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Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

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tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009<br />

III.4.1. Eff<strong>et</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> force sur l’activation <strong>de</strong>s intégrines<br />

Les intégrines sont <strong>de</strong>s <strong>protéine</strong>s allostériques bidirectionnelles c’est à dire que le changement<br />

conformationnel à l’origine <strong>de</strong> leur activation peut être induit par <strong>de</strong>s facteurs extracellu<strong>la</strong>ires<br />

(signalisation outsi<strong>de</strong>-in) ou intracellu<strong>la</strong>ires (insi<strong>de</strong>-out) (Hynes 1992; Liddington and<br />

Ginsberg 2002; Humphries, McEwan <strong>et</strong> al. 2003). A l’état inactif, les intégrines adoptent une<br />

conformation repliée qui subit un étirement lors <strong>de</strong> son activation (Xiong, Stehle <strong>et</strong> al. 2001;<br />

Takagi, P<strong>et</strong>re <strong>et</strong> al. 2002). Le mécanisme physiologique activant les intégrines consiste en <strong>la</strong><br />

liaison <strong>de</strong> <strong>la</strong> taline <strong>et</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> kindline sur le domaine cytop<strong>la</strong>smique <strong>de</strong> <strong>la</strong> sous-unité β<br />

(Tadokoro, Shattil <strong>et</strong> al. 2003; Larjava, Plow <strong>et</strong> al. 2008; Ma, Qin <strong>et</strong> al. 2008; Montanez,<br />

Ussar <strong>et</strong> al. 2008; Moser, Nieswandt <strong>et</strong> al. 2008). Cependant, <strong>de</strong>s forces <strong>de</strong> tension appliquée<br />

sur les intégrines inactives pourrait induire le dépliement <strong>de</strong> <strong>la</strong> molécule <strong>et</strong> son activation<br />

(Tzima, <strong>de</strong>l Pozo <strong>et</strong> al. 2001; Giannone, Dubin-Thaler <strong>et</strong> al. 2004; Astrof, Sa<strong>la</strong>s <strong>et</strong> al. 2006;<br />

Alon and Dustin 2007; Luo, Carman <strong>et</strong> al. 2007; McEver and Zhu 2007; Woolf, Grigorova <strong>et</strong><br />

al. 2007; Fried<strong>la</strong>nd, Lee <strong>et</strong> al. 2009). Par exemple, <strong>la</strong> force exercée par le flux d’un liqui<strong>de</strong> sur<br />

<strong>de</strong>s cellules endothéliales induit l’activation exogène <strong>de</strong> l’intégrine αVβ3 qui se lie alors aux<br />

<strong>protéine</strong>s <strong>de</strong> <strong>la</strong> MEC (Tzima, <strong>de</strong>l Pozo <strong>et</strong> al. 2001). L’application <strong>de</strong> forces externes active les<br />

intégrines leucocytaires (Astrof, Sa<strong>la</strong>s <strong>et</strong> al. 2006) <strong>et</strong> l’intégrine α5β1 (Fried<strong>la</strong>nd, Lee <strong>et</strong> al.<br />

2009). Egalement, un tension mécanique appliquée sur le substrat peut accélérer l’activation<br />

<strong>de</strong>s intégrines (Puklin-Faucher, Gao <strong>et</strong> al. 2006). La force est capable également <strong>de</strong> prolonger<br />

<strong>la</strong> durée <strong>de</strong> vie <strong>de</strong> <strong>la</strong> liaison intégrine-ligand, un phénomène nommé « catch-bound » (Dembo,<br />

Torney <strong>et</strong> al. 1988). Au lieu <strong>de</strong> rompre l’association <strong>de</strong>s intégrines avec leurs ligands,<br />

l’application d’une tension sur ces liaisons <strong>dans</strong> un environnement rigi<strong>de</strong> les stabilisent<br />

davantage (Kong, Garcia <strong>et</strong> al. 2009). La force peut aussi induire le recrutement <strong>de</strong><br />

régu<strong>la</strong>teurs molécu<strong>la</strong>ires <strong>de</strong> l’activation <strong>de</strong>s intégrines. Par exemple, sous l’eff<strong>et</strong> <strong>de</strong> forces <strong>de</strong><br />

tension, <strong>la</strong> fi<strong>la</strong>mine subit un étirement qui dévoile <strong>de</strong>s sites <strong>de</strong> liaison à l’intégrine. La<br />

fi<strong>la</strong>mine étant un régu<strong>la</strong>teur négatif <strong>de</strong> l’intégrine, son recrutement sur l’intégrine induit par <strong>la</strong><br />

force pourrait moduler l’activation <strong>de</strong>s intégrines selon l’état <strong>de</strong> tension <strong>de</strong> <strong>la</strong> cellule <strong>et</strong> <strong>de</strong><br />

l’environnement extracellu<strong>la</strong>ire (Pentikainen and Y<strong>la</strong>nne 2009).<br />

III.4.2. Les adhérences focales, <strong>de</strong>s capteurs <strong>de</strong> l’environnement mécanique<br />

La contractilité du système actino-myosine sur les adhérences focales induit une modification<br />

<strong>de</strong> leur morphologie qui dépend <strong>de</strong>s propriétés mécaniques <strong>de</strong> l’environnement matriciel<br />

(Wehrle-Haller and Imhof 2002) (Figure 16). Plus un substrat est rigi<strong>de</strong> <strong>et</strong> <strong>de</strong>nse en ligand,<br />

plus <strong>la</strong> liaison <strong>de</strong>s intégrines à <strong>la</strong> MEC est stable <strong>et</strong> résistante aux forces <strong>de</strong> traction exercée<br />

par l’actino-myosine. La tension générée sur les adhérences focales est plus importante par<br />

rapport à un substrat flexible <strong>et</strong> renforce leur taille (Gal<strong>la</strong>nt, Michael <strong>et</strong> al. 2005).<br />

Les forces exercées sur les adhérences provoquent <strong>de</strong>s contraintes mécaniques qui déforment<br />

<strong>de</strong>s capteurs molécu<strong>la</strong>ires <strong>dans</strong> les adhérences focales. Par exemple, sous l’eff<strong>et</strong> <strong>de</strong> forces <strong>de</strong><br />

tension, <strong>la</strong> queue <strong>de</strong> <strong>la</strong> taline subit un étirement <strong>et</strong> dévoile <strong>de</strong>s sites additionnels <strong>de</strong> liaison<br />

pour <strong>la</strong> vinculine (Lee, Kamm <strong>et</strong> al. 2007; Hytonen and Vogel 2008; <strong>de</strong>l Rio, Perez-Jimenez<br />

<strong>et</strong> al. 2009). Le recrutement <strong>de</strong> nouvelles molécules renforce les adhérences focales <strong>et</strong> perm<strong>et</strong><br />

d’adapter <strong>la</strong> force <strong>de</strong> l’adhérence à l’environnement extracellu<strong>la</strong>ire <strong>et</strong> d’informer <strong>la</strong> cellule <strong>de</strong><br />

<strong>la</strong> rigidité <strong>de</strong> <strong>la</strong> MEC. La perte <strong>de</strong> <strong>la</strong> connectivité <strong>de</strong> <strong>la</strong> taline <strong>et</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> vinculine aux fi<strong>la</strong>ments<br />

d’actine bloque <strong>la</strong> transmission <strong>de</strong> <strong>la</strong> force générée par <strong>la</strong> machinerie contractile à <strong>la</strong> MEC via<br />

les intégrines (Giannone, Jiang <strong>et</strong> al. 2003; Jiang, Giannone <strong>et</strong> al. 2003). Contrairement à une<br />

matrice rigi<strong>de</strong>, <strong>la</strong> tension générée sur les adhérences focales <strong>dans</strong> un environnement<br />

extracellu<strong>la</strong>ire plus souple n’est pas suffisante pour induire une distorsion <strong>de</strong>s capteurs<br />

Introduction | 41

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