Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
GFFKR où s’établit le pont salin. RAPL pourrait fonctionner de la même façon que la taline,
en déstabilisant la liaison entre les 2 sous-unités α et β. Néanmoins, le rôle de la sous-unité
αIIb et de ses partenaires cytoplasmiques dans la régulation de l’activation de l’intégrine est
moins clair.
II.3.2. Répression de l’activation des intégrines
Une voie de régulation de l’activation et de l’affinité des intégrines consiste à moduler la
liaison de la taline sur le domaine cytoplasmique de la sous-unité β des intégrines. Il existe de
nombreuses molécules à domaine PTB capables d’interagir avec l’intégrine β. Certaines
entrent en compétition avec la taline pour un même site de liaison et régule négativement les
adhérences focales. C’est le cas de la protéine à domaine PTB Dok1, une protéine adaptatrice
impliquée dans la migration cellulaire. Contrairement à la taline, Dok1 interagit
préférentiellement avec l’intégrine β3 phosphorylée sur la tyrosine 747 du motif NPxY et
empêche la liaison de la taline bloquant ainsi l’activation de l’intégrine (Yamanashi and
Baltimore 1997; Campbell 2008; Oxley, Anthis et al. 2008) (Figure 7B).
Egalement, la liaison de la filamine, une protéine structurale qui connecte les intégrines au
cytosquelette d’actine (Nakamura, Osborn et al. 2007) sur le domaine cytoplasmique de
l’intégrine β masque le site de liaison de la taline et bloque l’activation des intégrines (Kiema,
Lad et al. 2006; Campbell 2008; Legate and Fassler 2009). Comme Dok1, le recrutement de
la filamine est régulé par la phosphorylation de la sous-unité β. Des mutations de l’intégrine β
mimant des phospho-thréonines inhibent la liaison de la filamine mais pas de la taline (Kiema,
Lad et al. 2006). A l’état natif, la filamine ne peut pas interagir avec l’intégrine (Lad, Kiema
et al. 2007). Son interaction requiert un changement de sa conformation induit par la force qui
dévoile des sites cryptiques de liaison à l’intégrine (Pentikainen and Ylanne 2009).
Il existe d’autres partenaires cytoplasmiques spécifiques des intégrines β qui régulent
négativement l’affinité de ces récepteurs. Cependant, leur mode d’action dans la régulation de
l’activation et de l’affinité de l’intégrine n’a pas encore été clairement élucidé. Par exemple,
la protéine TAP-20 interagit spécifiquement avec l’intégrine β5 et régule négativement la
fonction de cette intégrine (Tang, Gao et al. 1999). Cependant, TAP-20 ayant la même
composition en acides aminés que la β3-endonexine, un partenaire spécifique de l’intégrine
β3 qui favorise son activation, la fonction de ces deux protéines dans la régulation de
l’activation de l’intégrine β3 mérite une nouvelle caractérisation. Egalement, la protéine
ICAP-1 (Integrin Cytoplasmic domain Associated Protein-1) interagit spécifiquement avec
l’intégrine β1 (Chang, Wong et al. 1997; Zhang, Hemler et al. 1999) et régule négativement
sa fonction (Bouvard, Vignoud et al. 2003; Bouvard, Aszodi et al. 2007). La caractérisation de
sa fonction biologique dans l’adhérence cellulaire constitue l’objectif de cette thèse.
L’internalisation ou endocytose des intégrines dépendante de la clathrine et l’exocytose de ces
récepteurs à la surface cellulaire assurent le déplacement du corps cellulaire lors de la
migration cellulaire (Sczekan and Juliano 1990; De Deyne, O'Neill et al. 1998). Ces
mécanismes font intervenir des acteurs moléculaires. Par exemple, la protéine Numb interagit
avec les sous-unités β des intégrines et se localise au niveau de régions membranaires riches
en clathrine à l’avant des cellules au niveau de l’interface cellule-MEC où elle contrôle
l’endocytose des intégrines (Nishimura and Kaibuchi 2007). La protéine Dab2 stimule
également l’endocytose des intégrines inactives (Teckchandani, Toida et al. 2009). De façon
similaire à Numb et Dab2, la protéine HAX-1 (HS1-Associated protein X-1) interagit
spécifiquement avec l’intégrine β6 et stimule l’endocytose du récepteur αVβ6 par la voie des
clathrines (Ramsay, Keppler et al. 2007). Ces protéines pourraient contrôler l’état d’activation
de intégrines et permettre leur internalisation.
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