tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009 III. L’ADHERENCE CELLULAIRE, UNE VERITABLE UNITE FONCTIONNELLE DYNAMIQUE L’interaction avec les composants <strong>de</strong> <strong>la</strong> matrice extracellu<strong>la</strong>ire induit le regroupement <strong>de</strong>s molécules d’intégrine ainsi que le recrutement séquentiel au niveau <strong>de</strong> leur domaine cytop<strong>la</strong>smique <strong>de</strong> <strong>protéine</strong>s structurales reliant les intégrines au cytosquel<strong>et</strong>te d’actine, <strong>de</strong> <strong>protéine</strong>s adaptatrices <strong>et</strong> <strong>de</strong> signalisation (Hynes 2002). Les sites d’adhérence constituent <strong>de</strong>s complexes supramolécu<strong>la</strong>ires <strong>et</strong> <strong>de</strong>s centres initiateurs d’une signalisation intracellu<strong>la</strong>ire, dite outsi<strong>de</strong>-in, qui renseigne <strong>la</strong> cellule sur son état d’adhérence. Elle est <strong>la</strong> conséquence directe <strong>de</strong> <strong>la</strong> signalisation insi<strong>de</strong>-out <strong>et</strong> en représente une boucle d’amplification car ses eff<strong>et</strong>s sont beaucoup plus intenses <strong>et</strong> divers à l’échelle <strong>de</strong> <strong>la</strong> cellule tels que <strong>la</strong> prolifération, <strong>la</strong> différenciation, <strong>la</strong> survie <strong>et</strong> <strong>la</strong> migration cellu<strong>la</strong>ires. III.1. Les types d’adhérence cellule-MEC Les nombreuses étu<strong>de</strong>s réalisées in vitro sur les intégrines ont révélées six principaux types <strong>de</strong> structures adhérentes : les complexes focaux <strong>et</strong> adhérences précoces, les adhérences focales, les adhérences fibril<strong>la</strong>ires, les podosomes <strong>et</strong> les invadopo<strong>de</strong>s. Ces structures adhésives sont toutes couplées au cytosquel<strong>et</strong>te d’actine <strong>et</strong> peuvent être c<strong>la</strong>ssées selon leur localisation cellu<strong>la</strong>ire, <strong>la</strong> configuration du cytosquel<strong>et</strong>te d’actine associé, leur composition molécu<strong>la</strong>ire <strong>et</strong> leur fonction <strong>dans</strong> l’adhérence cellu<strong>la</strong>ire (Block, Badowski <strong>et</strong> al. 2008). III.1.1. Les adhérences précoces <strong>et</strong> les complexes focaux Les adhérences précoces <strong>et</strong> les complexes focaux sont <strong>de</strong>ux types d’adhérences se formant en périphérie cellu<strong>la</strong>ire lors <strong>de</strong>s étapes précoces <strong>de</strong> l’étalement <strong>et</strong> au niveau du front <strong>de</strong> migration cellu<strong>la</strong>ire. Ils se localisent au niveau <strong>de</strong>s <strong>la</strong>mellipo<strong>de</strong>s, sorte <strong>de</strong> protrusions membranaires en forme <strong>de</strong> feuill<strong>et</strong>s composées d’un réseau <strong>de</strong> fi<strong>la</strong>ments d’actine ramifiés (Rinnerthaler, Geiger <strong>et</strong> al. 1988; Allen, Jones <strong>et</strong> al. 1997; Parton and Hancock 2004) (Figure 12A <strong>et</strong> B). Alors que les adhérences précoces sont présentes en bordure du <strong>la</strong>mellipo<strong>de</strong>, les complexes focaux se localisent à l’interface entre le <strong>la</strong>mellipo<strong>de</strong> <strong>et</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong>mel<strong>la</strong>, une structure formée <strong>de</strong> fibres <strong>de</strong> stress, <strong>de</strong> microtubules <strong>et</strong> <strong>de</strong> fi<strong>la</strong>ments intermédiaires enveloppés <strong>dans</strong> un réseau lâche <strong>de</strong> fi<strong>la</strong>ments d’actine branchés (Choi, Vicente-Manzanares <strong>et</strong> al. 2008). Les adhérences précoces ont été observées <strong>dans</strong> <strong>de</strong>s conditions physiologiques (Choi, Vicente-Manzanares <strong>et</strong> al. 2008) contrairement au complexes focaux qui sont induits par l’activation constitutive <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>protéine</strong> G Rac1 (Nobes and Hall 1995). Ce sont <strong>de</strong> p<strong>et</strong>ites structures ponctiformes <strong>de</strong> 0,25µm² pour les complexes focaux (Nobes and Hall 1995) <strong>et</strong> 0,1µm² pour les adhérences précoces (Choi, Vicente-Manzanares <strong>et</strong> al. 2008). Elles se composent principalement d’intégrines α5β1, αVβ3 (Ballestrem, Hinz <strong>et</strong> al. 2001), <strong>de</strong> taline, vinculine, zyxine (Choi, Vicente-Manzanares <strong>et</strong> al. 2008), α-actinine (Laukaitis, Webb <strong>et</strong> al. 2001), paxilline, p130Cas, cortactine, <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>protéine</strong> phosphatase RPTPα <strong>et</strong> <strong>de</strong>s <strong>protéine</strong>s tyrosines kinases FAK <strong>et</strong> Fyn (von Wichert, Jiang <strong>et</strong> al. 2003), c<strong>et</strong>te <strong>de</strong>rnière étant responsable d’un fort signal phosphotyrosine (Zai<strong>de</strong>l- Bar, Ballestrem <strong>et</strong> al. 2003) (Figure 9A). Au niveau <strong>de</strong>s complexes focaux, <strong>la</strong> polymérisation <strong>de</strong>s fi<strong>la</strong>ments d’actine est assurée par le complexe Arp2/3 <strong>et</strong> <strong>la</strong> <strong>protéine</strong> VASP (VAsodi<strong>la</strong>tator Stimu<strong>la</strong>ted Phosphoprotein) qui sont recrutés par <strong>la</strong> vinculine <strong>et</strong> <strong>la</strong> FAK (Rottner, Behrendt <strong>et</strong> al. 1999; Serrels, Serrels <strong>et</strong> al. 2007). Le recrutement <strong>de</strong> ces différents constituants suit un processus molécu<strong>la</strong>ire hiérarchique <strong>de</strong> telle sorte que leur composition varie en fonction <strong>de</strong> leur âge (Zai<strong>de</strong>l-Bar, Ballestrem <strong>et</strong> al. 2003). Alors que les complexes focaux n’ont aucune dynamique, <strong>la</strong> durée <strong>de</strong> vie <strong>de</strong>s adhérences précoces est en moyenne <strong>de</strong> 80 secon<strong>de</strong>s. Ces adhérences précoces disparaissent rapi<strong>de</strong>ment ou se développent en adhérences focales. Introduction | 27
tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009 Figure 9 : Représentation schématique <strong>de</strong> l’architecture <strong>et</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> composition molécu<strong>la</strong>ires <strong>de</strong>s complexes focaux (A) <strong>et</strong> <strong>de</strong>s adhérences focales (B-C). A-B. Les intégrines sont connectées au cytosquel<strong>et</strong>te d’actine par <strong>de</strong>s <strong>protéine</strong>s structurales <strong>et</strong> initient <strong>de</strong> nombreuses voies <strong>de</strong> signalisation via <strong>de</strong>s <strong>protéine</strong>s adaptatrices <strong>et</strong> <strong>de</strong> signalisation. Toutes les <strong>protéine</strong>s <strong>de</strong>s adhérences focales <strong>et</strong> <strong>de</strong>s complexes focaux ne sont pas représentées. C. Carte <strong>de</strong> l’adhésome. Les interactions entre les <strong>protéine</strong>s sont indiquées <strong>et</strong> les composants <strong>de</strong>s adhérences focales ont été c<strong>la</strong>ssés en 17 groupes selon leur activité biologique connue. D’après (Zai<strong>de</strong>l-Bar, Itzkovitz <strong>et</strong> al. 2007). Introduction | 28
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