Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
cations divalents. Alors que le Mg 2+ et le Mn 2+ permettent la liaison physiologique du ligand,
le Ca 2+ fonctionne généralement comme inhibiteur des interactions intégrine–ligand.
Actuellement, il est établi que l’activation des intégrines nécessite un changement
conformationnel d’au moins l’une de ces 3 structures. Il a été proposé que la liaison du ligand
soit couplée à une ouverture au sein du domaine I/A et à des différences de coordination de
cations bivalents au sein du motif MIDAS. Il existerait une balance entre 2 conformations
stables : un état fermé et un état ouvert.
La moitié des intégrines α sont dépourvues du domaine I/A mais elles font aussi l’objet de
changements de conformation. La structure de l’intégrine αVβ3 (dépourvue du domaine I/A)
résolue par cristallographie s’est révélée être courbée, avec un angle de 135° formant un
genou au milieu du domaine extracellulaire (Xiong, Stehle et al. 2001) (Figure 4A). Cette
forme courbée serait maintenue par des interactions électrostatiques entre le domaine
« cuisse » de la sous-unité α et une répétition de type EGF de la sous-unité β (Xiong,
Mahalingham et al. 2009). Dans cette configuration, le domaine de liaison du ligand situé au
niveau de la tête globulaire de l’intégrine composée de la turbine β de la sous-unité α et du
domaine β-A de la sous-unité β est masqué et l’intégrine est alors inactive, incapable
d’interagir avec le ligand. L’activation de l’intégrine s’accompagnerait de la rupture des
interactions entre les sous-unités α et β (Xiong, Mahalingham et al. 2009) et d'un
redressement de la structure découvrant ainsi le site de liaison du ligand (Takagi, Petre et al.
2002; Chigaev, Buranda et al. 2003) (Figure 4B). Cependant, ce modèle d’activation des
intégrines ne semble pas figé. Des études utilisant la cristallographie, la RMN, la microscopie
électronique et la technique de FRET (Förster Resonance Energy Transfer) ont suggéré
l’existence d’un état conformationnel intermédiaire de l’intégrine entre la configuration replié
et étendu qui pourrait lier le ligand sans nécessiter l’activation complète de l’intégrine par la
taline (Springer 2002; Mould and Humphries 2004) ;(Adair, Xiong et al. 2005). Une étude
récente a montré par la technique de FLIM (Fluorescence Lifetime IMaging) que la distance
entre le domaine globulaire des intégrines et la membrane plasmique ne varie pas entre la
forme inactive et engagée avec le ligand (Xiong, Mahalingham et al. 2009). Ceci suggère que
l’activation des intégrines ne requiert pas nécessairement un étirement complet de leur
domaine extracellulaire.
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