, par l’intermédiaire d’un espaceur comportant deux liaisons covalentesfaibles (Figure 8). Lorsque l’on injecte ce médicament dans le corps d’un patient, il va sefixer sélectivement sur les cellules tumorales, grâce à l’établissement d’une liaison entrel’anticorps anti-CD33 et le CD33 (« reconnaissance »). Après internalisation dans la cellule,les liaisons faibles qui liaient la calichéamicine à l’anticorps sont rompues dans descompartiments acides (lysosomes), et ce toxique ainsi libéré va tuer les cellules tumoralesaprès fixation sur le petit sillon de leur ADN.Plusieurs autres molécules bifonctionnelles, conçues sur ce principe de « charger » unanticorps, sont en développement aujourd’hui.La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicamentsFigure 8Le Mylotarg ® , médicament bifonctionnel, est constitué d’un anticorps anti-CD33 (en rouge), lié par unbras, appelé « espaceur » à un dérivé de la calichéamicine (en violet). La calichéamicine est produite parfermentation d’un microorganisme, le Micromonospora echinospora.L’idrabiotaparinux ® , contre les thrombosesRappelons que l’héparine est un mélange complexe de polysaccharides sulfatés, extraitd’intestins de porcs ou de poumons de bœufs, et ayant une activité anti-thrombotique : c’estun anticoagulant qui empêche la formation de caillots dans les vaisseaux sanguins. Dansles années 1980, l’industrie pharmaceutique française a réussi à isoler et à synthétiser leplus petit fragment de l’héparine encore pourvu d’une activité anti-thrombotique. C’est unpentasaccharide dont la synthèse en une soixantaine d’étapes a constitué un exploit industrielayant permis la commercialisation d’un médicament.69

La chimie et la santéPar la suite, une autre molécule de structure similaire (un « analogue synthétique »),l’idraparinux, a été créée par les chimistes et présente une activité encore plus puissante,avec une durée de vie plus longue (une centaine d’heures chez l’homme, ce qui permet uneseule administration par semaine par voie sous-cutanée). Mais tout anticoagulant comporteun risque hémorragique et même si l’idraparinux semblait moins hémorragipare quel’héparine standard dans des modèles animaux, la sécurité d’emploi d’un tel produit avecune si longue durée d’action et sans antidote connu était préoccupante. Les chercheursont alors trouvé une astuce : par l’intermédiaire d’un espaceur stable, ils ont fixé la biotine,molécule connue pour se lier très fortement à l’avidine – à un endroit judicieusement choiside l’idraparinux. Ils ont ainsi obtenu une molécule bifonctionnelle, l’idrabiotaparinux ® , qui aconservé les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du produit parent. Unefois injectée dans l’organisme, la partie idraparinux va se lier à sa cible protéique (ATIII) pourexercer son activité anticoagulante habituelle. Mais si l’on veut éliminer ce médicament del’organisme (en raison d’une hémorragie), il suffira d’injecter au patient de l’avidine, qui vase lier fortement à la biotine et entraîner l’élimination rapide du complexe formé. En effet,l’avidine est une molécule qui s’élimine en seulement quelques minutes (Figure 9).De bons résultats ont été obtenus avec l’idrabiotaparinux ® par voie sous-cutanée chezl’homme : il a présenté une activité anticoagulante maximale au bout de quatre heures etl’injection intraveineuse d’avidine à ce moment-là a provoqué une disparition quasi immédiatede l’effet anticoagulant.Figure 970L’idrabiotaparinux ® est une molécule bifonctionnelle constituée d’une biotine couplée à l’idraparinux. Lapartie idraparinux se lie fortement à sa cible thérapeutique, l’antithrombine III (ATIII), dont elle va catalyserla fonction naturelle d’anticoagulant en stimulant sa fixation neutralisante sur le facteur de coagulation Xa.En cas d’hémorragie, on peut forcer l’élimination du médicament en injectant de l’avidine qui va se lierfortement à la biotine et permettre l’élimination rapide du complexe par les voies naturelles.

qu’une petite molécule, leSSR128129, était capabled’antagoniser les effets desFGF en empêchant compétitivementleur liaison sur lapartie extracellulaire de leurrécepteur. Ce produit présentait,comme attendu, de puissantseffets antiangiogèneset antitumoraux dans diversmodèles in vitro et in vivo chezl’animal.Il a été ensuite imaginé qu’endimérisant cette molécule oudes analogues proches (M)à l’aide d’un espaceur stablede longueur appropriée (M-L-M), on pourrait provoquerle rapprochement, la dimérisationet l’activation desrécepteurs à l’instar des FGFnaturels.Ce concept a été vérifiépuisqu’une telle molécule,le SAR106881 ® , est entréerécemment en développementpréclinique après avoir montréqu’elle stimulait effectivementl’angiogenèse dans diversmodèles laissant espérer unintérêt thérapeutique pourrevasculariser des territoiresischémiés (infarctus dumyocarde, artérite…).4La biologiechimique et lachimie thérapeutique :des finalités et descontraintes différentesBien qu’en utilisant des techniqueset des approches trèsvoisines, la biologie chimiqueet la chimie thérapeutiqueont des finalités différentes.Comme cela a déjà étésouligné, la biologie chimiquea pour objectif de produiredes petites molécules trèsaffines et très sélectives pourun maximum de protéineshumaines afin d’aider, àcôté d’autres approches, àcomprendre leur fonction.La chimie thérapeutique aquant à elle pour mission dedécouvrir des médicamentsdont la plupart sont aussi despetites molécules se liant àdes protéines. Mais on ne s’intéresseici qu’aux protéinespotentiellement impliquéesdans des maladies, ce quireprésente un nombre trèslimité par rapport à toutescelles du protéome. Selonles estimations, il n’y auraitqu’un nombre limité de ciblesthérapeutiques (de quelquescentaines à moins de 2 000),dont environ 300 auraient étéexploitées par les médicamentsexistants. Par ailleurs,la fonction de ces protéinesest en général assez bienconnue lorsqu’elles sont choisiescomme cibles thérapeutiques.Une autre différence notableest que les exigences desélectivité d’une moléculepour sa cible sont généralementmoindres en chimiethérapeutique. Le médecin etle patient sont plus concernéspar le rapport bénéfice/risqueque par la sélectivité, et beaucoupde médicaments doiventen fait leur intérêt à leurseffets simultanés sur descibles multiples. La « polypharmacologie» n’est passystématiquement liée à deseffets indésirables.Par ailleurs, un médicamentdoit satisfaire à touteune série de contraintesauxquelles peuvent échapperles molécules produites dansune seule perspective biologiechimique. Dès le débutd’un projet de recherche,La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments71

La chimie et la santéle chimiste thérapeute doitprendre en compte plusieurscritères pour synthétiserdes molécules actives parmilesquelles seront sélectionnésun ou deux candidats en développementpréclinique (Encart« De la molécule au médicament: un chemin parseméd’embûches », Figure 10).Un tel candidat doit être lemeilleur compromis entretous les critères de sélectionexigés et n’est pas forcémentla molécule la plus active dela série.La route sera ensuite longue,périlleuse et coûteuse avantque le produit ne devienneun médicament commercialisé.Les abandons serontnombreux puisque, enmoyenne, sur trente candidatsentrant en développementpréclinique, seulementdix parviendront au stadedes études cliniques, et unseul deviendra finalement unmédicament agréé par lesautorités de santé (Encart « Dela molécule au médicament :un chemin parsemé d’embûches», Figure 11 et le chapitrede F. Albericio, Figure 2).Encore plus de chimie au servicedes Sciences de la Vie72Il est hors de doute que la Biologie chimiqueet la Chimie thérapeutique s’intègrent dansles Sciences de la Vie et constituent un apportconsidérable dans la compréhension de lafonction des protéines.Dès lors qu’une petite molécule se liesélectivement à une protéine et en modifie la(les) fonction(s), on est renseigné sur le rôle decette protéine dans les processus biologiquesqui la mettent en œuvre, in vitro et in vivo.Une telle approche présente des avantagesindéniables, dans les études in vivo, par rapportà l’invalidation de gènes dans les classiquessouris KO. Les petites molécules permettentpar exemple :– d’éviter les problèmes de létalitésembryonnaires et de mécanisme decompensation fréquemment observés dans lessouris KO ;– de s’affranchir des longs délais de constructionet de mise à disposition de ces souris ;

DE LA MOLÉCULE AU MÉDICAMENT : UN CHEMIN PARSEMÉ D’EMBÛCHESLa Figure 10 présente quelques-unes des fourches caudines auxquelles doivent êtresoumises les molécules synthétisées par le chimiste thérapeute, avant même leur passageen développement préclinique. Elles doivent être brevetables, industrialisables, posséderde bonnes propriétés physico-chimiques (état cristallin, solubilité, stabilité…), être bienabsorbées après administration orale, correctement distribuées dans l’organisme, ni trop, nitrop peu transformées par voie métabolique. Elles ne devraient pas générer de métabolitestoxiques, ni être sources d’interactions médicamenteuses néfastes ; la vitesse d’éliminationet la durée d’action pharmacologique de ces molécules doivent être appropriées à leur futureutilisation clinique. Enfin, elles doivent être dépourvues d’effets toxiques (cardiovasculaires,hépatiques, mutagènes, tératogènes…), appréciées à travers des tests préliminaires, in vitropour la plupart, qui seront complétés par des études toxicologiques plus lourdes lors dudéveloppement préclinique (Figure 11). Ces nombreux paramètres sont tous à prendre encompte : l’optimisation simultanée de plusieurs d’entre eux est un véritable casse-tête pourle chimiste thérapeute, mais c’est le prix à payer pour réduire autant que possible le nombred’échecs et d’abandons après la mise en développement. Malgré toutes ces précautions, leschances de devenir un médicament restent faibles.La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicamentsFigure 10De la molécule au médicament : un ensemble de paramètres à optimiser.73

La chimie et la santéFigure 11De la cible thérapeutique au médicament : un long parcours.74– de moduler seulement un aspect fonctionneld’une protéine en préservant les autres ;– d’agir au moment choisi, directement chez unanimal adulte.Certes, les petites molécules présentent uninconvénient fréquent qui est un manque despécificité. Cela est gênant dans l’optiquebiologie chimique mais peut être bénéfiquedans une perspective chimie thérapeutiquesi cette « poly pharmacologie » est finalementresponsable de l’efficacité d’un médicament.En fait, il paraît crucial de combiner à la foisdes approches génétiques, biochimiques etchimiques pour élucider la fonction des protéineset identifier et valider des cibles thérapeutiques.Pour rechercher ces petites molécules-sondesou candidats médicaments, il paraît importantde « ne pas mettre tous ses œufs dans le même

panier » en se limitant au criblage favori surcible protéique identifiée (génétique chimiqueinverse). Le criblage phénotypique (génétiquechimique directe) et la chimie rationnelle sontdes approches complémentaires majeures.Cette chimie au service des sciences du vivantdevrait se développer fortement pour plusieursraisons :– Tout d’abord la prise de conscience par lacommunauté scientifique et les autorités quela chimie est une discipline précieuse pour laconnaissance des mécanismes biologiques etla mise au point de nouveaux médicaments,même si une nouvelle vague médiatique remetles biomédicaments (biotherapeutics) loindevant les petites molécules de synthèse (voirle chapitre de B. Meunier, paragraphe 1.2.4). Parexemple aux États-Unis, le National Instituteof Health (NIH) a créé le Molecular LibrariesScreening Center Network (MLSCN) qui est unconsortium de dix centres ayant chacun uneexpertise dans la mise au point de tests, dansles criblages haute capacité (HTS), dans lachimie et l’informatique. L’objectif du MLSCNest clairement de développer des sondeschimiques sélectives pour élucider de nouveauxmécanismes biochimiques.– Des chimiothèques de qualité et des automatesde criblage performants à des prix abordablessont récemment apparus sur le marché. Deplus en plus d’équipes de recherche du secteurpublic peuvent ainsi acquérir ces technologieset se livrer à des activités autrefois réservéesaux compagnies pharmaceutiques.– Des bases de données publiques et accessiblesà tous (par exemple Pubchem, Connectivity Map,Drugbank, Chembank…) se sont développées,principalement aux États-Unis et au Canadapour mettre en commun l’énorme massed’information sur la structure et l’activité desLa chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments75

La chimie et la santépetites molécules et stimuler de nouvellesrecherches.Bien loin de décliner, la Biologie chimique, auservice de la connaissance scientifique, et laChimie thérapeutique, au service de la santé,se fertiliseront mutuellement en aidant àmieux comprendre la chimie du vivant et sesdérèglements.76

La chimie et la santéCréditsphotographiques– Fig. 2 et 3 : Protéine : CNRSPhotothèque/MussacchioA., UPS 2682 – Moléculeset cibles thérapeutiques– Roscoff Cedex.– Fig. 3 et 4 : Chimiothèque :CNRS Photothèque/RobinLaurent, UMR 6005 – Institutde Chimie Organique etAnalytique (ICOA) – Orléans.– Fig. 6 : CNRS Photothèque/Perrin Emmanuel, UMR 3145– Modélisation et ingénieriedes systèmes complexespour le diagnostic – Montpellier.– Fig. 11 : « Synthèse parallèle» : CNRS Photothèque/Schmitt Sophie, UPS 2682– Molécules et cibles thérapeutiques– Roscoff Cedex ;« Galénique » : CNRS Photothèque/Sagascience/Caillaud François, UMR 8612– Physico-Chimie, Pharmacotechnie,Biopharmacie– Châtenay-Malabry.