Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
Tout d’abord, à l’état basal, la CaMKII peut s’auto-phosphoryler sur la thréonine 306. Cette
phosphorylation bloque la liaison du Ca 2+ /calmoduline (Colbran 1993). La CaMKII est alors
maintenue inactive jusqu’à déphosphorylation de la thréonine 306. Dans le second
mécanisme, après l’auto-phosphorylation de la thréonine 286, le départ du complexe
Ca 2+ /calmoduline induit la phosphorylation de la thréonine 305 ou 306 qui bloque la liaison
du Ca 2+ /calmoduline (Hashimoto, Schworer et al. 1987). Cependant la phosphorylation de la
thréonine 286 maintient l’activation de la CaMKII indépendamment du complexe
Ca 2+ /calmoduline.
L’activité de la CaMKII est également régulée par d’autres processus. En particulier, l’activité
de phosphatases qui déphosphorylent la CaMKII comme PP1, PP2A et PP2C (Ishida, Shigeri
et al. 2003).
Figure 21 : Structure de la CaMKII et son activation.
A. Une sous-unité monomérique de la CaMKII comprend un domaine catalytique en région N-terminale, un
domaine régulateur et un domaine d’association du côté C-terminal. Au sein du domaine régulateur se trouve un
motif de liaison à une sérine/thréonine kinase. Cette région constitue un pseudo-substrat qui lie le domaine
catalytique. Le domaine régulateur comprend également un site de liaison à la calmoduline et une thréonine 287
(ou 286 pour l’isoforme α) qui est phosphorylée par un monomère CaMKII adjacent. Entre 12 et 14 sous-unités
se multimérisent pour former l’holoenzyme CaMKII.
B. Le calcium intracellulaire se lie à la calmoduline qui se fixe alors à la région régulatrice. Cette liaison induit
un changement conformationnel qui libère le domaine catalytique du domaine régulateur permettant la
phosphorylation des substrats. Cette conformation expose aussi la thréonine 287 (286 pour l’isoforme α) qui est
phosphorylée par les sous-unités adjacentes activées par la calmoduline. L’autophosphorylation de ce résidu
permet le maintien de l’activité catalytique de la CaMKII même en absence de calcium. D’après (Couchonnal
and Anderson 2008).
Résultats | 88