Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
d’endocytose (Lawson and Maxfield 1995; Schmidt, Dai et al. 1995; Sanchez-Madrid and del
Pozo 1999), la répétition des motifs d’interaction sur les ligands, les interactions latérales via
des protéines structurales, la polymérisation et la ramification du cytosquelette d’actine (Li,
Bennett et al. 2004) et la concentration locale en phospholipides membranaires de type
PI4,5P(2) (PhosphatidylInositol 4,5 biPhosphate) (Cluzel, Saltel et al. 2005).
L’adhérence résulte également de l’augmentation de l’affinité des intégrines pour leur ligand
aboutissant à une augmentation de la durée de vie du complexe ligand-récepteur et à un
renforcement de leur interaction. L’affinité des intégrines peut être modulée directement par
la fixation de facteurs extracellulaires tels que des cations divalents (Mg 2+ , Mn 2+ et Ca 2+ ), et
dans un système plus artificiel, des anticorps activateurs ou inhibiteurs des intégrines. Dans
ces conditions, l’activation des intégrines n’induit pas la séparation des domaines
transmembranaires (Luo, Springer et al. 2004) ni des domaines cytoplasmiques (Kim, Carman
et al. 2003). La rupture de cette interface hélicale est modulée par des protéines régulatrices
qui, en se liant directement sur le domaine cytoplasmique des intégrines, permettent à la
cellule de contrôler rapidement l’interaction entre les intégrines et la MEC. Ces acteurs
protéiques régulant l’activation des intégrines sont détaillés ci-après.
II.3.1. Les acteurs moléculaires de l’activation des intégrines
Plusieurs molécules favorisent l’état de forte affinité des intégrines pour leur ligand. Par
exemple, la β3-endonexine interagit spécifiquement avec le domaine cytoplasmique de
l’intégrine β3 (Shattil, O'Toole et al. 1995; Eigenthaler, Hofferer et al. 1997) et augmente
l’affinité de cette intégrine pour son ligand (Kashiwagi, Schwartz et al. 1997). La liaison de
cette protéine avec l’intégrine β3 semble importante pour sa régulation. Cependant, la
fonction de la β3-endonexine semble ambiguë. La comparaison de sa séquence primaire sur
NCBI montre une composition identique à la protéine TAP-20 (Theta-Associated Protein-20)
qui interagit spécifiquement avec l’intégrine β5 (Tang, Gao et al. 1999) et réprime l’activation
de ce récepteur. Un autre exemple de protéine favorisant l’activation des intégrines est la
cytohésine-1, une protéine à activité GEF (Guanine Exchange Factor) qui active les protéines
G ARF (ADP Ribosylation Factor) en stimulant l’échange du GDP (Guanosine DiPhosphate)
par du GTP (Guanosine TriPhosphate) (Ogasawara, Kim et al. 2000). La cytohésine-1
interagit spécifiquement avec le domaine cytoplasmique des intégrines β2 et stimule son
activation (Kolanus, Nagel et al. 1996; Korthauer, Nagel et al. 2000). Des associations
latérales entre des co-récepteurs et les intégrines régulent également l’affinité des intégrines
(Petty, Worth et al. 2002; Tang, Vararattanavech et al. 2008). Par exemple, CD98, un
activateur précoce des lymphocytes T, est une protéine transmembranaire capable de
s’associer avec l’intégrine β1 et augmente l’affinité de ce récepteur pour son ligand (Rintoul,
Buttery et al. 2002; Cai, Bulus et al. 2005).
Parmi toutes ces protéines qui participent dans l’activation des intégrines, une seule
actuellement est capable d’induire directement le changement conformationnel des intégrines
nécessaire à leur activation, la taline.
II.3.1.1. L’activation des intégrines par la taline
II.3.1.1.1. La taline, structure et régulation
La taline est une protéine structurale de 270 kDa qui assure un rôle pivot dans le couplage des
intégrines au cytosquelette d’actine (Critchley 2004). Elle se compose d’une région globulaire
(tête) de 50 kDa dans sa partie N-terminale contenant 4 régions F0, F1, F2, F3, les trois
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