Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
migration ou de l’étalement cellulaires, le lamellipode adopte des cycles de protrusion et de
rétraction. Lorsque l’activité protusive du lamellipode s’arrête, quelques complexes focaux à
l’arrière du lamellipode s’allongent et s’agrandissent en direction du centre de la cellule pour
se transformer en adhérences focales (Choi, Vicente-Manzanares et al. 2008). La maturation
des adhérences est concomittante à la formation des fibres de stress. Ces câbles d’actine
s’allongent à partir des adhérences précoces et se dirigent vers le centre de la cellule. Les
filaments d’actine au sein des fibres de stress sont reliés entre eux par l’α-actinine et la
myosine-II. Les adhérences s’allongent sur cette structure d’actine en recrutant de manière
hiérarchique la paxilline et la taline simultanément, puis la vinculine, suivie de la tensine dont
la concentration augmente avec la maturation de l’adhérence et finalement, la myosine-II qui
s’approche des filaments d’actine en cours d’élongation (Choi, Vicente-Manzanares et al.
2008).
Alors que la formation des adhérences précoces ne nécessite pas l’activité motrice de la
protéine myosine-II (Choi, Vicente-Manzanares et al. 2008), leur transition en adhérences
focales est dépendante de la force générée par ce moteur moléculaire sur les câbles d’actine
(Figure 14A). L’inhibition de l’appareil contractile cellulaire induit le désassemblage des
adhérences focales (Volberg, Geiger et al. 1994; Riveline, Zamir et al. 2001), l’accumulation
de complexes focaux (Geiger and Bershadsky 2001), augmente l’étalement et diminue la
migration cellulaire (Zaidel-Bar, Ballestrem et al. 2003). La myosine-II est recrutée pendant la
maturation des adhérences précoces au niveau des fibres de stress en cours d’élongation
(Choi, Vicente-Manzanares et al. 2008). L’activité contractile de la myosine-II est régulée par
la protéine G RhoA (Ridley, Paterson et al. 1992; Rottner, Hall et al. 1999; Ballestrem, Hinz
et al. 2001). Cette GTPase active la kinase p160Rho (ROCK) qui d’une part phosphoryle et
inactive la phosphatase de la chaîne légère de myosine (MLCP) et d’autre part phosphoryle
directement la chaîne légère de myosine (MLC). Ces deux effets favorisent la phosphorylation
et l’incorporation de la myosine-II dans les filaments d’actine. Cette protéine motrice génère
alors une force contractile par glissement des filaments entre eux. Ce système actino-myosine
exerce une tension sur les adhérences qui induit le recrutement de protéines additionnelles
(Figure 14B). L’application de force sur les protéines des adhérences modifie leur
conformation en dévoilant des sites cryptiques de liaison à d’autres protéines (Sawada,
Tamada et al. 2006; Humphries, Wang et al. 2007; Pentikainen and Ylanne 2009). Par
exemple, la taline possède de nombreux sites cryptiques de liaison à la vinculine et
l’application de force étire sa structure et dévoile de nouveaux sites stimulant le recrutement
de la vinculine (Humphries, Wang et al. 2007; del Rio, Perez-Jimenez et al. 2009). L’addition
de nouvelles molécules de vinculine renforce l’adhérence en créant des liens supplémentaires
entre la taline et le cytosquelette d’actine (Gallant, Michael et al. 2005; Humphries, Wang et
al. 2007) et stimule sa croissance probablement en stabilisant la conformation ouverte de la
taline qui favorise le recrutement des molécules d’intégrine (Humphries, Wang et al. 2007).
Lors de l’étalement ou de la migration cellulaires, la formation des complexes focaux et des
adhérences focales dépend de l’activité antagoniste des protéines G Rac1/Cdc42 et RhoA
(Volberg, Geiger et al. 1994; Bershadsky, Chausovsky et al. 1996; Chrzanowska-Wodnicka
and Burridge 1996; Helfman, Levy et al. 1999; Nobes and Hall 1999). La formation des
complexes focaux nécessite l’inactivation de RhoA via Src et p190RhoGAP suite à
l’engagement des intégrines (Arthur, Petch et al. 2000) et l’activation de Rac1/Cdc42.
Inversement, la maturation de ces complexes focaux en adhérences focales requiert
l’inhibition de Rac1/Cdc42 et l’activation de RhoA (Ren, Kiosses et al. 1999; Sastry and
Burridge 2000; DeMali and Burridge 2003).
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