Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
III.3.1. Les mécanismes d’assemblage
III.3.1.1. Assemblage des complexes foca ux
Suite à l’activation des intégrines par la taline (et la kindline), les complexes focaux se
développent à partir de ces pré-complexes en mobilisant de manière séquentielle des protéines
structurales, adaptatrices et de signalisation. Tous les constituants d’une adhérence n’étant pas
capables de se lier directement aux intégrines, il existe un enchaînement hiérarchique de
liaison de protéines entre elles lors de l’assemblage des adhérences.
Suite à l’engagement des intégrines, la queue de la taline assure la liaison des intégrines au
cytosquelette d’actine directement par son site majeur de liaison à l’actine. La paxilline et la
vinculine, une protéine structurale qui s’associe avec l’actine, sont alors recrutées et
renforcent la liaison des intégrines au cytosquelette d’actine (Brakebusch and Fassler 2003;
Critchley 2004). La vinculine est présente initialement dans une conformation inactive
(repliée) comme la taline et la liaison du PI4,5P(2) dévoile les sites d’interaction avec l’actine,
la taline (Gilmore and Burridge 1996; Johnson and Craig 2000) et le complexe Arp2/3 de
polymérisation de l’actine (DeMali, Barlow et al. 2002).
Le regroupement des intégrines induit aussi le recrutement précoce de la FAK sur l’intégrine
β et son autophosphorylation sur la tyrosine 397 permet la liaison des kinases Src et PI3K
(Phosphatidylinositol 3-kinase) via leur domaine SH2 (Src homology 2 domain) (Miyamoto,
Akiyama et al. 1995). L’association entre FAK et Src conduit à la phosphorylation
additionnelle de FAK créant de nouveaux sites de recrutement pour des molécules
structurales, adaptatrices et de signalisation qui contribuent à l’assemblage des adhérences
précoces.
L’association de Src et FAK contribuent également à la transduction d’une voie de
signalisation régulant la polymérisation de l’actine. Src et FAK régulent des facteurs
d’échange de Rac1 et Cdc42 comme Vav2 (Marignani and Carpenter 2001), DOCK180
(Brugnera, Haney et al. 2002), et β-PIX (Turner 2000; Rosenberger and Kutsche 2006). Rac1
et Cdc42 sont des régulateurs de la polymérisation de l’actine (Rottner, Hall et al. 1999). La
réorganisation du cytosquelette d’actine dépendante des protéines G de la famille Rho est un
processus intimement lié à la formation des complexes d’adhérence (Nobes and Hall 1995).
En stimulant localement la polymérisation de l’actine branchée du lamellipode, Rac1 agit
indirectement sur la formation des complexes focaux (Borisy and Svitkina 2000; Kraynov,
Chamberlain et al. 2000) probablement en regroupant les molécules d’intégrines actives
localisées à proximité des adhérences nouvellement formées (del Pozo, Price et al. 2000;
Geiger and Bershadsky 2001; Del Pozo 2004). L’assemblage des adhérences précoces est
également dépendant de la polymérisation de l’actine (Choi, Vicente-Manzanares et al. 2008).
Les adhérences précoces sont des adhérences stables et transitoires. Au fur et à mesure de
l’avancée du lamellipode, la plupart des adhérences précoces disparaissent lorsqu’elles
atteignent l’arrière de la protrusion dans laquelle se trouve une intense activité de
dépolymérisation de l’actine (Choi, Vicente-Manzanares et al. 2008). Les adhérences
précoces peuvent au contraire persister et se transformer en un deuxième type d’adhérence,
les adhérences focales.
III.3.1.2. Maturation des adhérences précoces en adhérences focales
La transformation des complexes focaux en adhérences focales a été mise en évidence
suite à la rétraction locale du lamellipode (Zaidel-Bar, Ballestrem et al. 2003). Au cours de la
Introduction | 35