Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
dernières formant un domaine FERM de 300 résidus (band 4.1, Ezrin, Radixin, Moesin)
(Figure 6A) (Bouaouina, Lad et al. 2008; Critchley and Gingras 2008). Le sous-domaine F3
est similaire au domaine PTB (PhosphoTyrosine Binding domain) et interagit avec le motif
membranaire proximal NPxY du domaine cytoplasmique de la sous-unité β des intégrines
(appelé domaine cyto-2). La région C-terminale de 200 kDa se compose d’une série très
allongée d’hélices α (la queue) et contient au moins 2 sites de liaison à l’actine, plusieurs sites
d’interaction avec la vinculine, un autre site fonctionnel de liaison à l’intégrine et un site de
dimérisation. Dans la cellule, les hélices C-terminales de deux monomères de taline forment
un dimère anti-parallèle (Gingras, Bate et al. 2008).
Bien qu’une interaction préférentielle entre la queue de la taline et l’intégrine au sein des sites
d’adhérence a été mise en évidence (Parsons, Messent et al. 2008), il est clairement établit que
l’activation des intégrines requiert l’interaction de la tête de la taline avec le domaine
cytoplasmique de la sous-unité β des intégrines (Calderwood, Zent et al. 1999; Calderwood,
Yan et al. 2002; Vinogradova, Velyvis et al. 2002; Garcia-Alvarez, de Pereda et al. 2003;
Tadokoro, Shattil et al. 2003; Calderwood 2004; Calderwood 2004; Calderwood, Tai et al.
2004; Campbell and Ginsberg 2004; Qin, Vinogradova et al. 2004; Ratnikov, Partridge et al.
2005; Tanentzapf and Brown 2006; Nieswandt, Moser et al. 2007; Petrich, Fogelstrand et al.
2007; Petrich, Marchese et al. 2007; Wegener, Partridge et al. 2007). A l’état inactif,
l’interaction de la taline avec l’intégrine est bloquée par des interactions intramoléculaires
entre les domaines C- et N-terminaux qui masquent le domaine FERM (Goksoy, Ma et al.
2008). La libération du domaine d’interaction de la taline avec l’intégrine est permise par
deux mécanismes majeurs (Figure 6B). (i) La protéolyse de la taline par la calpaïne au niveau
d’un site de clivage entre le domaine FERM et la queue C-terminale stimule son interaction
avec la sous-unité β (Yan, Calderwood et al. 2001). (ii) La liaison sur la taline de
polyphosphoinositides de type PI4,5P(2) induit un changement conformationnel de la taline et
permet l’interaction de la taline avec l’intégrine β (Martel, Racaud-Sultan et al. 2001). Le
PI4,5P(2) est produit par la protéine kinase PIPKIγ (PhosphatidylInositol Phosphate Kinase
type Iγ) qui interagit directement avec la tête de la taline (Di Paolo, Pellegrini et al. 2002;
Ling, Doughman et al. 2002; Kong, Wang et al. 2006). Un autre moyen de réguler
l’interaction de la taline sur l’intégrine serait la phosphorylation de l’intégrine β sur le motif
de liaison NPxY. La phosphorylation de la tyrosine empêche la liaison de la taline sur
l’intégrine β3 et stimule l’association de la protéine Dok1 qui inhibe l’activation de l’intégrine
(Oxley, Anthis et al. 2008) (Figure 7B).
La taline est recrutée à proximité des intégrines selon une voie de signalisation inside-out par
le complexe composé de la protéine G Rap1 et de RIAM (Rap1-GTP-Interacting Adaptor
Molecule) (Han, Lim et al. 2006) (Figure 6C). La protéine RIAM permet le recrutement de la
taline à la membrane plasmique et sa liaison aux intégrines en connectant les motifs
d’adressage à la membrane de la protéine Rap1 à la taline (Lee, Lim et al. 2009).
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