Bessieres, toxo et grossesse Rev Fr Labo 2008.pdf

Toxoplasmose et grossesseMarie-Hélène Bessières a, *, Sophie Cassaing a , Judith Fillaux a , Alain Berrebi bRÉSUMÉLa toxoplasmose est une parasitose cosmopolite, très répandue chezl’homme et l’animal due à Toxoplasma gondii protozoaire intracellulaire.L’infection en cours de la grossesse peut provoquer une infection congénitaledont la manifestation clinique la plus fréquente est la choriorétinite.Elle est dépistée dès la naissance ou plus tard avant 10 ans dans 95 %des cas. L’enquête périnatale effectuée en France en 2003 a montré quela prévalence d’une immunité chez les femmes enceintes était de 44 %.Il est essentiel pour prévenir l’infection de fournir des recommandationshygiéno-diététiques, lavage des mains et des instruments de cuisine,cuisson des aliments (viande et légumes), peler les fruits, porter des gantspour tout contact avec la terre, ne pas changer la litière du chat…). Laprévention impose aux femmes enceintes séronégatives une surveillancesérologique mensuelle. Le nombre de cas de toxoplasmose congénitalea été estimé en 2000 à 700 par an, soit une incidence de 1 pour1 000 naissances vivantes. Un traitement précoce maternel par la spiramycinepuis par l’association pyriméthamine et sulfamides (sulfadiazine ousulfadoxine) en cas d’infection fœtale prouvée par le diagnostic prénatalou néonatal réduit le risque de manifestations cliniques.Toxoplasmose congénitale – grossesse – prévention – diagnostic – traitement.La toxoplasmose est une anthropozoonose très répandueet cosmopolite, due à Toxoplasma gondii (T. gondii),protozoaire appartenant au Phylum Apicomplexa.SUMMARYToxoplasmosis and pregnancyToxoplasma gondii is an ubiquitous intracellularprotozoan parasite. Infection during pregnancycan result in fetal infection. Retinochoroiditis is themain complication of congenital toxoplasmosis.Retinochoroiditis was diagnosed at birth or maydevelop later in life before 10 years in 95% of cases.The results from the 2003 national perinatalsurvey showed that toxoplasmosis prevalence inpregnant women was 44%. Prevention of infectionis based on health education (wash hands andknives, cook meat and vegetables, peel fruits, weargloves after any exposure to soil, don’t changelitter box of cats). Prevention requires serologicalsurveillance of seronegative pregnant women. Thenumber of congenital toxoplasmosis is evaluatedto 700 every year (incidence 1 for 1000). Maternaltreatment by spiramycine and combinationof pyrimethamine and sulfonamide (sulfadiazineor sulfadoxine) when fetal infection is proved byantenatal or neonatal screening reduces the riskof clinical manifestations.Congenital toxoplasmosis – pregnancy – prevention– diagnosis – treatment.1. L’agent pathogèneToxoplasma gondii [20, 21, 45]1.1. MorphologieToxoplasma gondii est une coccidie à développement intracellulaireobligatoire. Il réalise son développement de chatà chat, d’hôte intermédiaire à hôte intermédiaire ou du chatà un hôte intermédiaire. La transmission du toxoplasme sea Service de parasitologie-mycologieCentre hospitalier universitaire de RangueilTSA 5003231059 Toulouse cedex 9b Fédération de gynécologie obstétriqueHôpital Paule-de-ViguierTSA 7003431059 Toulouse cedex 9* Correspondancebessieres.mh@chu-toulouse.frarticle reçu le 12 février, accepté 14 mars 2007.© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.fait par les tachyzoïtes, les bradyzoïtes enkystés ou bienpar les sporozoïtes contenus dans les oocystes.Le tachyzoïte, forme asexuée à multiplication rapide, de6 à 8 μm de long sur 2 à 4 μm de large, a une forme decroissant avec une extrémité antérieure effilée et l’extrémitépostérieure arrondie. Il pénètre en 15 secondes dans lemacrophage par un phénomène actif, différent de la phagocytose.Ces formes, présentes dans le sang, des liquidesbiologiques et les tissus, parasites intracellulaires obligatoires,sont fragiles et détruites par l’acidité gastrique. Ellesne sont pas infectantes par voie orale mais le sont par voiesanguine pour le fœtus dans la toxoplasmose congénitale.Elles survivent à 4°C au moins une semaine.Le bradyzoïte est une forme intervenant également dansle cycle asexué du parasite, légèrement plus petite que letachyzoïte, et de structure très proche mais des différencesantigéniques et biologiques existent. Des dizaines à descentaines de bradyzoïtes sont enfermés à l’intérieur d’unestructure kystique. La paroi des kystes est constituée decomposants cellulaires et parasitaires. Le kyste permet auparasite de résister aux mécanismes immunitaires de l’hôte.Des études in vitro ont montré qu’ils peuvent être détectésune semaine après l’infestation. Les bradyzoïtes peuvent setransformer à nouveau en tachyzoïtes. Les kystes mesurentREVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402 // 39

de 15 à 100 μm de diamètre et persistent à l’état latent dansles tissus toute la vie, particulièrement dans les tissus nerveuxet musculaires. Ce sont des formes de résistance qui nesont pas affectées par des températures inférieures à 45°C,ni par l’acidité gastrique. Elles survivent plus de 2 mois à4°C mais sont détruits après une congélation de plusieursjours à –20° C, par la cuisson à 70°C, par la chaleur 30 minà 55°C, par la salaison dans des conditions bien définies.C’est un des modes de contamination de l’homme par voieorale par ingestion de viande parasitée.Le sporozoïte est un des stades infectants du parasiterésultant de la sporulation dans l’oocyste, élément issude la reproduction sexué. Lorsqu’il est éliminé avec lesfèces des chats, l’oocyste est ovoïde et ne contient qu’unemasse granuleuse. Il mesure de 9 à 11 μm de large sur 11à 14 μm de long et est limité par une membrane externerésistante. Après sporulation dans le milieu extérieur, deuxsporoblastes se différencient. Ils s’allongent et formentdeux sporocystes ovoïdes (6 à 8 μm) à l’intérieur desquelsse différencient 4 sporozoïtes qui mesurent 7 μmde long sur 1,5 μm de large. L’organisation interne estidentique à celle des tachyzoïtes. Les oocystes sontrésistants dans le milieu extérieur, aux températuresusuelles, dans les déjections, le sol et l’eau y comprisl’eau de mer. Il n’est pas détruit par l’acidité gastriqueet est responsable de la contamination des herbivoreset de l’homme par voie orale (consommation de végétauxou fruits souillés par la terre). Les acides, alcalis etdétergents communs ne les détruisent pas. Ils sont peurésistants à la chaleur et détruits en 1 minute à 60°C maisrésistent à la congélation.1.2. Cycle évolutif du toxoplasmeLe cycle comprend 2 phases, une de multiplication asexuéepuis sexuée dans l’épithélium intestinal du chat, hôte définitifet une phase de prolifération asexuée chez le chatet de nombreux hôtes intermédiaires oiseaux, rongeurset mammifères. Le cycle est dixène dans le cas où l’hôtedéfinitif le chat ou des félidés sauvages et des hôtes intermédiairesinterviennent (figure 1). Le cycle est monoxènesi le toxoplasme est transmis d’hôte intermédiaire à hôteintermédiaire sans infester l’hôte définitif. Le cycle sedéroule alors sans reproduction sexuée.1.2.1. Cycle chez l’hôte définitif : le chatLe chat s’infeste par ingestion d’oocystes sporulés à partirde végétaux ou d’eau souillés ou à partir de bradyzoïtesintrakystiques présents dans de la viande parasitée (souris,oiseaux). La membrane des kystes et des oocystesest lysée par les enzymes protéolytiques au niveau del’estomac et de l’intestin grêle. Les bradyzoïtes et sporozoïtessont libérés dans la lumière intestinale et vont setransformer en tachyzoïtes.1.2.1.1. Cycle intestinalOn assiste à un cycle coccidien dans l’intestin à l’origine dela reproduction sexuée du parasite. Le cycle entéroépithélialse développe d’abord asexué puis sexué aboutissant àl’excrétion d’oocystes. La première phase asexuée est unprocessus de multiplication par schizogonie. Les cellulesde l’iléon sont parasitées. La phase de reproduction sexuéeou gamétogonie survient ensuite. Elle peut être observée48 heures après l’ingestion de kystes par le chat. Ellecorrespond au développement des stades sexués avecdifférenciation de gamètes mâles et de gamètes femelles.L’oocyste qui résulte de la fécondation d’un microgamèteet d’un macrogamète tombe dans la lumière intestinaleet est éliminé, encore immature, avec les fèces du chat.Dans le cas d’infection du chat par carnivorisme (ingestiondes kystes), les oocystes sont relargués 5 à 6 jours aprèsdans les fèces. Lors d’infection par ingestion d’oocystes,la période est plus longue (20 à 40 jours).Figure 1 – Cycle de Toxoplasma gondii.hôte définitif (chat)oocystes nonsporulés éliminésavec les féceskystes tissulairesToxoplasmosecongénitalecontaminationtransplacentaire(tachyzoïtes)ingestionde kystespar le chatSporulation > 24 hSurvie > 1 an 20 °contaminationpar l’eauet la nourriturehôtes intermédiairesingestiopnd’oocystes(nourriture,eau, terre)oocystes sporulésD’après Dubey [20].40 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402

1.2.1.2. Cycle extra-intestinalLes tachyzoïtes prolifèrent par une multiplication asexuée(endodyogénie). Ils sont disséminés dans l’organisme par lacirculation sanguine et lymphatique et, en 15 à 40 secondes,peuvent pénétrer dans n’importe quelle cellule nucléée.Une membrane d’origine parasitaire et cellulaire se formepuis une vacuole parasitophore qui permet sa survie dansla cellule. Divers organes rein, foie, poumon, muscle strié,système nerveux central sont envahis. Progressivement,les bradyzoïtes se différentient à l’intérieur de formationskystiques. Les premiers kystes apparaissent dans les10 jours suivant l’infection et se maintiennent dansles tissus toute la vie de l’hôte.1.2.2. Evolution des oocystesdans le milieu extérieur : sporogonieLes oocystes, non sporulés, sont excrétés par milliers dansles fèces du chat. Un seul et même chat répand dans sonenvironnement des centaines de milliers voire des millionsd’oocystes. La période pendant laquelle le chat excrète desoocystes est brève (1-3 semaines). Ils sont résistants et peuventêtre retrouvés dans le sol humide jusqu’à un an aprèsl’émission par le chat. La probabilité de rentrer en contactavec des oocystes à proximité des lieux d’habitation esttrès élevée. La sporulation est plus ou moins rapide suivantles conditions climatiques. Elle a lieu entre le premier et lecinquième jour après l’excrétion à des températures entre15 et 25°C. Une température de 37°C ou supérieure lui estdéfavorable Elle ne se produit pas à 4°C. En revanche, lesoocystes sporulés restent infectants après 12 à 18 mois à4°C. Ils sont viables après 28 jours à –20°C. Ils sont trèsrésistants aux désinfectants usuels. Au stade d’oocystessporulés, le cycle se poursuit selon deux voies : soit unchat s’infeste en ingérant les oocystes et le cycle sexué serenouvelle, soit des hôtes intermédiaires les ingèrent et lecycle de multiplication asexué se déroule.1.2.3. Cycle asexué chez les hôtes intermédiairesIl se déroule chez de nombreux animaux (oiseaux, mammifèresy compris l’homme). L’infestation des hôtes intermédiairesse fait, chez les herbivores, par ingestion d’oocystesprésents sur les végétaux, la terre ou l’eau souillée et chezles carnassiers par des kystes contenus dans la viande.Après l’ingestion, les sporozoïtes ou les bradyzoïtes traversentl’épithélium intestinal. On observe tout d’abord laphase aiguë puis la phase chronique de l’infection tellequ’elle se déroule chez le chat. Chez l’homme, la partie ducycle asexué se déroule de la même manière. Il constitueun cul de sac évolutif ne permettant pas de boucler le cycleévolutif du parasite. Chez la femme enceinte, l’infectionen cours de grossesse peut par voie sanguine et transplacentaireinduire une toxoplasmose congénitale.2. Epidémiologiede la toxoplasmose2.1. Répartition géographiqueet prévalence de l’infection [1, 45]La toxoplasmose est une maladie cosmopolite. Un tiersde la population mondiale est exposé à cette parasitose.Figure 2 – Séroprévalence de la toxoplasmosechez les femmes enceintes par région (2003).39Séroprévalence≤ 3031 – 4041 – 50≥ 50Rapport INVS 2003 [4).3645563951La part de la population humaine atteinte de toxoplasmoseest très variable suivant les pays de 7 à 80 %.Cette variabilité s’explique de plusieurs manières :- par des différences climatiques, l’infection est plus communedans les régions chaudes et de plaines qu’en altitudeet dans les régions froides. Les facteurs climatiquesinfluencent la survie et la sporulation des oocystes ;- par l’hygiène de vie et le régime alimentaire : dans lespays en voie de développement, la prévalence est généralementélevée et l’acquisition d’une immunité plus précoceque dans les pays occidentaux. La présence de félidésaugmente la prévalence. Les populations se nourrissantde viande crue ou saignante comme en France ont destaux plus élevés ;- l’âge : la prévalence augmente avec l’âge au sein d’unepopulation.2.1.1. Prévalence chez la femme enceinteL’enquête nationale, réalisée en France en 1995 par leLaboratoire national de la Santé, parmi les femmes en âgede procréer, a démontré une séroprévalence de 54,3 %.Reconduite en 2003, la prévalence est de 44 %, ce quisignifie que 56 % des femmes enceintes non immuniséescourent un risque de contracter la toxoplasmose pendantleur grossesse. On observe une hétérogénéité dans laprévalence selon les régions, de 34 à 70 %. On distinguequatre grandes zones de prévalence (figure 2) [4]. Desfacteurs climatiques peuvent expliquer ces différences.444143465237353745 45363030462939REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402 // 41

L’incidence de la toxoplasmose au cours de la grossessea pu être estimée à travers différentes études françaises.En 2000, selon le rapport de l’AFSSA, le nombre de séroconversionsest de 2 700 (3 cas pour 1 000 grossesses)et le nombre de toxoplasmose congénitale de 600 (1 caspour 1 000 naissances), 175 avec signes cliniques dont42 avec des séquelles sévères.2.1.2. Prévalence animaleLes animaux d’élevage, mouton, chèvre, porc, bovin, cheval,volaille et oiseaux peuvent être infectés avec une prévalencevariable suivant les études et les pays. Ils constituent unesource de contamination pour l’homme. Le mouton estune espèce particulièrement exposée. La fréquence de latoxoplasmose chez le chat varie en fonction de son modede vie et de l’alimentation. Elle est plus élevée chez leschats sauvages que les chats domestiques. Les animauxsauvages, petits rongeurs et carnivores sauvages, jouentun rôle majeur dans le maintien du cycle.2.2. Mode de contaminationdans la toxoplasmose humaine [1, 20, 21, 45]Dans la toxoplasmose acquise, l’homme s’infeste le plussouvent par voie orale. La principale source d’infectionest due à l’ingestion de kystes contenus dans la viandeinsuffisamment cuite. Elle est également possible paringestion d’oocystes présents dans le sol ou sur les alimentscontaminés par la terre. La transmission par l’eauest suspectée. La contamination par les tachyzoïtes partransfusion sanguine est très rare. Elle est possible suite àune transplantation d’organe. Dans la toxoplasmose congénitale,les tachyzoïtes sont infectants par voie sanguinepour le fœtus. Les trois formes parasitaires, tachyzoïtes,bradyzoïtes, oocystes peuvent donc être infectantes pourl’homme.3. Physiopathologie,mécanismes immunitaireset clinique de la toxoplasmoseacquise et congénitale3.1. Physiopathologie et mécanismesimmunitaires dans la toxoplasmoseacquise et congénitale [1, 9, 20, 45]Quel que soit le mode de contamination, la première phasecorrespond à la phase de dissémination dans l’organisme.Les toxoplasmes pénètrent dans les cellules du systèmehistiomonocytaire et s’y multiplient. Ils sont ensuite libérésdes cellules et envahissent celles adjacentes diffusant ainsidans tout l’organisme. Le foie est le premier organe atteint.Les toxoplasmes se multiplient dans les hépatocytes. Lestissus lymphoïdes, les poumons, le cerveau, le tissu musculaire,la rétine sont ensuite le siège de la multiplication.Cette phase de dissémination dure environ 1 à 2 semaineschez un sujet immunocompétent. C’est à ce stadeque le toxoplasme peut se localiser dans le placenta. Aucours de la deuxième phase, les défenses immunitaires del’hôte commencent à être effectives. Les tachyzoïtes libresse raréfient car ils sont lysés dès qu’ils sont libérés de lacellule infectée. En revanche, dans les organes pauvres enanticorps, le passage de cellule à cellule (œil, cerveau) sepoursuit. Dans la troisième phase ou phase chronique, lesbradyzoïtes demeurent intracellulaires à l’intérieur des kystes.Ils continuent à s’y multiplier, puis entrent dans un état dequiescence qui dure de nombreuses années. Les kystes seforment dans tous les tissus mais sont plus nombreux là oùla multiplication du parasite a été le plus longtemps tolérée(œil, système nerveux central). Ce phénomène est à l’originedes lésions observées dans l’infection congénitale. Dansla toxoplasmose congénitale, la première phase dure pluslongtemps du fait du système immunitaire immature.Concernant les souches de toxoplasmes isolées chezl’homme et chez l’animal, la variabilité de la pathogénicitéet de la virulence chez la souris, ainsi que la diversité desmanifestations cliniques chez l’homme ont laissé supposerun polymorphisme génétique important de T. gondii.Cependant, l’analyse de marqueurs génétiques montreen France métropolitaine et en Europe un faible degré depolymorphisme avec une appartenance des isolats à seulementtrois lignées clonales ou type I, II et III avec un typeII majoritaire dans les infections humaines et animales. Desgénotypes atypiques peuvent être retrouvés dans d’autrescontinents, notamment en Guyane française, à l’origine deformes cliniques sévères [2].3.1.1. Immunité humoraleDans la toxoplasmose acquise, suite à la contamination,l’immunité humorale se met en place. Elle ne joue pas unrôle essentiel dans la résistance à l’infection. Des anticorpsIgM, IgA, IgG et IgE peuvent être détectés. Ils lysent lestoxoplasmes extracellulaires en présence de complémentalors que les formes intracellulaires ne sont pas affectées,ce qui permet la dissémination du parasite dans l’organismepar voie sanguine et lymphatique. Ils limitent doncla dissémination des parasites dans l’organisme mais sontinsuffisants pour stopper l’infection. Des études expérimentalesont montré qu’ils ne sont pas protecteurs puisque letransfert passif d’anticorps ne protège pas les souris contrel’infection. De plus, de nombreux essais d’immunisation parles toxoplasmes morts ou irradiés ainsi que par des extraitsantigéniques entraînent la production d’anticorps sans pourautant apporter une protection contre ce parasite.Dans la toxoplasmose congénitale, l’immunité se meten place plus lentement. Conjointement au transfert passifdes immunoglobulines maternelles IgG, le fœtus peut synthétiserdes immunoglobulines IgA, IgG et IgM dès la vingtièmesemaine de gestation. Les anticorps IgG augmententprogressivement au cours de la gestation pour atteindre etparfois dépasser à la naissance ceux de la mère. Ils ont uneffet protecteur très limité. Reçus passivement, ils ont àla fois une action sur le parasite et sur l’hôte. Ils lysent lestoxoplasmes extracellulaires, favorisant la multiplicationdans la cellule et leur enkystement mais surtout ils peuventinduire chez le fœtus une tolérance spécifique.3.1.2. Immunité cellulaireLe rôle de l’immunité à médiation cellulaire est essentieldans la lutte contre l’infection. Ainsi, des souris nudesathymiques ne développent pas d’immunité protectricetandis que le transfert de cellules spléniques et de42 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402

nodules lymphatiques transfère une immunité spécifiquevis-à-vis de T. gondii. En début d’infection, les toxoplasmesse multiplient à l’intérieur des macrophages et résistent àleur lyse en s’opposant à la fusion phagosome-lysosome.Une réponse immune cellulaire induite implique les macrophages,les cellules natural killer (NK), les cellules T et laproduction de cytokines associées. Le développementde l’immunité limite l’infection mais n’est pas capabled’éradiquer le parasite. Les barrières hémato-méningéeet hémato-oculaire limitent le flux des cellules immunocompétenteset des médiateurs.Figure 3 – Transmission materno-fœtale du toxoplasme.Primo infectionfemme enceinteparasitémietachyzoïtesInfectiondu placenta3.2. Clinique3.2.1. Toxoplasmose acquise du sujetimmunocompétent [20, 45]Les formes asymptomatiques sont les plus fréquentes Uneétude rapporte 5 % de formes cliniques chez les femmesenceintes [24]. Les formes cliniques associent des adénopathies,en général dans la sphère cervicale, une fièvremodérée mais inconstante, une asthénie et éventuellementdes modifications de la formule leucocytaire (syndromemononucléosique sanguin). Elle présente une gravitéparticulière lorsqu’elle survient chez la femme enceinteen raison du risque encouru par le fœtus. La présenced’adénopathies doit être recherchée lorsque les examenssérologiques sont en faveur d’une infection récente. Lesréinfestations sont asymptomatiques chez les patientsimmunocompétents et entraînent exceptionnellementune infection du fœtus [33]. Les infections congénitales,suite à une reprise évolutive d’une infection ancienne chezdes femmes enceintes immunodéprimées, sont possiblesmais rares [23].3.2.2. Toxoplasmose congénitale [1, 9, 20]L’infection fœtale, conséquence d’une primoinfection dela femme enceinte, peut provoquer une interruption spontanéede la grossesse, une maladie mortelle in utero, uneforme clinique ou cas le plus fréquent actuellement, êtretotalement asymptomatique.Il est classique de décrire trois stades. Premier stade : si l’infection est tardive, survenant dansle dernier trimestre de la grossesse, le nouveau-né présenteà la naissance une toxoplasmose à la phase primaire. Lesformes inapparentes sont les plus fréquentes. On peutparfois observer un ictère néonatal avec hépatomégalie etsplénomégalie, une atteinte cardiaque ou oculaire. Deuxième stade : si la contamination maternelle a eu lieuau deuxième trimestre, le tableau à la naissance peut êtrecelui d’une encéphalite évolutive. La toxoplasmose congénitaleest à la phase secondaire de la maladie. Les signescliniques sont neurologiques. Si l’évolution n’est pas fatale,l’enfant est exposé à des lésions nerveuses irréductibles.Les formes infracliniques ou bénignes sont fréquentes. Troisième stade : si la mère a été contaminée pendantles premiers mois de la gestation, la totalité de la maladies’est développée in utero. Les formes les plus graves sontalors observées. L’importance des séquelles est variable.Le tableau clinique associe hydrocéphalie ou microcéphalie,crises convulsives, retard psychomoteur et choriorétinite.Le pronostic est redoutable.KysteintratissulaireToxoplasmosecongénitaleSang fœtalparasitémiePlusieurs événements doivent survenir pour qu’il y’aittransmission materno-fœtale et infection du fœtus. Lacontamination maternelle doit se produire pendant lagrossesse, le toxoplasme doit se localiser dans le placenta,enfin le parasite doit passer dans la circulationfœtale (figure 3). La fréquence et la gravité de l’atteintefœtale dépendent de la date de la contamination et de laparasitémie maternelle de durée très courte, estimée à unedizaine de jours, du délai entre l’infection placentaire et lacontamination fœtale, de l’état immunitaire du fœtus, dupassage transplacentaire d’anticorps maternels et du traitementmaternel mis en œuvre. Au cours de la parasitémie,le toxoplasme peut se localiser dans le placenta induisantla formation de micro-abcès. Il passe secondairement labarrière fœto-placentaire et infecte le fœtus. L’infectionplacentaire est plus fréquente en fin de grossesse, lorsquele placenta est parcouru par un flux sanguin maximum.La transmission au fœtus n’est pas forcément immédiate.Cette hypothèse a été proposée par Romand et al. pourexpliquer les faux négatifs du diagnostic prénatal chez lesenfants contaminés [43].L’infection du fœtus est fonction de la durée du délai placentaireet de la date plus ou moins retardée de la transmissiondu parasite au fœtus. Si le délai est long, le fœtus reçoit une immunité d’originematernelle avant d’être contaminé. Les anticorpsmaternels transmis au fœtus limitent l’infection en lysantles parasites extracellulaires et freinent leur dissémination.Mais ils inhibent l’immunisation du fœtus. Cette tolérancespécifique ne cesse qu’avec la disparition des anticorpsmaternels transmis, entre 6 et 12 mois. La transmissiontardive du parasite se traduit dans la majorité des cas à lanaissance par des atteintes cliniques minimes voire nulles,mais l’infection peut évoluer après la naissance. Si le délai est nul ou bref, l’infection du fœtus est concomitantede celle du placenta, la contamination s’effectueavant la transmission des anticorps maternels et concernealors un fœtus immunitairement immature. Elle peut êtreREVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402 // 43

esponsable de fœtopathies graves selon le stade de lagrossesse.La date de la contamination maternelle est le facteuressentiel pour déterminer la fréquence et la gravité del’atteinte fœtale [9, 10, 24, 30]. Lors d’une primo-infectiontoxoplasmique chez la mère en cours de grossesse, environ1/3 des fœtus sont infectés. La fréquence de la transmissionest d’autant plus élevée que la grossesse est avancéeau moment de la contamination maternelle, soit 6 % à12 semaines de gestation, 40 % à 26 et 72 % à 36 dansl’étude lyonnaise [24]. Inversement, plus la contaminationmaternelle est précoce plus l’atteinte fœtale est sévère.Cependant, des enfants infectés et traités, nés de mères infectésau 1 er trimestre, peuvent être asymptomatiques [6).3.2.2.1. Aspects cliniques de la toxoplasmosecongénitale [1, 5, 8, 9, 18, 23, 25]Les formes infracliniques sont les plus fréquentes. Lesmanifestations cliniques les plus courantes sont oculaireset neurologiquesLa choriorétinite est la conséquence clinique la plus fréquentede la toxoplasmose congénitale. Elle peut êtrenéonatale, ou plus tardive, due à la réactivation des kystesintra-rétiniens. Elle est diagnostiquée à l’examen du fondd’œil. Uni ou bilatérale, elle siège au niveau de la maculaou à la périphérie rétinienne. La lésion récente est faited’une zone d’œdème; la lésion ancienne est beaucoupplus caractéristique représentée par un placard blanchâtrecentré par une zone grise surélevée qui est limitéepar des bords festonnés mais taillés à l’emporte-pièce. Àleur niveau, il existe une accumulation pigmentaire. Cetaspect de la choriorétinite pigmentaire est extrêmementévocateur de la toxoplasmose congénitale. Elle peut êtreresponsable d’une amputation plus ou moins importantedu champ visuel. La localisation centrale maculaire est plusgrave que celle périphérique. D’autres lésions peuvent êtreobservées, microphtalmie, strabisme, nystagmus, atteintesdu segment antérieur : iridocyclite, cataracte, glaucome.Les manifestations neurologiques sont plus rares. Les calcificationsintracrâniennes de découverte échographiqueanté ou postnatale correspondent à des foyers de nécrosequi se calcifient secondairement. Elles peuvent être uni oubilatérales, le plus souvent multiples et siéger dans n’importequelle région de l’encéphale, mais principalementdans les régions périventriculaires et au niveau des noyauxgris centraux. Elles se présentent radiologiquement soustrois aspects : en coups d’ongle de plusieurs millimètre delong au niveau des noyaux gris centraux et du thalamus,nettement curvilignes, en traînées continues ou discontinuesdans les territoires périventriculaires, nodulaires, en têted’épingle, isolées ou groupées en amas dans l’ensemblede l’encéphale. Les crises convulsives en sont souventle signe révélateur. Le traitement favorise leur régression,parfois leur disparition.L’atteinte neurologique avec modifications du volume ducrâne est dépistée échographiquement pendant la grossesse.L’hydrocéphalie, due à l’obstruction de l’aqueducde Sylvius, est actuellement rarement observée en France(< à 1 % des cas). Une dilatation ventriculaire uni ou bilatéraleen est le signe. Cliniquement, le périmètre crânienest augmenté, les fontanelles tendues. La microcéphalieliée à l’absence de développement cérébral est très rare.D’autres signes neurologiques sont possibles : hypotonie,convulsions, atteintes motrices, retard psychomoteur,anomalies. Les autres manifestations cliniques sont plusrares : prématurité, retard de croissance intra-utérin, atteintehépatique se traduisant par un ictère souvent associée àune hépatosplénomégalie, ascite fréquente dans les formesgénéralisées et constatée in utero, atteintes rénale,pulmonaire ou cardiaque (myocardite).Dans l’étude menée par Wallon et al. à Lyon, incluant327 enfants infectés, 71 % sont asymptomatiques. L’incidencede la choriorétinite chez les enfants traités avant etaprès la naissance pendant au moins un an est de 24 %;9 % des cas ont été diagnostiqués le premier mois de vie, lamoitié avant un an et 95 % avant 10 ans. 29 % des enfantsqui avaient une lésion choriorétinienne ont présenté unenouvelle lésion, 11 % ont des séquelles neurologiques [50].Une étude prospective a été menée pendant 20 ans, de1985 à 2005, au CHU de Toulouse. Elle porte sur 676 séroconversionsmaternelles traitées par la spiramycine et/oul’association pyriméthamine-sulfadoxine. Toutes ont eu unprélèvement de liquide amniotique ainsi qu’une surveillanceéchographique mensuelle. 666 enfants sont nés vivantset 112 (17 %) ont présenté une toxoplasmose congénitale.107 enfants ont pu être suivis pendant 99 ± 66 moisen moyenne. 74 % sont parfaitement asymptomatiques.26 % présentent une choriorétinite, périphérique dans79 % des cas et maculaire dans 21 % des cas. Un seulenfant a présenté une forme neurologique grave, nettementaméliorée par le traitement antiparasitaire [7].Ainsi, la toxoplasmose congénitale apparaît comme unemaladie d’une très grande hétérogénéité clinique. À l’heureactuelle, le problème principal reste de prévenir leschoriorétinites qui surviennent des mois ou des annéesaprès la naissance.4. Prévention et traitement4.1. Prévention [1]Un programme français de prévention de la toxoplasmosecongénitale a été mis en place depuis 1978. Un dépistagesérologique systématique des femmes a été instauré dansle cadre de l’examen prénuptial (1978), puis au cours du1 er examen prénatal (1985). Depuis 1992, une surveillancesérologique mensuelle des femmes enceintes non immuniséesest obligatoire jusqu’à l’accouchement.4.1.1. La prévention primaire est essentielle et reposesur des règles prophylactiques hygiéno-diététiques. La1 re mesure a consisté en la diffusion aux médecins d’unecirculaire (27/09/1983) pour informer les femmes enceintesnon immunes sur les moyens de prévention de la toxoplasmose.Une étude de 1995 montre qu’il est nécessairede renforcer le programme de prévention primaire. Lesfemmes enceintes ne connaissent pas toujours les modesde contamination dans la toxoplasmose [3].Une liste de recommandations a été publiée dans leBulletin Épidémiologique Hebdomadaire en 1996 [3] etest schématisée dans la figure 4. Bien cuire la viande (bœuf, mouton, porc, cheval), c’està-direune cuisson d’au moins 65°C dans toute l’épaisseur44 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402

Figure 4 – Règles hygiéno-diététiques de prévention de la toxoplasmose.T. gondiiidans déjections du chat contaminéeau, litière, solInfection porc, mouton,bœuf…Prévention de la toxoplasmoseSe laver les mainsaprès contactavec la viande,avant les repasNe pas changerla litière du chatPorter des gantspour jardineret lors de contactavec la terreManger cuits oupelés les fruits etlégumes souilléspar de la terreConsommer biencuite laviandede porc, mouton,bœuf…ou congeléede la viande. Eviter la consommation de viande marinée,fumée ou grillée (comme cela peut être le cas pourle gibier). Lors de la préparation des repas : laver soigneusementles légumes et les plantes aromatiques surtout s’ils sontterreux et consommés crus. Laver soigneusement lesustensiles de cuisine, ainsi que le plan de travail. Se laverles mains après contact avec des légumes, des fruits ou dela viande crue avant de passer à table. Une bonne hygiènedes mains et des ustensiles de cuisine est importantepour éviter la transmission de la toxoplasmose pendantla grossesse. Lors des repas pris en dehors du domicile : éviter laconsommation de crudités et préférer les légumes cuits. Laviande doit être consommée bien cuite ou bien privilégierla consommation de volaille ou de poisson. Eviter les contacts directs avec les objets qui pourraientêtre contaminés par les excréments de chats (comme lesbacs des litières, la terre) et porter chaque fois des gantsen cas de manipulation de ces objets. Désinfecter les bacsdes litières de chat avec de l’eau de javel. Eviter le contact direct avec la terre et porter des gantspour jardiner. Se laver les mains après des activités dejardinage même si elles sont protégées par des gants.4.1.2. La prévention secondaire repose sur le dépistagedes séroconversions en cours de grossesse. Le décretn° 92-144 du 14 février 1992 impose une surveillance sérologiquemensuelle des femmes enceintes séronégatives,depuis la déclaration de la grossesse jusqu’à l’accouchementdont l’objectif est de dépister une séroconversion. Enrevanche, toute patiente immunocompétente, immuniséeantérieurement à la grossesse, ne fait pas l’objet d’unesurveillance sérologique particulière. Le diagnostic sérologiquedoit préciser la date de survenue de l’infestationmaternelle. Cela est essentiel car fréquence et gravité del’atteinte fœtale en dépendent. Un traitement immédiatpar la spiramycine doit être institué dès qu’une infectionde la mère est suspectée pour limiter la multiplication duparasite.4.1.3. La prévention tertiaire repose sur le dépistage destoxoplasmoses congénitales grâce au diagnostic prénatal,néonatal et postnatal.4.2. Traitement [1, 9, 16, 19, 25, 36]4.2.1. Les médicamentsUne des voies métaboliques de Toxoplasma gondii,commune à de nombreux protozoaires, est la voie de lasynthèse des folates. Cette voie fait intervenir deux enzymes,la déhydroptéroate synthétase et la dihydrofolateréductase (DHFR). Les sulfamides et la pyriméthamine,en inhibant ces enzymes, provoquent un blocage de lasynthèse de l’acide folique chez le parasite. Il en résulteune carence en folates responsable secondairement d’altérationsde la synthèse des bases puriques et de troublesde la division cellulaire.La pyriméthamine (Malocide ® ) antipaludéen de synthèsea une action antimétabolite en empêchant la transformationde l’acide folique en acide folinique par inhibition de laDHFR. La pyriméthamine est parasiticide sur les tachyzoïtesmais est inactive sur les kystes. Elle a une bonne diffusiontissulaire placentaire et méningée. Elle a aussi une synergied’action avec les sulfamides et certains macrolides. Sademi-vie longue permet son association aux sulfamidesretard. Cette thérapeutique a une toxicité hématologique(anémie, leucopénie, thrombopénie) et doit s’accompagnerd’une surveillance biologique hebdomadaire. Ces effetssecondaires sont réversibles et peuvent être prévenus oucorrigés par l’acide folinique.Les sulfamides sont des antifoliques qui agissent eninhibant la synthèse d’acide folique par compétition de ladéhydroptéroate synthétase, autre étape du métabolismedes folates, ce qui explique la synergie avec la pyriméthamineIn vivo, les sulfamides les plus efficaces sont lasulfadiazine (Adiazine ® ) : sulfamide d’action rapide et lasulfadoxine : sulfamide retard.La pyriméthamine et les sulfamides agissent en synergiesur la voie de synthèse des folates. Cet effet synergiquepermet d’utiliser un plus faible dosage de pyriméthamineet donc de limiter les risques hématotoxiques.REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402 // 45

L’association pyriméthamine (Malocide ® ) et sulfadiazine(Adiazine ® ) est la thérapeutique la plus active contre letoxoplasme. Elle augmente de 6 fois l’efficacité de la pyriméthaminesur le toxoplasme. Elle nécessite une surveillancehématologique hebdomadaire du fait de la toxicité sur lescellules hématopoïétiques. Le traitement doit être interrompuen cas de leucopénie, anémie ou thrombopénie. Ce phénomèneest réversible. L’association de la pyriméthamine etde sulfadoxine (Fansidar ® ), a la même toxicité que les précédenteset nécessite la même surveillance. La survenue detroubles cutanés due à la sulfadoxine doit faire interromprele traitement (risque de syndrome de Lyell). Les sulfamidessont contre-indiqués s’il existe une allergie, une leucopénieou un déficit en glucose 6 phosphodeshydrogénase.L’acide folinique est donné per os et exerce une actionpréventive sur les effets secondaires hématologiques.La spiramycine (Rovamycine ® ) est un antibiotique macrolideutilisée depuis plus de 30 ans. Elle a une action parasitostatique: elle agirait sur les ribosomes et aurait uneaction inhibitrice mais non lytique. Elle est active sur lestachyzoïtes. Sa concentration tissulaire dans le placentaest remarquable et elle franchit la barrière fœto-placentaire.Elle ne diffuse pas dans le parenchyme cérébral.4.2.2. Indications d’un traitement4.2.2.1. Toxoplasmose de la femme enceinteL’administration de spiramycine à la dose de 9 millionsd’unités/jour en 3 prises, sans interruption jusqu’à la fin dela grossesse, est entrepris chez toute femme suspecte detoxoplasmose. Ce traitement est bien toléré chez la mèreet ne présente pas de toxicité fœtale. Son efficacité sur latransmission materno-fœtale est contestée [44]. L’administrationde pyriméthamine et de sulfamide est indiquée en casde contamination fœtale prouvée par le diagnostic prénatal[14]. Le traitement par la spiramycine ou la pyriméthaminesulfamidedans les 4 semaines suivant la contaminationréduit le risque de lésions intracrâniennes [30].4.2.2.2. Toxoplasmose congénitaleQuel que soit l’aspect de la maladie, la toxoplasmosecongénitale objectivée par le diagnostic prénatal et néonatalimpose un traitement en continu associant pyriméthamineet sulfamides, d’au minimum un an. Plusieurs études cliniquesont démontré l’efficacité de cette thérapeutiquesur l’apparition des lésions oculaires et l’évolution dessymptômes cliniques [1, 25, 30, 36, 48].On observe toutefois des choriorétinites, malgré un traitementdes fœtus infectés. Cela peut s’expliquer par le délai relativementlong entre la contamination maternelle et le diagnosticd’infection fœtale instituant un traitement tardif.5. Diagnostic biologiquede la toxoplasmose acquiseet congénitale5.1. Diagnostic de l’infection maternelleIl repose sur les examens sérologiques dont la détectiondes anticorps IgG et IgM. La sérologie de la toxoplasmoseétant rarement pratiquée avant une grossesse, des difficultéspersistent pour l’interpréter. Il faut rappeler qu’ilest inutile de faire une nouvelle sérologie si l’immunité estacquise antérieurement à la grossesse et qu’Il faut pratiquer2 sérologies à 3 semaines d’intervalle pour fournirune interprétation. La nomenclature des actes de biologiemédicale (arrêté du 25 /04/1995) fixe les conditions deréalisation et la cotation des actes.5.1.1. Techniques de mise en évidencedes anticorps [9, 11, 27, 29, 32, 37, 40]De nombreuses méthodes dont les tests immunoenzymatiquessont proposées au biologiste sur la détectiondes anticorps IgG et IgM et de plus en plus automatisées.Elles détectent des anticorps dirigés contre des antigènesde membrane du parasite notamment la protéine P 30 etcontre des antigènes solubles cytoplasmiques.5.1.1.1. Détection des IgG spécifiquesLes méthodes doivent être sensibles pour détecter lesanticorps synthétisés en début d’infection mais égalementles taux résiduels et spécifiques pour conclure avec certitudeà une immunité. Les résultats sont exprimés en unitésinternationales. Chaque fabricant réalise son étalonnagepar rapport à un sérum étalon international OMS. Malgrécet étalonnage, les résultats ne sont pas superposablesd’un réactif à un autre, ce qui est une difficulté pour interpréterles sérologies. La nature des antigènes, le mode derévélation expliquent ces différences. Le titre des anticorps,quel qu’en soit la valeur, doit être indiqué même en dessousdu seuil de spécificité pour interpréter correctementles variations observées dans le suivi.5.1.1.2. Détection des IgM spécifiquesLes méthodes immunoenzymatiques et le test ISAGA(immunosorbent agglutination assay) sont les plus utilisés.L’immunofluorescence est plus rarement pratiquée du faitdes difficultés de lecture et du manque de sensibilité. Laspécificité des réactifs commercialisés n’est pas excellente.Aucun test de détection des IgM n’a une spécificitéde 100 %, le maximum observé étant de 92 % ; le test leplus sensible l’ISAGA (100 %) a seulement une spécificitéde 61 %. Les IgM sont détectées pratiquement dans tousles cas de séroconversion lorsque l’on utilise une techniquesensible par immunocapture. On ne détecterait pasd’IgM dans 1 % des cas suite à une séroconversion. Lesfaux positifs sont fréquemment liés à la présence d’immunoglobulinesdénommées anticorps naturels révélantdes antigènes du toxoplasme [17, 39]. Ces anticorps nepeuvent pas être différenciés des IgM spécifiques maissont absents du sang du nouveau-né.Le test de mesure de l’avidité des IgG est une méthodecomplémentaire pour dater l’infection [35]. La force deliaison des anticorps vis-à-vis des antigènes est mesuréepar méthodes immunoenzymatiques. Au cours de la réponseimmunitaire, on observe une augmentation progressivede l’avidité des IgG. L’introduction au cours du test d’unagent perturbant la liaison antigène-anticorps, habituellementl’urée, a peu d’effet sur la liaison des anticorps deforte avidité mais dissocie celle de faible avidité. Ce sontdes méthodes non standardisées. Différents facteurs,individuels, institution d’un traitement interfèrent dans la46 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402

Figure 7 – Immunoblot.Aimmunoblot positifIgGM CIgMM CComparaison des profils immunologiques révélés parimmunoblot pour le diagnostic de toxoplasmose congénitaleSang maternel (M) – Sang de cordon (C)A. Profil immunologique différent sérum maternel et sang de cordon :présence d’anticorps IgG et IgM néosynthétisés par le fœtus.B. Profil immunologique identique sérum maternel et sang de cordon :absence d’anticorps IgG et IgM néosynthétisés par le fœtus.5.2. Dépistage de la toxoplasmosecongénitale : diagnostic prénatal,néonatal et postnatalIl concerne les enfants dont la mère a contracté latoxoplasmose durant la grossesse [9, 47].5.2.1. Dépistage de l’infection in uteroIl comporte un suivi échographique mensuel et un diagnosticprénatal (DPN) établi par amniocentèse dès la18 e semaine d’aménorrhée. Il est pratiqué pour dépisterl’infection fœtale et traiter in utero le fœtus. Il associe larecherche du parasite dans le liquide amniotique (LA) parinoculation à la souris et techniques de biologie moléculaire(PCR). Le décret n° 95-559 du 6 mai 1995 préciseles dispositions légales relatives aux analyses de biologiepratiquées en vue d’établir un diagnostic prénatal in utero.Une autorisation ministérielle est nécessaire au laboratoireet au praticien pour ce diagnostic. Un consentement écritdes patientes est requis. Les copies doivent être adresséesau praticien réalisant les analyses et doivent être conservéesavec le compte rendu (J.O., arrêté du 12 /11/ 1997).5.2.1.1. Mise en évidence d’ADN toxoplasmiqueLa réaction de polymérisation en chaîne (PCR) a été appliquéeau diagnostic de la toxoplasmose depuis plus de10 ans [31]. Les méthodes ne sont pas standardisées etdiffèrent, suivant les équipes, au niveau de l’extraction del’ADN, du choix du gène cible, des séquences d’amorceset des sondes, ce qui peut expliquer les différences desensibilité [41, 43, 46]. La majorité des équipes amplifieune séquence répétée 35 fois du gène B1 ou une séquenceBimmunoblot négatifIgGM CIgMM CRE répétée 200 à 300 fois plus sensible que B1 [12]. LaPCR en temps réel appliqué à ce diagnostic par Costaet al. est un processus automatisé basé sur la détectionet la quantification d’un émetteur fluorescent directementproportionnel à la quantité d’amplicons générés pendantla PCR [13]. Elle est rapide (moins de 2 h) et reproductible.L’absence de manipulation post-PCR réduit le risque decontamination par les amplicons. Elle permet de quantifierl’ADN amplifié et d’estimer la charge parasitaire du LA quiest variable, dans 46 % des cas 100 toxo/ml dont8 % > 1000 /ml. Une charge parasitaire élevée est un signed’infection sévère [43].5.2.1.2. Isolement du toxoplasmepar inoculation à la sourisCette technique fut la première utilisée pour ce diagnostic.Le culot de centrifugation de liquide amniotique est inoculé àdes souris par injection intrapéritonéale. Des contrôles sonteffectués 4 et 6 semaines après et l’infection est prouvée parla présence de kystes au niveau du cerveau des souris. Elleconfirme les résultats obtenus par PCR et permet d’isolerles souches pour des études épidémiologiques.La technique PCR a une meilleure sensibilité que l’inoculationà la souris [9, 31]. Toutefois, dans 10 à 30 % des études, lediagnostic anténatal est négatif alors que l’enfant est infectéjustifiant la poursuite du traitement par la spiramycine jusqu’àl’accouchement.5.2.2. Le dépistage néonatalIl comporte, outre le bilan clinique et paraclinique (examendu fond d’œil et échographie transfontanellaire), un bilanbiologique avec la détection du parasite dans le placentaet le sang de cordon et un bilan sérologique sur le sangdu cordon avec détection des anticorps IgG, IgM et IgA[8, 45]. Le diagnostic parasitologique associe la détectiondu parasite dans le placenta et le sang de cordon parPCR et inoculation à la souris (12, 26, 41]. Les techniquessérologiques utilisées dans le dépistage de la toxoplasmoseacquise ne sont pas toutes adaptées à ce diagnostic.Seuls, les tests par immunocapture des IgM ou desIgA validés pour ce diagnostic doivent être pratiqués. Encas de tests positifs pour les IgM ou les IgA, il faut confirmerle résultat sur le sang du nouveau-né prélevé avant le10 e jour. Des tests analytiques complémentaires commela comparaison des profils immunologiques mère-enfantimmunoblot (figure 7) ou ELIFA permettent de mettre enévidence la synthèse d’anticorps IgG et IgM par l’enfant [38,42]. La présence d’anticorps néosynthétisés dans le sérumdu nouveau-né est la preuve absolue de l’atteinte congénitaleet doit conduire au traitement de l’enfant. La présence desisotypes dépend du moment de la contamination maternelle[8, 15, 28]. Pour les séroconversions maternelles du premieret du deuxième trimestre, ce sont les IgA qui sont le plusfréquemment détectées alors que les IgM spécifiques lesont plus souvent pour des infections du troisième trimestre.Ces deux tests doivent être associés. Dans 30 % des casenviron, cette recherche est négative bien que l’enfant soitcontaminé [49]. En associant les méthodes de diagnosticparasitologique et sérologique, le diagnostic de l’infectionest porté dans la majorité des cas [10, 26, 41].48 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2008 - N°402

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