Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

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tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009 RESUME Fonction et régulation de la protéine ICAP-1α dans la dynamique de l’adhérence cellulaire dépendante des intégrines à chaîne β1 β1 L’adhérence à la matrice extracellulaire dépendante des intégrines est un processus dynamique et hautement régulé assurant la motilité cellulaire. La protéine ICAP-1α interagit avec le domaine cytoplasmique de l’intégrine β1 et désorganise les adhérences focales in vitro. Comme ICAP-1α est absent des adhérences, cette protéine pourrait avoir une action transitoire et finement régulée au niveau de β1. Dans un premier temps, j’ai pu montrer que ICAP-1α ralentit la phase d’assemblage des adhérences en maintenant l’intégrine β1 en état de faible affinité pour son ligand. De façon surprenante, la régulation négative de l’affinité de l’intégrine β1 par ICAP-1α assure la perception des faibles densités de matrice extracellulaire et l’adaptation de la réponse cellulaire adhésive à cet environnement. ICAP-1α agit comme un capteur mécanique qui limite l’assemblage des sites d’adhérence et ralentit la migration et l’étalement des cellules sur des matrices peu denses. Dans un second temps, la voie de signalisation contrôlant l’activité de ICAP-1α sur la fonction de l’intégrine β1 a été caractérisée. ICAP-1α possède des sites consensus de phosphorylation dont un reconnu par la protéine kinase dépendante du calcium et de la calmoduline de type II, la CaMKII. Plusieurs évidences révèlent que la CaMKII régule la fonction d’ICAP-1α. La phosphorylation d’ICAP-1α sur le site reconnu par la CaMKII stimule la liaison de cette protéine sur β1, maintient cette intégrine en état de faible affinité pour son ligand et réduit la formation des adhérences focales. Mots clés : Adhérence focale, Intégrine et activation, Dynamique de l’adhérence cellulaire, Perception de la matrice extracellulaire, Adaptation de l’adhérence cellulaire, Signalisation intracellulaire. ICAP-1α function and regulation in the dynamics of β1 integrin-dependent cell adhesion Cell adhesion to extracellular matrix mediated by integrins is a highly regulated dynamics process which allows cell motility. Among integrins regulators, ICAP-1α interacts with β1 integrin cytoplasmic tail and disrupts adhesion sites. Since ICAP-1α is not localized into adhesions, it could reflects a transitory and finely regulated action onto β1 integrin. In the first part of my work, I shown that ICAP-1α specifically slow-downs adhesion assembly by maintaining the low affinity state of β1 integrin. Surprisingly, I found an unexpected function of ICAP-1α in the sensing of low extracellular matrix densities and in the adaptation of cell adhesive response to this environment. ICAP-1α acts as a mechanosensor which limits adhesion sites assembly and slow-downs cell adhesion and migration on low matrix densities. In a second part, I characterized the signaling pathway controlling ICAP-1 activity on β1 integrin function. ICAP-1α is a phosphoprotein which displays different putative phosphorylation sites and one is potentially recognized by the calcium/calmodulin dependant protein kinase II, CaMKII. Many evidences reveal CaMKII implication in the regulation of ICAP-1α function. ICAP-1α phosphorylation on the CaMKII site induces its interaction onto β1 integrin. CaMKII activity reduces the formation of adhesion complexes by promoting ICAP-1α binding onto β1 integrin and by maintaining its low affinity state. Key words : Focal adhesion, Integrin and activation, Cell adhesion dynamics, Cell matrix sensing, Cell adhesion adaptation, Signaling pathway.

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