Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
protéines paxilline, p130Crk-associated substrate (Cas), et les protéines kinases ERK
(Extracellular Regulated Kinase) et MLCK (Myosin Light Chain Kinase) (Webb, Donais et
al. 2004; Zaidel-Bar, Milo et al. 2007). Puisque l’activation de RhoA est l’événement clé pour
la formation des adhérences focales, leur désassemblage va souvent nécessiter son
inactivation. La FAK peut faciliter la dissociation des adhérences formées en activant
p190RhoGAP qui, en inhibant RhoA, diminue l’activité de ROCK. FAK recrute également
aux sites d’adhérence un complexe contenant Rac1, PIX (un facteur d’échange de Cdc42 et
Rac) et PAK (un effecteur de Rac1), cette dernière kinase inactive la MLCK (Sanders,
Matsumura et al. 1999) et réduit les fibres de stress (Schober, Raghavan et al. 2007). La
paxilline est un substrat de FAK et la forme phosphorylée peut recruter soit le complexe
CrkII-p130Cas-DOCK180 (Kiyokawa, Hashimoto et al. 1998; Kiyokawa, Hashimoto et al.
1998), DOCK180 étant un facteur d’échange de Rac1, soit la protéine p120RasGAP
(Tsubouchi, Sakakura et al. 2002) qui inhibe RhoA. Egalement, la protéine kinase dépendante
du calcium et de la calmoduline de type II ou CaMKII permettrait la motilité cellulaire en
stimulant localement et transitoirement la phosphorylation sur tyrosine des protéines des
adhérences focales (Easley, Brown et al. 2008).
Les phosphatases
Les phosphatases SHP-2 (Src-homology-domain2-containing tyrosine phosphatase-2) et PTP-
PEST, PTEN (PTP1B and phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome ten)
sont impliquées dans la déstabilisation des adhérences. La perte de leur expression dans les
fibroblastes conduit à une réduction de la migration ainsi qu’une augmentation du nombre et
de la taille des adhérences focales (Yu, Qu et al. 1998; Angers-Loustau, Cote et al. 1999). Ces
phosphatases sont associées aux adhérences et contribuent à la régulation de la motilité
cellulaire (Arregui, Balsamo et al. 1998; Tamura, Gu et al. 1998; Garton and Tonks 1999).
L’activité de la protéine phosphatase PP2A (Protein Phosphatase 2A) est également impliquée
dans la déstabilisation des adhérences (Villalobos Campos and Schonthal 2000). Cette
phosphatase s’associe constitutivement avec l’intégrine αIIbβ3 dans les plaquettes circulantes
et maintien cette intégrine inactive. Sa perte d’expression accélère l’adhésion des plaquettes
sur fibrinogène (Gushiken, Patel et al. 2008). D’autre part, la phosphorylation de la FAK sur
la tyrosine 925 permet le recrutement via la protéine adaptatrice Grb2 de la dynamine au
niveau des adhérences, un mécanisme à l’origine du désassemblage des sites adhésifs
(Ezratty, Partridge et al. 2005). La tyrosine phosphatase déphosphorylant cette tyrosine 925
pourrait être la phosphatase PTP1B puisque sa surexpression favorise la stabilité des
adhérences focales et réduit le taux de migration des cellules (Arregui, Balsamo et al. 1998;
Liu, Sells et al. 1998).
III.3.2.2. Le désassemblage des adhérences par protéolyse
Une autre voie de désassemblage des adhérences utilise la protéolyse des composants
par la calpaïne ou le protéasome. L’inhibition de la calpaïne, une protéase dépendante du
calcium, conduit à des adhérences focales plus larges distribuées en périphérie de la cellule et
à une diminution de la motilité. L’organisation du cytosquelette est aussi modifiée
(Huttenlocher, Palecek et al. 1997; Dourdin, Bhatt et al. 2001). La calpaïne pourrait fragiliser
les adhérences focales et permettre ainsi aux intégrines de se détacher du substrat. En effet, le
clivage de la taline par la calpaïne stimule la dissociation de plusieurs molécules présentes
dans les adhérences dont la paxilline, la vinculine et la zyxine (Franco, Rodgers et al. 2004).
Cependant, la tête de la taline issue du clivage par la calpaïne stimule toujours l’activation des
intégrines (Calderwood, Zent et al. 1999; Calderwood, Yan et al. 2002; Vinogradova, Velyvis
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