Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
IV.5. Les partenaires protéiques d’ICAP-1α
Le motif NPKY reconnu par le domaine PTB d’ICAP-1α est présent sur de nombreuses
molécules suggérant de multiples interactions avec ICAP-1α. Ainsi, ICAP-1α interagit avec
le domaine cytoplasmique de plusieurs membres de la famille des récepteurs aux LDL (Low
Density Lipoprotein): LRP-1 (un co-récepteur de l’endocytose de plusieurs récepteurs et qui
régule la maturation des intégrines), ApoER2 (un récepteur de la reeline, impliqué dans la
morphogénèse neuronale) et la mégaline (Gotthardt, Trommsdorff et al. 2000). Alors que la
fonction biologique de ces interactions n’a pas été étudiée, la caractérisation plus approfondie
d’autres partenaires protéiques d’ICAP-1α a apporté des informations complémentaires sur la
multifonctionnalité biologique de cette protéine (Figure 18).
IV.5.1. Krit-1
L’interaction entre ICAP-1α et la protéine Krit-1 a été mise en évidence par deux laboratoires
indépendants lors d’un criblage double-hybride chez la levure en utilisant Krit-1 comme appât
(Zhang, Clatterbuck et al. 2001; Zawistowski, Serebriiskii et al. 2002). L’interaction de ICAP-
1α avec l’intégrine β1 ou Krit-1 est exclusive (Zhang, Clatterbuck et al. 2001).
La mutation du gène codant pour cette protéine chez l’homme est liée à une maladie
vasculaire cérébrale congénitale : CCM (Cerebral Cavernous Malformation) (Laberge-le
Couteulx, Jung et al. 1999; Sahoo, Johnson et al. 1999). Cette pathologie correspond à des
anomalies vasculaires sporadiques du système nerveux central caractérisées par un
élargissement de capillaires sanguins formant des chambres sinusoïdales dilatées. Des défauts
au niveau des jonctions entre les cellules endothéliales ont également été mis en évidence
dans le CCM (Clatterbuck, Eberhart et al. 2001). Les symptômes cliniques comprennent des
céphalées, des hémorragies, des crises d’épilepsie et des déficits neurologiques. Il y a deux
loci de CCM sur le chromosome 7 : CCM1, CCM2 et un sur le chromosome 3 : CCM3. Des
mutations perte de fonction du gène krit-1 expliquent tous les cas reliés au locus CCM1
(Marchuk, Srinivasan et al. 2003). Cependant, la fonction de Krit-1 et l’influence de sa
mutation dans la pathogénèse de la CCM1 sont inconnues. L’invalidation du gène krit1/ccm1
chez la souris par recombinaison homologue est létale à la moitié de la gestation à cause
d’une altération importante du développement vasculaire.
Krit-1 (K-rev interaction trapped-1) est une protéine à domaine FERM initialement décrite
comme une protéine de liaison à la GTPase Rap1 qui maintient l’intégrité des jonctions
endothéliales (Serebriiskii, Estojak et al. 1997; Beraud-Dufour, Gautier et al. 2007). Krit1 est
exprimée dans les cellules endothéliales veineuses et artérielles et se localise aux jonctions
cellule-cellule (Glading, Han et al. 2007). Krit-1 forme in vitro un complexe ternaire avec
Rap1-GTP et ICAP-1α. L’interaction d’ICAP-1α avec Krit-1 via un motif NPxY active cette
dernière en rompant les interactions intramoléculaires et dévoile le domaine FERM de Krit
permettant son interaction avec d’autres partenaires et sa localisation à la membrane
plasmique (Beraud-Dufour, Gautier et al. 2007). Rap1, ICAP-1α et CCM2, un partenaire de
Krit-1 réguleraient la localisation subcellulaire de Krit-1 : dans le cytoplasme, le noyau ou aux
jonctions cellule-cellule (Zawistowski, Stalheim et al. 2005; Beraud-Dufour, Gautier et al.
2007).
IV.5.2. Nm23-H2
Les protéines de la famille Nm23 comprennent 8 membres chez l’homme (H1 à H8)
(Lacombe, Milon et al. 2000). Ce sont des protéines à activité NDP kinase (nucléoside
diphosphate) qui transfère un phosphate d’un NTP (nucléosides triphosphates) sur un NDP
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