Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
première association. Cette liaison provoquerait la déstabilisation du pont salin en région
juxtamembranaire à cause de l’encombrement stérique et des contraintes physiques créées par
le complexe formé (Vinogradova, Velyvis et al. 2002; Weljie, Hwang et al. 2002; Gottschalk
2005; Kim, Lau et al. 2009). L’association de la taline à l’intégrine β serait stabilisée par des
interactions électrostatiques entre le domaine PTB et les têtes chargées des phospholipides
membranaires. Ces modifications structurales induiraient un changement de la position de
l’hélice α de la sous-unité β au sein de la membrane plasmique conduisant à la séparation des
domaines transmembranaires des 2 sous-unités α et β.
Bien que la rupture du pont salin déplace l’équilibre vers l’état actif, celle-ci n’est pas
suffisante pour promouvoir l’activation complète des intégrines qui requiert la présence de la
taline (Tadokoro, Shattil et al. 2003). La déstabilisation de l’association transmembranaire est
suffisante pour induire l’activation totale des intégrines indépendamment de l’interaction de la
taline. Un double mutant de l’intégrine β3 incapable d’interagir avec la taline (mutation
Y747A) et d’établir une liaison avec le domaine transmembranaire de la sous-unité α
(mutation L712R) est constitutivement actif (Wegener, Partridge et al. 2007). Cette dernière
mutation où un acide aminé hydrophobe est remplacé par un résidu chargé impose le
déplacement du domaine transmembranaire afin que l’arginine soit exposée en dehors de la
membrane plasmique et impose un changement de la conformation des domaines
extracellulaires dévoilant le site de liaison du ligand.
Beaucoup d’autres protéines à domaine PTB sont capables de lier le domaine cytoplasmique
de la sous-unité β des intégrines de la même façon que la taline (Calderwood, Fujioka et al.
2003; Legate and Fassler 2009). Cependant, la taline possède le potentiel unique d’activer les
intégrines. Le domaine F3 de la taline possède une boucle flexible qui autorise son interaction
avec le domaine membranaire proximal de l’intégrine β contrairement à la protéine Dok1, un
répresseur de l’activation des intégrines, qui possède une hélice α plus rigide (Figure 7B)
(Wegener, Partridge et al. 2007).
Figure 7 : Activation des intégrines par la
taline.
A. Modèle d’activation des intégrines par la
taline. Les abréviations utilisées sont MD :
région membranaire distale, MP : région
membranaire proximale. Le pont salin est
annoté avec les symboles + et –. D’après
(Wegener, Partridge et al. 2007).
B. Contrairement à la taline (en jaune), la
liaison des protéines à domaine PTB comme
Dok1 (en bleu) sur le domaine
cytoplasmique de l’intégrine β n’induit pas
de changement conformationnel et maintient
l’intégrine dans un état inactif. La
phosphorylation du domaine cytoplasmique
de l’intégrine régule l’interaction de la taline
et donc l’activation des intégrines (Oxley,
Anthis et al. 2008). D’après (Wegener and
Campbell 2008).
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