tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009 RESULTATS Résultats | 55
tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009 I. La <strong>protéine</strong> <strong>ICAP</strong>-1α, en régu<strong>la</strong>nt <strong>la</strong> dynamique <strong>de</strong>s adhérences focales, participe à <strong>la</strong> perception <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>de</strong>nsité <strong>de</strong> <strong>la</strong> matrice extracellu<strong>la</strong>ire <strong>et</strong> à l’adaptation <strong>de</strong> l’adhérence cellu<strong>la</strong>ire I.1. Synthèse I.1.1. Introduction La migration cellu<strong>la</strong>ire, l’adhérence ou encore le remo<strong>de</strong><strong>la</strong>ge <strong>de</strong> <strong>la</strong> MEC sont <strong>de</strong>s processus dynamiques qui nécessitent <strong>de</strong>s cycles d’assemb<strong>la</strong>ge <strong>et</strong> <strong>de</strong> désassemb<strong>la</strong>ge <strong>de</strong> l’ensemble <strong>de</strong>s structures adhérentes : complexes focaux, adhérences focales <strong>et</strong> adhérences fibril<strong>la</strong>ires. Toute dé<strong>régu<strong>la</strong>tion</strong> du cycle dynamique <strong>de</strong>s adhérences peut modifier ces processus biologiques <strong>et</strong> conduire à l’apparition <strong>de</strong> pathologies. Par exemple, au sein <strong>de</strong>s tissus, <strong>la</strong> MEC remo<strong>de</strong>lée par les cellules possè<strong>de</strong>nt une certaine rigidité perçue par les cellules via les intégrines qui constituent <strong>de</strong> véritables capteurs mécaniques. En r<strong>et</strong>our, les cellules adaptent leur comportement adhésif <strong>et</strong> migratoire <strong>et</strong> se différencient selon une voie spécifique à c<strong>et</strong>te rigidité matricielle (Discher, Janmey <strong>et</strong> al. 2005; Paszek, Zahir <strong>et</strong> al. 2005; Engler, Sen <strong>et</strong> al. 2006). Des modifications <strong>de</strong> l’état rigi<strong>de</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> MEC perturbent <strong>la</strong> dynamique d’assemb<strong>la</strong>ge <strong>et</strong> <strong>de</strong> désassemb<strong>la</strong>ge <strong>de</strong>s adhérences. Le comportement adhésif <strong>de</strong>s cellules s’adapte à tout nouvel état mécanique qui peut être <strong>dans</strong> certains cas inapproprié à l’environnement tissu<strong>la</strong>ire. Par exemple, au sein <strong>de</strong>s tumeurs, <strong>la</strong> nature rigi<strong>de</strong> du stroma augmente <strong>la</strong> tension intracellu<strong>la</strong>ire, favorise <strong>la</strong> formation <strong>de</strong>s contacts cellule-MEC au dépens <strong>de</strong>s contacts cellule-cellule, perturbe <strong>la</strong> po<strong>la</strong>rité cellu<strong>la</strong>ire <strong>et</strong> augmente <strong>la</strong> prolifération <strong>de</strong>s cellules, conduisant finalement à l’apparition <strong>de</strong> caractéristiques invasives (Paszek, Zahir <strong>et</strong> al. 2005). C’est pourquoi <strong>la</strong> compréhension <strong>de</strong>s mécanismes régu<strong>la</strong>teurs <strong>de</strong> <strong>la</strong> dynamique <strong>de</strong>s adhérences constitue un enjeu biologique important. Le cycle dynamique <strong>de</strong>s sites d’adhérence est soumis à une <strong>régu<strong>la</strong>tion</strong> spatiotemporelle dont <strong>la</strong> caractérisation a fait l’obj<strong>et</strong> <strong>de</strong> nombreuses étu<strong>de</strong>s. Celle-ci fait intervenir une gran<strong>de</strong> variété d’acteurs molécu<strong>la</strong>ires comme <strong>de</strong>s <strong>protéine</strong>s <strong>de</strong> signalisation (<strong>protéine</strong>s G monomériques, <strong>protéine</strong>s kinases <strong>et</strong> phosphatases, <strong>protéine</strong>s adaptatrices), <strong>de</strong>s <strong>protéine</strong>s structurales, <strong>de</strong>s protéases <strong>et</strong> le cytosquel<strong>et</strong>te d’actine <strong>et</strong> microtubu<strong>la</strong>ire. Ces molécules sont recrutées directement ou à proximité <strong>de</strong>s intégrines <strong>et</strong> leur combinaison dirige le comportement <strong>de</strong> ces récepteurs, en influençant l’assemb<strong>la</strong>ge ou le désassemb<strong>la</strong>ge <strong>de</strong>s sites d’adhérence. Parmi ces acteurs molécu<strong>la</strong>ires, ceux contrô<strong>la</strong>nt l’activation <strong>de</strong>s intégrines comme <strong>la</strong> taline <strong>et</strong> les kindlines font partie d’une voie essentielle à <strong>la</strong> <strong>régu<strong>la</strong>tion</strong> du cycle dynamique <strong>de</strong>s adhérences. Bien que les acteurs molécu<strong>la</strong>ires sont aujourd’hui <strong>de</strong> mieux en mieux caractérisés, <strong>la</strong> coordination <strong>de</strong>s mécanismes régu<strong>la</strong>nt <strong>la</strong> dynamique d’assemb<strong>la</strong>ge <strong>et</strong> <strong>de</strong> désassemb<strong>la</strong>ge <strong>de</strong>s adhérences reste encore très floue. La <strong>protéine</strong> <strong>ICAP</strong>-1α, partenaire protéique <strong>de</strong> l’intégrine β1 <strong>et</strong> régu<strong>la</strong>teur négatif <strong>de</strong> ce récepteur, n’a jamais été visualisée <strong>dans</strong> les adhérences focales, suggérant un mécanisme d’action transitoire <strong>de</strong> c<strong>et</strong>te <strong>protéine</strong> (Bouvard, Vignoud <strong>et</strong> al. 2003). L’intervention d’<strong>ICAP</strong>- 1α au niveau <strong>de</strong> l’intégrine β1 semble être soumise à une certaine dynamique finement régulée qui suggère un rôle <strong>de</strong> c<strong>et</strong>te <strong>protéine</strong> <strong>dans</strong> le contrôle du cycle dynamique <strong>de</strong>s adhérences. Résultats | 56
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