Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
II.3.1.2 L’activation des intégrines par les kindlines
Des études récentes ont montré que la famille des kindlines, protéines à domaine FERM
interagissant avec les domaines cytoplasmiques des intégrines β1, β2 et β3, semble avoir un
rôle dans l’activation des intégrines (Shi, Ma et al. 2007; Tang, Cao et al. 2007; Harburger,
Bouaouina et al. 2009). Bien que la taline soit un acteur important dans les mécanismes
d’activation des intégrines, il est possible que d’autres protéines liant les intégrines participent
avec la taline dans les évènements moléculaires conduisant à l’activation des intégrines.
II.3.1.2.1. La famille des protéines kindlines
Cette famille composée actuellement de 3 membres (kindline-1, -2, -3) chez la souris et
l’homme constitue un nouveau groupe de protéines présentes dans les sites d’adhérence et
impliquées dans l’ancrage du cytosquelette d’actine à la membrane plasmique (Ussar, Wang
et al. 2006; Larjava, Plow et al. 2008). Le profil d’expression des kindlines diffère selon les
isoformes. La kindline-1 (connue aussi sous le nom de kindlerine et FREMT1) est une
protéine exprimée dans les épithélia et a été identifiée dans le syndrome de Kindler, une
pathologie de l’épiderme. La kindline-2 (ou MIG-2, Mitogen-Inducible Gene 2) est exprimée
dans les cellules musculaires lisses et striées et dans l’épiderme. Quant à la kindline-3 (ou
URP2), son profil d’expression se trouve majoritairement dans les cellules hématopoïétiques.
Les kindlines se composent du côté C-terminal d’un domaine FERM similaire à plus de 50%
à celui de la taline. Celui-ci contient un motif PTB dans la région F3 qui interagit avec les
intégrines β1, β2 et β3 (Kloeker, Major et al. 2004; Shi, Ma et al. 2007; Montanez, Ussar et
al. 2008; Moser, Nieswandt et al. 2008; Harburger, Bouaouina et al. 2009; Moser, Legate et
al. 2009). Le domaine FERM est interrompu par un domaine PH (Pleckstrin Homology) dans
la région F2 qui interagit avec les phospholipides (Kloeker, Major et al. 2004; Shi, Ma et al.
2007) (Figure 8A). La partie N-terminale contient des sites de liaison pour la protéine kinase
ILK (Integrin Linked Kinase) (Mackinnon, Qadota et al. 2002; Montanez, Ussar et al. 2008)
et la migfiline (Tu, Wu et al. 2003; Wu 2005) qui permettent la connexion de la kindline aux
filaments d’actine et constituent un lien supplémentaire entre les intégrines et le cytosquelette
(Tu, Wu et al. 2003; Wu 2005; Ussar, Wang et al. 2006; Lad, Jiang et al. 2008; Larjava, Plow
et al. 2008). Les kindlines-1, -2 et -3 peuvent se lier sur le domaine cytoplasmique des sousunités
β au niveau de régions distinctes de celles reconnues par la taline. Les kindlines
interagissent via leur domaine PTB avec le motif NxxY en région membranaire distale
(appelé domaine cyto-3) (Figure 8B) (Shi, Ma et al. 2007; Moser, Nieswandt et al. 2008;
Moser, Bauer et al. 2009). L’interaction de la kindline nécessite en plus une séquence S/T-T
localisée en amont du motif NxxY (Ma, Qin et al. 2008; Harburger, Bouaouina et al. 2009).
Sur l’intégrine β1, la substitution TT(788,789)AA ou de la tyrosine du motif NxxY en alanine
bloque l’interaction de la kindline avec l’intégrine. Ainsi, le recrutement des kindlines semble
régulé par phosphorylation de l’intégrine β.
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