Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
Cet effet est directement dépendant de l’interaction de la kindline avec l’intégrine β3
(Harburger, Bouaouina et al. 2009). Les protéines kindlines ne semblent pas assurer
directement l’activation des intégrines et jouerait plutôt le rôle de co-activateur en synergie
avec la taline.
A partir de ces études, un modèle d’action des kindlines dans l’activation des intégrines par la
taline a été établi (Ma, Qin et al. 2008). En se liant sur la région membranaire distale de la
sous-unité β des intégrines, la kindline pourrait également s’associer à la membrane
plasmique via son domaine PH. L’ancrage de la kindline sur l’intégrine pourrait d’une part
réduire la flexibilité de la queue cytoplasmique dans le cytosol, la positionnant pour assurer
une interaction optimale de la taline et d’autre part déplacer d’autres partenaires liés à
l’intégrine. Ainsi, la kindline exercerait un effet catalytique sur l’activation des intégrines par
la taline. Cependant, étant donné que les motifs d’interaction de la taline et de la kindline sur
l’intégrine β sont spatialement proches, la hiérarchie de leur liaison ainsi que les rôles
respectifs de ces 2 protéines dans l’activation des intégrines restent à être confirmé (Figure
8C).
II.3.1.2.3. Importance des kindlines dans le processus d’activation des intégrines
En accord avec le rôle synergique de la kindline dans l’activation des intégrines dépendante
de la taline, la perte de fonction des kindlines chez la souris ou chez l’homme se traduit par
des phénotypes sévères et distincts suggérant qu’il n’y a aucune redondance fonctionnelle
entre ces 3 protéines (Plow, Qin et al. 2009). Cependant, ils ont en commun une anomalie de
la fonction adhésive des intégrines.
Chez l’homme, une mutation perte de fonction du gène codant pour la kindline-1 conduit au
syndrome de Kindler, une pathologie qui provoque un défaut d’adhérence des kératinoctytes
de la couche basale de l’épiderme (Ussar, Wang et al. 2006). Les patients souffrent d’un
décollement de la peau et d’érythèmes en réaction à l’exposition au soleil. Cette pathologie
affecte également les muqueuses digestives et urinaires. De même, la perte du gène codant
pour la kindline-2 chez la souris provoque une létalité péri-implantatoire à cause du
détachement de l’endoderme et de l’épiblaste de la membrane basale (Montanez, Ussar et al.
2008). L’invalidation du gène codant pour la kindline-3 chez la souris induit une létalité périnatale
due à de multiples hémorragies (Moser, Nieswandt et al. 2008). Finalement, chez
C.elegans, la mutation du gène orthologue codant pour la kindline-1 (Unc-112) altère
l’adhérence cellule-MEC, l’activité des intégrines et induit une létalité embryonnaire
(Rogalski, Mullen et al. 2000). Toutefois, l’influence des kindlines sur l’activation des
intégrines par la taline semble dépendre du type d’intégrine. Alors que la surexpression de la
tête de la taline et des kindlines-1 ou -2 stimule l’activation de l’intégrine αIIbβ3 par rapport à
la taline seule, celle-ci bloque l’activation de l’intégrine α5β1 (Harburger, Bouaouina et al.
2009). Cette répression ne requiert pas d’interaction entre les kindlines et l’intégrine β1.
Egalement, la perte de kindline-3 dans le syndrome LAD-III bloque l’activation des intégrines
leucocytaires à chaîne β2 (LFA-1, Lymphocyte Function-Associated antigen-1) et non
l’activation de l’intégrine VLA-4 (α4β1, Very Late Antigen-4) (Manevich-Mendelson,
Feigelson et al. 2009). Ces données suggèrent également que les évènements moléculaires
conduisant à l’activation des intégrines pourraient sensiblement différer selon le type
d’intégrine.
Finalement, de nombreuses études concourent à identifier les interactions protéiques sur la
sous-unité β comme point d’origine de l’activation des intégrines. Cependant, des protéines
liant la sous-unité α semblent jouer également un rôle (Katagiri, Maeda et al. 2003; Tohyama,
Katagiri et al. 2003). Par exemple, une protéine effectrice de la protéine G Rap1, RAPL,
interagit spécifiquement avec l’intégrine αL au niveau d’une région proche de la séquence
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