Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
la région proximale membranaire des domaines cytoplasmiques : le motif GFFKR (Gly-Phe-
Phe-Lys-Arg) sur α et le motif HDR(R/K)E (His-Asp-Arg(ou Lys)-Glu) sur β, appelé
domaine cyto-1 (Figure 5A). Ce pont salin établit entre les résidus arginine (R) de la chaîne α
et aspartate (D) de la chaîne β inactive l’intégrine en créant une contrainte structurale dans le
domaine extracellulaire le maintenant dans un état replié, incapable d’interagir avec le ligand.
(Loh, Qi et al. 1996; Peter and Bode 1996; Lu, Takagi et al. 2001; Takagi, Erickson et al.
2001).
Au niveau de l’intégrine β1, la substitution de l’aspartate en alanine (D759A) rompant le pont
salin stimule la migration cellulaire et la formation des sites d’adhérences (Sakai, Jove et al.
2001) et favorise le regroupement des intégrines au sein des sites d’adhérence (Cluzel, Saltel
et al. 2005). Cependant, la génération de souris exprimant le mutant β1 D759A n’a révélé aucun
phénotype (Czuchra, Meyer et al. 2006). De même, l’étalement et la migration des
kératinocytes issus de ces souris ne sont pas modifiés. La mutation β1 D759A ne suffit pas à
induire l’activation de l’intégrine β1 suggérant l’existence de mécanismes moléculaires
limitant l’activation des intégrines (Wegener, Partridge et al. 2007). Dans ce contexte, la
liaison de la taline sur le domaine cytoplasmique de la sous-unité β est essentielle à son
activation et son recrutement hautement régulé reste limitant pour l’activation des intégrines.
Egalement, la substitution du résidu R en D dans la chaîne α6A n’active pas l’intégrine
α6Aβ1 (De Melker, Kramer et al. 1997) de même que la mutation du résidu D dans la chaîne
β2 des intégrines αLβ2 ou αMβ2 (Lu, Takagi et al. 2001). Ces données indiquent qu’il existe
plusieurs mécanismes d’activation des intégrines selon le type d’intégrine et le type cellulaire.
Ce pont salin n’a pas été identifié par d’autres études suggérant une faible interaction entre les
domaines cytoplasmiques des intégrines (Li, Babu et al. 2001; Ulmer, Yaspan et al. 2001;
Wegener and Campbell 2008). Cependant, une étude récente a confirmé son existence entre
les sous-unités αIIbβ3 (Lau, Kim et al. 2009). L’importance du pont salin dans l’activation
des intégrines pourrait être minimiser par l’interaction plus forte des domaines
transmembranaires (Gottschalk, Adams et al. 2002; Schneider and Engelman 2004).
2/ L’association entre les domaines transmembranaires
La structure native des domaines transmembranaires des sous-unités αΙΙβ et β3 a pu être
identifiée par la mise en place d’un système bicellaire mimant la bicouche phospholipidique
de la membrane plasmique (Lau, Partridge et al. 2008; Lau, Kim et al. 2009). La partie
transmembranaire de la sous-unité β3 est composée d’une hélice α linéaire de 30 résidus en
majorité hydrophobes (I693-H722). En considérant l’épaisseur de la membrane plasmique,
l’hélice transmembranaire de la sous-unité β doit adopter une orientation oblique d’un angle
de 20 à 30° pour contenir ces acides aminés (Lau, Partridge et al. 2008). Le segment
transmembranaire de la sous-unité αIIb est composé de 24 résidus très conservés regroupés en
une hélice α hydrophobe (I966-K989) et sa longueur n’implique pas une inclinaison au sein
de la membrane contrairement à la sous-unité β3 (Lau, Dua et al. 2008). Les hélices α des
sous-unités α et β s’associent dans la membrane ce qui stabilise l’intégrine dans un état de
faible affinité (Li, Babu et al. 2001; Lu, Takagi et al. 2001; Adair and Yeager 2002; Carman
and Springer 2003; Li, Gorelik et al. 2004; Schneider and Engelman 2004; Gottschalk 2005;
Kim, Lau et al. 2009; Metcalf, Kulp et al. 2009) (Figure 5B). La rupture de cette configuration
induite par la liaison de la taline provoque une modification de leur conformation qui se
propage alors aux domaines extracellulaires des intégrines. Ce phénomène allostérique permet
ainsi l’activation des intégrines en dévoilant le site de liaison du ligand (Luo, Springer et al.
2004; Bennett 2005; Gottschalk 2005; Luo, Carman et al. 2005; Partridge, Liu et al. 2005;
Lau, Kim et al. 2009).
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